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Dokumentenidentifikation DE3728814A1 30.03.1989
Titel Lösung zur Anwendung als Spülflüssigkeit in der Zerstörung von körperfremden Ablagerungen in menschlichen und tierischen Geweben oder Körperhohlräumen
Anmelder Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München, DE
Erfinder Reichel, Erich, Dr.;
Schmidt-Kloiber, Heinz, Dr., Graz, AT;
Groke, Karl, Dr., Eggersdorf, AT
DE-Anmeldedatum 28.08.1987
DE-Aktenzeichen 3728814
Offenlegungstag 30.03.1989
Veröffentlichungstag im Patentblatt 30.03.1989
IPC-Hauptklasse A61K 33/26
IPC-Nebenklasse A61K 33/06   A61K 31/715   A61K 31/295   A61B 17/22   
Zusammenfassung Wäßrige Lösung mit einem Gehalt an Salzen oder Komplexverbindungen der Metalle der Eisengruppe des periodischen Systems, von Magnesium oder Calcium oder Mischungen dieser Salze oder Komplexverbindungen in physiologisch verträglicher Konzentration, die wegen ihrer niedrig liegenden Durchbruchschwelle als Spülflüssigkeit in der Zerstörung von körperfremden Ablagerungen in menschlichen oder tierischen Geweben oder Körperhohlräumen mittels durch gepulste Laserstrahlung erzeugte Stoßwellen vorgesehen ist.

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Lösung, die zur Anwendung als Spülflüssigkeit in der Zerstörung von körperfremden Ablagerungen in menschlichen oder tierischen Geweben oder Körperhohlräumen dient, wobei diese Zerstörung durch Stoßwellen erfolgt, die in dieser Spülflüssigkeit durch einen laserinduzierenden Durchbruch erzeugt werden.

Im Zuge von Untersuchungen, eine möglichst schonende Methode zur Zerstörung von körperfremden Ablagerungen wie Harnleitersteine, Nierensteine oder Gallensteine zu finden, wurde gemäß Schmidt-Kloiber H. "Energiewandler zur Steinzerstörung in den ableitenden Harnwegen des Menschen", Aktuelle Nephrologie 1 (1978), Seite 138-144 vorgeschlagen, Lichtenergie anstelle von anderen Energieformen wie Ultraschall oder elektrische Energie zu diesem Zweck heranzuziehen, die in unmittelbarer Nähe des Konkrements in mechanische Energie in Form einer Kavitationsblase, verbunden mit dem Auftreten von Stoßwellen, umgewandelt wird, wobei diese mechanische Energie für die Zerstörung des Konkrements verantwortlich ist. Zu diesem Zweck wird gepulstes Laserlicht über einen Lichtleiter in das Operationsgebiet gebracht und in Oberflächennähe des zu zerstörenden Steins konzentriert, wobei die dabei auftretende, große elektrische Feldstärke in der durch laufende Spülung mit Spülflüssigkeit bestehenden flüssigen Umgebung des Steins zu sogenannten laserinduzierten Durchbrüchen führt, die Stoßwellen zur Folge haben, die die Zerstörung des Steins bewirken. Da die Steinzerlegung dabei durch die mechanische Energie der Stoßwellen bewirkt wird, besteht bei dieser Methode der Vorteil, daß deren Erfolg unabhängig von der chemischen Natur des Steins ist. Die grundlegenden physikalischen und technischen Gesichtspunkte dieser Methode werden von H. Schmidt-Kloiber, E. Reichel und H. Schöffmann in Biomed. Technik 30 (1985), 173-181, beschrieben.

Wie von H. Schmidt-Kloiber und E. Reichel in Acustica Vol. 54 (1984), Seite 284, aufgezeigt wird, erfolgt in Flüssigkeiten nur bei großen Pulsenergien zu jeder Laseremission ein laserinduzierender Durchbruch. Mit abnehmender Laserpulsenergie nimmt die Häufigkeit der Durchbrüche ab, bis eine Schwellenergie erreicht ist, nach deren Unterschreitung praktisch keine Durchbrüche mehr zu erzielen sind. Diese Ergebnisse sind von Bedeutung, da einerseits die Effektivität der Methode von einer guten Ausnützung der abgegebenen Laserpulse abhängt, andererseits aber die zu übertragende Intensität durch die Notwendigkeit der Benützung eines Lichtleiters begrenzt ist, da man die Intensität nicht so hoch wählen darf, daß bereits im Lichtleiter laserinduzierte Durchbrüche auftreten.

Durch die oben zitierte Arbeit von Schmidt-Kloiber H. und Reichel E. in Acustica Vol. 54 ist auch schon bekannt geworden, daß bei in-vitro-Testungen, die mit Wasser, einer wäßrigen Lösung von 27 g Sorbit und 5,4 g Mannit pro Liter und einer 0,9%igen Kochsalzlösung durchgeführt wurden, die Schwellenergie bei Verwendung von Kochsalzlösung am niedrigsten war und bei dieser Lösung die Durchbruchshäufigkeit mit steigender Pulsenergie rascher zunahm als bei den beiden anderen getesteten Flüssigkeiten. Diese Ergebnisse wurden mit einer Versuchsanordnung erhalten, bei der das gepulste Laserlicht über eine Sammellinse in eine Küvette fokussiert wurde, die die Versuchsflüssigkeit enthielt. Für eine in-vivo Anwendung der Methode der Steinzerstörung ist allerdings zu berücksichtigen, daß der Lichttransport durch einen optischen Leiter einen Energieverlust bedeutet, sodaß mehr Energie anzubieten ist, als für eine gemäß dem oben geschilderten in-vitro-Test ausreichende Durchbruchshäufigkeit erforderlich ist. Hierbei sind aber Grenzen gesetzt, da nicht nur die Schwellintensität für einen Durchbruch im Lichtleitermaterial nicht überschritten werden darf, sondern auch der Durchmesser des Lichtleiters aus Gründen der Verwendbarkeit im Körper mit etwa 1 mm begrenzt ist (Biomedizinische Technik 30 (1985), Seite 177).

Praxisnahe Tests unter Verwendung von Lichtleitern, die im Rahmen von Versuchen durchgeführt wurden, die zur vorliegenden Erfindung führten, zeigten, daß die Schwellenergie von 0,9%iger Kochsalzlösung immer noch zu hoch liegt, um eine brauchbare Durchbruchshäufigkeit zu erzielen. Es bestand daher die Aufgabe, flüssige Medien zu finden, mit denen in physiologisch verträglichen Konzentrationen bei Verwendung eines Lichtleiters eine große Durchbruchshäufigkeit erzielt wird. Da der Durchbruch mit der Ausbildung eines hell leuchtenden Plasmas (Gasblase) verbunden ist, kann dieser auch visuell erkannt und die daraus resultierende Stoßwelle (Wirkung) qualitativ beurteilt werden.

Überraschenderweise konnte gefunden werden, daß die Schwellenergie für Verbindungen der Eisenmetalle, Eisen, Kobalt und Nickel, sowie der Erdalkalimetalle Magnesium und Calcium in wäßriger Lösung in ungleich geringeren Konzentrationen als für Natriumchlorid eine wesentlich niedrigere Schwellenergie besitzen als dieses und daß diese Verbindungen in diesen Lösungen in besonderer Weise zur Elektronengeneration befähigt sind, die sich in intensiver Plasmabildung, erkenntlich an einem intensiven Plasmaleuchten, äußert. Dieses Plasmaleuchten wird mit 0,9%iger Kochsalzlösung unter gleichen Versuchsbedingungen überhaupt nicht erhalten.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach eine Lösung zur Anwendung als Spülflüssigkeit, in der in der Zerstörung von körperfremden Ablagerungen in menschlichen oder tierischen Geweben oder Körperhohlräumen mittels intensiver, gepulster Laserstrahlung durch einen laserinduzierten Durchbruch die Zerstörung bewirkende Stoßwellen erzeugt werden, die dadurch gekennzeichnet, ist, daß sie Salze oder Komplexverbindungen von Metallen der Eisengruppe des Periodischen Systems, von Magnesium oder Calcium oder Mischungen solcher Salze oder Komplexverbindungen in physiologisch verträglicher Konzentration in Wasser gelöst enthält.

Als Metalle der Eisengruppe kommen Kobalt, Mangan und Nickel in zweiwertiger Form sowie zwei- als auch dreiwertiges Eisen in Frage.

Da die Methode der Steinzerstörung mittels Laserstrahlen (Laserlithotripsie) von der chemischen Natur des Konkrements unabhängig ist, ist diese Methode keinesfalls auf spezielle Konkremente wie Harnleitersteine, Nierensteine oder Gallensteine beschränkt, sondern kann für die Zerstörung jeglicher Ablagerungen in biologischen Materialien oder Körperhohlräumen herangezogen werden, zumal der Vorteil besteht, daß eine thermische Belastung des umgebenden Gewebes praktisch auszuschließen ist. Der Ausdruck "in physiologisch verträglicher Konzentration" ist daher so zu verstehen, daß hierbei die physiologischen Verhältnisse am Anwendungsort zu berücksichtigen sind und die Konzentrationen nach diesen Gegebenheiten zu wählen sind. Es ist daher nicht möglich, eine allgemein gültige Grenze für die physiologisch verträgliche Konzentration der in der erfindungsgemäßen Lösung enthaltenen Stoffe anzugeben.

Wird die Zerstörung von Konkrementen in lebenden Organismen, insbesondere am Menschen durchgeführt, empfiehlt es sich, den pH-Wert der erfindungsgemäßen Lösung auf 4-8, in besonders empfindlichen Gebieten sogar auf 4,5-6,5, einzustellen.

Von großer Bedeutung ist, daß die im Sinne der vorliegenden Erfindung wirksamen Konzentrationen der in der erfindungsgemäßen Lösung enthaltenen Stoffe weit unter der Konzentration der bisher empfohlenen 0,9%igen Kochsalzlösung liegen, die ja 0,15 mol/Liter entspricht. Durch diese sehr niedrigen wirksamen Konzentrationen können viel leichter physiologisch verträgliche Lösungen herangestellt werden. Die wirksamen Konzentrationen der einzelnen erfindungsgemäßen Metallsalze und Metallverbindungen sind unterschiedlich, liegen aber in der Regel zwischen 0,015 und 50 mmol/Liter. Es zeigte sich auch, daß jede der erfindungsgemäßen Lösungen in Abhängigkeit von der Konzentration ein Minimum in der Schwellenergie besitzt. Ein solches Phänomen wurde auch bei wäßriger Kochsalzlösung festgestellt (Schmidt-Kloiber und Reichel, Acustica 54 (1984), Seite 287), doch liegt hier das Minimum nicht im Bereich einer Konzentration von einigen Millimolen oder gar von Bruchteilen von Millimolen pro Liter, sondern bei etwa 0,5 bis 1 mol/Liter, einem Konzentrationsbereich, der aus physiologischen Gründen gar nicht mehr ausgenützt werden kann.

Überraschenderweise zeigte sich auch, daß bei Veränderung der Konzentration nicht nur höhere Schwellfeldstärken notwendig sind, sondern auch die Größe der entstehenden Bruchstücke verändert wird. Dies kann bei unterschiedlichen Anwendungen von Vorteil sein, da je nach Wahl der wirksamen Verbindung und/oder deren Konzentration in der Lösung gezielt entweder grobe Bruchstücke entstehen oder aber die Konkremente zu grießartigen oder pulverförmigen Teilen abgebaut werden. Prinzipiell ist dabei festzuhalten, daß Größe der Bruchstücke und Zerstörungszeit miteinander korrelieren. Man wird daher sowohl die Wahl der wirksamen Verbindung als auch deren Konzentration nach dem Anwendungsfall richten, je nachdem ob Zerstörung in möglichst kurzer Zeit oder aber Zerstörung zu möglichst feinen Teilchen erwünscht ist oder ein Mittelweg zu beschreiten ist. Die jeweils optimale Zusammensetzung kann durch einige wenige Testversuche ermittelt werden.

Wie schon erwähnt, sind die optimalen Konzentrationen der erfindungsgemäß zu wählenden Metallverbindungen in unterschiedlichen Konzentrationsbereichen gelegen. Lösungen, die als wirksames Agens Verbindungen von Calcium oder Magnesium enthalten, in denen diese beiden Metalle zweckmäßig als lösliche Salze, beispielsweise als Chloride, vorliegen, werden bevorzugt in einer Konzentration von 1 bis 50 mmol/Liter angewendet. Hierbei ist Magnesium bevorzugt, da es trotz etwa gleicher Schwellenergie wie Calcium eine bessere Plasmabildung, erkennbar an einem kontinuierlichen Plasmaleuchten, bewirkt. Damit wird bei Verwendung von Magnesiumverbindungen in der Spüllösung mehr mechanische Energie freigesetzt, als bei der Verwendung von Calciumverbindungen in der gleichen Konzentration. Salze von Kobalt, Nickel und zweiwertigen Eisen werden bevorzugt in einem Konzentrationsbereich von 1 bis 5 mmol/Liter eingesetzt, wobei im Falle von Kobalt und Nickel die physiologische Verträglichkeit am Anwendungsort bei der Wahl der Konzentration innerhalb des bevorzugten Bereiches zu berücksichtigen ist. Auch die Verbindungen dieser Ionen erreichen trotz günstiger Lage der Schwellenergie die Magnesiumverbindungen in der Intensität der Plasmabildung nicht, bieten aber auch in diesem Punkt Vorteile gegenüber 0,9%iger Kochsalzlösung.

Eine Sonderstellung nehmen überraschenderweise die Verbindungen des dreiwertigen Eisens ein, die die anderen erfindungsgemäß zu wählenden Metallverbindungen, auch jene des zweiwertigen Eisens, sowohl in der Lage der Schwellenergie als auch in der Intensität der Plasmabildung bei weitem übertreffen.

Manche Salze oder Komplexverbindungen zeigen eine optimale Wirkung bereits bei Konzentrationen, die weit unter den wirksamen Konzentrationen der anderen erfindungsgemäß zu wählenden Metallverbindungen liegen. So zeigte beispielsweise eine wäßrige Lösung, die nur 0,05 mmol/l dreiwertiges Eisen in Form eines Eisen-Dextran-Komplexes enthielt, eine Schwellenergie, die nur etwa ¹/&sub5; jener von 0,9%iger Kochsalzlösung betrug, wobei die Intensität des Plasmaleuchtens jene von Lösungen aller anderen Metallverbindungen übertraf. Wählt man den gleichen Fe-III-Komplex in einer Konzentration von 0,5 mmol/l, so die die Schwellenergie so niedrig, daß sie mit der gewählten Anordnung nicht mehr bestimmbar war.

Auch dreiwertiges Eisen kann in der erfindungsgemäßen Lösung als einfaches Salz, z. B. als Fe-trichlorid, enthalten sein. Aus Gründen der einfachen Handhabung und der Haltbarkeit der Lösungen ist es jedoch empfehlenswert, das dreiwertige Eisen in Form eines seiner Komplexe einzusetzen. Hierzu kann jeder Komplex herangezogen werden, der das dreiwertige Eisen nur so fest gebunden enthält, daß noch Fe-III-Ionen an die Lösung abgegeben werden. Besonders bevorzugt sind der Eisencitrat-Komplex, dessen bevorzugte Konzentration im Bereich von 1 bis 5 mmol/Liter liegt, der Eisen-Tartrat-Komplex, dessen bevorzugte Konzentration 0,015 bis 1 mmol/Liter beträgt und die Eisen- Dextran-Komplexe, beispielsweise solche mit einem Eisengehalt von 10 bis 20% und eines Dextrananteiles von 15 bis 25%. Die optimal zu wählende Konzentration liegt bei letzteren ebenfalls im Bereich von 0,015 bis 1 mmol/l.

Da dreiwertiges Eisen bereits in extrem niedrigen Konzentrationen seine Wirksamkeit im Sinne der vorliegenden Erfindung entfaltet, ist es auch möglich, in wäßriger Lösung Salze derselben in situ zu erzeugen, indem elementares Eisen z. B. in Form von Pulver oder als Streifen in die Lösung eingebracht wird, wobei sich die anfängliche Konzentration an Fe-III-Salzen durch die Einwirkung der Laserstrahlung zunehmend erhöht.

Bei Anwendung der erfindungsgemäßen Lösung in der Laserlithotripsie ist es häufig aus physiologischen Gründen empfehlenswert, daß die Osmolarität dieser Lösungen etwa im Bereich einer physiologischen Kochsalzlösung liegt. Da die wirksamen Konzentrationsbereiche der erfindungsgemäßen Lösungen viel zu niedrig liegen, um isoton zu sein, ist es vorteilhaft, die Osmolarität durch Zusatz von Substanzen einzustellen, die physiologisch unbedenklich sind und mit den wirksamen Metallverbindungen in keiner Weise reagieren. Als solche Substanzen können z. B. Kohlenhydrate, insbesondere Sorbit oder Mannit oder Mischungen derselben oder auch Kochsalz dienen, wobei Kochsalz zur Einstellung der Osmolarität bevorzugt ist. Auf die Schwellenergie der Lösungen und die Plasmabildung haben diese Zusätze praktisch keinen Einfluß, wie Untersuchungen gezeigt haben.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Lösungen gelingt auf übliche Weise durch Auflösen der Metallsalze oder -komplexe in Wasser oder aber in einer Lösung physiologisch verträglicher, inerter Substanzen, deren Konzentration so zu wählen ist, daß sie zusammen mit den wirksamsten Bestandteilen etwa eine isotone Lösung ergeben. Anschließend wird, wenn nötig, der pH-Wert eingestellt und die Lösung steril gemacht, wozu je nach Beständigkeit der wirksamen Substanz sowohl eine Hitzesterilisation als auch eine Sterilfiltration geeignet sind. Es ist auch möglich, die erfindungsgemäße Lösung erst unmittelbar vor dem Gebrauch zusammenzumischen. Zu diesem Zweck wird eine entsprechende Menge einer konzentrierten Salzlösung oder einer konzentrierten Lösung eines Komplexes in steriler Form, z. B. in einer Ampulle bereitgestellt, die dann unmittelbar vor Gebrauch der gewünschten Menge an sterilem Wasser oder einer Lösung entsprechender Osmolarität zugesetzt und dort gleichmäßig verteilt wird. Ebenso kann aber das Metallsalz oder die Komplexverbindung in fester Form, z. B. als Lyophilisat, bereitgestellt werden, das dann unmittelbar vor Gebrauch in einer kleinen Menge sterilem Wasser aufgenommen wird. Die so resultierende Lösung wird dann auf das endgültige Volumen aufgefüllt. Die Vorgangsweise der Bereitung an Ort und Stelle bietet sich vor allem dort an, wo das gewählte Salz oder die Komplexverbindung in wäßriger Lösung instabil ist und beispielsweise in verdünnter Lösung einer Hitzebehandlung, wie sie zur Sterilisation nötig ist, nicht standhält. Die Bereitung an Ort und Stelle kann aber auch in Fällen günstig sein, wo man für alle möglichen Zwecke Wasser ad injectionem oder physiologische Kochsalzlösung zur Verfügung hat und die Lagerung der erfindungsgemäßen Lösung in anwendungsfertiger Form aus Platzgründen nicht erwünscht ist, oder ein Transport über weite Entfernungen erforderlich ist. Diese Vorgangsweise empfiehlt sich vor allem dann, wenn Salze oder Komplexe von dreiwertigen Eisen als wirksames Agens dienen sollen, da verdünnte Lösungen von dreiwertigen Eisen Probleme bei der Haltbarkeit mit sich bringen können und außerdem Eisen-III-Verbindungen in so geringer Konzentration eingesetzt werden, daß auch dann, wenn isotone Lösungen erwünscht sind, als Basislösung physiologische Kochsalzlösung herangezogen werden kann, die in jedem Spital vorhanden ist, die dann keiner Konzentrationseinstellung vor der Mischung bedarf.

Die erfindungsgemäße Lösung ist als Spüllösung in allen Varianten der Laserlithotripsie, bei denen die Steinzerstörung oder Zerstörung sonstiger Ablagerungen durch Stoßwellen erfolgt, die in deren flüssiger Umgebung erzeugt werden, einsetzbar, gleichgültig auf welche Weise die Strahlung im Operationsfeld konzentriert und mit welcher Wellenlänge des Laserlichts gearbeitet wird. Im Hinblick auf die niedere Schwellenergie dieser Lösungen, insbesondere dann, wenn es sich um Lösungen mit dreiwertigen Eisen als wirksames Agens handelt, sind diese auch dort anwendbar, wo aus physiologischen oder apparativen Gründen auf ein Bündelung der eingesetzten Laserstrahlen verzichtet werden muß, oder aus anderen Gründen längere als die bisher beschriebenen Laserpulse verwendet werden.

In den nachfolgenden Beispielen werden einige besonders bewährte Rezepturen für erfindungsgemäße Lösungen angegeben. Ferner werden Meßwerte, die mit den erfindungsgemäßen Lösungen erhalten wurde, angegeben.

Da die Schwellenergie von der Art und der Wellenlänge des Laserstrahls abhängig ist und in die Meßwerte auch geometrische Daten des Laserstrahles eingehen, können Zahlenwerte, die mit verschiedenen Einrichtungen erhalten wurden, nicht miteinander verglichen werden. Daher wurde als objektives Bewertungskriterium der Vergleich mit 0,9%iger Kochsalzlösung gewählt, die in jeder Versuchsreihe als Standard mitgeführt wird. Die Schwellenergie von 0,9%iger Kochsalzlösung wird mit 100% festgesetzt und die der Versuchslösung in Prozenten bezogen auf die 0,9%ige Kochsalzlösung angegeben. Als Energie der Laserstrahlung, die für die Messungen eingesetzt wurde, wurde jene gewählt, die bei 0,9%iger Kochsalzlösung gerade ausreichte, um eine Durchbruchshäufigkeit von 80-100% zu erzielen.

Zur weiteren Bewertung dienten Versuche, bei denen zum Lichttransport des Laserstrahles ein Lichtleiter herangezogen wurde, der in einer Küvette endet, die mit der Versuchsflüssigkeit gefüllt ist. Der Lichtleiter wurde eintrittsseitig mit dem gepulsten Licht eines Güte-geschalteten Neodym-YAG-Lasers mit einer Energie von 39 mJ beaufschlagt. Die Pulsfolgefrequenz betrug 50 Hertz. Die Energie der Laserstrahlung an der Austrittsseite betrug 36 mJ. Als Kriterium für die Wirkung der Versuchsflüssigkeit wurde einerseits das Auftreten bzw. die Intensität des Plasmaleuchtens visuell beurteilt, andererseits wurde in die Küvette Steinmaterial mit leichter Fixierung in die Nähe der Austrittsseite des Lichtleiters gebracht und die Zerlegung wurde ebenfalls visuell beurteilt. Einige solcher Versuchsergebnisse sind in der Tabelle in Beispiel 9 sowie in Beispiel 10 angegeben.

Beispiel 1

50 mmol Magnesiumchlorid werden in etwas weniger als 1 l einer Lösung aufgelöst, die 80 mmol Kochsalz in Wasser gelöst enthält. Nach erfolgter Auflösung und Auffüllen auf ein Volumen von 1 Liter wird eine isotone Lösung erhalten, die durch Hitzesterilisation bei 110°C sterilisiert wird. Sie kann mit gutem Erfolg zur Zerstörung von Harnleitersteinen eingesetzt werden.

Beispiel 2

50 mmol Calciumchlorid werden in 800 ml einer wäßrigen Lösung von 80 mmol Kochsalz aufgelöst, worauf mit Wasser ad injectionem auf 1 Liter eingestellt wird. Die Lösung ist nach Hitzesterilisation für die Zerstörung von Harnleitersteinen geeignet.

Beispiel 3

In 900 ml einer wäßrigen Lösung von 154 mmol NaCl wird 1 mmol Fe-III-Citrat aufgelöst. Nach Einstellen des pH-Wertes mit Natronlauge auf pH 4,5 wird die Lösung auf 1 Liter aufgefüllt. Sie wird 30 Minuten bei 112°C sterilisiert.

Diese Lösung ist physiologisch hervorragend verträglich und sowohl für den Einsatz in der Harnleitersonde als auch in einer Sonde, die durch Punktierung in den Körper eingeführt wird, geeignet.

Beispiel 4

Wie in Beispiel 3 beschrieben, wird eine Lösung bereitet, die 1 mmol Fe- III/Liter, jedoch als Tartrat enthält. Sie kann ebenso wie die Lösung gemäß Beispiel 3 eingesetzt werden.

Beispiel 5

Wie in Beispiel 3 beschrieben, wird eine Lösung mit einem Fe-III-Gehalt von 0,02 mmol/l hergestellt, wobei als Wirkstoff ein Eisen-III-Dextran-Komplex mit einem Eisengehalt von 16,0% diente, in dem das Dextran einen Anteil von 15-25% besaß. Die Lösung wird 60 Minuten bei 113°C sterilisiert. Sie kann trotz niedrigerer Konzentration als jene gemäß Beispiel 3 genauso wie jene Lösung eingesetzt werden.

Beispiel 6

In der isotonen Lösung einer Mischung von 27 g Sorbit und 5,4 g Xylit pro Liter wird soviel des Fe-III-Dextran-Komplexes, wie es in Beispiel 5 verwendet wird, aufgelöst, daß die Lösung 0,02 mmol Fe-III pro Liter enthält. Sie wird sterilisiert und kann genauso eingesetzt werden wie die Lösung gemäß Beispiel 5.

Beispiel 7

Aus dem gleichen Eisen-Dextran-Komplex wie in Beispiel 5 wird eine wäßrige Lösung mit einem Fe-III-Gehalt von 20 mmol/Liter hergestellt. Diese Lösung wird in 5 ml Ampullen abgefüllt und hitzesterilisiert. Vor dem Einsatz als Spüllösung wird der Inhalt einer Ampulle in 4,5 Liter 0,9%iger Kochsalzlösung gleichmäßig verteilt.

Beispiel 8

1 mmol CoCl&sub2; wird in etwas weniger als 1 Liter einer Lösung von 154 mmol NaCl aufgelöst und wie in Beispiel 3 beschrieben weiterbehandelt. Sie kann als Spüllösung bei der Zerstörung von Blasensteinen dienen.

Beispiel 9

Von verschiedenen erfindungsgemäßen Lösungen wurde deren Eigenschaften in Vergleich zu 0,9%iger NaCl-Lösung bestimmt, wobei wie vorher geschildert, ohne und mit Lichttransport durch einen Lichtleiter gearbeitet wird.

Für die Bestimmung der Schwellenergie wurde folgendermaßen vorgegangen: Laserpulse mit einer Wellenlänge von 1064 nm und 8 ns Dauer wurden durch eine Sammellinse fokussiert. Eine Küvette wurde so einschiebbar angebracht, daß der Brennpunkt im Innenraum zu liegen kommt. Die Küvette wurde mit 0,9%iger Kochsalzlösung befüllt, und es wurde die Laserpulsenergie so eingestellt, daß bei dieser Kochsalzlösung gerade Durchbrüche mit einer Häufigkeit von 80-100% erzielt wurden. Dann wurde der zeitliche Verlauf des Laserpulses ohne Küvette und anschließend mit eingeschobener Küvette, die die jeweilige Versuchsflüssigkeit enthielt, registriert. Ein Durchbruch ist daran zu erkennen, daß das durchtretende Laserlicht plötzlich abbricht. Je früher dieser Abbruch eintritt, desto niedriger liegt die Schwellenergie. Der Zahlenwert der Schwellenergie errechnet sich aus der Fläche des ursprünglichen Laserpulses bis zur Stelle des Abbruches. Die erhaltenen Schwellenergien in mJ sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben. Die Energie des Laserpulses in dieser Versuchsreihe betrug vor der Küvette 6,2 mJ, die Energie am Brennfleck 3,8 mJ. Zu jeder Versuchslösung wurde ferner die Schwellenergie in Prozenten, bezogen auf NaCl = 100%, berechnet.

Für die Untersuchungen, bei denen das Licht zuerst durch einen Lichtleiter mit 0,6 mm Durchmesser hindurchtritt, betrug die Energie am Austrittsende der Faser 36 mJ mit der Pulswiederholrate 50 Hz. Für die optische Bewertung des Plasmaleuchtens diente folgende Beurteilungsskala:

0 kein visuell feststellbarer Durchbruch

1 sporadisches Auftreten von Durchbrüchen erkennbar an aufblitzendem Plasmaleuchten

2 "kontinuierliches" Auftreten des Plasmaleuchtens

3 starkes "kontinuierliches" Auftreten von räumlich ausgedehntem Plasmaleuchten

Wellenlänge und Pulsdauer des verwendeten Laserlichts waren gleich wie bei den Versuchen ohne optischen Lichtleiter.

Als Testlösungen wurden solche der wirksamen Verbindungen in bidestilliertem Wasser als Lösungsmittel sowie solche, die durch Zusatz von NaCl isoton gemacht wurden, eingesetzt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.

Tabelle


Legende:

LM = Lösungsmittel

H&sub2;O = bidestilliertes Wasser

NaCl = Lösung, die mit NaCl isoton gestellt wurde

ES = Schwellenergie der einzelnen Lösungen

ENaCl = Schwellenergie einer 0,9%igen NaCl-Lösung

LIB = Bewertungsnote des Plasmaleuchtens

Wie die Tabelle erkennen läßt, gehen überraschenderweise die Werte für die Schwellenergie und die Intensität der Plasmabildung nicht völlig konform, was erkennen läßt, daß offenbar für die Erzielung der erfindungsgemäßen Wirkung auch noch andere Kriterien außer der Höhe der Schwellenergie mitspielen.

Beispiel 10

In einer weiteren Testanordnung wurde das Laserlicht durch einen Lichtleiter in einer Küvette, die mit Lösungen eines Eisen-Dextran-Komplexes mit einer Konzentration von 0,1 mmol/l befüllt war, geleitet, wobei die Lösung 1 den Eisenkomplex in bidestilliertem Wasser, die Lösung 2 in 0,9%iger Kochsalzlösung und die Lösung 3 ihn in einer Lösung von 27 g Sorbit und 5,4 g Mannit pro Liter gelöst enthält.

In der Küvette wurde ein Harnsäurestein leicht fixiert. Der Stein wurde durch die angebotenen Laserpulse gleicher Energie wie in Beispiel 9 in den Versuchen mit Lichtleiter zu grießartigem Material aufgebaut. Ein Unterschied in der Effektivität der Steinzerstörung zwischen den drei Lösungen war nicht zu beobachten.


Anspruch[de]
  1. 1. Lösung zur Anwendung als Spülflüssigkeit, in der bei der Zerstörung von körperfremden Ablagerungen in menschlichen oder tierischen Geweben oder Körperhohlräumen mittels intensiver, gepulster Laserstrahlung durch einen laserinduzierten Durchbruch die Zerstörung bewirkende Stoßwellen erzeugt werden, dadurch gekennzeichnet, daß sie Salze oder Komplexverbindungen von Metallen der Eisengruppe des Periodischen Systems, von Magnesium oder Calcium oder Mischungen solcher Salze oder Komplexverbindungen in physiologisch verträglicher Konzentration in Wasser gelöst enthält.
  2. 2. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch physiologisch verträgliche, inerte Zusätze auf eine Osmolarität eingestellt ist, die etwa dem physiologischen Bereich entspricht.
  3. 3. Lösung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Einstellung der Osmolarität Kochsalz dient.
  4. 4. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert derselben bei 4 bis 8 liegt.
  5. 5. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie Komplexverbindungen des dreiwertigen Eisens enthält.
  6. 6. Lösung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie dreiwertiges Eisen als Citratkomplex in einer Konzentration von 1 bis 5 mmol/Liter enthält.
  7. 7. Lösung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie dreiwertiges Eisen als Tartratkomplex in einer Konzentration von 0,015 bis 1 mmol/Liter enthält.
  8. 8. Lösung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie dreiwertiges Eisen in Form eines Eisen-Dextran-Komplexes in einer Fe-III-Konzentration von 0,015 bis 1 mmol/Liter enthält.
  9. 9. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein lösliches Salz von Magnesium oder Calcium enthält.
  10. 10. Lösung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz Magnesiumchlorid ist, das in einer Konzentration von 1 bis 50 mmol/Liter vorliegt.






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