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Dokumentenidentifikation DE3781777T2 28.01.1993
EP-Veröffentlichungsnummer 0272040
Titel Thermodynamisch stabile wässrige Mikroemulsion von perfluorierten Kohlenwasserstoffen, verwendbar als Blutgaskontrolle oder Blutgasstandard.
Anmelder IL Holding S.p.A., Turin/Torino, IT
Erfinder Feil, Marvin Carlton, Brookline, MA 02146, US
Vertreter Weber, D., Dipl.-Chem. Dr.rer.nat.; Seiffert, K., Dipl.-Phys.; Lieke, W., Dipl.-Phys. Dr.rer.nat., Pat.-Anwälte, 6200 Wiesbaden
DE-Aktenzeichen 3781777
Vertragsstaaten CH, DE, FR, GB, IT, LI, NL
Sprache des Dokument En
EP-Anmeldetag 09.12.1987
EP-Aktenzeichen 873108054
EP-Offenlegungsdatum 22.06.1988
EP date of grant 16.09.1992
Veröffentlichungstag im Patentblatt 28.01.1993
IPC-Hauptklasse G01N 33/96

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft wäßrige Mikroemulsionen und ihre Verwendung als Blutgaskontrollen und -standards.

Wäßrige Emulsionen von perfluorierten inerten Flüssigkeiten wurden als Blutersatz insbesondere für Transfusionen erforscht. Ein Ziel in solchen Formulierungen bestand darin, eine perfluorierte inerte Flüssigkeit von größter Sauerstofflöslichkeit für die maximal erhältliche Konzentration zu verwenden, während eine Perfluorkohlenstoff-in-Wasser-Emulsion aufrechterhalten wird. Emulgatoren (oberflächenaktive Stoffe) für solche Anwendungen werden in I.R. Schmolka, "Künstliche Blutemulgatoren", Federation Proceedings, Band 34, Seiten 1449 bis 1453 (1975) besprochen. Dort sind verschiedene erwünschte Eigenschaften der nichtionischen Emulgatoren beschrieben, einschließlich Nichtgiftigkeit. Das Papier diskutiert auch die Unterschiede zwischen einer Mikroemulsion und einer Makroemulsion (Tröpfchengröße unter 0,1 um gegenüber 0,1 bis 2 um). Das Papier zeigt auf, daß, wenn zwei oberflächenaktive Stoffe verwendet werden, man statt die beiden miteinander zu vermischen, den wasserlöslichen oberflächenaktiven Stoff in der wäßrigen Phase und den wasserunlöslichen oberflächenaktiven Stoff in der Ölphase (perfluorierte Flüssigkeit) auflösen sollte. Eine ähnliche Lehre ist in der US- Patentschrift Nr. 4 146 499 von Rosano (1979) enthalten, die eine Mischreihenfolge (den wasserunlöslichen oberflächenaktiven Stoff und dann den wasserlöslichen oberflächenaktiven Stoff) unterstreicht und die Annahme vor 1972, daß Mikroemulsionen als thermodynamisch stabile Systeme gedacht werden sollten, als unzutreffend abwertet Es ist vernünftig, von Rosano abzuleiten, daß seine klaren Mikroemulsionen eher metastabil als thermodynamisch stabil sind, was von ihrer Bildung bei Zugabe von Bestandteilen in einer bestimmten Reihenfolge abhängt (Erzeugung einer speziellen "vorübergehenden" Bedingung). Wenn solche metastabilen Mikroemulsionen aufgebrochen werden (allgemein durch zu starkes Erhitzen oder Gefrieren), würden sie sich selbst bei mildem Rühren bei Rückkehr zur Raumtemperatur nicht wieder bilden. In einigen Fällen kann etwas Rühren solcher metastabilen Emulsionen, wenn sie einmal aufgebrochen wurden, wieder herstellen.

Emulsionen perfluorierter Flüssigkeit in Wasser wurden für die Verwendung als Blutgaskontrollen und -standards beschrieben. Siehe die US-Patentschriften Nr. 4 151 108 und 4 163 734 von Sorenson und die US-Patentschriften Nr. 4 299 728 und 4 369 127 von Cormier et al. In solchen Fällen wird die wäßrige Phase für einen prüfbaren pH-Wert gepuffert und mit sauerstoffhaltigen Gasen für einen prüfbaren pO&sub2;-Wert äquilibriert. Eine Blutgaskontrolle hat auch einen prüfbaren pCO&sub2;-Wert, der durch die eine oder mehrere folgender Methoden erhalten wird:

a) Äquilibrierung mit CO&sub2;-haltigen Gasen

b) Zugabe einer Bicarbonatquelle und

c) Zugabe einer Carbonatquelle (pH-Einstellung wird manchmal für einige dieser Methoden angewendet, beispielsweise wird NaOH zugesetzt, wenn CO&sub2;-haltige Gase die einzige Art und Weise der Einführung von CO&sub2; sind).

Die perfluorierte inerte Flüssigkeit wird als eine mit hoher Sauerstofflöslichkeit gewählt, so daß die Gesamtemulsion mehr Sauerstoff bei einer bestimmten Temperatur löst als dies Wasser tut (was zu einer "Sauerstoffpuffer"-Wirkung führt, da der pO&sub2;-Wert weniger von dem Testwert unter Umständen, wie bei kurzem Kontakt mit Luft, abgelenkt wird). FC-77 und FC-43 werden in den Patenten von Cormier et al im Gemisch miteinander verwendet.

Gewerblich verwendete Blutgaskontrollen einschließlich jener auf der Basis der Patente von Cormier et al sind Makroemulsionen, die über längere Zeitdauer (wenigstens zwei Jahre, aber nicht unendlich) stabil sind (gegen Aufbrechen), die aber eine Neigung haben, innerhalb weniger Tage cremig zu werden, d. h. eine mit der diskontinuierlichen perfluorierten Flüssigkeitsphase angereicherte Schicht zu bilden (analog der Cremebildung der diskontinuierlichen öligen Phase in nichthomogenisierter Milch, doch mit der Neigung abzusitzen, da die perfluorierte Flüssigkeitsphase dichter als die wäßrige Phase ist). Die Zusammensetzung mit Cremebildung kann durch manuelles Schütteln wiederhergestellt werden. Wenn jedoch die Makroemulsionen aufgebrochen werden (z. B. wegen viel höherer oder niedrigerer Temperatur als der erwünschte Bereich), können sie außer durch heftiges Rühren (wie durch Wiedereinführung des Gemisches in einen Homogenisator) nicht wieder hergestellt werden, und dieses heftige Rühren kann nicht leicht für abgedichtete Ampullen einer Blutgaskontrolle mit geprüften Werten durchgeführt werden, welche erwünschtermaßen aufrechterhalten werden sollen.

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Auswahl zweier oberflächenaktiver Stoffe für Mikroemulsionen von perfluorierter inerter Flüssigkeit in Wasser derart, daß eine Mikroemulsion die thermodynamisch stabil ist, gebildet werden kann. Die oberflächenaktiven Stoffe werden in der entgegengesetzten Reihenfolge gegenüber der in der US-Patentschrift 4 146 499 von Rosano angegebenen ausgewählt: Der wasserlösliche primäre oberflächenaktive Stoff wird als erster ausgewählt. Die resultierenden Mikroemulsionen sind thermodynamisch stabil und können daher aus Systemen wiedergebildet werden, in welchen die Mikroemulsion thermisch aufgebrochen wurde. Da die Mikroemulsionen thermodynamisch stabil sind, ist die Reihenfolge der Zugabe der Bestandteile nicht kritisch, und die beiden oberflächenaktiven Stoffe können miteinander vermischt werden. Drei günstige Eigenschaften resultieren:

a) die Zusammensetzungen werden nicht cremeartig und sind daher brauchbarer als Blutgaskontrollen ohne Schütteln,

b) selbst wenn die Emulsion durch Temperaturbelastung aufgebrochen wird, kann sie durch mildes Rühren (sogar durch Schütteln einer abgedichteten Ampulle) wiederhergestellt werden, und

c) die Emulsion hat das verbesserte Aussehen einer klaren Flüssigkeit statt einer milchigen Flüssigkeit.

Diese Vorteile gelten besonders für die Verwendung als ein Standard sowie als eine Kontrolle, da ein Standard über eine längere Zeitdauer homogen bleiben sollte, während einzelne Anteile in das Instrument genommen werden, und da es nicht erwünscht ist, einen Standard periodisch zu schütteln, um Homogenität zu behalten.

Somit liefert die vorliegende Erfindung eine wäßrige Mikroemulsion für die Verwendung als eine Blutgaskontrolle oder als ein Blutgasstandard mit einer in einer zusammenhängenden, pH- gepufferten wäßrigen Phase dispergierten perfluorierten inerten flüssigen Phase, wobei die Emulsion eine Mikroemulsion ist, die bei 20 ºC (hier als Raumtemperatur bezeichnet) thermodynamisch beständig ist, wenigstens 10 Gew.-% einer perfluorierten inerten Flüssigkeit und zwei oberflächenaktive Stoffe enthält, wobei der primäre oberflächenaktive Stoff nichtionisch und wasserlöslich ist und der sekundäre oberflächenaktive Stoff hydrotrop und in ausreichender Menge vorhanden ist, um Gele von Wasser und primärem oberflächenaktivem Stoff zu stören.

Die vorliegende Erfindung liefert auch eine Blutgaskontrolle oder einen Blutgasstandard in der Form einer solchen Mikroemulsion mit einem geprüften pO&sub2;-Wert.

Mikroemulsionen gemäß der Erfindung sind für wenigstens drei Monate bei Raumtempratur beständig und können mit nur mildem Vermischen bei Rückkehr auf Raumtemperatur, nachdem sie erhitzt oder gefroren wurden, wiederhergestellt werden.

Fig. 1A zeigt ein Phasendiagramm des Systems FC-77/Wasser/FC-170C und zeigt einen getrennten mizellaren Bereich A und einen Mikroemulsionsbereich B wegen der Abwesenheit von cooberflächenaktivem Stoff.

Fig. 1B zeigt ein Phasendiagramm ähnlich Fig. 1A des Systems FC-77/0,25 M wäßriges NACl/FC-170C mit ähnlichen Bereichen A und B.

Fig. 2 zeigt ein Phasendiagramm des Systems FC-77/Wasser/(Monoflor/L 1478) (65/35) mit einem verbreiterten mizellaren Bereich A.

Fig. 3A zeigt ein Phasendiagramm des Systems FC-77/0,25 M NaCl/(FC-170C/TEA- PFBA) (4/1) mit dem erwünschten Mikroemulsionsbereich mit hohem Gehalt an FC-77.

Fig. 3B und Fig. 3C zeigen ein ähnliches Phasendiagramm wie jenes, das in Fig. 3A gezeigt ist, jedoch mit der Ausnahme, daß das geänderte Verhältnis von FC-170C/TEA-PFBA von 2/1 bzw. 1/1 den Spitzengehalt von FC-77 des Mikroemulsionsbereiches vermindert.

Fig. 4A zeigt ein Phasendiagramm des Systems FC-77/(1 % HEPES, 1 %NaHEPES, 98 % Wasser)/(FC-170C/TEA-PFBA) (40/1) mit getrenntem mizellaren Bereich A und Mikroemulsionsbereich B.

Fig. 4B ist ein Phasendiagrarnm ähnlich Fig. 4A, worin das geänderte Verhältnis FC- 170C/TEA-PFBA (20/1 statt 40/1) bewirkt, daß der Mikroemulsionsbereich B näher an den mizellaren Bereich A kommt, diesen aber nicht überschneidet.

Fig. 4C ist ein Phasendiagramm ähnlich 4A, worin das geänderte Verhältnis FC- 170C/TEA-PFBA (19/1 statt 40/1) bewirkte, daß der getrennte mizellare Bereich verschwunden ist und nur ein Mikroemulsionsbereich B vorhanden ist und daß hohe Gehalte (20 bis 25 %) an FC-77 enthalten sind.

Fig. 4D und Fig. 4E zeigen Phasendiagramme ähnlich Fig. 4C, jedoch mit der Ausnahme, daß die geänderten Verhältnisse von FC-170C/TEA-PFBA (10/1 bzw. 4/1 statt 19/1) bewirken, daß der Mikroemulsionsbereich etwas niedrigere Gehalte an FC-77 hat, aber noch das Auftreten eines mizellaren Bereiches verhindert wird.

Die vier Hauptbestandteile der Mikroemulsion der vorliegenden Erfindung sind die wäßrige Phase, perfluorierte inerte Flüssigkeit, primärer oberflächenaktiver Stoff und sekundärer oberflächenaktiver Stoff (cooberflächenaktiver Stoff). Die wäßrige Phase enthält neben Wasser wenigstens ein pH-Puffersystem, das anorganisch (z. B. verschiedene Gemische von Phosphationen, wie HPO&sub4;&supmin; und H&sub2;PO&sub4;&supmin;) oder organisch (wie HEPES oder Tris) sein kann. Besonders wenn die Mikroemulsion als eine Blutgaskontrolle verwendet wird, werden die Komponenten des Puffersystems in solchen Mengenverhälntissen vorgesehen, daß sie einen gemessenen End-pH-Wert in der erwünschten Höhe ergeben (z. B. 7,6, 7,4 und 7,2 für die Höhen I,II und III). Organische Puffersysteme sind bevorzugt, um mikrobielles Wachstum zu vermeiden und in einigen Fällen übermäßige Ionenstärken zu vermeiden, die bestimmte Elektroden in einem Blutgasinstrument stören könnten. Andere Bestandteile, die üblicherweise in der wäßrigen Phase vorgesehen werden, sind beispielsweise Konservierungsstoffe und Färbungsmittel (siehe die Patente von Cormier et al).

Die perfluorierte inerte Flüsigkeit sollte eine solche mit einer hohen Sauerstofflöslichkeit bei Raumtemperatur sein. R. D. Danielson "Fluoro Ethers and Amines", Band 10, Seiten 874 bis 881, Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, 3. Auflage 1980 beschreiben eine Klasse von Materialien als perfluorierte inerte Fließmittel, die perfluoraliphatische Ether, Perfluoralkyltertiäramine und Perfluoralkane umfassen. Viele dieser perfluorieren inerten Fließmittel sind bekanntermaßen bei Raumtemperatur flüssig und haben eine Löslichkeit für Sauerstoff, die erheblich höher als die von Wasser ist (siehe Tabelle 3 auf Seite 877 von Danielson).

Unter den besten perfluorierten inerten Flüssigkeiten findet sich FC-77 (ein Produkt der 3 M Company und als ein Gemisch von Perfluoralkanen und zyklischen Perfluorethern beschrieben) (siehe Tabelle 1 der Patente von Cormier et al). Andere geeignete perfluorierte inerte Flüssigkeiten (die auch mit den Bezeichnungen von 3 M angegegeben sind) sind FC-72, FC-88, FC-104 und FC-75. Gemische dieser Flüssigkeiten, die hohe Sauerstofflöslichkeit haben, miteinander sind auch geeignet. Da alle diese Produkte wechselseitig mischbar sind, kann irgendeine solche Kombination gemacht werden. Etwas weniger bevorzugt sind Gemische von wenigstens einer der Flüssigkeiten FC-77, FC-72, FC-88, FC-104 und FC-75 mit anderen perfluorierten inerten Flüssigkeiten, die geringere Sauerstofflöslichkeit haben, wie FC-43 (Perfluortributylamin). Mit FC- 77 vermischtes FC-43 zeigt verminderte Sauerstofflöslichkeit im Vergleich mit FC-77 allein (siehe Tabelle 1 der Patente von Cormier et al, wurde aber darin verwendet, da das Gemisch leichter zu metastabilen Emulsionen verarbeitbar war. Andere perfluorierte inerte Flüssigkeiten mit geringerer Sauerstofflöslichkeit als jene von FC-104 oder FC-75, doch mit einer größeren Sauerstofflöslichkeit als jene von FC-43 können als sekundäre perfluorierte inerte Flüssigkeiten verwendet werden, z. B. FC-40 oder FC-48.

Außer daß man eine perfluorierte inerte Flüssigkeit mit hoher Sauerstofflöslichkeit in der Mikroemulsion hat, ist es erwünscht, einen hohen Anteil einer solchen Flüssigkeit vorliegen zu haben: wenigstens 10 Gew.-%, vorzugsweise wenigstens 15 Gew.-% und stärker bevorzugt wenigstens 20 Gew.-%, besonders von dem bevorzugten FC-77. Mit Mikroemulsionen mit 20 bis 25 Gew.-% FC-77 kann eine größere Sauerstoffpufferkapazität im Vergleich mit der in der US- Patentschrift Nr. 4 299 728 beschriebenen Zusammensetzung mit 15 % FC-77 und 5 % FC-43 erreicht werden. Die in der US-Patentschrift Nr. 4 299 728 beschriebenen 20 % FC-77 haben zwar eine ähnlich hohe Sauerstoffpufferkapazität, doch war die Stabilität daraus gebildeter Emulsionen wesentlich geringer, was es für gewerbliche Verwendung unannehmbar macht.

Der primäre oberflächenaktive Stoff sollte ein wasserlöslicher nichtionischer oberflächenaktiver Stoff sein. Er sollte für eine spezielle perfluorierte inerte Flüssigkeit oder ein Gemisch so ausgewählt werden, daß er für das Dreikomponentensystem Wasser, perfluorierte inerte Flüssigkeit, primärer oberflächenaktiver Stoff oder für das Dreikomponentensystem pH-gepufferte wäßrige Phase, perfluorierte inerte Flüssigkeit, primärer oberflächenaktiver Stoff zwei bestimmte Bereiche (wie in den Fig. 1A und 1B) zeigt

(1) Eine mizellare Lösungsphase von Wasser - primärem oberflächenaktivem Stoff (worin die perfluorierte inerte Flüssigkeit nur sehr begrenzte Löslichkeit zeigen kann) (A in Fig. 1A) und

(2) eine Mikroemulsionsphase mit wesentlichen Mengen an perfluorierter inerter Flüssigkeit (wenigstens 10 Gew.-%, vorzugsweise wenigstens 15 Gew.-%, stärker bevorzugt wenigstens 20 Gew.-%) (B in Fig. 1).

Der oberflächenaktive Stoff FC-170C (von 3 M und offenbar mit einem Gehalt von FC-170 als aktiver Bestandteil, wie auf Seite 1451 des Artikels von Schmolka beschrieben ist) erwies sich als ein geeigneter primärer oberflächenaktiver Stoff für FC-77 als die perfluorierte inerte Flüssigkeit. FC-170C wird von dem Hersteller als ein Perfluoralkanpolyoxyethylenethanol beschrieben und kann somit schematisch als Rf-(OCH&sub2;CH&sub2;)nOCH&sub2;CH&sub2;OH) gezeigt werden, worin Rf Perfluoralkyl ist.

Es sei bemerkt, daß die erste in der US-Patentschrift Nr. 4 299 728 vorgeschlagene Zusammensetzung (mit 15 % FC-70 und 5 % FC-43) Zonyl FSN (ein Produkt von Dupont) verwendete, welches auch ein Perfluoralkanpolyoxyethylenethanol ist, welches aber einen höheren Trübungspunkt als FC-170C hat (verursacht durch eine kleinere Rf-Gruppe und einen größeren Wert für n). Für die vorliegende Erfindung (worin auch ein cooberflächenaktiver Stoff vorhanden ist) sind primäre oberflächenaktive Stoffe mit einem niedrigeren Trübungspunkt (in Abwesenheit des cooberflächenaktiven Stoffes) bevorzugt.

Monflor 51 (ein Produkt von ICI) wird in Spalte 4 der US-Patentschrift Nr. 4 299 728 als ein oberflächenaktiver Stoff für Fluorkohlenstoff-in-Wasser-Emulsion von FC-77 vorgeschlagen und als ein Polymer von 20 bis 25 Polyethylenoxidgruppen mit 1 bis 4 Tetrafluorethylengruppen an jedem Ende bezeichnet, so daß es schematisch als Rf-(OCH&sub2;CH&sub2;)mOCH&sub2;CH&sub2;O-Rf gezeigt werden kann, wobei Rf 2 bis 8 Kohlenstoffatome hat und m 19 bis 24 ist. Es wurde gefunden, daß das System FC-77/Monflor 51/Wasser nicht die erwünschten beiden Bereiche hat. Wenn Monflor 51 mit L 1478 (einem früher bei der 3 M Company erhältliches Produkt) vermischt wurde, wurde etwas Verbreiterung der mizellaren Lösungsphase ersichtlich (siehe Fig. 2), aber kein Mikroemulsionsbereich. Eine ähnliche Verbreiterung des mizellaren Bereiches war auch mit anderen Verhältnissen von Monflor 51 mit L 1478, FC-77 und entweder Wasser oder 0,5 M NaCl oder 1,0 M NaCl ersichtlich.

Obwohl Monflor 51 und FC-170C strukturell ähnlich zu sein scheinen, wären somit Routineexperimente (wie die hier beschriebenen) erforderlich, um zu bestimmen, welches für eine bestimmte perfluorierte inerte Flüssigkeit geeignet ist. In ähnlicher Weise können andere wasserlösliche nichtionische oberflächenaktive Stoffe für irgendeine bestimmte perfluorierte inerte Flüssigkeit oder ein Gemisch ausgetestet werden.

Beispiele der Typen wasserlöslicher nichtionischer oberflächenaktiver Stoffe, die für die Verwendung in einer Zusammensetzung mit irgendeiner speziellen perfluorierten inerten Flüssigkeit ausgewählt werden könnten, sind

(1) verschiedene fluorierte nichtionische oberflächenaktive Stoffe (einschließlich der obigen beiden Klassen),

(2) nichtfluorierte nichtionische oberflächenaktive Stoffe mit Ethylenoxidgruppen, wie jene, die als Polyethylenglycolalkylarylether und Polyethylenglycolpolypropylenglycolblockcopolymere definiert sind.

Wenn der wasserlösliche primäre oberflächenaktive Stoff einmal ausgewählt ist, wird als nächstes durch Routineexperimente ein sekundärer oberflächenaktiver Stoff ausgewählt. Der sekundäre oberflächenaktive Stoff sollte hydrotrop sein (allgemein mit kürzerer Kettenlänge als der primäre oberflächenaktive Stoff). Bevorzugt sind die hochfluorierten oberflächenaktiven Stoffe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und besonders die Perfluorcarbonsäuren (RfCOOH), Perfluorcarboxylate (RfCOOH) und Perfluoralkohole (Rf-CH&sub2;CH&sub2;OH und RfCF&sub2;OH). Die ersten beiden Klassen werden allgemein derart in Kombination verwendet, daß eine Perfluorcarbonsäure entweder vor ihrer Einführung (siehe beispielhalber nachfolgend) teilweise neutralisiert wird (z. B. mit einem Tertiäramin, wie Triethanolamin) oder neutralisiert wird, nachdem die Emulsion durch das pH- Puffersystem in der wäßrigen Phase gebildet wurde. Der Vorteil einer Vorneutralisierung ist der, daß ein Wechsel des pH-Wertes der wäßrigen Phase vermieden wird.

Die Funktion des cooberflächenaktiven Stoffes ist die, Gele lamellar oder hexagonal zylindrischer Bereichsstruktur (Flüssigkristalle), die sonst auftreten könnten, entweder durch die Kombination von Wasser mit primärem oberflächenaktiven Stoff oder (in einigen Fällen) durch Wasser plus primären oberflächenaktiven Stoff plus sekundären oberflächenaktiven Stoff zu stören. Der Bereich in den Fig. 1A und 1B zwischen dem mizellaren Lösungsbereich A und dem Mikroemulsionsbereich B enthält solche Gele. Es sollte ersichtlich sein, daß eine Mikroemulsion, die primären oberflächenaktiven Stoff allein enthält, anfällig für die Bildung solcher Gele wäre (z. B. bei großen Temperaturänderungen) und zu stabil wäre, damit das System zu nur einer Mikroemulsion zurückkehren würde (z. B. durch Rückkehr auf Raumtemperatur).

Da die vorliegenden Zusammensetzungen erwünschtermaßen thermodynamisch beständig (und somit nicht abhängig von der Reihenfolge der Zugabe) sind, können geeignete Hydrotrope verwendet werden, indem man sie in verschiedenen Mengenverhältnissen mit dem primären oberflächenaktiven Stoff vermischt. Wie in den Fig. 3A, 3B und 3C ersichtlich ist, ergaben 4/1-, 2/1- und 1/1-Gemische von FC-170C mit triethanolaminneutralisierter Perfluorbuttersäure (TEA- PFBA) jeweils Phasendiagramme (mit 0,25 M NaCl und FC-77) mit einem Mikroemulsionsbereich, der mit dem mizellaren Lösungsbereich kontinuierlich verläuft (Fig. 3A, 3B bzw. 3C). Für diesen speziellen cooberflächenaktiven Stoff ist das 4/1-Gemisch (Fig. 3A) bevorzugt, da ein größerer Anteil an FC-77 (etwa 20 %) verwendet werden könnte und noch eine Mikroemulsion ergibt. Wenn das 0,25 M NaCl durch 2 % HEPES-Puffer ersetzt wurde (Fig. 4A bis 4D), ergaben Verhältnisse von FC-170C zu PFBA von 40/1 oder 20/1 getrennte Bereiche A und B (Fig. 4A und 4B), doch ergaben 19/1, 10/1 oder 4/1 kontinuierliche Bereiche (wobei 19/1 den höchsten potentiellen Gehalt an FC-77 hat). Die beispielhafte Zusammensetzung (nachfolgend erläutert) verwendet ein Gewichtsverhältnis von FC-170C zu PFBA von 20/1, obwohl jenes Gemisch einen kontinuierlichen Bereich wegen des Vorteils eines höheren Gehaltes an FC-77 im Vergleich mit der Kombination in Fig. 3A einen kontinuierlichen Bereich nicht vollständig ergab.

In ähnlicher Weise kann man, wenn die perfluorierte inerte Flüssigkeit, der primäre oberflächenaktive Stoff und die wäßrige Phase einmal ausgewählt wurden, die Identität und den Mengenanteil von cooberflächenaktivem Mittel durch ähnliche Routineexperimente auswählen. Es sei bemerkt, daß die Identität des cooberflächenaktiven Mittels (PFBA) bei hohen Mengenanteilen von cooberflächenaktivem Mittel (20 % oder mehr des polymeren oberflächenaktiven Stoffe plus cooberflächenaktiver Stoff) ausgewählt wurde und dann die Menge an cooberflächenaktivem Stoff durch Verminderung auf variierende Werte (unter 2,5 % in Fig. 4A, unter 5 % in Fig. 4B, 5 % in Fig. 4C und unter 10 % in Fig. 4D) bestimmt wurde.

Obwohl die obige Beschreibung mit einem einzelnen primären oberflächenaktiven Stoff (welcher wahrscheinlich als ein Gemisch chemischer Verbindungen zu kaufen ist) und einem einzelnen cooberflächenaktiven Stoff verfaßt wurde, wird auch in Aussicht genommen, mehr als einen von einem oder von beiden zu verwenden. Es wird auch betrachtet, Zusatzstoffe zu verwenden, um die Dichte der Mikroemulsion zu vermindern, z. B. Siliconöl (beispielsweise das DC 200-Fluid mit einem spezifischen Gewicht bei 25 ºC geringer als oder gleich wie 0,90 von Dow Corning - ein Dimethylsiloxanpolymergemisch). Solche Zusatzstoffe könnten mit der perfluorierten inerten Flüssigkeit getrennt vermischt werden oder könnten in irgendeiner Stufe des Verfahrens beim Mischen verschiedener Bestandteile zugegeben werden. Obwohl die vorliegenden Mikroemulsionen unempfindlich gegen die Reihenfolge der Zugabe sind, ist es allgemein bequem, diese Flüssigkeiten herzustellen:

(1) perfluorierte inerte Flüssigkeit,

(2) wäßrige Phase (einschließlich pH-Puffern, Konservierungsstoffen, Farbstoffen und Salzen) und

(3) oberflächenaktive Stoffe (mit dem cooberflächenaktiven Stoff entweder getrennt neutralisiert, nach dem Vermischen mit dem primären oberflächenaktiven Stoff neutralisiert oder vor dem Vermischen mit der wäßrigen Phase nicht neutralisiert).

Wie oben aufgezeigt, macht die perfluorierte inerte Flüssigkeit vorzugsweise wenigstens 10 Gew.- % (z. B. 20 bis 25 %) der Zusammensetzung aus. Aus den Fig. 4B und 4C sollte ersichtlich sein, daß das Verhältnis von wäßriger Phase zu gesamten oberflächenaktiven Stoffen so sein sollte, daß man den Mikroemulsionsbereich bekommt, der die meiste perfluorierte inerte Flüssigkeit gestattet (etwas von der Mitte einer jeden der Fig. 4B und 4C entfernt, so daß in der beispielhaften Zusammensetzung 41 % wäßriger Puffer und 36% oberflächenaktiver Stoff verwendet werden).

Beispiel 1 - Erzeugung von Phasendiagrammen

Verschiedene ternäre Phasendiagramme wurden durch Herstellung mehrerer Gemische von drei Flüssigkeiten (FC-77, Wasser oder wäßriger Puffer und oberflächenaktiver Stoff oder Gemisch oberflächenaktiver Stoffe) und allmähliche Zugabe der einen oder anderen Komponente, bis eine Phasenveränderung beobachtet wurde, erzeugt. Einige der hergestellten Phasendiagramme sind in den Figuren erläutert. Für jeden Fall wurden Grenzen zwischen Bereichen auf dem Schaubild durch Zugabe einer Komponente und anschließende Beobachtung der Trübheit der Probe festgestellt.

Die drei Flüssigkeiten für jede Figur waren folgende:

Tabelle I Ternäre FC-77-Gemisch
Figur oberflächenaktiver Stoff Wasser Monflor 51 PFBA = Perfluorbuttersäure, neutralisiert auf pH 7,0 in den Fig. 3A, 3B, 3C, 4A, 4C und 4D, auf pH 6,9 in Fig. 4B und auf pH 6,65 in Fig. 4E 1 % NaHEPES, 1 % HEPES = ein Gemisch von einem Gewichtsteil N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure, einem Gewichtsteil ihres Mononatriumsalzes und 98 Gewichtsteilen Wasser.

Beispiel 2 - Belspielhafte Mikroemulsionszusammensetzung

Gemische wurde in verschiedenen Maßstäben dieser Flüssigkeiten hergestellt:

(A) 5 g HEPES, 5g NaHEPES, 1l Wasser. Der pH wurde dann auf verschiedene erwünschte Werte (z. B. pH 7,2, 7,4 oder 7,6, die in Blutgaskontrollen verwendet werden) durch Zugabe von HEPES oder NaHEPES, bis der erwünschte pH-Wert, auf einem Blutgasinstrument gemessen, erreicht wurde, eingestellt.

(B) 10 g Perfluorbuttersäure plus 200 g FC-170C. Triethanolamin wurde dann zu dem Gemisch in Anteilen zugegeben, und nach jedem Anteil wurde 1 ml der Lösung mit 2 ml Wasser vermischt. Der pH-Wert wurde dann bei dem Anteil mit einem pH-Messer geprüft. Triethanolamin wurde zugegeben, bis pH 7,4 erreicht war.

(C) FC-77, wie von 3 M gekauft. In einem 2 l-Kessel wurden 410 g A, 230 g C und 360 g B miteinander vereinigt. Bei mildem Vermischen (Schütteln des Behälters von Hand) bildete sich eine Mikroemulsion.

Ein Anteil einer solchen Mikroemulsion wurde bei Raumtemperatur während 24 Monaten in einer verschlossenen 10 ml-Ampulle gehalten. Ein anderer Anteil wurde auf -20 ºC gekühlt, wo die Emulsion aufbrach, wenn sich das Wasser verfestigte. Beim Erwärmen auf Raumtemperatur und vorsichtigem Vermischen bildete sich die klare Mikroemulsion zurück. Ein anderer Anteil wurde auf 80 ºC erhitzt, wo die Emulsion zu zwei Phasen aufbrach. Wiederum bildete sich beim Kühlen auf Raumtemperatur und vorsichtigem Wirbeln die klare Mikroemulsion zurück.

Beispiel 3 - Demonstration als eine Blutgaskontrolle

Der Puffer MOPS wurde zu Wasser in einer Konzentration von 74 mMol je Liter (0,030 M Endkonzentration) als Lösung A zugesetzt. Lösung B enthielt 5 g PFBA, 100 g FC-170C und 5 g Triethanolamin. Lösung A, Lösung B und FC-77 wurden dann in einem Gewichtsverhältnis von 41: 36 : 23 vermischt und geschüttelt, um eine klare Mikroemulsion zu bilden. Die Mikroemulsion wurde dann während 15 min mit einem Gasgemisch von 10,6% CO&sub2;, 89,4 % N&sub2; (kein Sauerstoff) bei einem barometrischen Druck von 756 Torr tonometriert. Wenn eine Probe der tonometrierten Mikroemulsion auf einem IL-Blutgasinstrument Modell 1312 analysiert wurde, zeigte sie einen pH- Wert von 7,860 (6,948 vor der Tonometrie), ein pCO&sub2; von 73,5 (im Vergleich mit einem theoretischen Wert von 74,0) und ein pO&sub2; von 4 bis 5. Diese sehr niedrige pO&sub2;-Wert nach der Tonometrie in einem sauerstofffreien Gasgemisch demonstriert die wirksame Sauerstoffpufferkapazität


Anspruch[de]

1. Wäßrige Mikroemulsion für die Verwendung als eine Blutgaskontrolle oder als ein Blutgasstandard mit einer in einer zusammenhängenden, pH-gepufferten wäßrigen Phase dispergierten perfluorierten inerten flüssigen Phase, wobei die Emulsion eine Mikroemulsion ist, die bei 20 ºC thermodynamisch beständig ist, wenigstens 10 Gew.-% einer perfluorierten inerten Flüssigkeit enthält und zwei oberflächenaktive Mittel enthält, wobei das primäre oberflächenaktive Mittel nicht-ionisch und wasserlöslich ist und das sekundäre oberflächenaktive Mittel hydrotrop und in ausreichender Menge vorhanden ist, um Gele von Wasser und primärem oberflächenaktivem Mittel zu stören.

2. Mikroemulsion nach Anspruch 1, die wenigstens 15 Gew.-% der perfluorierten inerten Flüssigkeit enthält

3. Mikroemulsion nach Anspruch 2, die 20 bis 25 Gew.-% eines Gemisches von Perfluoralkanen und zyklischen Perfluorethern enthält.

4. Mikroemulsion nach einem der vorausgehenden Ansprüche, bei der die perfluorierte inerte Flüssigkeit ein Gemisch von Perfluoralkanen und zyklischen Perfluorethem ist und das primäre oberflächenaktive Mittel ein Perfluoralkyl-Polyoxyethylenethanol ist

5. Mikroemulsion nach einem der vorausgehenden Ansprüche, bei der das sekundäre oberflächenaktive Mittel ein fluoriertes hydrotropes cooberflächenaktives Mittel mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

6. Mikroemulsion nach Anspruch 5, bei der das fluorierte hydrotrope co-oberflächenaktive Mittel eine Carbonsäure, ein Carboxylat oder ein Alkohol mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

7. Mikroemulsion nach Anspruch 6, bei der das fluorierte hydrotrope co-oberflächenaktive Mittel Perfluorbutyrat ist.

8. Blutgaskontrolle oder -standard in der Form einer Mikroemulsion nach einem der vorausgehenden Ansprüche mit einem geeichten pO&sub2;-Wert.







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