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Dokumentenidentifikation DE4142075A1 24.06.1993
Titel Carbocyclische Fünfringverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika
Anmelder Hoechst AG, 6230 Frankfurt, DE
Erfinder Kirsch, Reinhard, Dr., 6230 Frankfurt, DE;
Hammann, Peter, Dr., 6223 Babenhausen, DE;
Granzer, Ernold, Dr., 6233 Kelkheim, DE;
Reuschling, Dieter Bernd, Dr., 6308 Butzbach, DE
DE-Anmeldedatum 19.12.1991
DE-Aktenzeichen 4142075
Offenlegungstag 24.06.1993
Veröffentlichungstag im Patentblatt 24.06.1993
IPC-Hauptklasse C07C 49/743
IPC-Nebenklasse C07C 69/16   C07C 49/707   C07C 49/753   C07C 35/21   C07C 69/28   A61K 31/70   A61K 31/695  
IPC additional class // C07D 521/00,407/12,405/12  
Zusammenfassung Es werden carbocyclische Fünfringverbindungen der allgemeinen Formel I
<formula>
worin R(1) bis R(8) die angegebenen Bedeutungen haben, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen beschrieben. Die Verbindungen inhibieren die Cholesterin-Biosynthese und können daher als Arzneimittel verwendet werden.

Beschreibung[de]

Die Erfindung betrifft carbocyclische Fünfringverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung, insbesondere als Arzneimittel, welche lipidregulatorische Eigenschaften aufweisen.

(+)-Terrein wurde 1935 von Raistrick und Smith (Biochem. J., 29 [1935], 606) als Stoffwechselprodukt mehrerer Schimmelpilzarten entdeckt.



Neben antibakterieller Aktivität inhibiert (+)-Terrein das Pflanzenwachstum verschiedener Nutzpflanzen (S. Kamata et al., Agric. Biol. Chem., 47 [1983], 2637).

Weiterhin wird (+)-Terrein als Synthesebaustein für die Darstellung von Prostaglandinen verwendet (US-A 42 29 592).

Neben der Bildung von (+)-Terrein als Stoffwechselprodukt von Mikroorganismen sind mehrere Verfahren zur synthetischen Darstellung von (+)-Terrein und seinem Enantiomer(-)-Terrein beschrieben (z. B. H. J. Altenbach, W. Holzapfel, Angew. Chem., 102 [1990], 64-65; H. C. Kolb, H. M. R. Hoffman, Tetrahedron: Asymmetry, 1 [990], 237-250).

Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche sich vom (+)- und (-)-Terrein ableiten



lipidregulatorische Eigenschaften besitzen und insbesondere die Biosynthese von Cholesterin beeinflussen. Sie eignen sich daher zur Behandlung arteriosklerotischer Erkrankungen.

Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I, in denen

R(1) und R(2) gleich oder verschieden sind und Wasserstoff (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, Tetrahydropyranyloxy, Methylethoxymethyl (MEM), Methoxyethoxymethyl, Methyloxymethyl (MOM), Trimethylsilylethoxymethyl (SEM), Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Dimethylcyclohexylsilyl, 6-Butyldimethylsilyl (TBDMS)



bedeuten, worin

R(9) (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub2;)-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxyphenyl, Phenylthiophenyl, Biphenylyl, Thienyl oder Pyridyl, wobei die genannten aromatischen bzw. heteroaromatischen Verbindungen unsubstituiert sind oder 1 bis 3 Substituenten - gleich oder verschieden - aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, CF&sub3;, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, CN, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy aufweisen und

R(10) (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub2;)-Alkenyl, Phenyl-, Benzyl oder Phenoxy-benzyl bedeuten,

R(3) (C&sub1;-C&sub1;&sub5;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub5;)-Alkenyl, (C&sub3;-C&sub1;&sub2;)-Cycloalkyl, Adamantyl, (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl-phenyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub8;)alkyl-, (C&sub8;-C&sub1;&sub4;)-Aryl oder Heteroaryl, ein- oder mehrfach substituiert durch F, Cl, Br, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, OH, CF&sub3; oder CN



R(4) Carbonyl, Hydroxy



oder OR(9), wobei R(9) die oben angegebene Bedeutung hat,

R(5) Wasserstoff, -S-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl, -S-CH&sub2;-C(O)O-Alkyl, -S-(C&sub2;-C&sub1;&sub2;)-Alkenyl, -S-(CH&sub2;)m-Phenyl, -S-Thienyl, -S-Pyridyl, -NH&sub2;, -NH-C(O)-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, -NH- (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, -NH-Phenyl, -NH-(CH&sub2;)m-Phenyl, -O(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Hydroxy- (C&sub1;-C&sub4;)-alkyl wobei Alkyl gegebenenfalls mit Hydroxy einfach substituiert sein kann und m 0-6 bedeutet, oder

R(5) zusammen mit R(6) eine Doppelbindung ausbildet oder

R(6) Wasserstoff bedeutet,

R(7) Wasserstoff,

R(8) Wasserstoff oder

R(7) und R(8) gemeinsam eine Doppelbindung bilden, wobei (+)- und (-)-Terrein sowie deren Mono- und Bis-methoxymethylether, Acetate, Benzoate, t- Butyldimethylsilylether oder Trimethylsilylether und trans-4,5-Bis- (methoxymethyloxy)-3-(1-propen-3-yl)-2-cyclopenten-1-on ausgenommen sind.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen

R(1) und R(2) gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, Tetrahyropyranyloxy, Methylethoxymethyl, Methoxyethoxymethyl, Methyloxymethyl, Trimethylsilylethoxymethyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, TBDMS



bedeuten, worin

R(9) (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxyphenyl, Thienyl oder Pyridyl und

R(10) (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl oder Benzyl bedeuten,

R(3) (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub2;)-Alkenyl, (C&sub3;-C&sub1;&sub2;)-Cycloalkyl, Adamantyl, Phenyol-(C&sub1;-C&sub8;)-alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Oxatolyl, Benzothienyl, einfach oder mehrfach sustituiert mit F, Cl, Br, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy oder Trifluormethyl



R(4) Carbonyl, Hydroxy



oder -OR(9), wobei R(9) die oben angegebene Bedeutung hat,

R(5) Wasserstoff, -S-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl, -S-CH&sub2;-C(O)-O-Alkyl, -S-(C&sub2;-C&sub1;&sub2;)-Alkenyl, -S-(CH&sub2;)m- Phenyl, -S-Thienyl, -S-Pyridyl, -NH&sub2;, -NH-C(O)-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Hydroxy- (C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, wobei Alkyl gegebenenfalls mit Hydroxy einfach oder mehrfach substituiert ist und m 0-3 bedeutet, oder

R(5) zusammen mit R(6) eine Doppelbindung ausbildet oder

R(6) Wasserstoff bedeutet,

R(7) Wasserstoff,

R(8) Wasserstoff oder

R(7) zusammen mit R(8) eine Doppelbindung ausbildet, wobei (+)- und (-)- Terrein sowie deren Mono- und Bis-methoxymethylether, Acetate, Benzoate, t-Butyldimethylsilylether oder Trimethylsilylether und trans-4,5-Bis- (methoxymethyloxy)-3-(1-propen-3-yl)-2-cyclopenten-1-on ausgenommen sind.

Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen

R(1) und R(2) gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, Methylethoxymethyl, Methoxyethoxymethyl, Methyloxymethyl, Trimethylsilylethoxymethyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, TBDMS



bedeuten, worin

R(9) (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder Thienyl und

R(10) (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl oder Benzyl bedeuten,

R(3) (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)-Alkenyl, Cyclohexyl, Adamantyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub8;)-alkyl, Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, wobei Aryl einfach oder mehrfach substituiert sein kann durch F, Cl, Br, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl oder Trifluormethyl



R(4) Carbonyl, Hydroxy, -OR(9) oder



wobei R(9) die oben angegebene Bedeutung hat,

R(5) Wasserstoff, -S-(C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, -S-CH&sub2;-C(O)O-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, -S-(C&sub2;-C&sub1;&sub0;)-Alkenyl, -S-(CH&sub2;)m-Phenyl, -NH&sub2;, -NH-C(O)-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, wobei Alkyl gegebenenfalls einfach oder zweifach mit Hydroxy substituiert ist und m 0-3 bedeutet, oder

R(5) zusammen mit R(6) eine Doppelbindung ausbildet oder

R(6) Wasserstoff bedeutet,

R(7) Wasserstoff,

R(8) Wasserstoff oder

R(7) zusammen mit R(8) eine Doppelbindung ausbildet, wobei die folgenden Verbindungen ausgenommen sind (+)- und (-)-Terrein sowie deren Mono- und Bis-methoxymethylether, Acetate, Benzoate, t-Butyldimethylsilylether oder Trimethylsilylether sowie trans-4,5-Bis-(methoxymethyloxy)-3-(1-propen- 3-yl)-2-cyclopenten-1-on.

Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- und Alkenylgruppen in jeder Form sind, soweit nicht ausdrücklich anders erwähnt, geradkettig oder verzweigt, Alkenylketten sind ein- oder mehrfach ungesättigt.

Besonders bevorzugt sind die folgenden Verbindungen: 3-(2-Cyclohexyl-ethen-1-yl)-trans-4,5-dihydroxy-2-cyclopenten-1-on, 4,5-Bis- (acetyloxy)-3-(E-dec-1-en-1-yl)-2-cyclopenten-1-on, trans-4,5-Dihydroxy-3-propyl-2- cyclopenten-1-on, 3-(E-2-Cyclohexyl-1-ethen-1-yl)-4,5-dimethoxy-2-cyclopenten-1- on, 3-(2-Cyclohexyl-ethen-1-yl)-1,4,5-trihydroxy-2-cyclopenten, 3-(2-Benzylthio-prop- 1-yl)-trans-4,5-dihydroxy-2-cyclopenten-1-on), 4,5-Bis-(methoxy-ethoxy-methoxy)-3- (E-prop-1-en-1-yl)-2-cyclopenten-1-on, Terreindimethylether, 4-Prop-1-yl-1,2,3- trihydroxy-cyclopentan, 2,3-Dihydroxy-4-prop-1-yl-cyclopentan-1-on, 4-(1-Propen-1- yl)-1,2,3-tris-(ethylcarbonyloxy)-4-cyclopenten, 3-(2-Acetylamino-prop-1-yl)-4,5-bis- acetyloxy-2-cyclopenten-1-on, 4-n-Butylcarbonyloxy-3-prop-1-en-1-yl-5-[β- (trimethylsilyl)ethoxy-methoxy]-2-cyclopenten-1-on, 5-Acetyloxy-4-hydroxy-3-(1- propen-1-yl)-2-cyclopenten-1-on, 4,5-Dihydroxy-3-[2-(3,4-dichlorphenylthio)-prop-1- yl]-2-cyclopenten-1-on, 3-(2-Benzylthio-1-propyl)-4,5-dihydroxy-2-cyclopenten-1-on, 4,5-Dihydroxy-3-[2-(5-methyl-1-oxadiazol-2-yl-thio)-prop-1-yl]-2-cyc-lopenten-1-on, 4- Hydroxy-5-(2-methyl-propyl-carbonyloxy)-3-prop-1-en-1-yl-2-cyclopent-en-1-on, 4,5- Bis-(acetyloxy)-3-(2-methoxy-prop-1-yl)-2-cyclopenten-1-on, 3-(2-n-Butylthio-prop-1- yl)-4,5-dihydroxy-2-cyclopenten-1-on, 4,5-Dihydroxy-3-(2-methoxy-prop-1-yl)-2- cyclopenten-1-on, 4,5-Bis(tert.Butyldimethylsilyloxy)-3-(1-hepten-1-yl)-2-cyclopenten-- 1-on, 4,5-Dihydroxy-3-(1-hepten-1-yl)-2-cyclopenten-1-on, 4,5- Bis(tert.Butyldimethylsilyloxy)-3-(1-decen-1-yl)-2-cyclopenten-1-on,- 4,5-Dihydroxy-3- 3-(4-hydroxy-1-penten-1-yl)-2-cyclopenten-1-on, 4,5-Dihydroxy-3-(3-methyl-1- propen-1-yl)-2-cyclopenten-1-on, 4,5-Dihydroxy-3-(6-methoxycarbonyl-5,3- diydroxy-2-hexen-1-yl)-2-cyclopenten-1-on, 4,5-Dihydroxy-3-[2-(5-hydroxyhexanolid- 3-yl)-ethen-1-yl]-2-cyclopenten-1-on, 4,5-Dihydroxy-3-(4-phenyl-1-buten-1- yl)-2-cyclopenten-1-on, 4,5-Dihydroxy-3-(1-decen-1-yl)-2-cyclopenten-1-on, 4,5- Dihydroxy-3-[6-tert.-butoxycarbonyl-3,5-dihydroxyacetonyl-1-hexen-1--yl]-2- cyclopenten-1-on, 4,5-Bis-tert.-butyldimethylsilyloxy-3-[2-(5-hydroxy-pentanolid-3-yl)-- 1-ethen-1-yl]-2-cyclopenten-1-on, 4-tert.-Butyldimethylsiloxy-3-(1-hepten-1-yl)-5- hydroxy-2-cyclopenten-1-on, 4,5-Bisacetyloxy-3-[2-(5-acetoxy-pentanolid-3-yl)-1- ethen-1-yl]-2-cyclopenten-1-on, 3-(2-Benzylthio-1-decen-1-yl)-4,5-dihydroxy-2- cyclopenten-1-on, 4,5-Dihydroxy-3-dec-1-yl-1-cyclopentanon, 4,5-Dihydroxy-3-(3- methyl-but-1-yl)-1-cyclopentanon, 4-(4-Phenyl-1-buten-1-yl)-1,2,3-trihydroxycyclopentan, 4,5-Dihydroxy-3-(2-phenyl-1-ethen-1-yl)-2-cyclopenten-1-on, 4,5- Dihydroxy-3-(2-fluorphenyl)-1-ethen-1-yl)-2-cyclopenten-1-on, 3-(3-Methyl-1- buten-1-yl)-1,4,5-trihydroxy-2-cyclopenten, 3-[2-Benzylthio-2-(4-fluorphenyl)-eth-1-yl]- 4,5-dihydroxy-2-cyclopenten-1-on, 4,5-Dihydroxy-3-[2-(2,4-dimethylphenylthio)-1- propyl]-2-cyclopenten-1-on, 4,5-Dihydroxy-3-[2-(4-p-fluorphenyl-6-phenyl-2- isopropyl-pyrid-3-yl)-1-ethen-1-yl]-2-cyclopenten-1-on, 3-(2-tert.-Butylthio-1-propyl)- 4,5-dihydroxy-2-cyclopenten-1-on, 4,5-Dihydroxy-3-(2-octylthio-prop-1-yl)-2- cyclopenten-1-on, 4,5-Dihydroxy-3-(2-ethoxycarbonylmethyl-thio-prop-1-yl)-2- cyclopenten-1-on, 4,5-Dihydroxy-3-[2-(2,3-dihydroxy-prop-yl-thio)-prop-1-yl]-2- cyclopenten-1-on, 4,5-Dihydroxy-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-ethen-1-yl]-2- cyclopenten-1-on, 3-[2-(4-tert.-Butylphenyl)-1-ethen-1-yl]-4,5-dihydroxy-2- cyclopenten-1-on, 4,5-Dihydroxy-3-[2-(4-trifluormethylphenyl)-1-ethen-1-yl]-2- cyclopenten-1-on, 4,5-Dihydroxy-3-[2-(2,4-dichlorphenyl)-1-ethen-1-yl]-2- cyclopenten-1-on, 4,5-Dihydroxy-3-prop-1-yl-2-cyclopenten-1-on, 3-(2-Phenylethen- 1-yl)-1,4,5-trihydroxy-2-cyclopenten, 3-[2-(4-Fluorphenyl)-ethen-1-yl]-1,4,5- trihydroxy-2-cyclopenten, 4,5-Dihydroxy-3-(2-adamant-1-yl-ethen-1-yl-2-cyclopenten- 1-on, 4,5-Dihydroxy-3-(3,3-dimethyl-1-buten-1-yl)-2-cyclopenten-1-on, 4,5-Dihydroxy- 3-(2-pyrid-3-yl-ethen-1-yl)-2-cyclopenten-1-on, 4,5-Dihydroxy-3-(2-thien-2-yl)-ethen-1- yl-2-cyclopenten-1-on, 4,5-Diacetyloxy-3-(1-decen-1-yl)-2-cyclopenten-1-on, 3-[2- Benzylthio-2-cyclohexyl-eth-1-yl)-4,5-dihydroxy-2-cyclopenten-1-on, 3-(2-Cyclohexyl- eth-1-yl)-4,5-dihydroxy-2-cyclopenten-1-on, 4,5-Dihydroxy-3-n-decan-1-yl-2- cyclopenten-1-on, 3-(2-Cyclohexyl-1-ethen-1-yl)-1,4,5-trihydroxy-2-cyclopenten-1- on, 3-(3,3-Dimethyl-1,5-hexadien-1-yl)-4,5-trihydroxy-2-cyclopenten-1-on-, 4,5- Dihydroxy-3-(tridec-1-en-1-yl)-2-cyclopenten-1-on, 3-[2-(4-p-Fluorphenyl-6-phenyl-2- isopropyl-pyrid-3-yl)-1-ethen-1-yl]-1,4,5-trihydroxy-2-cyclopenten, 5-Acetyloxy-3-[2- (4-p-fluorphenyl-6-phenyl-2-isopropyl-pyrid-3-yl)-1-ethen-1-yl]-4-hy-droxy-2- cyclopenten-1-on, 4-Hydroxy-5-methoxyethoxy-methoxy)-3-(1-propen-1-yl)-2- cyclopenten-1-on, 4-Acetyloxy-5-(methoxy-ethoxy-methoxy)-3-(1-propen-1-yl)-2- cyclopenten-1-on, 4-Acetyloxy-3-(1-propen-1-yl)-5-(trimethylsilylethoxymethoxy)-2- cyclopenten-1-on, 4-Hydroxy-3-(1-propen-1-yl)-5-(trimethylsilyl-ethoxy-methoxy)-2- cyclopenten-1-on), 4,5-Bis(Trimethylsilyl-ethoxy-methoxy)-3-(1-propen-1-yl)-2- cyclopenten-1-on, 4,5-Bis(methoxy-ethoxy-methoxy)-3-(1-propen-1-yl)-2- cyclopenten-1-on, 4,5-Bis(acetyloxy)-3-(1-propen-1-yl)-2-cyclopenten-1-on, 4,5-Bis- n-propylcarbonyl-3-(1-propen-1-yl)-2-cyclopenten-1-on, 4,5-Bis- phenylcarbonyloxy-3-(1-propen-1-yl)-2-cyclopenten-1-on, 3-(Prop-1-yl)-1,4,5- trihydroxy-2-cyclopenten, 3-(1-Propen-1-yl)-1,4,5-trihydroxy-2-cyclopenten und 4,5- Dimethoxy-3-(2-cyclohexyl-1-ethen-1-yl)-2-cyclopenten-1-on.

Bei den genannten Zuckerresten handelt es sich um Mono- und Disaccharide wie sie beispielsweise angegeben sind im "Biochemischen Taschenbuch", 2. Auflage, 1. Teil, Seiten 107-177, Springer-Verlag, Berlin, Göttingen, Heidelberg, 1964. Insbesondere handelt es sich um Hexopyranoside und Hexofluranoside; ganz besonders bevorzugt sind Glucose, Fructose, Allose, Altrose, Mannose, Lactose und Galaktose. Die in den genannten Zuckerresten vorhandenen OH-Gruppen können gegebenenfalls mit in der Zuckerchemie üblichen Schutzgruppen wie Acetyl, Benzoyl, Benzyl oder Acetonyl geschützt sein. Der Zuckerrest kann glykosidisch oder über einen Orthoester gebunden sein, z. B. wird Galactosylbisacetonid genannt.

Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung carbocyclischer Fünfringverbindungen der allgemeinen Formel I, wobei man

a) eine Verbindung der Formel A



umsetzt mit einer Verbindung der Formel B

R(3)-CHO

(B)

wobei R&min; eine (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylgruppe ist und R(3) wie oben definiert ist. Die resultierende Verbindung der Formel C



kann anschließend gegebenenfalls durch Abspaltung der Silylschutzgruppen nach literaturbekannten Methoden in eine Dihydroxyverbindung der Formel Ia



überführt werden. Da bei der Synthese von C in Abhängigkeit vom Rest B auch ein cis-Olefin in - meistens geringen - Mengen gebildet wird, kann auch u. a. die isomere Verbindung Ia&min; erhalten werden



oder

b) eine Verbindung der Formel Ia



umsetzt mit einer Verbindung der Formel D



wobei

Q für Hydroxy, Halogen, wie Chlor oder Brom oder Imidazol

steht oder die Verbindung der Formel D ein Säureanhydrid der Formel



ist,

oder

c) eine Verbindung der Formel Ia



an einer oder mehreren Doppelbindungen hydriert zu Verbindungen der Formeln Ib oder IC



oder

d) eine Verbindung der Formel Ia mit einer Verbindung der Formel E

R(10)-Abg (E)

umsetzt, wobei R(10) für

(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, worin die Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt sein kann, oder

(C&sub2;-C&sub1;&sub0;)-Alkenyl, worin die Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt sein kann und eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, steht, und

Abg Chlor, Brom, Jod, Sulfat, Mesylat oder Tosylat bedeutet,

oder

e) eine Verbindung der Formel Ia an der Carbonylgruppe zu einer Verbindung der Formel



reduziert,

oder

f) eine Verbindung der Formel Ib



mit einer Verbindung der Formel

NH&sub2;-R(5) oder HS-R(5)

wobei R(5) wie oben angegeben definiert ist, umsetzt und eine ins Zielprodukt eingeführte NH-Gruppe gegebenenfalls noch nach Verfahrensvariante b) acyliert, oder

g) eine Verbindung der Formel I, in der R(1) un R(2) gleich H sind, umsetzt mit einer Verbindung ausgewählt aus:

Dihydropyran, 4-Methoxy-5,6-dihydropyran, MEM-, MOM-, SEM-chlorid, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Dimethylphenylsilyl-, Dimethylcyclohexylsilyl-, Dimethyltertiärbutylsilylchlorid, Isocyanaten der Formel O=C=NR (9) oder Verbindungen der Formeln Hal&min;-C(O)-O-R(9), wobei R(9) die oben zu Formel I genannte Bedeutung hat und Hal&min; Chlor oder Brom bedeutet.

Anstelle der in den Verfahren b) bis f) genannten Ausgangsverbindungen Ia kann auch die Verbindung Ia&min; sowie jede nach einer der vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellte Verbindung eingesetzt werden.

Bei der Verfahrensvariante a) geht man am besten so vor, daß man das Ketophosphonat der Formel A in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, z. B. THF oder Diethylether löst und mit 1 bis 1,3 Äquivalenten einer geeigneten Base umsetzt. Als Basen werden Alkali- oder Erdalkalimetallhydride, z. B. Natriumhydrid, oder organische Alkali- oder Erdalkalimetallverbindungen, z. B. n-Butyllithium oder Methylmagnesium verwendet.

Das auf diese Weise hergestellte Metallsalz wird dann in einem zweiten Reaktionsschnitt mit einer äquimolaren Menge bis zu einem 20fachen Überschuß eines Aldehyds der Formel B versetzt.

Die Reaktionstemperatur liegt dabei zwischen -78°C und +40°C, vorzugsweise zwischen -20°C und 25°C, besonders bevorzugt zwischen -10°C und +10°C.

Der Verlauf der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt.

Die als Aldehydkomponenten verwendeten Verbindungen sind entweder käuflich oder können nach literaturbekannten Verfahren synthetisiert werden. Das Ketophosphonat der Formel A wird nach einem literaturbekannten Verfahren hergestellt (H.-J. Altenbach, W. Holzapfel, Angew. Chem., 102 [1990], 64-65).

Bei der Verfahrensvariante b) geht man am besten so vor, daß man die Verbindung der Formel Ia in äquimolaren Mengen oder in bis zu einem 50fachen Überschuß, gegebenenfalls in einem inerten aprotischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran (THF), Essigester oder Dioxan, mit einer Verbindung der Formel D bis zur Beendigung der Reaktion umsetzt, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Pyridin oder Triethylamin. Setzt man eine Verbindung der Formel D mit Q=OH ein, so empfiehlt sich die Zugabe von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators wie N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP). Verwendet man ein Anhydrid als Acylierungsreagenz (z. B. Acetanhydrid) ein, so kann gegebenenfalls ein Metallsalz der korrespondierenden Säure (z. B. Natriumacetat) vorteilhaft zugesetzt werden.

Die Reaktionstemperaturen liegen dabei zwischen -70°C und +100°C, vorzugsweise bei Verwendung eines Lösungsmittels zwischen dem Festpunkt und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, insbesondere zwischen -70°C und +40°C. Die Reaktionszeiten betragen 1 bis 180 Stunden, bevorzugt 1 bis 48 Stunden, besonders bevorzugt 1 bis 8 Stunden. Die Beendigung der Reaktion kann beispielsweise mittels Dünnschichtchromatographie bestimmt werden (DC- Kontrolle).

Die Ausgangsverbindungen für die Verfahrensvariante b), die Verbindungen der Formel D, sind, sofern nicht käuflich, auf einfache Weise nach literaturbekannten Verfahren herstellbar. Beispielsweise erhält man die Säurechloride durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäure mit Thionylchlorid, PCl&sub3; oder PCl&sub5;.

Bei der Verfahrensvariante c) geht man am besten so vor, daß man die Verbindungen der Formel Ia in einem Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol, aliphatischen oder cyclischen Ethern, wie Tetrahydrofuran (THF), oder Mischungen aus inerten Lösungsmitteln, löst und unter Verwendung eines gängigen Hydrierkatalysators, z. B. Pd- oder Pt-Katalysatoren auf Aktivkohle, nach literaturbekannten Verfahren hydriert.

Dabei eignet sich zur selektiven Herstellung einer Verbindung der Formel Ib ein literaturbekanntes Verfahren, bei dem statt Wasserstoff Diphenylsilan als Wasserstoffdonor und ein Pd(O) als Katalysator verwendet wird (Keinan, E., Greenspoon, N.; J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 7314-7325).

Bei der Verfahrensvariante d) geht man am besten so vor, daß man die Verbindung der Formel Ia in äquimolaren Mengen oder in bis zu einem 50fachen Überschuß, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran (THF), Essigester oder Dioxan, DMF, Acetonitril, mit einer Verbindung der Formel XI bis zur Beendigung der Reaktion umsetzt, gegebenenfalls unter Verwendung einer Base, wie z. B. Silberoxid.

Die Reaktionstemperaturen liegen dabei zwischen -70°C und +100°C, vorzugsweise bei Verwendung eines Lösungsmittels zwischen dem Festpunkt und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, insbesondere zwischen -70°C und +40°C. Die Reaktionszeiten betragen 1 bis 180 Stunden, bevorzugt 1 bis 48 Stunden, besonders bevorzugt 1 bis 8 Stunden. Die Beendigung der Reaktion kann beispielsweise mittels Dünnschichtchromatographie bestimmt werden.

Die Ausgangsverbindungen für die Verfahrensvariante d), die Verbindungen der Formel E sind, sofern nicht käuflich, auf einfache Weise nach literaturbekannten Verfahren herstellbar.

Bei der Verfahrensvariante e) geht man am besten so vor, daß man die Verbindung der Formel III in äquimolaren Mengen oder in bis zu einem 50fachen Überschuß, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Diethyläther, THF oder niederen Alkoholen mit einem Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid, Nariumcyanoborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid bis zur Beendigung der Reaktion umsetzt.

Die Reaktionstemperaturen liegen dabei zwischen -70°C und +100°C, vorzugsweise bei Verwendung eines Lösungsmittels zwischen dem Festpunkt und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, insbesondere zwischen -70°C und +40°C. Die Reaktionszeiten betragen 1 bis 180 Stunden, bevorzugt 1 bis 48 Stunden, besonders bevorzugt 1 bis 8 Stunden. Die Beendigung der Reaktion kann beispielsweise mittels Dünnschichtchromatographie bestimmt werden.

Die Reduktionsmittel für die Verfahrensvariante e) sind käuflich.

Bei der Verfahrensvariante f) geht man am besten so vor, daß man eine Verbindung der Formel Ia



mit einer Verbindung der Formel E oder F in äquimolarer oder in mit bis zu 50fachem Überschuß, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. THF, CH&sub2;Cl&sub2;, Acetonitril oder Methanol, gegebenenfalls unter Verwendung einer Base wie Pyridin oder Triethylamin, umsetzt.

Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen -20 und +40°C, vorzugsweise zwischen +5 und +25°C. Die Reaktionszeiten betragen 30 min bis 72 Stunden, bevorzugt 1-10 Stunden. Die Beendigung der Reaktion kann beispielsweise mittels Dünnschichtchromatographie ermittelt werden.

Bei der Verfahrensvariante g) geht man am besten so vor, daß man die Verbindung der Formel III in äquimolaren Mengen oder in einem bis zu 50fachen Überschuß umsetzt, mit einer Verbindung, die ausgewählt wird aus:

Dihydropyran, 4-Methoxy-5,6-dihydropyran, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl-, Benzyl-, Allylchlorid, -bromid, -jodid oder MEM-, MOM-, SEM-Chlorid, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Dimethylphenylsilyl-, Dimethylcyclohexylsilyl-, Dimethyltert.-butylsilyl-chlorid, Isocyanaten der Formel O=C=N-R(8) oder Verbindungen der Formel Hal&min;-C(O)-O-R(8).

Gegebenenfalls kann auch diese Umsetzung unter Basenzusatz erfolgen. Als Basen kommen beispielsweise Triethylamin, Pyridin oder Lutidin in Frage. Im Fall der Umsetzung mit Dihydropyran und 4-Methoxy-5,6-dihydropyran können saure Katalysatoren wie H&sub2;SO&sub4;, HCl, p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinium-p-toluolsulfonat eingesetzt werden. Eine Variante des Verfahrens g) besteht darin, daß man in einem geeigneten, vorzugsweise inerten Lösungsmittel wie Chloroform, Methylenchlorid, THF, Essigester oder Dioxan arbeitet. Auch hier kann der Überschuß der oben aufgeführten Verbindungen bis zur 50fachen Menge betragen.

Die Reaktionstemperaturen liegen dabei zwischen -70°C und +100°C, vorzugsweise bei Verwendung eines Lösungsmittels zwischen dem Festpunkt und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, insbesondere zwischen -70°C und -40°C. Die Reaktionszeiten betragen 1 bis 180 Stunden, bevorzugt 1 bis 48 Stunden, besonders bevorzugt 1 bis 8 Stunden. Die Beendigung der Reaktion kann beispielsweise mittels DC-Kontrolle bestimmt werden.

Die Ausgangsverbindungen für die Verfahrensvarianten g) sind, sofern nicht käuflich, auf einfache Weise nach literaturbekannten Verfahren herstellbar. Die Isocyanate und Carbaminsäurehalogenide erhält man nach literaturbekannten Verfahren.

Die Inhibierung der Cholesterin-Biosynthese durch die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren physiologisch verträgliche Salze wurde in-vitro- und in- vivo-Tests überprüft. Dabei zeigte sich, daß die erfindungsgemäßen Derivate eine hervorragende Wirkung als Inhibitoren der Cholesterin-Biosynthese in vitro und in vivo zeigen. Sie eignen sich dementsprechend als Lipidsenker. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften für die Behandlung von Störungen des Stoffwechsels von Cholesterin und cholesterinähnlichen Stoffen geeignet.

Die Erfindung betrifft daher ferner die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze bei der Behandlung und Prophylaxe von Störungen des Stoffwechsels von Cholesterin und cholesterinähnlichen Stoffen.

Die Verbindungen können entweder allein oder mit physiologisch verträglichen Hilfs- oder Trägerstoffen vermischt als Arzneimittel angewandt werden. Sie können zu diesem Zweck oral in Dosen von 0,01-5,0 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,01-1,0 mg/kg/Tag oder parenteral subkutan in Dosen von 0,001-2,5 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,001-1,0 mg/kg/Tag, insbesondere 0,005-0,2 mg/kg/Tag, appliziert werden. Die Dosierung kann in schweren Fällen auch erhöht werden. In vielen Fällen genügen jedoch auch geringere Dosen. Diese Angaben beziehen sich auf einen Erwachsenen von etwa 75 kg Gewicht.

Die Erfindung umfaßt weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die in oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I und/oder deren physiologisch verträgliche Salze enthalten.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen (= Wirkstoff) entweder als solche oder vorzugsweise in Kombination mit geeignetem pharmazeutischen Zusatz, Hilfs- oder Trägerstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt bis etwa 95%, vorteilhafterweise zwischen 10 und 75% beträgt.

Geeignete Hilfs- bzw. Trägerstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung sind beispielsweise neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten-Hilfsstoffe und anderen Wirkstoffträgern auch Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigenzien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Farbstoffe.

Die Wirkstoffe können oral, parenteral, subkutan oder rectal appliziert werden.

Die aktiven Verbindungen werden mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln vermischt und durch die üblichen Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige oder ölige Lösungen. Als inerte Trägerstoffe können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glukose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.

Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen gewünschtenfalls mit den dafür geeigneten Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.

Nachfolgend ist die Erfindung an Hand von Beispielen näher erläutert.

Alle nach den folgenden Beispielen erhaltenen Verbindungen wurden mittels C,H- Analyse und NMR-Spektroskopie charakterisiert und identifiziert.

Beispiel 1 Synthese von 3-(E-2-Cyclohexyl-ethen-1-yl)-trans-4,5-dihydroxy-2-cyclopenten-1- on(21)


Als Ausgangsprodukt für die Synthese wird das Silyl-geschützte Ketophosphonat der Formel A (R&min;=CH&sub3;)



verwendet, welches nach Literaturangaben (H. J. Altenbach, W. Holzapfel, Angew. Chemie, 102 [1990], 64-65) aus L-Weinsäure hergestellt wird.

Auf analoge Weise erhält man aus D-Weinsäure das Ketophosphonat A&min;



welches zur Herstellung von Derivaten mit entsprechender Stereochemie (abgeleitet vom (-)-Terrein) dient (Verbindungen 77, 78 und 79 in Tabelle 1).

1.1 Umsetzung des Ketophosphonats A mit Cyclohexancarbaldehyd

4,6 g (10 mmol) des Ketophosphonats der Formel A werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Unter N&sub2;-Schutzgasatmosphäre wird bei 25°C mit 330 mg (11 mmol, 1,1 Äquivalente) 80% Natriumhydrid-Suspension in Paraffinöl versetzt. Nach beendeter Wasserstoff-Entwicklung (30 min) wird die Reaktionslösung auf -10°C gekühlt und bei dieser Temperatur mit 2,41 ml Cyclohexancarbaldehyd (2,24 g, 20 mmol), gelöst in 5 ml abs. THF, innerhalb 30 min versetzt. Zur Vervollständigung der Umsetzung wird 2 Stunden bei 0°C gerührt.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 150 ml Wasser gegossen und die wäßrige Phase fünfmal mit jeweils ca. 75 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und nach Abtrennung des Trocknungsmittels am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck eingeengt.

Das als Rohprodukt anfallende hellgelbe Öl wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Fa. Merck, Kieselgel 60, 0,040-0,063 mm) gereinigt (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2; zu Heptan = 1 : 1).

Ausbeute: 3,88 g (8,6 mmol, 86%).

Gemäß spektroskopischen Daten handelt es sich bei dem hergestellten Produkt um die bis-silyl-geschützte Verbindung.

1.2 Abspaltung der Silyl-Schutzgruppen

900 mg (2 mmol) des unter 1.1 hergestellten Produktes werden in 80 ml abs. Acetonitril gelöst und unter Kühlung (-5°C) mit 2,4 g (3,5 Äquivalente) Tetraethylammoniumchlorid · xH&sub2;O sowie 1,13 g (3 Äquivalente) Kaliumfluoriddihydrat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 0°C und acht Stunden bei 25°C gerührt.

Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck entfernt uind der ölige Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Fa. Merck, Kieselgel 60, 0,040-0,063 mm) gereinigt (Laufmittel: Ethylacetat).

Ausbeute: 324 mg (1,46 mmol; 72,9%), farbloser Feststoff.

Gesamtausbeute: 63%.Drehwert: =+4,25 (c=1, Methanol).

¹H-NMR-Spektrum (D&sub6;-DMSO/TMS, 360 MHz):

δ=6,67 (1 H, dd, J=6,88 Hz, J=16,1 Hz); 6,30 (1 H, d, J=16,1 Hz); 6,02 (1 H, s); 5,74 (1 H, d, OH, J=7,42 Hz); 5,61 (1 H, d, OH, J=6,47 Hz); 4,48 (1 H, dd, J=2,68 Hz, J=7,42 Hz); 3,88 (1 H, DD, J=2,72 Hz, J=6,47 Hz); 2,14 (1 H, m); 1,73-1,59 (5 H, 5 m); 1,34-1,07 (5 H, m).

¹³C-NMR-Spektrum (D&sub6;-DMSO/TMS, 90,5 MHz):

δ=203,44; 168,70; 148,82; 124,92; 121,60; 80,71; 76,38; 40,85; 31,65; 31,57; 25,51; 25,23; 25,2.

IR-Spektrum (KBr-Pressling):

3260 cm-1, 2930 cm-1, 2855 cm-1, 1710 cm-1, 1635 cm-1, 1570 cm-1, 1445 cm-1, 1340 cm-1, 1215 cm-1, 1120 cm-1, 1080 cm-1, 990 cm-1, 880 cm-1.

Beispiel 2 Herstellung von 4,5-Bis-(acetyloxy)-3-(E-dec-1-en-1-yl)-2-cyclopenten-1-on (58)


50 mg (0,198 mmol) 4,5-Dihydroxy-3-(e-dec-1-en-1-yl)-2-cyclopenten-1-on (Verbindung 26; hergstellt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von Nonanal und A) werden in 2 ml Acetanhydrid gelöst, 500 mg Natriumacetat (NaAc) versetzt und das Reaktionsgemisch 12 h bei 25°C stehengelassen.

Zur Aufarbeitung wird das ungelöste Natriumacetat abfiltriert und überschüssiges Acetanhydrid im Vakuum entfernt. Anschließend wird über Kieselgel (0,063-0,040 mm) chromatographiert (Laufmittel: Ethylacetat/Heptan = 1 : 2).

Ausbeute: 46,5 mg (0,138 mmol; 70%).

Beispiel 3 Herstellung von trans-4,5-Dihydroxy-3-prop-1-yl-2-cyclopenten-1-on (51)


344 mg (+)-Terrein (2,23 mmol) werden in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; suspendiert und mit 0,455 ml (1,1 Äquivalente) Diphenylsilan, 91 mg (0,3 Äquivalente) ZnCl&sub2; sowie 52 mg Tetrakistriphenylphosphin-Palladium (0) (2 mol-%) versetzt und 2 Stunden bei 25°C gerührt.

Das Rohprodukt wird i. Vak. eingeengt und der verbleibende Rückstand über Kieselgel (Fa. Merck, Kieselgel 60, 0,04-0,063 mm) gereinigt. (Laufmittel: Ethylacetat/Heptan = 1 : 1).

Ausbeute: 167 mg (48%, 1,06 mmol), farbloses Öl.

R&sub1;=0,53 (Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat).

Beispiel 4 Herstellung von 3-(e-2-Cyclohexyl-1-ethen-1-yl)-trans-4,5-dimethoxy-2-cyclopenten- 1-on (82)


220 mg (1 mmol) der in Beispiel 1 synthetisierten Verbindung werden in 6 ml abs. DMF gelöst und mit 2,8 g Jodmethan sowie 1,6 g Silberoxid unter Lichtausschluß 18 Stunden bei 25°C gerührt.

Zur Aufarbeitung wird über Filterhilfe (Celite®, Fa. Aldrich) filtriert und das Lösungsmittel sowie überschüssiges Mel unter reduziertem Druck entfernt. Das verbleibende gelbe Öl wird über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Heptan/Ethylacetat = 2/1).

Ausbeute: 155 mg (0,62 mmol; 62%), farbloses Öl.

Beispiel 5 Synthese von 3-(2-Cyclohexyl-ethen-1-yl)-1,4,5-trihydroxy-2-cyclopenten (62)


111 mg (0,5 mmol) der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung werden in 10 ml Methanol gelöst und bei 0°C mit 37,9 mg Natriumboranat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1S Stunden bei 0°C gerührt.

Zur Ausarbeitung wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck entfernt und der verbleibende Rückstand über Kieselgel (Fa. Merck, Kieselgel 60, 0,063-0,040 mm) chromatographiert (Laufmittel: Ethylacetat).

Ausbeute: 42 mg (0,187 mmol, 37,5%), farbloses Öl.

Beispiel 6 Synthese von 3-(2-Benzyl-thio-prop-1-yl)-trans-4,5-dihydroxy-2-cyclopenten-1-on (9)


0,3 g Terrein (1,95 mmol) werden in 20 ml abs. Acetonitril gelöst und mit 0,6 ml Benzylmercaptan sowie 0,1 ml NEt&sub3; 18 Stunden bei 25°C gerührt.

Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck eingeengt und das verbleibende Rohprodukt über ein Kieselgel chromatographiert (Kieselgel G 60; Fa. Merck; 0,063-0,040 mm; Laufmittel: Ethylacetat/Heptan = 1 : 4).

Ausbeute: 535 mg (1,92 mmol, 98%), hellgelbes Öl.

Beispiel 7 Herstellung von 4,5-Bis-(Methoxy-ethoxy-methoxy)-3-(E-prop-1-en-1-yl)-2- cyclopenten-1-on (72)


154 mg (1 mmol) (+)-Terrein werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und 274 mg (2,2 Äquivalenten) Methoxyethoxy-methylchlorid (Mem-Chlorid) sowie 569 mg Diisopropylethylamin versetzt und das Gemisch 8 h lang bei 25°C gerührt.

Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck eingeengt und das verbleibende Rohprodukt chromatographiert (Kieselgel: 0,063-0,04 mm; Laufmittelsystem: Heptan/Ethylacetat = 4 : 1).

Ausbeute: 178 mg (0,54 mmol, 54%), farbloses Öl.

Die weiteren Beispiele sind der folgenden Tabelle 1 zu entnehmen. Tabelle 2 gibt die jeweils gefundene und gerechnete C,H-Analyse der hergestellten Verbindung wieder.



Die Herstellung des Aldehydbausteins zur Darstellung von Verbindungen 27 ist literaturbeschrieben, ebenso seine weitere Umsetzung zu den Derivaten 24, 29 und 33 (DE-OS 37 41 505).

Tabelle 2: gefundene und berechnete C,H-Analysen




Bestimmung der lipidregulatorischen Eigenschaften

Monolayer von HEP-G2-Zellen in lipoproteinfreiem Nährmedium werden mit entsprechenden Konzentrationen der zu prüfenden Substanzen aus den Beispielen 1, 3, 4, 5, 6, 8 und 15 eine Stunde vorinkubiert. Nach Zugabe der ¹&sup4;C-markierten Biosynthesevorstufe [¹&sup4;C]Natriumacetat wird die Inkubation für 3 Stunden fortgesetzt. Danach wird ein Teil der Zellen alkalisch verseift, bei vorheriger Zugabe eines internen Standards von ³H-Cholesterin. Die Lipide der verseiften Zellen werden mit einem Gemisch aus Chloroform-Methanol extrahiert. Dieses Lipidgemisch wird nach Zusatz von Trägercholesterin präparativ dünnschichtchromatographisch aufgetrennt, die Cholesterinbande nach Anfärbung isoliert und die aus dem ¹&sup4;C-Precursor gebildete Menge ¹&sup4;C-Cholesterin szintigraphisch bestimmt. In einem aliquoten Teil der Zellen wurde Zellprotein bestimmt, so daß die in der Zelleinheit pro mg Zellprotein aus ¹&sup4;C-Vorläufer gebildete Menge ¹&sup4;C-Cholesterin berechnet werden kann. Zum Vergleich für die Hemmung der Cholesterinbiosynthese bei einer bestimmten molaren Konzentration des Prüfpräparates im Medium angegeben werden kann. In aliquoten Anteilen der Zellkultur wird die Intaktheit der Zellkultur und die fehlende Zellschädigung durch Präparateeinwirkung morphologisch (Lichtmikroskopie) beurteilt und biochemisch durch Bestimmung der Laktat-Dehydrogenase Ausschüttung im Inkubationsmedium gemessen. Als Standardpräparat wurde ®Lovastatin (Merck-Sharp & Dohme) benutzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 wiedergegeben.

Tabelle 3


Biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo:

Aufgabe war es, hochwirksame Medikamente zur Verminderung von Serum- Cholesterin zu entwickeln, die gleichzeitig gut verträglich sind. In der Vergangenheit standen hierfür Medikamente vom Typ der Fibrate, der Nikotinsäure, der nicht resorbierbaren Gallensäure-Sequestrantien, Probucol und vor allem in den letzten Jahren die kompetitiven HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren vom Typ des Lovastatin z. B. zur Verfügung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Prophylaxe und Regression atherosklerotischer Veränderungen aufgrund ihrer hypolidämischen Eigenschaften, die im wesentlichen die atherogenen Lipoproteine LDL und teilweise im schwächeren Maße die VLDL betreffen, eingesetzt werden. Der vasoprotektive Index HDL-Cholesterin : LDL-Cholesterin wird erhöht.

Hypolipidämische Eigenschaften konnten in vivo in folgenden Untersuchungen festgestellt werden:

1. Hypolipidämische Wirkung an der normolipämischen Ratte. (Tabelle 4 und 5)

Gruppen männlicher Ratten des Stammes HOE: WISKf (SPF 71) mit einem Ausgangsgewicht über 180 g, erhielten täglich einmal (morgens) die Prüfpräparate in Polyäthylenglykol 400 per Schlundsonde (0,5 ml/100 g Körpergewicht); die jeweilige Kontrollgruppe erhielt nur das Vehikel. Letzte (7.) Applikation war 24 Stunden vor Blutentnahme und Tötung. Zu Futter und Wasser bestand freier Zugang während des Versuches. 24 Stunden vor der Blutentnahme, die retroorbital unter leichter Äthernarkose vor und nach der Behandlungsperiode (also am 1. und 8. Tag) erfolgte, wurde das Futter entzogen. Im Serum jedes einzelnen Tieres wurde SGOT, SGPT, aP, Bilirubin und Kreatinin bestimmt.

Zur Analyse der Serum-Lipoproteine wurde nach der Behandlungsperiode das Serum aller Ratten einer Gruppe gepoolt. Die Serum-Lipoproteine wurden mit der präparativen Ultrazentrifuge (KONTRON TGA 65, Rotor BECKMANN 50.4 Ti, 40 000 UpM) getrennt.

Die Flotation der Serum-Lipoproteine ((5) KOGA, S., HORWIRTZ, D. L., and SCANU, A. M.: Journal of Lipid Research 10, 577 (1969), (6) HAVEL; R. J., EDER, H. A., and BRAGDON, H. H.: J. Clin. Invest. 34, 1345 (1955)) erfolgte bei folgenden Dichten:

Zur enzymatischen Bestimmung des Cholesterins nach der CHODPAP high performance-Methode ((1) SIEDEL, J., SCHLUMBERGER, H., KLOSE, S., ZIEGENHORN, J., WAHLEFELD, A. W.: J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 19, 838 (1981)) sowie der Triglyceride nach der vollenzymatischen Bestimmung ((2) EGGSTEIN, M. KREUTZ, F. H.: Klin. Wschr. 44, 262 and 167 (1966), (3) WAHLEFELD, A. W., In: H. O. BERGMEIER: Methoden der enzymatischen Analyse 2. Auflage, Band II, Verlag Chemie 1974, S. 1878) in den getrennten Lipoproteinfraktionen wurden Testkombinationen von BOEHRINGER/Mannheim verwendet, die Bestimmung des Proteins erfolgte nach der Methode von LOWRY et al. ((4) LOWRY; O. H., ROSEBOROUGH, N. J., FARR, A. L., and R. J. RANDELL: J. Biol. Chem. 193, 265 (1951)).

Aufgrund dieser günstigen Wirkungen können die Verbindungen zur Prävention und Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die auf einem erhöhten Cholesterinspiegel beruhen, insbesondere koronare Herzkrankheiten, Atherosklerose und ähnlicher Krankheiten.

2. Wirkung und Verträglichkeit von Verbindung 21 in hypercholesterinämischen männlichen NZW-Kaninchen.

Männliche NZW-Kaninchen wurden 3 Monate lang mit einer 0,2%igen cholesterinhaltigen Diät gefüttert, so daß ihre Serum-Cholesterinkonzentrationen die Werte menschlichen Serum-Cholesterins erreichten oder knapp darunter lagen. Die Kontrollgruppe bestand aus 8 Kaninchen, deren mittlere Serum- Cholesterinkonzentration 290 ± 37 mg/dl betrug. Die Präparategruppe, die täglich mit der Magensonde 10 mg/kg 21 erhielten, hatte eine mittlere Serum- Cholesterinkonzentration von 168 ± 41 mg/dl. In der Gruppe befand sich mindestens 1 Kaninchen, das, auch nach menschlichen Kriterien, einen stark erhöhten Serum-Cholesterinwert hatte. 21 wurde in dem Vehikel 1%ige wäßrige Tylose MH 300-Lösung verabreicht, die Kontrolle erhielt nur das Vehikel per Magensonde. Neben der wöchentlichen Kontrolle des Serum-Totalcholesterins, und der Serum-Triglyceride wurden auch als Parameter der Verträglichkeit die Serum- Enzyme, GOT, GPT und aP zur Beurteilung der Leberfunktion und Kreatinin zur Beurteilung der Nierenfunktion bestimmt. Die Auswertung erfolgte normiert auf den Vorwert (= 100%) im Vergleich zur Kontrolle. Nach 3 Applikationswochen schloß sich eine Auslaßwoche an, bei der noch das 0,2%ige Cholesterin-angereicherte Futter angeboten wurde.

Die dreiwöchige, einmal tägliche orale Applikation von 21 mit 10 mg/kg an männliche NZW-Kaninchen, deren Serum-Totalcholesterin durch eine vorausgehendes 3-monatiges Futterangebot mit leicht erhöhtem Cholesterin in humane Konzentrations-Bereiche gebracht wurde, führte zu einer zunehmenden Senkung des Serum-Totalcholesterins und der Serum-Triglyceride (Tabelle 6). Die Verträglichkeitsparameter SGOT, SGPT, aP und Kreatinin wurden dabei nicht pathologisch verändert (Tabelle 7).

Tabelle 4 Normolipämische männliche Ratte (Wirkung auf Serumlipide)


Tabelle 5 Normolipämische männliche Ratte (Verträglichkeit)


Tabelle 6 Hypercholesterinämische Kaninchen (Wirkung auf Serumlipide)


Anspruch[de]
  1. 1. Carbocyclische Fünfringverbindungen der allgemeinen Formel I



    in denen

    R(1) und R(2) gleich oder verschieden sind und Wasserstoff (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, Tetrahydropyranyloxy, Methylethoxymethyl (MEM), Methoxyethoxymethyl, Methyloxymethyl (MOM), Trimethylsilylethoxymethyl (SEM), Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, Dimethylcyclohexylsilyl, t-Butyldimethylsilyl (TBDMS),



    bedeuten, worin

    R(9) (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub2;)-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxyphenyl, Phenylthiophenyl, Biphenylyl, Thienyl oder Pyridyl, wobei die genannten aromatischen bzw. heteroaromatischen Verbindungen unsubstituiert sind oder 1 bis 3 Substituenten - gleich oder verschieden - aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, CF&sub3;, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, CN, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy aufweisen und

    R(10) (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub2;)-Alkenyl, Phenyl-, Benzyl oder Phenoxy-benzyl bedeuten

    R(3) (C&sub1;-C&sub1;&sub5;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub5;)-Alkenyl, (C&sub3;-C&sub1;&sub2;)-Cycloalkyl, Adamantyl, (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl-phenyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub8;)alkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub4;)-Aryl oder Heteroaryl, ein- oder mehrfach substituiert durch F, Cl, Br, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, OH, CF&sub3; oder CN,



    ein Zuckerrest,



    R(4) Carbonyl, Hydroxy,



    oder OR(9), wobei R(9) die oben angegebene Bedeutung hat,

    R(5) Wasserstoff, -S-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)Alkyl, -S-CH&sub2;-C(O)O-Alkyl, -S-(C&sub2;-C&sub1;&sub2;)Alkenyl, -S-(CH&sub2;)m-Phenyl, -S-Thienyl, -S-Pyridyl, -NH&sub2;, -NH-C(O)-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, -NH-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, -NH-Phenyl, -NH-(CH&sub2;)m-Phenyl, -O(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl wobei Alkyl gegebenenfalls mit Hydroxy einfach substituiert sein kann und m 0-6 bedeutet, oder

    R(5) zusammen mit R(6) eine Doppelbindung ausbildet oder

    R(6) Wasserstoff bedeutet

    R(7) Wasserstoff,

    R(8) Wasserstoff oder

    R(7) und R(8) gemeinsam eine Doppelbindung bilden, wobei die folgenden Verbindungen ausgenommen sind (+) und (-)-Terrein, sowie deren Mono- und Bismethoxymethylether, Acetate, Benzoate, t-Butyldimethylsilylether oder Trimethylsilylether sowie trans-4,5-Bis(methoxymethyloxy)-3-(1-propen-3-yl)-2-cyclopenten-1-on-.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R(1) und R(2) gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub5;)Alkyl, Tetrahydropyranyloxy, Methylethoxymethyl, Methoxyethoxymethyl, Methyloxymethyl, Trimethylsilylethoxymethyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, TBDMS,



    bedeuten, worin

    R(9) (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxyphenyl, Thienyl oder Pyridyl und

    R(10) (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl oder Benzyl bedeuten,

    R(3) (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub2;)-Alkenyl, (C&sub3;-C&sub1;&sub2;)-Cycloalkyl, Adamantyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub8;)-alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Oxatolyl, Benzothienyl, einfach oder mehrfach substituiert mit F, Cl, Br, (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy oder Trifluormethyl



    R(4) Carbonyl, Hydroxy,



    oder -OR(9), wobei R(9) die oben angegebene Bedeutung hat,

    R(5) Wasserstoff, -S-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl, -S-CH&sub2;-C(O)-O-Alkyl, -S-(C&sub2;-C&sub1;&sub2;)Alkenyl, -S-(CH&sub2;)m-Phenyl, -S-Thienyl, -S-Pyridyl, -NH&sub2;, -NH-C(O)-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, wobei Alkyl gegebenenfalls mit Hydroxy einfach oder mehrfach substituiert ist und m 0-3 bedeutet, oder

    R(5) zusammen mit R(6) eine Doppelbindung ausbildet oder

    R(6) Wasserstoff bedeutet,

    R(7) Wasserstoff,

    R(8) Wasserstoff oder

    R(7) zusammen mit R(8) eine Doppelbindung ausbildet, wobei die folgenden Verbindungen ausgenommen sind (+) und (-)-Terrein, sowie deren Mono- und Bis-methoxymethylether, Acetate, Benzoate, t-Butyldimethylsilylether oder Trimethylsilylether sowie trans-4,5-Bis-(methoxymethyloxy)-3-(1-propen-3-yl)-2-cyclopenten- 1-on,

    bedeuten.
  3. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R(1) und R(2) gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, Methylethoxymethyl, Methoxyethoxymethyl, Methyloxymethyl, Trimethylsilylethoxymethyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, TBDMS,



    bedeuten, worin

    R(9) (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder Thienyl und

    R(10) (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl oder Benzyl

    bedeuten,

    R(3) (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, Cyclohexyl, Adamantyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub8;)alkyl, Phenyl, Pyridyl oder Thienyl, wobei Aryl einfach oder mehrfach substituiert sein kann durch F, Cl, Br, (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl oder Trifluormethyl,



    R(4) Carbonyl, Hydroxy, -OR(9) oder



    wobei R(9) die oben angegebene Bedeutung hat,

    R(5) Wasserstoff, -S-(C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, -S-CH&sub2;-C(O)O-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, -S-(C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl, -S-(CH&sub2;)m-Phenyl, -NH&sub2;-C(O)-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, wobei Alkyl gegebenenfalls einfach oder zweifach mit Hydroxy substituiert ist und m 0-3 bedeutet, oder

    R(5) zusammen mit R(6) eine Doppelbindung ausbildet oder

    R(6) Wasserstoff bedeutet

    R(7) Wasserstoff,

    R(8) Wasserstoff oder

    R(7) zusammen mit R(8) eine Doppelbindung ausbildet, wobei die folgenden Verbindungen ausgenommen sind (+) und (-)-Terrein, sowie deren Mono- und Bis-methoxymethylether, Acetate, Benzoate, t-Butyldimethylsilylether oder Trimethylsilylether sowie trans-4,5-Bis(methoxymethyloxy)-3-(1-propen-3-yl)-2-cyclopenten-1-on-.
  4. 4. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Zuckerreste Mono- oder Disaccharride sind.
  5. 5. Verbindungen nach den Ansprüchen 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Zuckerreste Hexopyranoxide noch Hexofluranoside sind.
  6. 6. Verbindungen nach den Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die OH-Gruppen der Zuckerreste teilweise oder vollständig geschützt sind mit Acetyl, Benzoyl oder Acetonyl.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I



    in denen man

    eine Verbindung der Formel A



    umsetzt mit einer Verbindung der Formel B

    R(3)-CHO (B)

    wobei R&min; eine (C&sub1;-C&sub3;)-Alkylgruppe ist und R(3) wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert ist und die resultierende Verbindung der Formel C



    anschließend gegebenenfalls durch Abspaltung der Silylgruppen in die Verbindung Ia und/oder Ia&min;, bevorzugt Ia, überführt



  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung Ia und/oder Ia&min;, bevorzugt Ia umsetzt mit einer Verbindung der Formel D



    wobei

    Q für Hydroxy,

    Halogen, wie Chlor oder Brom oder

    Imidazol

    ist,

    oder umsetzt mit einer Verbindung der Formel F



    wobei R(9) wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert ist.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung Ia und/oder Ia&min;, bevorzugt Ia, hydriert zu Verbindungen der Formeln Ib und/oder Ic



  10. 10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen Ia und/oder Ia&min;, bevorzugt Ia, mit einer Verbindung der Formel E umsetzt

    R(10)-Abg (E),

    wobei R(10) für

    (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkyl, worin die Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt sein kann oder

    (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)-Alkenyl, worin die Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt sein kann und eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, steht und Abg Chlor, Brom, Jod, Sulfat, Mesylat oder Tosylat bedeutet.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung Ia an der Carbonylgruppe zu einer Verbindung der Formel



    reduziert.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Id



    worin R(1), R(2) und R(3) wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert ist mit einer Verbindung der Formeln

    NH&sub2;-R(5) oder HS-R(5),

    umsetzt,

    worin R(5) wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert ist, oder Ib, sofern R(1) und R(2) gleich Wasserstoff bedeuten, mit einer Verbindung ausgewählt aus Dihydropyran, 4-Methoxy-5,6-dihydropyran, MEM-, MOM-, SEM-chlorid, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Dimethylphenylsilyl-, Dimethylcyclohexylsilyl-, Dimethyltertiärbutylsilylchlorid, Isocyanaten der Formel O=C=NR(9) oder Verbindungen der Formeln Hal&min;-C(O)-O-R(9) die oben zu Formel I genannte Bedeutung hat und Hal&min; Chlor oder Brom bedeutet, umsetzt.
  13. 13. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3 zur Inhibierung der Cholesterin-Biosynthese.
  14. 14. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3 der Regression atherosklerotischer Veränderungen.
  15. 15. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3 und einem verträglichen pharmazeutischen Träger.
  16. 16. Verwendung von Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3 zur Inhibierung der Cholesterin-Biosynthese und zur Regression atherosklerotischer Veränderungen.
  17. 17. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln zur Inhibierung der Cholesterin-Biosynthese, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 enthält.






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