Die Erfindung betrifft sprühgetrocknete Lactoseprodukte mit verbesserten Eigenschaften zur Herstellung von Tabletten und ein Verfahren zur Herstellung solcher Produkte.

Das US-Patent 3 639 170 beschreibt die Herstellung von Lactoseprodukten durch Sprühtrocknen, wobei ein Brei von Lactosekristallen in einer Lactoselösung in einem Sprühtrockner zerstäubt wird. Der Brei von Kristallen kann dann durch Kristallisation einer konzentrierten Lactoselösung präpariert werden, die eine Temperatur von 80º bis 65ºC besitzt und durch Zugabe von etwa 1 Gew.% von Lactosekeimkristallen mit einer durchschnittlichen Größe von 5 um auf 45º bis 30ºC gekühlt wird. Der größte Teil der auf diese Weise gebildeten Kristalle hat eine Größe von 50 bis 100 um, vorzugsweise weniger als 60% der Lactose in dem Brei ist in dieser Form. In der Praxis wird ein Brei sprühgetrocknet, der 75 bis 85% der Lactose in kristalliner Form besitzt. Ein alternatives Herstellungsverfahren beginnt mit gemahlener Lactose, die in Wasser suspendiert wird, so daß ein Teil von ihr in Lösung geht, wobei nicht weniger als 80 bis 90% der vorhandenen Lactose während des Sprühtrocknens in der Form der oben genannten Kristalle von im wesentlichen 50 bis 100 um verbleiben. Das Sprühtrocknen führt dann zu einem Produkt, das aus im wesentlichen kugeligen Teilchen von 80 bis 250 um besteht. Diese Teilchen enthalten die Lactose im wesentlichen in der Form von Kristallen von 50 bis 100 um, die durch Lactose in amorpher Form umgeben und durch diese aneinander gebunden sind.

Zu den speziellen Vorteilen dieser Lactoseform wird Bezug genommen auf ihre verbesserte Löslichkeit und ihre günstigeren Fließeigenschaften. Bei der Herstellung von Tabletten in Hochgeschwindigkeitstablettiermaschinen ist die schnellere Füllung der Tablettenformen von Vorteil für dieses granulare kugelige Lactoseprodukt.

Die Tabletten, die von dem in dem US-Patent 3,639,170 beschriebenen Lactoseprodukt hergestellt werden können, unterscheiden sich nicht weiter gegenüber Tabletten, die mit anderen sprühgetrockneten oder durch direkte Kristallisation erhaltenen Lactoseprodukten hergestellt worden sind, soweit jedenfalls die Eigenschaften dieser Tablette in Betracht kommen. Durch konventionelle Prüfverfahren wird ein Bruch- oder Belastungswiderstand von meist 39,2-58,8 N in Tabletten von 500 mg mit einem Durchmesser von 13 mm gemessen, wobei diese Tabletten aus diesen bekannten sprühgetrockneten Lactoseprodukten bei einer Verdichtungslast von 10 kN (1 t) gewonnen worden sind.

In GB-A 740,255, J. Pharm. Pharmac. Vol. 22 (1970), S. 247/248 und Acta Pharm. Suec. Vol. 22 (1985), S. 163.172 werden kristalline alpha- Lactosehydratprodukte mit kleinen Partikelgrößen beschrieben. In J. Pharm. Sci. Vol. 60 (1971), 5.1428/9 und in C.A. Vol. 74, No. 6 (1971), 24975a, wird der Einfluß der Partikelgröße von Lactose auf die Tablettenfestigkeit diskutiert. In Pharm. Weekblad Sci. Ed. Vol. 7 (1985) werden die Verdichtungseigenschaften von kristalliner Lactose erörtert.

Es ist jetzt gefunden worden, daß die Tabletten auf Lactosebasis mit Zugabe von pharmazeutisch aktiven Substanzen oder anderen, in Tabletten konventionellen Substanzen mit einem Belastungswiderstand 58,8-196 N hergestellt werden können, wenn man von im wesentlichen sphärischen, sprühgetrockneten Lactosepartikeln ausgeht, die aus kleinen primären, in amorpher Lactose eingebetteten kristallinen Partikeln bestehen und nicht mehr als 50 Gew.% an Lactose in amorpher Form enthalten, wobei wenigstens 50 Gew.% der kristallinen Primärpartikel eine Größe von weniger als 50 um haben.

Im einzelnen können Tabletten mit einem Bruchwiderstand von 98-196 N erhalten werden, wenn 50 Gew.% des kristallinen Teils der Lactose aus Kristallen besteht, die eine Größe von weniger als 16 um besitzen.

Es wurde gefunden, daß innerhalb des oben angegebenen Bereichs die Bruchfestigkeit der Tabletten, die aus sprühgetrockneter Lactose mit einem konstanten amorphen Lactosegehalt hergestellt worden sind, höher ist, da die primären kristallinen Partikel in den sphärischen sprühgetrockneten Partikeln kleiner sind.

In bekannten Verfahren zur Herstellung sprühgetrockneter Lactose wird eine derartige Feinheit der primären kristallinen Partikel in den sprühgetrockneten sphärischen Partikeln im allgemeinen nicht gewonnen. In der Tat, wenn von einer konzentrierten Lactoselösung ausgegangen wird, zu der beispielsweise etwa 1 Gew.% von Lactosekeimkristallen mit einer durchschnittlichen Größe von 5 um zugegeben werden, und wobei die Kristallisation dann durch Kühlen stattfindet, wachsen die meisten der Kristalle zu Größen, die vielfach größer sind als jene des Keimmaterials, d. h. auch wesentlich größer als für die für die Erfindung erforderlichen Primärpartikel gewünscht sind. Wenn alternativ von einem feinen gemahlenen Lactoseprodukt ausgegangen wird, das in bekannter Weise in Wasser suspendiert wird, werden speziell die feinsten Partikel zuerst in Lösung gehen, so daß genau die gröbsten Partikel in dem Brei verbleiben. Beim Sprühtrocknen solch eines Breis nimmt die Lactosekonzentration in den sprühgetrockneten Tröpfchen rasch zu, und auch dann besteht für die in dem Brei in aufgelöstem Zustand vorhandene Lactose wenig Gelegenheit, in den kristallinen Zustand überzugehen.

Folglich wird in dem sprühgetrockneten Produkt der Gehalt an kristalliner Lactose zunächst der in dem Brei vor dem Trocknen vorhandenen Kristallmenge entsprechen und der aufgelöste Teil des Breis wird in dem sprühgetrockneten Produkt als amorphe Lactose im wesentlichen wiedergefunden. Als Folge davon sind die Primärkristalle in den sprühgetrockneten Partikeln nahezu immer so groß wie oder größer als die Kristalle in dem Brei.

Folglich ist es für die erfindungsgemäße Herstellung der Lactoseprodukte notwendig, sowohl das Verhältnis zwischen gelöster und kristalliner Lactose wie auch die Größen der Kristalle in dem Brei im Augenblick des Sprühens auf Werte einzustellen, die den für das Trockenprodukt erforderlichen Werten entsprechen.

Die erforderlichen Größen der in dem erfindungsgemäß sprühzutrocknenden Brei enthaltenen Kristalle werden auf bekannte Weise entweder aus groben Kristallen durch Mahlen und/oder Aussieben eines feinen Anteils mit Größen erhalten, die geringer oder gleich den erforderlichen Größen der Primärkristallpartikel in dem beabsichtigten Produkt sind oder durch ähnlich bekannte Kristallisation einer Lösung zur Bildung solch eines feinen Kristalls und Abtrennen der Mutterflotte.

Das erforderliche Verhältnis zwischen amorpher und kristalliner Lactose wird dann durch Suspension dieser Kristalle mit bekannten Größen in einer gesättigten oder praktisch gesättigten Lactoselösung bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 90ºC erhalten, wobei diese Temperatur bis zum Augenblick des Sprühtrocknens derart konstant gehalten wird, daß im wesentlichen keinerlei Kristallisation oder Auflösung möglich ist. Die Wahl des Verhältnisses zwischen den Mengen des kristallinen Materials und der aufgelösten Lactose in dem Brei bestimmt das Verhältnis zwischen den Mengen von kristalliner und amorpher Lactose in dem sprühgetrockneten Produkt.

Durch eine derartige Herstellung eines sprühgetrockneten Lactoseprodukts mit einem gesteuerten Verhältnis zwischen amorpher und kristalliner Lactose und einer gesteuerten Partikelgröße der primären kristallinen Partikel wird ein Produkt erhalten, das die bereits bekannten Eigenschaften einer schnelleren Löslichkeit und verbesserten Fließcharakteristik mit neuen günstigen Eigenschaften bei der Herstellung von Tabletten verbindet.

Es ist ein spezieller Vorteil der Erfindung, daß somit festere Tabletten, zum Beispiel zur Verwendung in der pharmazeutischen Industrie, gewonnen werden können, ohne daß die erforderliche Formulierung verändert würde. In der Tat werden die verbesserten Eigenschaften mit einer Substanz erhalten, die die gleiche chemische Zusammensetzung wie früher verwendet und die gleichen physikalischen Eigenschaften in jeder relevanten Hinsicht hat, wie etwa Pulverfließcharakteristiken. Die Formulierung des pharmazeutischen Produkts erfordert keinerlei Änderung und die Tabletten unterliegen noch weniger dem Bruch.

Die Erfindung wird weiter durch die nachstehenden Beispiele erläutert.

Von einem pulverisierten alpha-Lactosehydrat werden Portionen unterschiedlicher Größen durch Sieben erhalten. Die gesiebten Fraktionen von 1 bis 8 um, 8 bis 16 um, 16 bis 24 um, 24 bis 32 um, 32 bis 45 um werden in gesättigten Lactoselösungen suspendiert. Die Menge an Lösung im Verhältnis zur Menge an Kristall wurde so variiert, daß nach dem Trocknen jeweils 15 bis 21%, etwa 30% und etwa 50% amorpher Lactose in dem Trockenprodukt erhalten wurden. Die so nach dem Sprühtrocknen erhaltenen Produkte wurden auf verschiedenen Wegen tablettiert. Ohne Zugabe von Gleitmitteln oder aktiven Komponenten und ohne Vorgranulation konnten Tabletten von je 500 mg Lactose mit einem Durchmesser von 13 mm mit einer jeweiligen Verdichtungslast von 10 kN (1 t) gebildet werden, wobei die Tabletten auf Bruchwiderstand durch ein Bruchwiderstandsprüfgerät Typ Schleuniger Modell 2E getestet wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.

Je feiner die Siebfraktion gewählt wurde, desto höher waren die gemessenen Bruchwiderstände.

Auch der Gehalt an amorpher Lactose in dem tablettierten Produkt erweist sich wichtig für die Festigkeit der erhaltenen Tablette. Eine spezielle Wahl des Ausgangsmaterials macht eine wesentlich stärkere Variation der Festigkeit der erhaltenen Tabletten möglich, als das mit den bisher üblichen Formen sprühgetrockneter Lactose möglich war.

Eine gefilterte, entfärbte Lactoselösung mit einem 59 prozentigen Trockenfeststoffgehalt bei 90ºC wurde gekühlt, wobei die Temperatur auf 28ºC innerhalb von zwei Stunden abgesenkt wurde. Pulverisiertes Lactosekristall in einer Menge von 0,4% wurde als Keimmaterial zugegeben. Wenn die Brechung keinen weiteren Abfall durch Kristallisation zeigte, wurde die Masse sprühgetrocknet und es wurde ein Produkt erhalten, das entsprechend der Analyse 4,2% Kristallwasser und 0,7% anderweitig gebundenes Wasser enthielt.

Das Produkt enthielt daher etwa 84 Gew.% kristallines Material und 16 Gew.% amorphe Lactose mit 5,3 Gew.% beta-Lactose. Eine mikroskopische Prüfung zeigte, daß die Kristalle in den sprühgetrockneten Partikeln Größen in der Größenordnung von 20 um hatten.

Dieses Produkt wurde in 13 mm Tabletten von 500 mg bei einer Verdichtungslast von 10 kN (1 t) geformt. In einem Meßgerät für Bruchwiderstand wurde ein Bruchwiderstand von 88,2 N gemessen.

Eine pharmazeutische Lactose, die auf eine Handelsgröße "500 mesh" (30 um und weniger) gemahlen worden war, wurde in Lactoselösungen suspendiert, die zunehmende Lactosegehalte und entsprechende Temperaturen hatten. Die Korngrößenverteilung des Ausgangsmaterials und der Breie wurde mit Coulter-Zähler erstellt. Die Breie wurden sprühgetrocknet, wobei die Temperatur sorgfältig konstant gehalten wurde.

In den getrockneten Produkten wurde der Gehalt an Kristallwasser und anderweitig gebundenem Wasser wie auch das Verhältnis zwischen den verschiedenen Lactoseformen bestimmt. Ferner wurden Tabletten von 500 mg Lactose mit einem Durchmesser von 13 mm und einer Verdichtungslast von 10 kN (1 t) gebildet und anschließend wurde der Bruchwiderstand gemessen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgelistet. Eine mikroskopische Verifizierung zeigte, daß die Kristalle in den sprühgetrockneten Partikeln Größen von etwa 16 bis 20 um besaßen.