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Dokumentenidentifikation DE3883297T2 10.03.1994
EP-Veröffentlichungsnummer 0295037
Titel Phenolderivate, ihre Herstellung und Verwendung.
Anmelder Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, JP
Erfinder Shiraishi, Mitsuru, Suita Osaka 656, JP;
Nishikawa Kohei, Nishikawa Kohei, Nishikyo-ku Kyoto 610-11, JP
Vertreter von Kreisler, A., Dipl.-Chem.; Selting, G., Dipl.-Ing.; Werner, H., Dipl.-Chem. Dr.rer.nat.; Fues, J., Dipl.-Chem. Dr.rer.nat.; Böckmann gen. Dallmeyer, G., Dipl.-Ing.; Hilleringmann, J., Dipl.-Ing.; Jönsson, H., Dipl.-Chem. Dr.rer.nat.; Meyers, H., Dipl.-Chem. Dr.rer.nat.; Weber, T., Dipl.-Chem. Dr.rer.nat., Pat.-Anwälte, 50667 Köln
DE-Aktenzeichen 3883297
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, ES, FR, GB, GR, IT, LI, LU, NL, SE
Sprache des Dokument En
EP-Anmeldetag 07.06.1988
EP-Aktenzeichen 883051583
EP-Offenlegungsdatum 14.12.1988
EP date of grant 18.08.1993
Veröffentlichungstag im Patentblatt 10.03.1994
IPC-Hauptklasse C07C 59/56
IPC-Nebenklasse C07C 59/64   C07C 59/90   C07C 39/17   C07C 39/06   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phenolderivate, ihre Herstellung und Verwendung. Die neuen Phenolderivate gemäß vorliegender Erfindung weisen therapeutische und prophylaktische Wirkungen gegen Gehirn-, Herz-, Nieren- und Lungenkreislaufsystemerkrankungen, Erkrankungen der Atmungsorgane, Allergie, anaphylaktischen Schock, Endotoxinschock, Entzündung und ähnliches auf und hemmen die Vaskularisierung durch Onkozyten.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Es ist gezeigt worden, daß Thromboxan A&sub2;, Leukotriene und aktiver Sauerstoff weitgehend dafür verantwortlich sind, daß eine Basalläsion verschlimmert wird und jede übermäßige Produktion derselben zu einem Schwächungsfaktor für den lebenden Körper werden kann. Beispielsweise wird Thromboxan A&sub2; hauptsächlich aus Arachidonsäure in Blutplättchen und Leukozuyten synthetisiert, und es ist bekannt, daß es starke Blutplättchenaggregations- und Verengungswirkung gegenüber Blutgefäßen und der glatten Bronchialmuskulator aufweist. Außerdem ist man der Ansicht, daß die übermäßige Produktion von Thromboxan A&sub2; und Unausgeglichenheit bei der Produktion von Thromboxan A&sub2; und Prostazyklin Thrombose, Myocardinfarkt, Zerebralinfarkt, gastrointestinalen Ulcus, Asthma, Zerebralbdem, Arteriosklerose, Lebererkrankungen, Nierenerkrankungen und ähnliches verursacht. Weiters ist man der Ansicht, daß Leukotriene starke chemische Vermittler von allergischen und entzündlichen Reaktionen sind und sie dadurch hauptsächlich Lungenperipherieluftwegeinengung verursachen und mit von Bronchialasthma begleiteter Dyspnoea in Zusammenhang stehen. Leukotriene weisen sthenische Kapillardurchlässigkeit und starke Leukozytwanderfähigkeiten auf und stehen dadurch auch in engem Zusammenhang mit Ödem oder Feuchtwerden von Zellen, was eines der Hauptsymptome von Enzündungen ist. Es wird angenommen, daß die von Leukotrien C&sub4; ausgeübten starken Einengungswirkungen gegenüber Blutgefäßen und Herzmuskel für Koronarinsuffizienz und Angina pectoris verantwortlich sind.

Weiters sind von den Prostanoiden Prostaglandin H&sub2;, Prostaglandin D&sub2;, Prostaglandin F 2α oder 11-epi-Prostaglandin F 2α, das Verengungswirkung auf Blutgefäße und die glatte Bronchialmuskulatur ausübt, in Hinblick auf die Klärung ihrer Mitwirkung bei den obigen Erkrankungen hervorgehoben worden.

Vor kurzem ist klargemacht worden, daß eine Art von aktivem Sauerstoff eine wichtige Rolle als wichtiger Verschlechterungsfaktor beim Fortschreiten einer Läsion in einem ischämischen Gewebe spielt [I.Fridovich, "Annual. Review of Pharmacology and Toxicology", 23, 239 (1983); J.M. McCord und G.Ghai, "American Journal of Physiology", 246, H776 (1984)]. Es wird angenommen, daß Superoxid, Hydroxylrest, Singulettsauerstoff, Peroxidrest und ähnliche in dieser Art von aktivem Sauerstoff im lebenden Körper enthalten sind. Im speziellen wird angenommen, daß bei der Bildung von Superoxid im lebenden Körper und der darauffolgenden Schädigung von Zellen oder eines Gewebes durch den aktiven Sauerstoff der übermäßigen Produktion von Superoxid eine wichtige Rolle als ein wesentlicher Faktor zukommt.

Demgemäß sind genaue Untersuchungen zur Synthese von Substanzen, die dem Rezeptor von Eikosanoiden, wie Thromboxan A&sub2;, Prostaglandin H&sub2;, Prostaglandin D&sub2; und ähnlichem entgegenwirken, die an der Arachidonsäurekaskade beteiligt sind, Vorsubstanzen zur Hemmung von 5-Lipoxygenase, einem Ausgangsenzym zur Biosynthese von Leukotrienen, von Substanzen zum Eliminieren von aktivem Sauerstoff oder Hemmen der Bildung von aktivem Sauerstoff und ähnlichen durchgeführt worden. Beispielsweise werden in den offengelegten japanischen Patentveröffentlichungen Nr. 61-148144, 61-148174 und 61-183264 bestimmte Benzolderivate mit antiperoxidierter Fettwirksamkeit geoffenbart.

ZIELE DER ERFINDUNG

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Phenolderivate, die aktiven Sauerstoff eliminierende Aktivität gemeinsam mit Antagonistenaktivität gegen den Rezeptor von Eikosanoiden, wie Thromboxan A&sub2;, Protaglandin H&sub2;, Prostaglandin D&sub2; und ähnliche oder 5-Lipoxygenasehemmaktivität aufweisen und dadurch therapeutische oder prophylaktische Wirkung gegen Gehirn-, Herz-, Nieren- und Lungenkreislaufsystemerkrankungen, Erkrankungen der Atmungsorgane, Allergie, anaphylaktischen Schock, Endotoxinschock, Entzündung und ähnliches sowie Hemmwirkungen gegen Vaskularisierung durch Onkozyten aufweisen.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung dieser Phenolderivate.

Wieder ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung einer zur Behandlung der, Vorbeugung gegen die und Hemmung der obigen Erkrankungen nützlichen pharmazeutischen Zusammensetzung, welche diese Phenolderivate enthält.

Diese Ziele sowie andere Ziele und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden dem Fachmann aufgrund der folgenden Beschreibung klar werden.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Das Phenolderivat gemäß vorliegender Erfindung hat die allgemeine Formel:

worin R¹ eine wahlweise geschützte Hydroxygruppe ist; R² ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygrupe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe ist; R³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine wahlweise substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, eine wahlweise substituierte Aralkylgruppe, ein Halogenatom, eine wahlweise geschützte Formylgruppe, eine Acylgruppe mit 2 bis 7 C-Atomen, eine wahlweise veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, eine -CH=CHR&sup6;-Gruppe (worin R&sup6; eine C&sub1;-C&sub4;-alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub6;-Acylgruppe ist) oder -CH=NR&sup7; (worin R&sup7; eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;-C&sub8;-Alkoxygruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxygruppe oder Benzhydryloxygruppe ist) ist; R&sup4; ein wahlweise substituiertes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, eine wahlweise substituierte Aralkylgruppe, ein Halogenatom, eine wahlweise geschützte Formylgruppe, eine Acylgruppe mit 2 bis 7 C-Atomen, eine wahlweise veresterte oder amidierte Carboxylgrupe, -CH=CHR&sup6; (worin R&sup6; die obige Bedeutung hat) oder -CH=NR&sup7; (worin R&sup7; die oben angeführte Bedeutung hat) ist; R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist; oder benachbarte zwei aus R², R³, R&sup4; und R&sup5; aneinander gebunden sein können, um eine -(CH&sub2;)a-Gruppe (worin a 3 oder 4 ist), eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, eine (CH&sub2;)b-CO-Gruppe (worin b 2 oder 3 ist) oder eine -(CH&sub2;)&sub1;-CO-O-Gruppe ist (l ist 1 oder 2); X eine wahlweise mit einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe in der Paraposition davon oder eine Thienylgruppe ist; Y eine Methylgruppe, eine wahlweise substituierte Hydroxymethylgruppe, eine wahlweise veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Tetrazolylgruppe ist; und n eine ganze Zahl von 3 bis 15 ist.

Beispiele für die wahlweise substituierte Hydroxygruppe in R¹ der durch die allgemeine Formel (I) dargestellten neuen Phenolderivate sind eine Hydroxygruppe, eine Niederalkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy), Methoxymethyloxy, Benzyloxy, eine Niederacyloxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen (z.B. Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy), Tetrahydropyranyloxy und ähnliche.

Beispiele für die durch R² dargestellte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl und ähnliche. Beispiele für die C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe sind Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy und ähnliche.

Beispiele für die durch R³ und R&sup4; dargestelle wahlweise substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen sind unsubstituierte Alkylgruppen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und ähnliche, sowie diese Alkylgruppen substituiert mit einer oder mehreren Hydroxygruppen, Alkoxygruppen, wie bezogen auf R² definiert, Halogenatome (z.B. Fluor, Chlor, Brom) und/oder Carboxylgruppen (z.B. Hydroxymethyl, 1-Hydroxyäthyl, 2-Hydroxyäthyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyäthyl, Methoxmethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl usw.). Beispiele für die wahlweise substituierte Aralkylgruppe sind eine mit 7 bis 13 C-Atomen, wie Benzyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenyläthyl, Diphenylmethyl und ähnliche, und diese Gruppen können 1 bis 5 Substituenten, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten in beliebigen Positionen davon aufweisen. Als solche Substituenten dienen beispielsweise Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom und ähnliche. Als Beispiele des Halogenatoms von R³ und R&sup4; werden Fluor, Chlor, Brom u.dgl. genannt. Als die Acylgruppe mit 2 bis 7 C-Atomen dienen Alkylcarbonyle wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl und ähnliche. Als die durch R³ und R&sup4; dargestellte wahlweise geschützte Formylgruppe dienen zusätzlich zur unsubstituierten Formylgruppe beispielsweise 1,3-Dioxolan, Propylenacetal, 1,3-Oxathiolan, Dialkylacetal (das Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen) und ähnliche. Als die durch R³ und R&sup4; dargestellte veresterte Carboxylgruppe dienen Niederalkoxycarbonyl mit 2 bis 5 C-Atomen (z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl usw.), Aralkyloxycarbonyl mit 8 bis 10 C-Atomen (z.B. Benzyloxycarbonyl usw.) und Aryloxycarbonyl mit 7 bis 10 C-Atomen (z.B. Phenoxycarbonyl, 4-Methylphenyloxycarbonyl, 4-Methoxyphenyloxycarbonyl usw.). Als die durch R³ und R&sup4; dargestellte amidierte Carbonylgruppe dienen zusätzlich zu unsubstituiertem Aminocarbonyl substituiertes Aminocarbonyl, worin die Aminogruppe mit Hydroxyl oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist (z.B. Methylaminocarbonyl, Äthylaminocarbonyl, i-Propylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Hydroxyaminocarbonyl usw.) und zyklisches Aminocarbonyl (z.B. Morpholinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, Pyrrolidinocarbonyl, Piperazinocarbonyl usw.). Das zyklische Aminocarbonyl kann Alkyl mit 1 bis 2 C-Atomen oder Alkoxy mit 1 bis 2 C-Atomen an einer wahlweisen Position am Ring aufweisen.

Beispiele für die durch R&sup5; und R&sup6; dargestellte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe sind jene, die bezogen auf das obige R² definiert wurden. Und als die durch R&sup6; dargestellt C&sub2;-C&sub6;-Acylgruppe dienen Acetyl, Propionyl, Butyryl und ähnliche.

Beispiele für die durch R&sup7; dargestellte C&sub1;-C&sub8;-Alkoxygruppe sind Methoxy, Äthoxy, Propoxy, i-Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Octyloxy und ähnliche. Und als die C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxygruppe dienen beispielsweise Äthenyloxy, 1-Propenyloxy, 2-Propenyloxy, 1-Butenyloxy, 2-Butenyloxy und ähnliche.

Beispiele für Halogenatome als die Substituenten für durch X dargestelltes Phenyl sind jene, wie bezogen auf das obige R³ definiert. Beispiele für die C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen als die Substituenten für durch X dargestelltes Phenyl sind jene, wie bezogen auf das obige R² definiert. Beispiele für die C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen als die Substituenten für durch X dargestelltes Phenyl sind jene, wie bezogen auf R² definiert.

Eine durch Y dargestellte Hydroxymethylgruppe kann substituiert sein, und zusätzlich zur unsubstituierten Hydroxymethylgruppe sind Beispiele dafür Methoxymethyl, Acetoxymethyl, 2-Tetrahydropyranyloxymethyl, Benzyloxymethyl, Nitroxy, Aminocarbonyloxmethyl, substituiertes Aminocarbonyloxymethyl (z.B. Methylaminocarbonyloxymethyl, Äthylaminocarbonyloxymethyl, Dimethylaminocarbonyloxymethyl, Phenylaminocarbonyloxymethyl usw.), zyklisches Aminocarbonyloxymethyl (z.B. Morpholinocarbonyloxymethyl, Piperidinocarbonyloxymethyl, Pyrrolidinocarbonyloxymethyl, Piperazinocarbonyloxymethyl usw.), tert.-Butyldimethylsilyloxymethyl und ähnliche. Als die veresterte Carboxylgruppe dient beispielsweise Niederalkoxycarbonyl mit 2 bis 4 C-Atomen wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl und ähnliche. Die durch Y dargestellte amidierte Carboxylgruppe kann ein substituiertes Aminocarbonyl sein, in dem die Aminogruppe substituiert ist, oder ein zyklisches Aminocarbonyl. Als der Substituent der Aminogruppe des substituierten Aminocarbonyls dienen beispielsweise ein Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und ähnliches, ein Aryl mit 6 bis 10 C-Atomen, wie Phenyl, Naphthyl und ähnliches (sie können weiters einen oder mehrere Substituenten, wie Hydroxy, Amino, Nitro, Halogen, Methyl, Methoxy usw. an wahlweisen Positionen aufweisen), Hydroxy und ähnliche. Spezifische Beispiele für die amidierte Carboxylgruppe sind Aminocarbonyl; Mono- oder Dialkylamino- (z.B. Methylamino-, Äthylamino-, Isoproylamino- Dimethylamino-) carbonyl; Aralkylamino- [z.B. Benzylamino-, α-Phenäthylamino-, β-Phenäthylamino-, 1-(α-Naphthyl)äthylamino-]carbonyl; Phenylaminocarbonyl; substituiertes Phenylamino- (z.B. p-Hydroxyphenylamino-, p-Methoxyphenylamino-, m-Chlorphenylamino-, p-Bromphenylamino-) carbonyl; Diphenylaminocarbonyl; Hydroxyaminocarbonyl; N-Hydroxy-N-methylaminocarbonyl; N-Hydroxy-N-phenylaminocarbonyl; ein Carbonyl eines Aminosäurerests, in dem ein Wasserstoff aus der entsprechenden Aminosäure entfernt ist (z.B. Glycinrest, Argininrest, Histidinrest, Asparaginrest, Prolinrest, Phenylalaninrest, Alaninrest, Methioninrest, Leucinrest); und ähnliche. Als zyklisches Aminocarbonyl werden beispielsweise Morpholinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, Pyrrolidinocarbonyl, Piperazinocarbonyl und ähnliche genannt.

Von den Phenolderivaten der allgemeinen Formel (I) gemäß vorliegender Erfindung werden vom Standpunkt ihrer pharmakologischen Wirkungen jene bevorzugt, worin X Phenyl, 4-Methylphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl usw. ist, Y Carboxyl ist und die Anzahl der Methylengruppen (n) 5 bis 9 beträgt.

Das neue Phenolderivat der allgemeinen Formel (I) gemäß vorliegender Erfindung kann hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen formel:

worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die oben angeführte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

umgesetzt wird, worin X, Y und n die oben angeführte Bedeutung haben und A eine Hydroxygruppe, eine Acetoxygruppe, eine Niederalkoxygruppe wie oben beschrieben oder ein Halogenatom ist. Üblicherweise kann diese Umsetzung durch Kondensation der Reaktanden in Gegenwart eines Säurekatalysators durchgeführt werden. Beispielsweise kann diese Kondensationsreaktion in einem nichtpolaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan, Benzol, Toluol, 1,1,2,2-Tetrachloräthan oder ähnlichem bei einer Temperatur von 10 bis 110ºC in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie Bortrifluoridäthyläther, Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, p-Toluolsulfonsäure, D-Kampfersulfonsäure oder ähnlichem durchgeführt werden. Insbesondere hängt diese Kondensationsreaktion von der Löslichkeit der Verbindung (II) im Lösungsmittel und der Reaktionsfähigkeit des Säurekatalysators mit der Verbindung (III) ab. Daher wird es vorgezogen, den Reaktionskatalysator gemäß einer bestimmten Kombination der Verbindungen (II) und (III) zu ändern und die einzusetzende Menge des Säurekatalysators liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 1/20 bis 1 Mol, bezogen auf die zu verwendende Verbindung (II). Vorzugsweise erfolgt diese Umsetzung in Abwesenheit von Sauerstoff.

Die als das Ausgangsmaterial zu verwendende Verbindung (II) ist bekannt oder wird nach einem Verfahren hergestellt, wie in den nachfolgenden Bezugsbeispielen geoffenbart. Die Verbindung (III) ist ebenfalls bekannt oder wird nach einem bekannten Verfahren hergestellt.

Alternativ dazu kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Y eine Carbamoyloxmethylgruppe, N-substituierte Carbamoyloxymethylgruppe, Hydroxyaminocarbonylgruppe, N-substituierte Hydroxyaminocarbonylgruppe, Hydroxymethylgruppe, Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe, Aminocarbonylgruppe, substituierte Aminocarbonylgruppe, Cyanogruppe oder Tetrazolylgruppe ist, nach an sich bekannten Reaktionen, wie in Schema 1 gezeigt, aus der Verbindung hergestellt werden, worin Y eine Hydroxymethylgruppe, Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe oder Acyloxymethylgruppe ist.

Schema 1
Hydrolyse 1) Halogenierung oder Mesylierung (Chromsäure) Oxidation Veresterung 1) Thionychlorid 2) Aminoverbindung

In Schema 1 ist Z eine Gruppe der Formel:

worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, X und n die oben angeführte Bedeutung haben; R&sup8; und R&sup9; eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen sind; R¹&sup0; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Arylgruppe ist; und R¹¹ und R¹² ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Hydroxygruppe, eine Niederalkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Arylgruppe ist, mit der Maßgabe, daß zumindest eines aus R¹¹ und R¹² eine andere Gruppe als eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen ist.

Weiters können von den Phenolderivaten der allgemeinen Formel (I) jene, worin R² ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe ist; und R³ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist, nach den an sich bekannten Reaktionen, wie in Schema 2 gezeigt, auch aus den entsprechenden Verbindungen hergestellt werden, worin R&sup4; unsubstituiert ist.

Schema 2
Halogenierung Reduktion Formylierung oder Acylierung (Friedel-Crafts-Reduktion 1) Grignard-Reaktion [2) Entfernen der Schutzgruppe] Oxidation Katalytische Reduktion

Weiters kann in Schema 2, wenn R¹ eine geschützte Hydroxygruppe ist, die Schutzgruppe entfernt werden, indem das Resultierende nach dem Abschluß der Reaktion der an sich bekannten Säurehydrolyse oder katalytischen Reduktion unterworfen wird, was das Phenolderivat der allgemeinen Formel (I) ergibt. Andererseits kann, wie aus Schema 2 zu erkennen, die Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R&sup4; unsubstituiert ist, auch erhalten werden, indem die Verbindung reduziert wird, worin R&sup4; ein Halogenatom (Chlor oder Brom) ist. In Schema 2 ist E

(worin X, Y und n die oben angeführte Bedeutung haben); R¹³ ist ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe; R¹&sup4; ist eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Arylgruppe; und R¹&sup5; ist eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Arylgruppe oder eine Aralkylgruppe.

Von den Phenolderivaten der allgemeinen Formel (I) gemäß vorliegender Erfindung üben jene, worin Y eine freie Carboxylgruppe ist, in einem in vitro Versuchssystem Antagonistenwirkungen gegen den Rezeptor von Eicosanoiden, wie Thromboxan A&sub2;, Prostaglandin H&sub2;, Prostaglandin D&sub2; und ähnliche aus. Weiters üben solche Phenolderivate in einem in vivo Versuchssystem, auch wenn Y eine Methylgruppe, Hydroxymethylgruppe, eine substituierte Hydroxymethylgruppe, eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe oder Cyanogruppe ist, für den Fall, daß sie durch Oxidation im lebenden Körper (z.B. ω-Oxidation, β-Oxidation) in eine Carboxylgruppe umgewandelt werden, Antagonistenwirkungen gegen den Rezeptor von Eicosanoiden, wie Thromboxan A&sub2;, Prostaglandin H&sub2;, Prostaglandin D&sub2; und ähnliche aus.

Im lebenden Körper wird Thromboxan A&sub2; hauptsächlich aus Arachidonsäure in Blutplättchen oder Leukozyten über Prostaglandin H&sub2; biosynthetisiert. Die physiologischen Wirkungen von Thromboxan A&sub2; und Prostaglandin H&sub2; bestehen darin, in sehr geringer Konzentration starke Blutplättchenaggregationswirkung und Verengungswirkung gegenüber einem Blutgefäß und glatter Bronchialmuskulatur auszuüben. Beispielsweise ist wohlbekannt, daß die Produktion von Thromboxan A&sub2; bei Patienten mit Thrombose, Myocardinfarkt, Zerebralinfarkt, Arteriosklerose, diabetischer Hypertonie, Asthma und ähnlichem im allgemeinen verschlimmert wird. Demgemäß wird angenommen, daß eine Verbindung mit Antagonistenwirkung gegen den Rezeptor von Thromboxan A&sub2; oder Prostaglandin H&sub2; als ein Thrombosehemmittel, Gefäßverengung und Gefäßkrampf hemmendes Mittel, Mittel gegen Hypertonie, Asthma oder Arteriosklerose zur Behandlung von und Vorbeugung gegen verschiedene Erkrankungen verwendet werden kann, die in Gefäßverengung, Gefäßkrampf, Blutplättchenaggregation, Thrombus, Verengung der Atemwege und ähnlichem zum Ausdruck kommen.

Somit hemmen die Phenolderivate der allgemeinen Formel (I) gemäß vorliegender Erfindung die Blutplättchenaggregation, die durch Arachidonsäure, Kollagen, Adenosindiphosphorsäure (ADP) und Blutplättchenaktivierungsfaktor (PAF) verursacht wird und hemmen auch die pharmakologischen Wirkungen von U-44069 oder U-46619, bei dem es sich um ein Prostaglandin H&sub2;-Analog handelt, das als eine Substanz bekannt ist, die Blutplättchenaggregation, Verengung der Atemwege und Gefäßverengung durch den Rezeptor von Thromboxan A&sub2; oder Prostaglandin H&sub2; bewirkt. Weiters bewirken sie eine Verbesserung bei der Manifestation von Arrhythmie und einer Infarktstelle in einem Ratten-Herzischämie-Refusionsmodell und ähnlichem. Weiters verbessern sie die Funktion einer ischämischen Niere bei einer Ratte und bewirken eine Verbesserung bei ischämischem Gehirnschlag bei Ratten mit spontaner Hypertonie.

Die Toxizität der Derivate gemäß vorliegender Erfindung ist gering, und sie können sicher oral und parenteral verabreicht werden, und zwar wie sie sind oder als pharmazeutische Zusammensetzungen in bekannten Formen, die erhalten werden, indem sie nach pharmazeutisch verträglichen Verfahren mit bekannten pharmazeutisch verträglichen Trägern, Exzipienten und ähnlichem gemischt werden, beispielsweise Tabletten, Kapseln (einschließlich weicher Kapseln und Mikrokapseln), Flüssigkeiten, Injektionspräparate, Zäpfchen und ähnlichem. Die Dosierung variiert je nach den Patienten, Verabreichungswegen, zu behandelnden Krankheitszuständen und ähnlichem. Jedoch beträgt im Fall oraler Verabreichung an beispielsweise einen erwachsenen Patienten eine. Dosis pro einer Verabreichung üblicherweise etwa 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, und zweckmäßig wird die Verabreichung ein- bis zweimal täglich durchgeführt.

Das Phenolderivat der allgemeinen Formel (I) gemäß vorliegender Erfindung weist eine sperrige Gruppe am C-Atom in der alpha(α)-Position der Phenolseitenkette auf und hat ein asymmetrisches Zentrum. Üblicherweise weist jedes der optischen Isomeren aufgrund dieses asymmetrischen Zentrums Spezifisch starke Antagonistenwirkung gegen den Rezeptor von Eicosanoiden, wie Thromboxan A&sub2;, Prostaglandin H&sub2;, Prostaglandin D&sub2; und ähnliche auf. Da das optische Isomer, das keine Antagonistenwirkung gegen den Rezeptor aufweist, keinerlei Wirkung aufweist, die der von Thromboxan A&sub2;, Prostaglandin H&sub2;, Prostaglandin D&sub2; und ähnlichem ähnlich ist, gibt es auch beim Racemat davon vom Standpunkt der pharmakologischen Wirkung kein Problem.

Weiters wird die erfindungsgemäße Verbindung, da sie die sperrige Gruppe am C-Atom der alpha-Position der Seitenkette aufweist, durch Metabolismus im lebenden Körper kaum inaktiviert. Dadurch kann es die wirksame Konzentration des Arzneimittels im Blut über einen langen Zeitraum aufrechterhalten und in einer geringen Dosis hervorragende pharmakologische Wirkung ausüben.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Bezugsbeispiele zur Veranschaulichung der Herstellung der Ausgangsmaterialien, Beispiele zur Veranschaulichung der Herstellung der Phenolderivate der allgemeinen Formel (I) gemäß vorliegender Erfindung und Versuche zur Veranschaulichung der pharmakologischen Wirkungen der Derivate (I) weiter im Detail veranschaulicht.

Bezugsbeispiel 1 Herstellung der Verbindungen A-1 bis A-4

Einer Lösung von 4-Brom-2,3,5-trimethylanisol (4,0 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 1,6 M n-Butyllithium-Hexanlösung (12 ml) und dann eine Lösung von Benzaldehyd (2,04 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei -78ºC hinzugefügt. Die Temperatur wurde langsam auf Raumtemperatur angehoben. Eine wässerige Kaliumhydrogensulfatlösung wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, um α-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)benzylalkohol (4,4 g) zu erhalten (Verbindung A-1). Dessen physikalischen Eigenschaften und NMR-Spektrum-Daten werden in Tabelle 1 gezeigt.

Ebenso wurden die Verbindung A-2 bis A-4 wie in Tabelle 1 gezeigt hergestellt.

Bezugsbeispiel 2 Herstellung der Verbindungen A-5 bis A-8

Einer Lösung von 4,7-Dimethyl-5-methoxyindan (3,5 g) in Dichlormethan (30 ml) wurde eine Lösung von Bortribromid (5,08 g) in Dichlormethan (2 ml) bei -78ºC hinzugefügt. Die Temperatur wurde langsam auf Raumtemperatur angehoben, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde durch Hinzufügung von Eiswasser (10 ml) und Äthylacetat (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wässerigem Natriumbikarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert, um 4,7-Dimethyl-5-hydroxyindan (3,2 g) zu erhalten (Verbindung A-5). Des-sen physikalische Eigenschaften und NMR-Spektrum-Daten werden in Tabelle 1 gezeigt.

Ebenso wurden die Verbindungen A-6 bis A-8 wie in Tabelle 1 gezeigt hergestellt.

Bezugsbeispiel 3 Herstellung der Verbindungen A-9 bis A-13

Einer Lösung von 4,7-Dimethyl-6-methoxy-1-indanol (4,0 g) in Essigsäure (100 ml) wurde Palladiummohr (600 mg) hinzugefügt, und Hydrierung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang durchgeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die Mutterlauge wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurde Äthylacetat hinzugefügt, er wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringerem Druck abdestilliert, um 4,7-Dimethyl-5-methoxyindan (3,5 g) zu erhalten (Verbindung A-9). Dessen physikalische Eigenschaften und NMR-Spektrum-Daten werden in Tabelle 1 gezeigt.

Ebenso wurden die Verbindungen A-10 bis 13 wie in Tabelle 1 gezeigt hergestellt.

Bezugsbeispiel 4 Herstellung der Verbindungen A-14 bis A-16

Einer Lösung von 4,7-Dimethyl-6-methoxy-1-indanon (7,0 g) in einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol (100 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Natriumborhydrid (1,2 g) bei 0ºC hinzugefügt, und dann wurde die Mischung bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Aceton (10 ml) wurde hinzugefügt, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Wasser (50 ml) und Äthylacetat (50 ml) wurden hinzugefügt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, um 4,7-Dimethyl-6-methoxy-1-indanol (7,0 g) zu erhalten (Verbindung A-14). Dessen physikalische Eigenschaften und NMR-Spektrum-Daten werden in Tabelle 1 gezeigt.

Ebenso wurden die Verbindung A-15 und A-16 wie in Tabelle 1 gezeigt hergestellt.

Bezugsbeispiel 5 Herstellung der Verbindungen A-17 bis A-20

Zu 4-Äthyl-2,3,5-trimethylanisol (7,8 g) wurde 47%ige wässerige Bromwasserstofflösung hinzugefügt, und die Mischung wurde 17 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Wasser wurde der Lösung hinzugefügt, und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wässerigem Natriumhydrogenkarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert, um 4-Äthyl-2,3,5-trimethylphenol (3,6 g) zu erhalten (Verbindung A-17). Dessen physikalische Eigenschaften und NRM-Spektrum-Daten werden in Tabelle 1 gezeigt.

Ebenso wurden die Verbindung A-18 bis A-20 wie in Tabelle 1 gezeigt hergestellt.

Bezugsbeispiel 6 Herstellung von Verbindung A-21

Einer Lösung von 1,4-Dimethoxy-2,5-dimethyl-3-chlormethylbenzol (2,5 g) in Dimethylsulfoxid (8 ml) wurde Natriumcyanid (0,7 g) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 60ºC 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, um 1,4-Dimethoxy-2,5-dimethylphenylacetonitril (1,4 g) (Verbindung A-21) zu erhalten. Dessen physikalischen Eigenschaften und NMR-Spektrum-Daten werden in Tabelle 1 gezeigt.

Bezugsbeispiel 7 Herstellung von Verbindung A-22

Eine Mischung von 2,5-Dimethoxy-3,6-dimethylbenzaldehyd (5,0 g), Malonsäure (3,8 g), Pyridin (6 ml) und Piperidin (0,3 ml) wurde 25 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 1N Salzsäure, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, um 2,5-Dimethoxy-3,6-dimethylzimtsäure (4,1 g) (Verbindung A-22) zu erhalten. Deren physikalische Eigenschaften und NMR-Spektrum-Daten werden in Tabelle 1 gezeigt.

Bezugsbeispiel 8 Herstellung von Verbindung A-23

Einer Lösung von 2,5-Dimethoxy-3,6-dimethylzimtsäure (2,0 g) in Äthanol (30 ml) wurde 5% Palladium-auf-Kohle (0,2 g) hinzugefügt, und Hydrierung wurde bei Raumtemperatur durchgeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Die Waschflüssigkeit wurde mit dem Filtrat kombiniert, und die Mischung wurde eingeengt, um beinahe reine 2,5-Dimethoxy-3,6-dimethylpropionsäure (2,0 g) (Verbindung A-23) zu erhalten. Deren physikalische Eigenschaften und NMR-Spektrum-Datn werden in Tabelle 1 gezeigt.

Bezugsbeispiel 9 Herstellung von Verbindung A-24

Einer Lösung von 4-Hydroxy-2,3,6-trimethylphenylessigsäure (2,5 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (0,5 g) bei 0ºC hinzugefügt und die Mischung wurde 3 Stunden lang auf 40ºC erwärmt. Die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt. Verdünnte Schwefelsäure wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, um 2-(4-Hydroxy-2,3,6-trimethylphenyl)äthanol (2,3 g) (Verbindung A-24) zu erhalten. Dessen physikalischen Eigenschaften und NMR-Spektrum-Daten werden in Tabelle 1 gezeigt.

Bezugsbeispiel 10 Herstellung der Verbindungen B-1 und B-2

Auf die gleiche Art wie in nachstehendem Beispiel 1 beschrieben, wurde 7-(4-Fluorphenyl)-7-(2-hydroxy-3,4,6-trimethylphenyl)heptansäure (1,2 g) (Verbindung B-1) aus 2,3,5-Trimethylphenol (0,7 g) und 7-(4-Fluorphenyl)-7-hydroxyheptansäure (1,3 g) erhalten. Dessen physikalische Eigenschaften und NRM-Spektrum-Daten werden in Tabelle 2 gezeigt.

Ebenso wurde Verbindung B-2 hergestellt.

Bezugsbeispiel 11 Herstellung von Verbindung B-3

Einer Lösung von 7-(4-Brom-1-hydroxy-2-naphthyl)-7-(4- fluorphenyl)heptansäure (1,70 g) in Methanol (10 ml) wurden 5% Palladium-auf-Kohle (200 mg) und Triäthylamin 0,53 mg) hinzugefügt, und Hydrierung wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang durchgeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Hinzufügen von Äthylacetat und Wasser extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde gereinigt, indem er einer Silikagelchromatographie unterworfen und mit Äthylacetat/Hexan (1:2) eluiert wurde, um 7-(4-Fluorphenyl)-7-(1-hydroxy-2-naphthyl)heptansäure (930 mg) (Verbindung B-3) zu erhalten. Deren physikalische Eigenschaften und NMR-Spektrum-Daten werden in Tabelle 2 gezeigt.

Bezugsbeispiel 12 Herstellung von Verbindung B-4

Eine Lösung von 7-(4-Fluorphenyl)-7-(2-hydroxy-3,4,6- trimethylphenyl)heptansäure (500 mg) in Dimethylformamid (1 ml) wurde einer Dispersion aus Natriumhydrid (67 mg) in Dimethylformamid (4 ml) bei 0ºC hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, und Methyljodid (430 mg) wurde tropfenweise hinzugefügt. Die Mischung wurde bei gleicher Temperatur eine Stunde lang gerührt. Wasser (20 ml) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, um Methyl-7-(4-fluorphenyl )-7-(2-methoxy-3,4,6-trimethylphenyl )heptanoat (530 mg) (Verbindung B-4) zu erhalten. Dessen physikalische Eigenschaften und NRM-Spektrum-Daten werden in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 1
Verbindung Nr. Molekularformel Physikalische Eigenschaft Schmelzpunkt ºC NMR TMS innerer Standard δ (ppm)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Verbindung Nr. Molekularformel Physikalische Eigenschaft Schmelzpunkt ºC NMR TMS innerer Standard δ (ppm)
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Verbindung Nr. Molekularformel Physikalische Eigenschaft Schmelzpunkt ºC NMR TMS innerer Standard δ (ppm)
Tabelle 2:
Verbindung Nr. Molekularformel Physikalische Eigenschaft Schmelzpunkt ºC NMR TMS Internal Standard δ (ppm)

Beispiel 1 Herstellung von Verbindung 1

Einer Lösung von 2,4,5-Trimethylphenol (2,0 mg) und 7-(4-Fluorphenyl)-7-hydroxyheptansäure (3,5 g) in Toluol (60 ml) wurde Bortrifluoridäthyläther (0,56 ml) bei 70ºC hinzugefügt, und die Umsetzung erfolgte bei gleicher Temperatur 6 Stunden lang. Nach dem Abkühlen an der Luft wurde die Reaktionsmischung durch Hinzufügen von Wasser und Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde der Reihe nach mit Wasser und gesättigter Salzlösung getrocknet und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde der Silikagelsäulenchromatographie unterworfen und mit Äthylacetat/Hexan (1:5) eluiert, und die Zielverbindung wurde aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, um 7-(4-Fluorphenyl)-7-(2-hydroxy-3,5,6-trimethylphenyl)heptansäure (4,5 g) (Verbindung 1) zu erhalten. Deren physikalische Eigenschaften und Spektrum-Daten werden in den Tabellen 3 und 4 gezeigt.

Ebenso wurden die Verbindung 2 bis 4, 6, 8 bis 11, 14 bis 16, 19-26 und 44 bis 46 hergestellt.

Beispiel 2 Herstellung von Verbindung 57

Einer Lösung von 4,5-Dimethylcatechol (663 mg) und 7-(4-Fluorphenyl)-7-hydroxyheptansäure (1,15 g) in Toluol (18 ml) wurde Natrium-p-toluolsulfonatmonohydrid (455 ml) hinzugefügt, und die Umsetzung erfolgte bei 100ºC 20 Stunden lang. Nach dem Abkühlen an der Luft wurde die Reaktionsmischung durch Hinzufügen von Wasser und Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, der Reihe nach mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde gereinigt, indem er Silikagelsäulenchromatographie unterworfen und mit Äthylacetat/Hexan (1:7) eluiert wurde, um 7-(4-Fluorphenyl)-7-(2,3-dihyroxy-5,6- dimethylphenyl)heptansäure (530 mg) (Verbindung 57) zu erhalten. Deren physikalische Eigenschaften und Spektraldaten werden in den Tabellen 3 und 4 gezeigt.

Ebenso wurden die Verbindungen 54 bis 56 hergestellt.

Beispiel 3 Herstellung von Verbindung 5

Einer Lösung von Äthyl-7-(2-hydroxy-3,5,6-trimethylphenyl)-7- phenylheptanoat (1,12 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (0,17 g) unter Eiskühlung hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Verdünnte Schwefelsäure wurde der Reaktionsmischung hinzugefügt und sie wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, der Reihe nach mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde gereinigt, indem er einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen und mit Äthylacetat/Hexan (1:4) eluiert wurde, um 7-(2-Hydroxy-3,5,6-trimethylphenyl)-7-phenylheptanol (0,81 g) (Verbindung 5) zu erhalten. Dessen physikalische Eigenschaften und Spektraldaten werden in den Tabellen 3 und 4 gezeigt.

Beispiel 4 Herstellung von Verbindung 7

Einer Mischung von Dichlormethan (10 ml) und Dimethylformamid (0,43 ml) wurde Thionylchlorid (0,24 ml) bei -10ºC hinzugefügt, und die Mischung wurde bei gleicher Temperatur 20 Minuten lang gerührt. Dieser Lösung wurde eine Lösung aus 7-(4-Fluorphenyl)-7-(2-hydroxy-3,5,6 trimethylphenyl)heptansäure (1,0 g) in Dichlormethan (5 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei gleicher Temperatur 2 Stunde lang gerührt. Isopropylamin (0,48 ml) und Triäthylamin (1,1 ml) wurden hinzugefügt, und die Temperatur wurde langsam auf Raumtemperatur angehoben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und der Reihe nach mit 1N Salzsäure, Wasser, wässerigem Natriumhydrogenkarbonat, Wasser und gesättigte Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, und die resultierenden Kristalle wurden aus Isopropyläther umkristallisiert, um N-Isopropyl-7-(4-fluorphenyl)-7-(2-hydroxy-3,5,6- trimethylphenyl)heptanamid (0,64 g) (Verbindung 7) zu erhalten. Dessen physikalische Eigenschaften und Spektraldaten werden in den Tabellen 3 und 4 gezeigt.

Beispiel 5 Herstellung von Verbindung 12

Einer Lösung von 7-(4-Fluorphenyl)-7-(2-hydroxy-3,4,6- trimethylphenyl)heptansäure (1,32 g) in Essigsäure (10 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Brom (0,19 ml) in Essigsäure (2 ml) unter Eiskühlung hinzugefügt. Nach dem Abschluß der Hinzufügung wurde die Mischung bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Hinzufügen von Wasser und Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und der Reihe nach mit Wasser und gesättigter Salzsäure gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, um 7-(5-Brom-2-hydroxy-3,4,6-trimethylphenyl )-7-(4-fluorphenyl)heptansäure (1,04 g) (Verbindung 12) zu erhalten. Deren physikalische Eigenschaften und Spektraldaten werden in den Tabellen 3 und 4 gezeigt.

Ebenso wurde Verbindung 13 hergestellt.

Beispiel 6 Herstellung von Verbindung 41

Einer Lösung von Äthyl-7-(4-Fluorphenyl)-7-[2-hydroxy-5-(3- oxobutenyl )-3,4,6-trimethylphenyl]heptanoat (0,95 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde 1N wässeriges Natriumhydroxid (5 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Hinzufügung von 1N Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde der Reihe nach mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, um 7-(4-Fluorphenyl)-7-[2-hydroxy-5-(3-oxobutenyl )-3,4,6- trimethylphenyl]heptansäure (0,85 g) (Verbindung 41) zu erhalten. Deren physikalische Eigenschaften und Spektraldaten werden in den Tabellen 3 und 4 gezeigt.

Ebenso wurden die Verbindungen 17, 29 und 33 hergestellt.

Beispiel 7 Herstellung von Verbindung 35

Eine Lösung von Methyl-7-(3-Acetyl-6-methoxy-2,4,5-trimethylphenyl)- 7-(4-fluorphenyl)-7-hydroxyheptanoat (1,6 g) in Dichlormethan (15 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus Bortribromid (1,4 ml) in Dichlormethan (15 ml) bei -78ºC hinzugefügt. Die Temperatur wurde langsam auf Raumtemperatur angehoben, und die Mischung wurde 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eisgekühlt, und Wasser wurde hinzugefügt. Die wässerige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, um 7-(3-Acetyl-6-hydroxy-2,4,5- trimethylphenyl)-7-(4-fluorphenyl)heptansäure (0,87 g) (Verbindung 35) zu erhalten. Deren physikalische Eigenschaften und Spektraldaten werden in den Tabellen 3 und 4 gezeigt.

Ebenso wurden die Verbindungen 40 und 43 hergestellt.

Beispiel 8 Herstellung von Verbindung 32

Einer Lösung von 7-(4-Fluorphenyl)-7-(3-formyl-6-hydroxy-2,4,5- trimethylphenyl)heptansäure (1,8 g) in Tetrahydrofuran 830 ml) wurde Natriumborhydrid (176 mg) bei 0ºC hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Aceton wurde hinzugefügt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Wasser und Äthylacetat wurden hinzugefügt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, um Kristalle zu erhalten. Diese wurden aus Acetonitril umkristallisiert, um 7-(4-Fluorphenyl)-7-(6-hydroxy-3-hydroxymethyl-2,4,5- trimethylphenyl)heptansäure (740 mg) (Verbindung 32) zu erhalten. Deren physikalische Eigenschaften und Spektraldaten werden in den Tabellen 3 und 4 gezeigt.

Beispiel 9 Herstellung von Verbindung 18

Zu 7-(4-Fluorphenyl)-7-(2-hydroxy-2,4,6-trimethylphenyl)heptanoat (1,0 g) wurde Sulfurylchlorid (0,38 g) bei 0ºC hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Eiswasser wurde der Reaktionsmischung hinzugefügt, und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde der Reihe nach mit wässerigem Natriumhydrogenkarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um Äthyl-7-(5-chlor-2-hydroxy-3,4,6-trimethylphenyl)-7- (4-fluorphenyl)heptanoat (4,5 g) (Verbindung 18) zu erhalten. Dessen physikalische Eigenschaften und Spektraldaten werden in den Tabellen 3 und 4 gezeigt.

Beispiel 10 Herstellung von Verbindung 27

Einer Lösung von 7-(4-Fluorphenyl)-7-(2-hydroxy-3,4,6- trimethylphenyl)heptansäure (7,5 g) und Dichlormethylmethyläther (5,7 ml) in Dichlormethan (80 ml) wurde eine Lösung aus Titantetrachlorid (6,9 ml) in Dichlormethan (40 ml) über etwa 2 Stunden unter Kühlung mit Eis/Natriumchlorid hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde zu Eiswasser hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Dreck abdestilliert, und die resultierenden Kristalle wurden aus Acetonitril umkristallisiert, um 7-(4-Fluorphenyl)-7-(3-formyl-6-hydroxy-2,4,5- trimethylphenyl)heptansäure (7,8 g) (Verbindung 27) zu erhalten. Deren physikalische Eigenschaften und Spektraldaten werden in den Tabellen 3 und 4 gezeigt.

Ebenso wurden die Verbindungen 28, 30, 31 und 61 hergestellt.

Beispiel 11 Herstellung von Verbindung 34

Einer Lösung von 7-(4-Fluorphenyl)-7-(2-hydroxy-5-hydroxmethyl-3,4,6- trimethylphenyl)heptansäure (0,67 g) in Methanol (20 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (0,09 ml) bei 0ºC hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde durch das Hinzufügen von wässerigem Natriumhydrogenkarbonat neutralisiert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde der Reihe nach mit wässerigem Natriumhydrogenkarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, um Methyl-7-(4-fluorphenyl )-7-(2-hydroxy-5-methoxymethyl-3,4,6-trimethylphenyl )heptanoat (0,5 g) (Verbindung 34) zu erhalten. Dessen physikalische Eigenschaften und Spektraldaten werden in den Tabellen 3 und 4 gezeigt.

Beispiel 12 Herstellung von Verbindung 36

Eine Mischung von Methyl-7-(Fluorphenyl)-7-(2-methoxy-3,4,6-trimethyl-5- valerylphenyl)heptanoat (0,23 g), Collidin (0,38 ml) und Lithiumjodid (0,2 g) wurde 18 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nachdem sie abgekühlt war, wurde die Mischung durch Hinzufügen von 1N Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde der Reihe nach mit 1N Salzsäure, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde der Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, um 7-(Fluorphenyl)-7- (2-hydroxy-3,4,6-trimethyl-5-valerylphenyl)heptansäure (0,1 g) (Verbindung 36) zu erhalten. Deren physikalische Eigenschaften und Spektraldaten werden in den Tabellen 3 und 4 gezeigt.

Ebenso wurde Verbindung 39 hergestellt.

Beispiel 13 Herstellung von Verbindung 42

Zu Essigsäure (0,14 ml) wurden Pyrrolidin (0,2 ml) und Aceton (0,26 ml) hinzugefügt. Dieser Lösung wurde Äthyl-7-(4-fluorphenyl)-7- (3-formyl-6-hydroxy-2,4,5-trimethylphenyl)heptanoat (1,0 g) hinzugefügt, und die Mischung wurde 6,5 Stunden lang gerührt. Wasser wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättiger Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, um Äthyl-7-(4-fluorphenyl)-7-[2-hydroxy-5- (3-oxobutenyl)-3,4,6-trimethylphenyl]heptanoat (0,95 g) (Verbindung 42) zu erhalten. Dessen physikalische Eigenschaften und Spektraldaten werden in den Tabellen 3 und 4 gezeigt.

Beispiel 14 Herstellung der Verbindungen 47 und 48

Einer Lösung von 7-(4-Fluorphenyl )-7-(3-formyl-6-hydroxy-2,4,5- trimethylphenyl)heptansäure (1,3 g) in Äthanol (13 ml) wurden Natriumacetat (1,3 g), Hydroxylaminhydrochlorid (0,26 g) und Wasser (2,6 ml) hinzugefügt, und die Mischung wurde 4 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden Wasser und 1N Salzsäure hinzugefügt, und er wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzslösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde der Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, um (Z)-7-(4-Fluorphenyl)-7-(-hydroxy-5-hydroxyiminomethyl-3,4,6- trimethylphenyl)heptansäure (0,55 g) und (E)-7-(4-Fluorphenyl)-7- (2-hydroxy-5-hydroxyiminomethyl-3,4,6-trimethylphenyl)heptansäure (0,75 g) Verbindungen 47 und 48) zu erhalten. Deren physikalische Eigenschaften und Spektraldaten werden in Tabellen 3 und 4 gezeigt.

Ebenso wurden die Verbindungen 49 bis 53 hergestellt.

Beispiel 15 Herstellung von Verbindung 59

Einer Lösung von Methyl-7-(4-fluorphenyl)-7-(2-methoxy-3,4-dimethyl- 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl)heptanoat (0,4 g) in Benzol (12 ml) wurde eine Mischung aus Pyridiniumchlorchromat (1 g) und Cerit (1,8 g) hinzugefügt, und die Mischung wurde 5 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurden unlösliche Materialien abfiltriert, und das Filtrat wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde der Silikagelsäulenchromatgraphie unterworfen, um Methyl-7-(4-fluorphenyl)-7- (6-methoxy-7,8-dimethyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-naphthyl)heptanoat (0,22 g) (Verbindung 59) zu erhalten. Dessen physikalische Eigenschaften und Spektraldaten werden in den Tabellen 3 und 4 gezeigt.

Beispiel 16 Herstellung von Verbindung 58

Eine Lösung von Methyl-7-(4-fluorphenyl)-7-(2-hydroxy-3,4-dimethyl- 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl)heptanoat (0,5 g) in Dimethylformamid (1 ml) wurde zu einer Mischung aus 60% Natriumhydrid (51 mg) und Dimethylformamid (2 ml) bei 0ºC hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Methyljodid (82 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt, und die Mischung wurde bei gleicher Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Wasser wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde der Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, um Methyl-7-(4-fluorphenyl)-7-(2-methoxy-3,4-dimethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthyl)heptanoat (0,4 g) (Verbindung 58) zu erhalten. Dessen physikalische Eigenschaften und Spektraldaten werden in den Tabellen 3 und 4 gezeigt.

Ebenso wurde Verbindung 60 hergestellt.

Beispiel 17 Herstellung von Verbindung 62

Einer Lösung von Methyl-7-(4-fluorphenyl)-7-(3-formyl-6-methoxy-2,4,5- trimethylphenyl)heptanoat (1,0 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine Lösung aus Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofurn bei -78ºC hinzugefügt, bis das Ausgangsmaterial verschwunden war. Wässeriges Kaliumhydrogensulfat wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde der Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, um Methyl-7-(4-fluorphenyl )-7-[3-(1-hydroxyäthyl)-6-methoxy- 2,4,5-trimethylphenyl)heptanoat (0,73 g) (Verbindung 62) zu erhalten. Dessen physikalische Eigenschaften und Spektraldaten werden in den Tabellen 3 und 4 gezeigt.

Ebenso wurde Verbindung 63 hergestellt.

Beispiel 18 Herstellung von Verbindung 64

Einer Lösung von Methyl-7-(4-fluorphenyl)-7-[3-(1-hydroxyäthyl)-6- methoxy-2,4,5-trimethylphenyl]heptanoat (1,4 g) in Benzol wurde aktiviertes Mangandioxid (1,4 g) hinzugefügt, und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Die Waschlösung wurde mit dem Filtrat kombiniert, und die Mischung wurde eingeengt, um Methyl-7-(3-acetyl-6-methoxy-2,4,5-trimethylphenyl)- 7-(fluorphenyl)heptanoat (1,3 g) (Verbindung 64) zu erhalten. Dessen physikalische Eigenschaften und Spektraldaten werden in den Tabellen 3 und 4 gezeigt.

Ebenso wurde Verbindung 66 hergestellt.

Beispiel 19 Herstellung von Verbindung 65

Einer Lösung von Methyl-7-(4-fluorphenyl)-7-(3-formyl-6-methoxy-2,4,5- trimethylphenyl)heptanoat (3,7 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (75 ml) wurde 1,6 M Lösung von n-Butyllithium-Hexan (6,2 ml) bei -78ºC über 25 Minuten hinzugefügt. Die Mischung wurde bei gleicher Temperatur eine Stunde lang gerührt, und wässeriges Kaliumhydrogensulfat wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, um Methyl-7-(4-fluorphenyl)-7-[3-(1-hydroxypentyl)-6- methoxy-2,4,5-trimethylphenyl)heptanoat (2,8 g) (Verbindung 65) zu erhalten. Dessen physikalische Eigenschaften und Spektraldaten werden in den Tabellen 3 und 4 gezeigt.

Beispiel 20 Herstellung von Verbindung 67

Einer Lösung von Methyl-7-(4-fluorphenyl)-7-(3-formyl-6-methoxy-2,4,5- trimethylphenyl)heptanoat (4,0 g) und Butyltriphenylphosphoniumbromid (4,6 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml) wurde Kalium-tert.-butoxid (1,3 g) bei 0ºC hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Wässeriges Kaliumhydrogensulfat wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, um Methyl-7-(4-fluorphenyl)- 7-[2-methoxy-3,4,6-trimethyl-5-(1-pentenyl)phenyl]heptanoat (2,8 (Verbindung 67) zu erhalten. Dessen physikalische Eigenschaften und Spektraldaten werden in den Tabellen 3 und 4 gezeigt.

Beispiel 21 Herstellung von Verbindung 37

Einer Lösung von Methyl-7-(6,7-dimethyl-5-hydroxyindan-4-yl)-7-(4- fluorphenyl)heptanoat (1,4 g) in Benzol (40 ml) wurde eine Mischung aus Pyridiniumchlorchromat (3,8 g) und Cerit (7 g) hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Tetrahydrofuran (10 ml) und 1N Natriumhydroxid (10 ml) wurden dem Rückstand hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 13 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermidertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, um 7-(6,7-Dimethyl-5-hydroxy-1-oxoindan-4-yl)-7(4-fluorphenyl)heptansäure (0,4 g) (Verbindung 37) zu erhalten. Dessen physikalische Eigenschaften und Spektraldaten werden in den Tabellen 3 und 4 gezeigt.

Ebenso wurde Verbindung 38 hergestellt.

Beispiel 22 Herstellung von Verbindung 68

Einer Lösung von Benzyl-7-(2-benzyloxy-5-formyl-3,4,6-trimethylphenyl)- 7-(4-fluorphenyl)heptanoat (2,3 g) in Dioxan (20 ml) und Wasser (2 ml) wurde Silberoxid (II) (4,5 g) hinzugefügt, und die Mischung wurde 12 Tage lang gerührt. Unlösliche Materialien wurden abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Die Waschlösung wurde mit dem Filtrat kombiniert, und die Mischung wurde eingeengt. Äthylacetat wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde der Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, um Benzyl-7-(2-benzyloxy-5- carboxy-3,4,6-trimethylphenyl)-7-(4-fluorphenyl)heptansäure (1,5 g) (Verbindung 68) zu erhalten. Deren physikalische Eigenschaften und Spektraldaten werden in den Tabellen 3 und 4 gezeigt.

Tabelle 3
Verbindung Nr. Zusammensetzung Formel Schmelzpunkt (ºC) physikalische Eigenschaft
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Verbindung Nr. Zusammensetzung Formel Schmelzpunkt (ºC) physikalische Eigenschaft
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Verbindung Nr. Zusammensetzung Formel Schmelzpunkt (ºC) physikalische Eigenschaft
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Verbindung Nr. Zusammensetzung Formel Schmelzpunkt (ºC) physikalische Eigenschaft
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Verbindung Nr. Zusammensetzung Formel Schmelzpunkt (ºC) physikalische Eigenschaft
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Verbindung Nr. Zusammensetzung Formel Schmelzpunkt (ºC) physikalische Eigenschaft isomers
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Verbindung Nr. Zusammensetzung Formel Schmelzpunkt (ºC) physikalische Eigenschaft
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Verbindung Nr. Zusammensetzung Formel Schmelzpunkt (ºC) physikalische Eigenschaft
Tabelle 4
Verbindung Nr. NMR TMS innerer Standard δ (ppm)
Tabelle 4 (Fortsetzung)
Verbindung Nr. NMR TMS innerer Standard δ (ppm)
Tabelle 4 (Fortsetzung)
Verbindung Nr. NMR TMS innerer Standard δ (ppm)
Tabelle 4 (Fortsetzung)
Verbindung Nr. NMR TMS innerer Standard δ (ppm)
Tabelle 4 (Fortsetzung)
Verbindung Nr. NMR TMS innerer Standard δ (ppm)

Beispiel 23 Beispiel für pharmazeutische Zusammensetzung
A) Kapsel

Die obigen Ingredienzien (1), (2), (3) und (4) wurden gemischt und in eine Gelatinekapsel gefüllt.

B) Weiche Kapsel
(1) Verbindung 16 (2) Maisöl Gesamt

Die obigen Ingredienzien (1) und (2) wurden gemischt und in eine weiche Kapsel gefüllt.

C) Tablette
(1) Verbindung 27 (2) Laktose (3) Maisstärke (4) Maisstärke (Paste) (5) Magnesiumstearat (6) Kaliumcarboxymethylzellulose Gesamt

Auf eine herkömmliche Weise wurden diese Ingredienzien gemischt und mit einer Tablettiermaschine gepreßt.

Die folgenden Versuche veranschaulichen die pharmakologischen Wirkungen von Phenolderivaten der allgemeinen Formel (I).

Versuch 1

Thromboxan A&sub2;(TXA&sub2;)-Rezeptor

Antagonismus

Hemmwirkung gegen die Verengung der Kaninchenaorta durch Thromboxan A&sub2; (TXA&sub2;)-Mimics

Verfahren: Ein spiralförmiger Streifen der Kaninchenaorta (2-3 mm breit, etwa 3 cm lang) wurde in Krebs-Henseleit-Lösung unter der Belastung von 2 g suspendiert. Die Krebs-Henseleit-Lösung wurde mit einem Mischgas aus 95%O&sub2;-5%CO&sub2; gesättigt und auf 37ºC erwärmt. Es wurde die Hemmung der Kontraktion des Gefäßstreifens, verursacht durch eine TXA&sub2;-Mimicsubstanz U-44069¹) (10&supmin;&sup7;M) oder U-46619²) (3 x 10&supmin;&sup8;M) durch Vorbehandlung mit Verbindung Nr. 13 30 Minuten zuvor, untersucht.

1)U-44069: (5Z, 9 α , 11 α , 13E, 15S)-15-Hydroxy-9,11-(epoxymethan)-prosta-5,13-diensäure (hergestellt von The Upjohn Company, USA)

2)U-46619: (5Z, 9 α , 11 α , 3E, 15S)-15-Hydroxy-11,9-(epoxymethan)-prosta-5,13-diensäure (hergestellt von Cayman Chemical Company)

Ergebnisse: Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 zeigt. In Tabelle 5 steht "*" für die Hinzufügung von U-46619.

Tabelle 5
Verbindung Nr. Hemmung (%)

Versuch 2 Hemmung von spezifischer [3H] U-46619-Bindung an Meerschweinchen-Blutplättchenmembran

Verfahren: Blut von einem normalen Meerschweinchen wurde in 0,315% Zitratlösung gesammelt, die Aspirin enthielt (Endkonzentration 1 mM), und wurde mit 3000 UpM 5 bis 6 Sekunden lang zentrifugiert. Das PRP (blutplättchenreiches Plasma) wurde 10 Minuten lang bei 4ºC mit 4800 UpM zentrifugiert. Blutplättchenmembranen wurden nach dem folgenden Verfahren herstellt: Um das restliche Plasmaprotein zu entfernen, wurde das Blutplättchenpellet einmal mit 30 ml Puffer gewaschen, der 25 mM Tris-HCl/5 mM MgCl&sub2; (pH 7,4) enthielt, und erneut zentrifugiert, um die Blutplättchen zu pelletieren. Die Blutplättchen wurden dann in 20 ml des gleichen Puffers resuspendiert, und die Zellen wurden durch Beschallung aufgebrochen. Die Beschallung wurde auf Eis unter Verwendung eines Kontes Sonicators (Vineland, NJ) durchgeführt. Die Blutplättchen wurden ingesamt 90 Sekunden lang beschallt, mit 15 Sekunden Spaltung gefolgt von 15 Sekunden Pause. Die beschallte Mischung wurde bei 100.000 x g eine Stunde lang zentrifugiert, und die Membranfraktion wurde im gleichen Puffer suspendiert. Die Proteinkonzentration wurde auf 1 mg/ml eingestellt.

Das Bindungsassay wurde bei 25ºC 30 Minuten lang durchgeführt. 1 ml der resuspendierten Membranfraktion wurde mit 4 mM [³H] U-46619 inkubiert. Die Inkubationsmischung wurde durch eine Glasfasermembran (GF/C, Whatman) filtriert, um die gebundene Membran von freiem [³H] Z-46619 zu trennen. Die Membranen wurden rasch zweimal mit 5 ml kaltem Puffer gewaschen, mit 4 ml ACS-Scintillationsfluid gemischt und auf [³H] U-46619 ausgezählt.

Ergebnisse: Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 gezeigt.

Tabelle 6
Verbindung Nr. IC&sub5;&sub0; (M) (Konzentration für 50%ige Hemmung)

Versuch 3

Hemmwirkung auf durch U-46619 (TXA&sub2;-Mimic) induzierte Bronchialverengung beim Meerschweinchen

Verfahren: Pro Gruppe wurden 8 männliche Hartley-Meerschweinchen verwendet. Das mit Urethan (1,5 g/kg, i.p.) narkotisierte Meerschweinchen wurde in einer dorsalen Position fixiert, der Tracheotomie unterworfen und über eine Kanüle an ein Beatmungsgerät angeschlossen. Ein Seitenzweig der Trachealkanüle wurde an ein Beatmungsgerät (Harvard Apparatus Beatmungsgerät für Nagetiere, Typ 680) mit einer Rate von 70 Hüben/min und einem konstanten Volumen von 3 bis 5 ml angeschlossen.

Der Inflationsdruck wurde bei 10 cm H&sub2;O konstant gehalten.

Nach der Behandlung mit Gallamintriäthiodid (1 mg/kg, intravenös) wurde in physiologischer Salzlösung aufgelöstes U-46619 (10 ug/kg) durch eine Karotiskanüle verabreicht, und der Atmungswegwiderstand wurde nach der Überfließtechnik des Konzett-Rössler-Verfahrens gemessen (Konzett, H. und Rössler, R., Naunyn-Schmiedegerg's Arch, Exp. Path. Pharmak., 195, 71-74 (1940). Eine Testverbindung wurde in 5%iger Gummiarabikumlösung suspendiert und wurde oral eine &tunde vor der Behandlung mit U-46619 verabreicht.

Alternativ dazu wurde eine Testverbindung in wässeriger 50%iger Dimethylsulfoxidlösung aufgelöst und 9 Minuten vor der Behandlung mit U-46619 intravenös in einer Dosierung von 0,1 ml/100 g Körpergewicht verabreicht.

Ergebnisse: Die Ergebnisse werden in Tabelle 7 gezeigt.

Tabelle 7
Verbindung Nr. Dosierung (mg/kg) Verabreichungsweg Anzahl der Tiere % Hemmung **: p< 0,01 gegenüber Kontrollgruppe

Versuch 4

Hemmwirkung auf die Produktion von Lipidperoxiden in Rattengehirnhomogenaten

Verfahren: Das männliche SD-Ratten-Gehirngewebe wurde als 5%iges Homogenat in phosphatgepufferter Lösung verwendet. Nach Inkubation des Homogenats für 1 Stunde bei 37ºC wurde die gebildete Menge an Lipidperoxiden nach dem Thiobarbitursäureverfahren nach der Beschreibung von Ohkawa et al. ("Analytical Biochemistry", 95: 551, 1979) ermittelt.

Testverbindungen wurden als Dimethylsulfoxidlösung verwendet. Die Hemmwirkung auf die Lipidperoxidproduktion wurde als eine prozentuelle Hemmung im Vergleich zur in der Vehikelgruppe gebildeten Menge ausgedrückt.

Ergebnisse: Die Ergebnisse werden in Tabelle 8 gezeigt. Wie in Tabelle 8 zu sehen, hemmte die Testverbindung die Lipidperoxidation deutlich.

Tabelle 8
Verbindung Nr. Hemmung (%)

(Die Konzentration einer jeden Testverbindung beträgt 10&supmin;&sup5; M.)

Versuch 5 5-Lipoxygenase-Hemmwirkung

Verfahren: 10&sup7; RBL-1-Zellen (basophile Ratten-Leukämiezellen) wurden in 0,5 ml MCM (Mast Cell Medium) suspendiert, und zuvor hergestellte Testlösungen (bestehend aus 0,5 ml MCM, 50 ug Arachidonsäure, 10 ug A-23187 (Kalziumionophor) und 1 uM, 0,01 uM bzw. 0,001 uM als Endkonzentration der Phenolverbindung) wurden der Suspension jeweils hinzugefügt, gefolgt von Reaktion bei 37ºC für 20 Minuten. Nach dem Abschluß der Reaktion wurden 4 ml Äthanol und 1,4-Dimethoxy-2-methyl-3-(3-methoxypropyl)naphthalin als inneres Bezugsarzneimittel der Reaktionslösung hinzugefügt, und die Mischung wurde gründlich gerührt und bei Raumtemperatur 10 Minuten lang stehengelassen. Dann wurde sie 10 Minuten lang zentrifugiert (2000 UpM), und das Überstandsfluid wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. 0,5 ml 60%iges Methanol wurden dem Konzentrat hinzugefügt, und 100 ul der resultierenden Lösung wurde genommen und der Hochleistungsflüssigkeitschromatograpie unterworfen, um die Menge an 5-HETE (5-Hydroxyeicosatetraensäure) zu bestimmen. die Bestimmung von 5-HETE wurde durch Messung der Absorption bei 237 nm mit einem UV-Absorptionsmonitor durchgeführt.

Die 5-HETE-Produktionshemmwirkung (IE) wurde durch 1 - b/a x 100 ausgedrückt,

worin a eine Peakhöhe oder Peakfläche korrigiert durch den Peak für den inneren Bezug ist, wenn die Phenolverbindung nicht enthalten ist; b eine Peakhöhe oder Peakfläche korrigiert durch den Peak für den inneren Bezug ist, wenn die Phenolverbindung enthalten ist.

Ergebnisse: Die Ergebnisse werden in Tabelle 9 gezeigt.

Tabelle 9
Verbindung Nr. Hemmwirkung auf 5-HETE-Produktion (%) Konzentration der Testverbindung

Versuch 6 Angiogenese-Hemmwirkung

Verfahren: Schalenloses Chorioallantoinmembran-Assay

Das schalenlose Choriallantoinmembran(CAM)-Assay wurde nach dem Verfahren von Taylor und Folkman [S.Taylor und J.Folkman; Naturell, 297, 307 (1982)3 mit einer leichten Modifikation durchgeführt. So wurden 3 Tage alte Hühnerembrios aus ihren Eischalen entfernt und in Kunststoffbechern auf Hängematten aus Kunststoffwrap kultiviert. Proben wurden gemeinsam mit ECGS (endotheliale Zellwachstumssupplemente, Collaborative Research Inc.) auf Kunststoffscheiben (Polypropylen, 6 mm Durchmesser) angeordnet. Nachdem die Lösung getrocknet war, wurden die Scheiben auf die CAM 10 Tage alter Embryos gelegt. Drei Tage später wurde die Hemmung der Neovaskularbildung durch Fumagillin unter einem Stereoskop (X 20, SMZ-10, Nikon) beobachtet und mit der Kontrollscheibe verglichen, die ECGS als Stimulans der Angiogenese ohne Proben enthielt.

Ergebnisse: Die Ergebnisse werden in Tabelle 10 gezeigt

Tabelle 10
Verbindung Nr. Dosis (ug) Anzahl der getesteten Scheiben Anzahl der Scheiben, die Angiogenesehemmung aufweisen Bewertung +: wirksam bei 100 ug; ++: Wirksam bei 20 ug; +++: wirksam bei 4 o/ug

Versuch 7 Ausdehnung der Blutungszeit

Verfahren: Testverbindungen wurden Ratten eine Stunde vor den Versuchen oral verabreicht. Die Ratten wurden narkotisiert, und der Schwanz wurde 1,5 mm von der Spitze entfernt abgeschnitten. Sofort wurde der Schwanz in eine auf 37ºC erwärmte physiologische Salzlösung gehängt. Die Zeit, die von der Ingangsetzung bis zum Anhalten der Blutung (Blutungszeit) erforderlich war, wurde gemessen.

Ergebnisse: Die Ergebnissewerden in Tabelle 11 gezeigt.

Tabelle 11
Verbindung Nr. Dosis (mg/kg) Blutungszeit (sek.) Kontrolle (sek.) Jede Gruppe enthält 5 Tiere *: p< 0,05, **: p< :0,01 Vertrauensgrad zur Kontrollgruppe

Versuch 8 Hemmwirkung auf Gefäßverengung durch PGD&sub2;

Verfahren: Ein spiralförmiger Streifen der Kaninchenaorta (2 bis 3 mm breit, etwa 3 cm lang) wurde in Krebs-Henseleit-Lösung unter einer Belastung von 2 g suspendiert. Die Krebs-Hensleit-Lösung wurde mit einem Mischgas aus 95% O&sub2; - 5% CO&sub2; gesättigt und auf 37ºC erwärmt. Die Hemmung der durch Hinzufügen von PGD&sub2; (3 x 10&supmin;&sup6;M) verursachten Kontraktion des Gefäßstreifens durch die Vorbehandlung mit Verbindung Nr. 13 30 Minuten zuvor wurde untersucht.

Ergebnis: Die Ergebnisse werden in Tabelle 12 gezeigt.

Tabelle 12
Verbindung Nr. Konzentration (M) Hemmrate (%) "n" ist die Anzahl der Versuche.


Anspruch[de]

1. Phenolderivat der allgemeinen Formel:

worin R¹ eine wahlweise geschützte Hydroxygruppe ist; R² ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe ist; R³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine wahlweise substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, eine wahlweise substituierte Aralkylgruppe, ein Halogenatom, eine wahlweise geschützte Formylgrupe, eine Acylgruppe mit 2 bis 7 C-Atomen, eine wahlweise veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, eine -CH=CHR&sup6;-Gruppe (worin R&sup6; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub6;-Acylgruppe ist) oder eine -CH=NR&sup7;-Gruppe ist (worin R&sup7; eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;-C&sub8;-Alkoxygruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxygruppe oder Benzhydryloxygruppe ist); R&sup4; ein wahlweise substituiertes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, eine wahlweise substituierte Aralkylgruppe, ein Halogenatom, eine wahlweise geschützte Formylgruppe, eine Acylgruppe mit 2 bis 7 C-Atomen, eine wahlweise veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, -CH=CHR&sup6; (worin R&sup6; die oben angeführte Bedeutung hat) oder CH-NR&sup7; ist (worin R&sup7; die oben angeführte Bedeutung hat); R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist; oder aneinandergrenzende zwei aus R², R³, R&sup4; und R&sup5; aneinander gebunden sein können, um eine -(CH&sub2;)a-Gruppe (worin a 3 oder 4 ist), eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, eine (CH&sub2;)b-CO-Gruppe (worin b 2 oder 3 ist) oder eine -(CH&sub2;)&sub1;-CO-O-Gruppe (l ist 1 oder 2) zu bilden; X eine Phenylgruppe, die wahlweise mit einem Halogenatom substituiert ist, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe an der Paraposition davon oder eine Thienylgruppe ist; Y eine Methylgruppe, eine wahlweise substituierte Hydroxymethylgruppe, eine wahlweise veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, Cyanogruppe oder Tetrazolylgruppe ist; und n eine ganze Zahl von 3 bis 15 ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X Phenyl, 4-Methylphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl ist, Y Carboxyl ist und n eine ganze Zahl von 5 bis 9 ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin X 4-Fluorphenyl ist.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ Hydroxy ist; R², R³ und R&sup5; Methyl sind; R&sup4; Formyl ist; und n 5 ist.

5. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ Hydroxy ist; R², R³ und R&sup5; Methyl sind; R&sup4; Hydroxymethyl ist; und n 5 ist.

6. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ Hydroxy ist; R², R³ und R&sup5; Methyl sind; R&sup4; Acetyl ist; und n 5 ist.

7. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ Hydroxy ist; R², R³ und R&sup5; Methyl sind; R&sup4; -CH =NOCH&sub2;CH=CH&sub2; ist; und n 5 ist.

8. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ Hydroxy ist; R² und R³ Methyl sind; R&sup4; gemeinsam mit R&sup5; -CO-(CH&sub2;)&sub2;- bildet; und n 5 ist.

9. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ Hydroxy ist; R² und R&sup5; Methyl sind; R&sup4; gemeinsam mit R³ -(CH&sub2;)&sub3;- bildet; und n 5 ist.

10. Verfahren zur Herstellung eines Phenolderivats der allgemeinen Formel (I):

worin R¹ eine wahlweise geschützte Hydroxygruppe ist; R² ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe ist; R³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine wahlweise substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, eine wahlweise substituierte Aralkylgruppe, ein Halogenatom, eine wahlweise geschützte Formylgruppe, eine Acylgruppe mit 2 bis 7 C-Atomen, eine wahlweise veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, eine -CH=CHR&sup6;-Gruppe (worin R eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub6;-Acylgruppe ist) oder -CH=-NR&sup7; ist (worin R&sup7; eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;-C&sub8;-Alkoxygruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxygruppe oder Benzhydryloxygruppe ist); R&sup4; ein wahlweise substituiertes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, eine wahlweise substituierte Aralkylgruppe, ein Halogenatom, eine wahlweise geschützte Formylgruppe, eine Acylgruppe mit 2 bis 7 C-Atomen, eine wahlweise veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, -CH=CHR&sup6; (worin R&sup6; die oben angeführte Bedeutung hat) oder -CH=NR&sup7; ist (worin R&sup7; die oben angeführte Bedeutung hat); R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist; oder benachbarte zwei aus R², R³, R&sup4; und R&sup5; aneinander gebunden sein können, um eine (CH&sub2;)a-Gruppe (worin a 3 oder 4 ist), eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, eine (CH&sub2;)b)-CO-Gruppe (worin b 2 oder 3 ist) oder eine (CH&sub2;)&sub1;-CO-O-Gruppe ist (l ist 1 oder 2) zu bilden; X eine Phenylgruppe, die wahlweise mit einem Halogenatom substituiert ist, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe an der Paraposition davon oder eine Thienylgruppe ist; Y eine Methylgruppe, eine wahlweise substituierte Hydroxymethylgruppe, eine wahlweise veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, Cyanogruppe oder Tetrazolylgruppe ist; und n eine ganze Zahl von 3 bis 15 ist, welches Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel:

worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die oben angeführte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

umfaßt, worin X, Y und n die oben angführte Bedeutung haben, und A eine Hydroxygruppe, eine Acetoxygruppe, eine Niederalkoxygruppe wie die oben beschriebene oder ein Halogenatom ist.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als einen Wirkbestandteil ein Phenolderivat der allgemeinen Formel:

enthält, worin R¹ eine wahlweise geschützte Hydroxygruppe ist; R² ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe ist; R³ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine wahlweise substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, eine wahlweise substituierte Aralkylgruppe, ein Halogenatom, eine wahlweise geschützte Formylgruppe, eine Acylgruppe mit 2 bis 7 C-Atomen, eine wahlweise veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, eine -CH-CHR&sup6; Gruppe (worin R&sup6; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub6;-Acylgruppe ist) oder-CH=NR&sup7; ist (worin R&sup7; eine Hydroxygruppe, eine C&sub1;-C&sub8;-Alkoxygruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenyloxygruppe oder eine Benzhydryloxygruppe ist); R&sup4; ein wahlweise substituiertes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen, eine wahlweise substituierte Aralkylgruppe, ein Halogenatom, eine wahlweise geschützte Formylgruppe, eine Acylgruppe mit 2 bis 7 C-Atomen, eine wahlweise veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, -CH=CHR&sup6; (worin R&sup6; die oben angeführte Bedeutung hat) oder -CH=NR&sup7; ist (worin R&sup7; die oben angeführte Bedeutung hat); R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist; oder benachbarte zwei aus R², R³, R&sup4; und R&sup5; aneinander gebunden sein können, um eine -(CH&sub2;)a-Gruppe (worin a 3 oder 4 ist), eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe, eine -(CH&sub2;)b-CO-Gruppe (worin b 2 oder 3 ist), oder eine -(CH&sub2;)&sub1;-CO-O-Gruppe (l ist 1 oder 2) zu bilden; X eine Phenylgruppe, die wahlweise mit einem Halogenatom substituiert ist, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgrupe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe an der Paraposition davon oder eine Thienylgruppe ist; Y eine Methylgruppe, eine wahlweise substituierte Hydroxymethylgruppe, eine wahlweise veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, Cyanogruppe oder Tetrazolylgruppe ist; und n eine ganze Zahl von 3 bis 15 ist.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, worin die Zusammensetzung ein Arzneimittel zur Behandlung von und Vorbeugung gegen Gehirn-, Herz-, Nieren- und Lungenkreislaufsystemerkrankungen; ein Asthmamittel, ein Antiallergikum oder ein Arzneimittel zur Hemmung von Vaskularisierung ist.







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