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Dokumentenidentifikation DE3221631C2 30.03.1989
Titel 2,3-Dihydroinden-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel
Anmelder Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc., Tosu, Saga, JP
Erfinder Noda, Kanji, Tsukushino, Fukuoka, JP;
Nakagawa, Akira;
Yamagata, Kenji, Tosu, Saga, JP;
Nakashima, Yoichi, Mii, Saga, JP;
Tsuji, Masayoshi, Tosu, Saga, JP;
Aoki, Tetsuo, Miyaki, Saga, JP;
Ide, Hiroyuki, Fukuoka, JP
Vertreter Grünecker, A., Dipl.-Ing.; Kinkeldey, H., Dipl.-Ing. Dr.-Ing.; Stockmair, W., Dipl.-Ing. Dr.-Ing. Ae.E. Cal Tech; Schumann, K., Dipl.-Phys. Dr.rer.nat.; Jakob, P., Dipl.-Ing.; Bezold, G., Dipl.-Chem. Dr.rer.nat.; Meister, W., Dipl.-Ing.; Hilgers, H., Dipl.-Ing.; Meyer-Plath, H., Dipl.-Ing. Dr.-Ing., Pat.-Anwälte, 8000 München
DE-Anmeldedatum 08.06.1982
DE-Aktenzeichen 3221631
Offenlegungstag 08.12.1983
Veröffentlichungstag der Patenterteilung 30.03.1989
Veröffentlichungstag im Patentblatt 30.03.1989
IPC-Hauptklasse C07C 59/88
IPC-Nebenklasse C07C 59/86   C07C 79/46   C07C 59/90   A61K 31/19   
Zusammenfassung Beschrieben werden neue 2,3-Dihydro-inden-Derivate mit ausgezeichneter anti-inflammatorischer Wirkung, dargestellt durch die folgende Formel (Formel) worin R 1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, niedrig-Alkylgruppe oder niedrig-Alkyloxygruppe darstellen, mit der Maßgabe, daß R 1 und R2 nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom sind, und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist. Beschrieben werden auch Arzneimittel mit einem Gehalt dieser 2,3-Dihydro-inden-Derivate.

Beschreibung[de]

Die Erfindung betrifft 2,3-Dihydroinden-Derivate nach Anspruch 1 sowie solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel nach Anspruch 2.

Aus Monatshefte für Chemie 108 (1977), S. 839-851, spez. S. 840, ist 4-Methoxy-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-buttersäure als Zwischenprodukt bekannt; pharmakologische Wirkungen sind nicht erwähnt.

Übliche Verbindungen, die ähnlich den erfindungsgemäßen Verbindungen sind, umfassen 4-Methyl-oxo-2,3-dihydro-2- inden-essigsäure (Chemical Abstracts [im folgenden als "C. A." bezeichnet), Band 57, 16430 i), 5,6-Dimethoxy-1- oxo-2,3-dihydro-2-inden-essigsäure (C. A., Band 73, 45192 n), 5-Methoxy-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-essigsäure (C. A., Band 67, 116739 k), 4,7-Dimethyl-1-oxo-2,3- dihydro-2-inden-essigsäure (C. A., Band 74, 88156 s), 5-Chlor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-essigsäure (C. A., Band 88, 104975 e) und 5-Brom-1-oxo-2,3-dihydro-2-indenessigsäure (C. A., Band 90, 72131 z). Diese in den vorstehenden Literaturstellen beschriebenen ähnlichen Verbindungen werden jeweils als Zwischenprodukt für eine bestimmte Endverbindung beschrieben; Angaben betreffend die medizinische Brauchbarkeit bzw. Hinweise auf pharmakologische Wirkungen, wie anti-inflammatorische Wirkung, analgetische Wirkung, antipyretische Wirkung, antiallergische Wirkung, Antikomplementär-Wirkung, Anti-Blutplättchen-Aggregations-Wirkung und Anti-Hypercholesterin-Wirkung sind nicht enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen brauchbare pharmakologische Wirkungen auf, z. B. bemerkenswerte anti-inflammatorische Wirkungen, d. h. vom Anaphylaxie-Typ, vom Zytotoxizitäts-Typ, vom Arthus-Typ, und antiallergische Effekte vom zellvermittelten Immun-Typ, und insbesondere weisen sie eine hohe pharmakologische Wirksamkeit im Falle des Effekts vom Arthus-Typ auf. Sie sind brauchbar als Arzneimittel zur Vorbeugung und Verhinderung allergischer Erkrankungen, z. B. Nephritis, Rheumatismus, Kollagenose und Autoimmun-Erkrankungen. Sie weisen darüber hinaus einen Anti-Blutplättchen-Aggregations-Effekt, einen anti-inflammatorischen Effekt, einen analgetischen Effekt, antipyretischen Effekt und einen Anti-Hypercholesterin-Effekt auf, und sie sind daher als Arzneimittel brauchbar.

Ein Typ für übliche Arzneimittel vom Nicht-Steroid-Typ mit anti-inflammatorischer Wirkung ist Indomethacin. Indomethacin wird häufig von Rheumatikern genommen, jedoch weist es Nachteile auf, da es beispielsweise kontinuierlich während eines langen Zeitraums genommen und in großer Dosis verabreicht werden muß, mit dem Ergebnis, daß als Nebenwirkungen Probleme entstehen, z. B. gastrointestinale Erkrankungen, Leber- und Nierenerkrankungen.

Bei der Behandlung von Nephritis wird ein hypotensives Arzneimittel (z. B. a-Methyldopa oder ein β-Blocker) beim Auftreten von hohem Blutdruck verwendet, ein diuretisches Arzneimittel (wie Fuorosemide) wird bei Anwesenheit von starken Schwellungen verwendet, und ein Anti- Cholesterin-Mittel wird bei Nephrose verwendet, da in diesem Falle eine Hypercholesterämie bewirkt wird. Jedoch handelt es sich bei jeder dieser Behandlungen um nicht mehr als eine symptomatische und keine fundamentale Erkrankung.

Somit wurden im Rahmen der vorliegenden Erfindung intensive Untersuchungen vorgenommen, um neue Verbindungen zu erhalten, die vom Nicht-Steroid-Typ sind und wirksam sind bei inflammatorischen Erkrankungen, die mit einer Immunität einhergehen, und als Ergebnis dieser Untersuchungen wurden 2,3-Dihydro-inden-Derivate der vorstehend beschriebenen allgemeinen Formel (I) hergestellt, und es zeigte sich durch zahlreiche Untersuchungen der pharmakologischen Wirkungen der neuen Verbindungen, daß sie eine Reaktion vom Arthus-Typ inhibieren, die durch die weit verbreiteten konventionellen anti-inflammatorischen Arzneimittel nicht inhibiert wird. Wie aus dem vorstehenden ersichtlich ist, weisen die neuen Verbindungen beträchtliche pharmakologische Wirkungen auf und unterscheiden sich stark von üblichen Arzneimitteln vom anti-inflammatorischen Nicht-Steroid-Typ in der Hinsicht, daß beispielsweise die erstgenannten eine medizinische Wirkung auf Entzündungen haben, die mit einer Immunität einhergeht.

Selbst auf dem weiten Gebiet der Antiallergie zeigt die Tatsache, daß die neuen Verbindungen ausgezeichnete inhibierende Wirkungen auf inflammatorische Reaktionen vom Arthus-Typ ausüben, die Brauchbarkeit der neuen Verbindungen als ein Arzneimittel zur Verhinderung oder Behandlung von Nephritis, Rheumatismus, Kollagenose und Autoimmun-Erkrankungen. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen ergeben ausgezeichnete medizinische Wirkungen, insbesondere bei Rheumatismus, d. h. artikulärem Rheumatismus, und unterscheiden sich stark im Funktionsmechanismus von dem üblichen antiinflammatorischen Arzneimittel vom Nicht-Steroid-Typ. Sie weisen darüber hinaus eine Anti-Blutplättchen- Aggregations-Wirkung, anti-inflammatorische Wirkung, analgetische, antipyretische Wirkung und Anti-Hypercholesterin- Wirkung auf und ergeben geringe Toxizitätswerte, selbst bei akuten Toxizitätsuntersuchungen, und sind industriell brauchbar als Arzneimittel mit sehr hoher Sicherheit.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit einem pharmazeutisch brauchbaren Träger oder Exzipienten vermischt unter Bildung eines Gemischs, das anschließend behandelt wird unter Erzielung des Gemischs in Form von Kapseln, Pulvern, Granulaten, Pillen, Tabletten, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen, Flüssigkeiten, zu injizierenden Präparaten, Suppositorien und für die äußere Anwendung. Die so erhaltenen Präparate können oral oder nicht-oral verabreicht weden.

Nachstehend wird ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in guter Ausbeute nach folgendem Verfahren hergestellt werden: Herstellung A



In den vorstehenden Formeln sind R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine Nitrogruppe, niedrig- Alkylgruppe oder niedrig-Alkyloxygruppe, mit der Maßgabe, daß R¹ und R² nicht beide gleichzeitig ein Wasserstoffatom sind, R³ ist ein Wasserstoffatom, eine niedrig- Alkoxygruppe oder niedrig-Alkoxycarbonylglruppe, X ist ein Halogenatom, Y ist eine Cyanogruppe oder niedrig- Alkoxycarbonylgruppe und n ist eine ganze Zahl von 2 bis 4. Herstellung B



In den vorstehenden Formeln sind R¹, R² und Y wie in der Herstellung A definiert, und R&sup4; bedeutet Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino. Herstellung C



In den vorstehenden Formeln sind R¹ und R² wie für die Herstellung A definiert, und n&min; ist eine ganze Zahl von 3 bis 4.

Die in den Herstellungen A, B und C aufgezeigten Verfahren werden nachstehend genauer erläutert.

Das Verfahren wie in der Herstellung A angegeben umfaßt die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Alkylierungsmittel in einem Lösungsmittel in Anwesenheit eines Alkali oder eines organischen Amins bei Raumtemperatur oder, falls notwendig, bei erhöhter Temperatur während 3 bis 48 Stunden und anschließende Hydrolyse des resultierenden Reaktionsprodukts mit einer Mineralsäure bzw. anorganischen Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, zur Erzielung der gewünschten Verbindung mit der allgemeinen Formel I. Zum Zeitpunkt dieser Hydrolyse kann ein organisches Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, verwendet werden, um die Reaktion gleichmäßig zu halten. Das hier verwendete Alkali umfaßt Natriummethylat, Natriumäthylat, Kalium-tert.-butylat, Natriumamid oder Natriumhydrid. Das hier verwendete organische Amin umfaßt Triäthylamin, Trimethylamin oder N,N-Dimethylanilin. Das hier verwendete Lösungsmittel umfaßt Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylenphosphotriamid.

Das in der Herstellung B aufgezeigte Verfahren umfaßt die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit Acrylnitril oder einem Acrylsäure-niedrig-alkyl-ester in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol oder Dimethylformamid) bei 30 bis 120°C während 1 bis 48 Stunden und gegebenenfalls unter einem Stickstoffstrom und anschließende Hydrolyse des resultierenden Reaktionsprodukts mit einer Mineralsäure bzw. anorganischen Säure (z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure) in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, oder mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure ohne Anwendung eines Lösungsmittels.

Das in der Herstellung C aufgezeigte Verfahren umfaßt die Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Alkali (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat) oder mit einer Mineralsäure bzw. anorganischen Säure (z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure) unter Bildung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel V. Zu diesem Zeitpunkt kann die so hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel V, falls notwendig, isoliert werden oder der nächsten Reaktion ohne Isolieren unterzogen werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel V kann in einer Stufe mit einem Kondensationsmittel (z. B. Polyphosphorsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Zinntetrachlorid, Phosphoroxychlorid oder Bromwasserstoffsäure und Essigsäure) cyclisiert werden oder kann zuerst mit einem Halogenierungsmittel (z. B. Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Posphorpentachlorid oder Phosphortribromid) behandelt werden, worauf die resultierende halogenierte Verbindung mit einem Dehalogenierungsmittel (z. B. Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid oder Zinkchlorid) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Schwefelkohlenstoff oder Nitrobenzol) zur Erzielung der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III und IV, die als Ausgangsverbindung erfindungsgemäß verwendet werden können, können leicht nach dem Verfahren von beispielsweise E. S. Stratford, Journal of Pharmaceutical Science, 67, 80 (1978); E. D. Bergmann, Journal of Organic Chemistry, 26, 3555 (1961); oder C. K. Ingold, Journal of Chemical Society, 1954, 1204, hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

2,2 g 6-Fluor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-äthylcarboxylat wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, mit 0,53 g 50%igem Natriumhydrid versetzt, bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, mit 3,9 g 3-Bromäthylbutyrat versetzt, bei 90°C während 3 Stunden gerührt und zur Abdestillation des Lösungsmittels unter verringertem Druck erwärmt, wobei man einen Rückstand erhielt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit 20 ml Essigsäure und 15 ml einer 20%igen Lösung von Schwefelsäure versetzt und anschließend 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Am Ende der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Eiswasser zur Ausfällung von Kristallen versetzt. Die so ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend aus Isopropyläther umkristallisiert unter Bildung von 1,45 g 6-Fluor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-buttersäure in Form von farblosen Nadeln. Die Eigenschaften des so erhaltenen Endprodukts sind nachstehend aufgeführt.

Fp.: 106 bis 107°C

Infrarotabsorptionsspektrum, νc = 0: 1750 cm-1

Molekülionen-Peak (Massenspektrum) M&spplus; (m/e): 236

Beispiel 2

2,4 g 6-Chlor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-äthylcarboxylat, 1,82 g Triäthylamin und 20 ml Benzol wurden miteinander unter Bildung eines Gemischs vermischt, das mit 2,93 g 3-Brom-äthylbutyrat versetzt und 10 Stunden unter Rückfluß gehalten wurde. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde anschließend von dem Lösungsmittel durch Abdestillieren unter verringertem Druck befreit unter Erzielung eines Rückstands, der mit 20 ml Essigsäure und 15 ml 20%iger Schwefelsäure versetzt wurde und 3 Stunden unter Rückfluß umgesetzt wurde. Am Ende der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Eiswasser zur Ausfällung von Kristallen versetzt. Die so ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend aus Äthylacetat umkristallisiert unter Erzielung von 1,0 g 6-Chlor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden- buttersäure in der Form von farblosen Nadeln.

Das so erhaltene Endprodukt wies folgende Eigenschaften auf.

Fp.: 141 bis 142°C

Infrarotabsorptionsspektrum, νc = 0: 1706 cm-1

Molekülionen-Peak (Massenspektrum) M&spplus; (m/e): 252

Beispiel 3

22 g 3-Pyrrolidino-5-chlor-inden und 18 g Methylacrylat wurden in 70 ml Dioxan gelöst, 5 Stunden unter Rückfluß gehalten und vom Lösungsmittel durch Abdestillieren befreit unter Erzielung eines Rückstands. Der so erhaltene Rückstand wurde mit 100 ml Essigsäure und 100 ml Chlorwasserstoffsäure versetzt und 3 Stunden erwärmt. Am Ende der Reaktion wurde das resultierende Reaktionsgemisch von dem Lösungsmittel durch Abdestillieren unter verringertem Druck befreit und mit Eiswasser zur Ausfällung von Kristallen versetzt. Die so ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend aus Äthylacetat umkristallisiert unter Erzielung von 16 g 6-Chlor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden- propionsäure in Form von farblosen Nadeln.

Das so erhaltene Endprodukt wies folgende Eigenschaften auf.

Fp.: 171 bis 173°C

Infrarotabsorptionsspektrum, νc = 0: 1710 cm-1

Molekülionen-Peak (Massenspektrum) M&spplus; (m/e): 238

Beispiel 4

19,2 g 2-Oxocyclohexancarbonsäure-äthylester, 21,4 g p-Fluorbenzylbromid, 7,7 g Natriumäthoxid und 200 ml Äthanol wurden miteinander vermischt unter Bildung eines Gemisches, das 2 Stunden unter Rückfluß gehalten wurde, mit 500 ml Wasser versetzt wurde und mit Äther extrahiert wurde. Die resultierende Ätherschicht wurde von dem Äther unter Bildung eines Rückstand befreit. Der so erhaltene Rückstand wurde in 500 ml 70%igem Äthanol gelöst, mit 16,1 g Kaliumhydroxid versetzt, 3 Stunden unter Rückfluß gehalten und hydrolysiert unter Bildung von 26,5 g 1-(4-Fluorbenzyl)-1,5-pentan-dicarbonsäure vom Fp. 80 bis 81°C als farblose Nadeln. 26 g der so erhaltenen Verbindung in Form von Nadeln und 300 g Polyphosphorsäure wurden miteinander vermischt, und es wurde 3 Stunden bei 100°C gerührt. Am Ende der Reaktion wurde das resultierende Reaktionsgemisch in Eiswasser eingebracht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, entwässert und von dem Lösungsmittel durch Destillieren befreit, wobei man einen Rückstand erhielt. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Isopropyläther umkristallisiert unter Erzielung von 18,2 g 6-Fluor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-valeriansäure in Form von farblosen Platten.

Das so erhaltene Endprodukt wies folgende Eigenschaften auf.

Fp.: 122 bis 123°C

Infrarotabsorptionsspektrum, νc = 0: 1705, 1690 cm-1

Molekülionen-Peak (Massenspektrum) M&spplus; (m/e): 250

Die in den folgenden Beispielen 5 bis 19 angegebenen Endverbindungen wurden nach den Verfahren, wie in den Beispielen 1 bis 4 angegeben, hergestellt.

Beispiel 5

4-Fluor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-propionsäure

Fp.: 103 bis 105°C

Infrarotabsorptionsspektrum, νc = 0: 1710 cm-1

Molekülionen-Peak (Massenspektrum) M&spplus; (m/e): 222

Beispiel 6

6-Fluor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-propionsäure

Fp.: 109 bis 110,5°C

Infrarotabsorptionsspektrum, νc = 0: 1712 cm-1

Molekülionen-Peak M&spplus; (m/e): 222

Beispiel 7

4-Chlor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-propionsäure

Fp.: 107 bis 110°C

Infrarotabsorptionsspektrum, νc = 0: 1705 cm-1

Molekülionen-Peak M&spplus; (m/e): 238

Beispiel 8

5-Chlor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-propionsäure

Fp.: 184 bis 186°C

Infrarotabsorptionsspektrum, νc = 0: 1710 cm-1

Molekülionen-Peak M&spplus; (m/e): 238

Beispiel 9

6-Nitro-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-propionsäure

Fp.: 125 bis 127°C

Infrarotabsorptionsspektrum, νc = 0: 1716 cm-1

Molekülionen-Peak M&spplus; (m/e): 249

Beispiel 10

4,6-Dichlor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-propionsäure

Fp.: 142 bis 145°C

Infrarotabsorptionsspektrum, νc = 0: 1720, 1700 cm-1

Molekülionen-Peak M&spplus; (m/e): 272

Beispiel 11

4-Chlor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-buttersäure

Fp.: 102 bis 103°C

Infrarotabsorptionsspektrum, nc = 0: 1705 cm-1

Molekülionen-Peak M&spplus; (m/e): 252

Beispiel 12

6-Brom-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-buttersäure

Fp.: 155 bis 157°C

Infrarotabsorptionsspektrum, νc = 0: 1707 cm-1

Molekülionen-Peak M&spplus; (m/e): 296

Beispiel 13

4,6-Dichlor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-buttersäure

Fp.: 114 bis 116°C

Infrarotabsorptionsspektrum, νc = 0: 1710, 1700 cm-1

Molekülionen-Peak M&spplus; (m/e): 286

Beispiel 14

4-Chlor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-valeriansäure

Fp.: 79 bis 80°C

Infrarotabsorptionsspektrum, νc = 0: 1710, 1690 cm-1

Molekülionen-Peak M&spplus; (m/e): 266

Beispiel 15

5-Chlor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-valeriansäure

Fp.: 108 bis 110°C

Infrarotabsorptionsspektrum, νc = 0: 1705, 1690 cm-1

Molekülionen-Peak M&spplus; (m/e): 266

Beispiel 16

6-Chlor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-valeriansäure

Fp.: 138 bis 139°C

Infrarotabsorptionsspektrum, νc = 0: 1708, 1692 cm-1

Molekülionen-Peak M&spplus; (m/e): 266

Beispiel 17

6-Brom-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-valeriansäure

Fp.: 161 bis 163°C

Infrarotabsorptionsspektrum, nc = 0: 1710, 1694 cm-1

Molekülionen-Peak M&spplus; (m/e): 310

Beispiel 18

4,6-Dichlor-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-valeriansäure

Fp.: 104 bis 106°C

Infrarotabsorptionsspektrum, νc = 0: 1710, 1695 cm-1

Molekülionen-Peak M&spplus; (m/e): 300

Beispiel 19

6-Methyl-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-buttersäure

Fp.: 123 bis 124°C

Die pharmakologischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind aus den folgenden Versuchen ersichtlich.

Versuch 1 Wirkung auf die passive Arthus-Reaktion bei Ratten

Gruppen von jeweils 5 bis 7 männlichen Ratten (Stamm Wistar) von 135 bis 155 g Gewicht wurden in diesem Versuch nach der modifizierten Methode von Denk et al. (Z. Immunitätsforsch., 138, 169 [1969]) untersucht. Die Ratten, die 18 Stunden unter Fasten gehalten wurden, wurden sensibilisiert durch Injizieren von 0,3 ml einer 10%igen Lösung von Anti-BSA-Kaninchen-Serum (Ausfällungstiter 32 Mal) in die Schwanzvene. 30 Minuten nach der Sensibilisierung wurden sie jeweils durch hypodermale Injektion von 0,1 ml einer 0,025%igen Lösung von Rinderserumalbumin (BSA) in den plantaren Teil der rechten Hinterpfote induziert. 3 Stunden nach dem Induzieren wurde das Volumen der Hinterpfote nach der Fujihira- et-al.-Methode (Pharmacometrics, 5, 169 [1971]) gemessen, und das Schwellungs-Inhibierungs-Verhältnis für jede Testverbindung wurde aus der folgenden Beziehung berechnet. Die Testverbindungen und Indomethacin (als Vergleich) wurden jeweils in einer 0,5%igen wäßrigen Lösung von Tragantgummi suspendiert, und die erhaltenen Lösungen wurden oral in Dosierungen von 100 mg/kg (Testverbindung) und 5 mg/kg (Vergleich) an einige der Tiere 1 Stunde, bevor sie induziert wurden, verabreicht. Außerdem wurde nur das Vehikel an den Rest der Testtiere verabreicht.



Die Ergebnisse sind in der Tabelle I aufgeführt.

Tabelle I Wirkung auf die passive Arthus-Reaktion der Ratte

Versuch 2 Untersuchung der akuten Toxizität bei Mäusen

Gruppen von jeweils 6 männlichen Mäusen (Stamm DDY) mit einem Gewicht von 22 bis 26 g wurden für diesen Versuch verwendet.

Suspensionen der Testverbindungen und von Indomethacin als Vergleich in einer 0,5%igen wäßrigen Lösung von Tragant wurden oral an die Testtiere verabreicht, worauf die Testtiere 1 Woche beobachtet wurden, um deren Letalität festzustellen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II aufgeführt.

Tabelle II


Aus den vorstehenden pharmakologischen Versuchsergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Immunität einhergehen und ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen im Vergleich mit Indomethacin aufweisen, bei dem es sich um ein typisches übliches Nicht-Steroid-Präparat handelt; außerdem weisen sie eine geringe Toxizität auf.


Anspruch[de]
  1. 1. 2,3-Dihydroinden-Derivate der allgemeinen Formel I



    worin R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder n-Propoxy-Gruppe mit der Maßgabe, daß R¹ und R² nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom sein können, und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, ausgenommen 4-Methoxy-1-oxo-2,3-dihydro-2-inden-buttersäure.
  2. 2. Arzneimittel, enthaltend mindestens ein 2,3-Dihydroinden- Derivat der allgemeinen Formel I



    worin R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder n-Propoxy-Gruppe mit der Maßgabe, daß R¹ und R² nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom sein können, und n eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, sowie übliche Hilfs- und/oder Trägerstoffe.






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