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Kontroll oder Kalibrierungslösungen für Flüssigkeitsanalyse. - Dokument DE3788501T2
 
PatentDe  


Dokumentenidentifikation DE3788501T2 07.04.1994
EP-Veröffentlichungsnummer 0266216
Titel Kontroll oder Kalibrierungslösungen für Flüssigkeitsanalyse.
Anmelder Fuji Photo Film Co., Ltd., Minami-ashigara, Kanagawa, JP
Erfinder Terashima, Masaaki, c/o Fuji Photo Film Co.Ltd, Asaka-shi, Saitama, JP
Vertreter Kraus, W., Dipl.-Chem. Dr.rer.nat.; Weisert, A., Dipl.-Ing. Dr.-Ing., Pat.-Anwälte; Nielsen, F., Dr., Rechtsanw., 80539 München
DE-Aktenzeichen 3788501
Vertragsstaaten DE, GB
Sprache des Dokument En
EP-Anmeldetag 30.10.1987
EP-Aktenzeichen 873096184
EP-Offenlegungsdatum 04.05.1988
EP date of grant 15.12.1993
Veröffentlichungstag im Patentblatt 07.04.1994
IPC-Hauptklasse G01N 33/96

Beschreibung[de]
Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Kontroll- oder Eichlösungen, die für die tägliche Kontrolle einer Präzisionsanalyse und für die Erstellung einer Eichkurve bei der quantitativen Analyse einer Zielverbindung (eines Analyts) in Proben organischer Körperflüssigkeiten, wie Gesamtblut, unter Verwendung trockener Analysematerialien verwendet werden können. Die Erfindung betrifft insbesondere Eichlösungen, die besonders für die quantitative Analyse von Gesamtblutproben mit trockenen Analyseelementen geeignet sind.

Hintergrund der Erfindung

Trockene Analysematerialien und Verfahren zur quantitativen Analyse wäßriger fluider Proben unter ihrer Verwendung sind in den U.S. Patentschriften 2,846,808, 3,016,292, 3,036,893, 3,368,872 und 3,552,928 beschrieben.

Trockene mehrschichtige Analysematerialien, die aus einem transparenten Träger und daraus mindestens einer Reagenzschicht und einer porösen Schicht in dieser Reihenfolge bestehen und quantitative Analyseverfahren von wäßrigen fluiden Proben unter Verwendung solcher Materialien werden beispielsweise in den U.S. Patentschriften 3,992,158, 3,983,005, 4,042,335, 4,066,403, 4,144,306, 4,132,528, 4,258,001, 4,357,363, 4,381,921 und 4,292,272 und der japanischen Patentanmeldung (OPI) Nr. 24576/81 (der Ausdruck OPI, wie er hierin verwendet wird, bedeutet eine "nicht-geprüfte publizierte japanische Patentanmeldung"), H.G. Curme et al. und R.W. Spayd et al., Clinical Chemistr , Bd. 24, Seiten 1,335-1,350 (1978), Bert Walter, Anal. Chem., Bd. 55, Nr. 4, Seiten 498-514 (1983) usw. beschrieben. Die Möglichkeit der Verwendung als Probe von nicht nur verdünntem Serum und Blutplasma, sondern ebenfalls von nicht-verdünntem Gesamtblut, wird beschrieben.

Genauer werden Beispiele von klinischen Tests zur Bestimmung der Blutglucosekonzentrationen innerhalb einer kurzen Zeit unter Verwendung von nicht-verdünntem Gesamtblut als Probe, unter Verwendung eines analytischen Elements aus einem mehrschichtigen Film von Ohkubo et al., in Clinical Chemistry, Bd. 27, Seiten 1.287-1.290 (1981) beschrieben.

Solche Materialien enthalten typischerweise eine poröse Ausbreitungsschicht, die mindestens einen guten Teil der festen Komponenten des Gesamtbluts herausfiltert und erlaubt, daß die fluide Komponente durch die farbbildende Reagenzschicht oder -schichten hindurchgehen kann.

Es ist erforderlich, daß die poröse Ausbreitungsschicht ermöglicht, daß ein Tropfen einer wäßrigen fluiden Probe, der zuerst darauf aufgebracht wurde, sich schnell in einem Kreis in horizontaler Richtung ausbreitet und dann in vertikaler Richtung eindringt, wobei das wäßrige fluide Material zu der Reagenzschicht, die darunter vorhanden ist, in ungefähr konstantem Volumen pro Einheitsfläche geleitet wird. Diese Funktion wird als Ausbreitungsfunktion oder als Meßfunktion bezeichnet. Baumwolle- oder Polyestertextilmaterialien und gestrickte Materialien, nicht-faserförmige isotrope poröse Materialien in Membranfilterform, poröse Materialien, die aus gebundenen Granulaten hergestellt wurden, Papier, wie Filterpapier für die chemische Analyse, beispielsweise Toyo Roshi Nr. 2, hergestellt-von Toyo Roshi Co., Ltd., usw. erfüllen diese Erfordernisse. Insbesondere erlaubt die Verwendung von Textilmaterialien, Strickmaterialien oder körnige Konstruktionen feiner Granulate, die kontinuierliche Poren enthalten und in den U.S. Patentschriften 4,258,001, 4,357,363 und 4,381,921 beschrieben wird, die quantitative Analyse von Gesamtblut, da diese Materialien nicht nur für das Blutplasma und das Serum, sondern ebenfalls für das Gesamtblut, das feste Komponenten enthält, eine Ausbreitungsfunktion aufweisen.

Wenn die quantitative Analyse eines besonderen Analyten in Probenlösungen, insbesondere von Gesamtblut, Blutplasma, Serum, Urin und ähnlichen Proben in Kliniken durchgeführt wird, werden im allgemeinen periodische Messungen unter Verwendung einer Lösung durchgeführt, die den Analyt in definierter Menge enthält, um die Genauigkeit des Analysesystems zu bestimmen. Die verwendete Lösung wird im allgemeinen als Kontrollösung oder Standardlösung bezeichnet. Zusätzlich werden Lösungen, die den Analyt in bekannten Mengen enthalten, für die Herstellung einer Eichkurve verwendet. Diese Lösungen werden im allgemeinen als Kalibratoren oder Eichlösungen von den Fachleuten bezeichnet.

Obgleich gesammeltes Blut, das durch Mischen einer Anzahl von Gesamtblutproben erhalten wurde oder gesammelte Seren, die durch Mischen von Serumproben hergestellt wurden, als Kontrollösung und Eichlösungen in einigen Fällen verwendet werden, variiert die Zusammensetzung stark. Weiterhin ist es schwierig, gesammeltes Blut und Serum zu konservieren. Daher sind Eichlösungen im allgemeinen einfache wäßrige Lösungen, die gegebene Mengen des Analyts allein enthalten oder die zusätzlich ein hydrophiles Polymeres (beispielsweise Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, etc.), Plasmaprotein oder ähnliches enthalten. (Die wäßrigen Lösungen, die Plasmaprotein enthalten, werden im allgemeinen durch Wiederauflösen des lyophilisierten festen Materials in Wasser zum Zeitpunkt des Gebrauchs hergestellt). Wenn Eichlösungen dieser Art für die quantitative Analyse einer besonderen Komponente in Fluiden mit trockenen Analyseelementen, insbesondere bei Gesamtblutanalysen mit trockenen Analyseelementen verwendet werden, findet die erforderliche Farbbildungsreaktion nicht einheitlich in der Reagenzschicht, bzw. den Reagenzschichten statt. Dementsprechend hat die Verwendung solcher Eichlösungen den Nachteil, daß die Reproduzierbarkeit im Versuchsverlauf der Farbdichtemessungen schlecht ist. Da ein Unterschied im Ansprechen auf den Analytgehalt, beispielsweise der Farbentwickelbarkeit, zwischen solchen Eichlösungen und Gesamtblutproben besteht, besitzt eine Eichkurve, die auf solchen Eichlösungen beruht, den Fehler, daß sie von der wahren Eichkurve von Gesamtblutproben abweicht.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Genauigkeit der chemischen Analyse bei der Bestimmung eines Analyten im Gesamtblut unter Verwendung eines trokkenen Analyseelements zu verbessern, wobei der Analyt bei üblicher Temperatur, d. h. zwischen 15ºC bis 40ºC fest oder flüssig ist.

Der vorliegenden Erfindung liegt insbesondere die Aufgabe zugrunde, Kontroll- oder Eichlösungen für die chemische Analyse von Gesamtblutproben auf der Basis der Verwendung trockener Analyseelemente zu Verfügung zu stellen, die bei der Eichung das gleiche Ansprechen auf den Analytgehalt wie bei Gesamtblutproben zeigen, wodurch eine Eichkurve erstellt werden kann, die der wahren Eichkurve von Gesamtblutproben entspricht und wobei das Analysesystem genau kontrolliert werden kann und eine ausgezeichnete Reproduzierbarkeit erhalten werden kann.

Erfindungsgemäß soll ein Analyseverfahren zur Verfügung gestellt werden, mit dem mit hoher Genauigkeit Werte erhalten werden, wobei die oben beschriebenen Kontroll- oder Eichlösungen zur Erstellung einer Eichkurve verwendet werden.

Die vorliegende Erfindung umfaßt die Verwendung einer Kontroll- oder Eichlösung bei der analytischen Bestimmung eines besonderen Analyten, der bei üblicher Temperatur fest oder flüssig ist, unter Verwendung eines trockenen analytischen Elements. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung eine Wasserphase, eine Substanz, die gleich oder ähnlich ist wie der besondere Analyt, und eine wasserunlösliche dispergierte Phase, die Teilchen von etwa 0,01 bis 10 um enthält, umfaßt.

Die wasserunlösliche disperse Phase enthält feste oder flüssige Teilchen, die in einer Konzentration von etwa 10 bis etwa 50 Gew.-% vorhanden sein können.

Die Erfindung betrifft weiterhin eine Kontroll- oder Eichlösung für die analytische Bestimmung eines besonderen Analyts, der bei üblicher Temperatur fest oder flüssig ist; unter Verwendung eines trockenen analytischen Elements, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Lösung eine Wasserphase, eine Substanz, die gleich oder ähnlich ist wie der besondere Analyt und eine wasserunlösliche Phase, die feste Teilchen mit einer Teilchengröße von 0,2 bis 2,0 um oder flüssige Teilchen mit einer Größe von 0,01 bis 10 um enthält, umfaßt.

In der U.S. Patentschrift 3,997,995 wird ein fluides Eichmaterial beschrieben, das synthetische Latexteilchen enthält und bei automatischen Instrumenten für die Blutzellenzählung und die Hämoglobinbestimmung verwendet werden kann. Das fluide Eichmaterial wird in dem Instrument zur Messung der optischen Dichte des fluiden Materials oder zur Zählung der Zahl der Latexteilchen verwendet. Gemäß diesem Stand der Technik werden die Teilchen als Zählmaterial für die Blutzellen verwendet.

Andererseits wird bei der vorliegenden Erfindung die Eichlösung auf die Ausbreitungsschicht des trockenen analytischen Elements angewendet. Die wasserunlöslichen dispergierten Teilchen werden verwendet, damit die Eichlösung sich gleich oder extrem ähnlich wie die Probenflüssigkeit verhält, insbesondere in Bezug auf die Ausbreitungseigenschaften der Ausbreitungsschicht, wodurch die Farbentwikkelbarkeit extrem ähnlich zu der der Probenflüssigkeit, insbesondere des Gesamtbluts, wird.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1 und Fig. 2 sind Diagramme, in denen die Gesamtblutanalyse schematisch dargestellt ist, wobei ein analytisches mehrschichtiges Filmmaterial als trockenes analytisches Element verwendet wird.

In Fig. 3 sind Kurven dargestellt, die aus verschiedenen Arten von Eichlösungen erhalten werden.

GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft Kontroll- oder Eichlösungen, die eine definierte Menge an besonderer Substanz, die gleich oder ähnlich ist wie die zu analysierende Substanz und eine wasserunlösliche dispergierte Phase enthalten, und die zur Kontrolle der Normalität eines Analysensystems und/oder zur Erstellung einer Eichkurve verwendet werden können.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Analyseverfahren zur Bestimmung eines besonderen Analyten in Gesamtblutproben, bei dem ein trockenes analytisches Element, das mindestens ein Reagenz in einer wasserdurchlässigen Schicht enthält und das eine poröse Ausbreitungsschicht als oberste Schicht enthält, als analytisches Mittel verwendet wird, und bei dem eine Eichkurve vorab hergestellt wird, indem Eichlösungen verwendet werden, die eine wasserunlösliche dispergierte Phase und eine definierte Menge des besonderen Analyts, dessen Konzentration im Gesamtblut auf der Grundlage der Eichkurve bestimmt wird, enthalten.

Die erfindungsgemäßen regulativen Lösungen, die entweder als Kontroll- oder Eichlösungen wirken, werden im folgenden als Kontroll- oder Eichlösung bezeichnet.

Die erfindungsgemäßen Kontroll- oder Eichlösungen werden im folgenden näher erläutert.

Die besondere Substanz, die in der Kontroll- oder Eichlösung vorhanden ist, ist die gleiche oder eine ähnliche wie der besondere Analyt, der analysiert werden soll und sie ist in der Wasserphase gelöst oder dispergiert. Die Menge an besonderer Substanz, die bevorzugt in der Wasserphase vorhanden ist, wird aus dem gleichen Mengenbereich wie dem des Analyts in der Probe ausgewählt. Bevorzugte ausgewählte Substanzen, die in der Kontroll- oder Eichlösung enthalten sind, und bevorzugte Mengen davon sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben. Die Mengen, die in der Tabelle 1 angegeben sind, basieren auf der Kontroll- oder Eichlösung.

Tabelle 1
Analyt Besondere Substanz Bevorzugte Zugabemenge der besonderen Substanz Bevorzugtere Zugabemenge der besonderen Substanz Teilchendurchmesser Glukose Glukose Harnstoff Harnstoff Harnsäure Harnsäure Creatinin Creatinin Bilirubin Bilirubin Hämoglobin Hämoglobin Rote Farbstoffe Triglycerid Triolein oder weniger Triglyderid Glycerin Gesamtcholesterin Cholesterin oder weniger

* Bezogen auf die Kontroll- oder Eichlösung

** Berechnet auf der Grundlage von Stickstoff

*** Berechnet auf der Grundlage von Calcium

**** Glycerin ist ein Hydrolyseprodukt von Triolein

Andere bevorzugte Substanzen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen auch Lipid, neutrales Fett, verschiedene Enzyme, wie Amylase, Lactasedehydrogenase.

Eine Dispersion, die keine besondere Substanz enthält, kann erfindungsgemäß als Eichlösung für die substanzfreie (Nullgehalt) Eichlösung verwendet werden.

Wenn die wasserunlösliche dispergierte Phase eine feste Phase ist, kann sie aus Substanzen einschließlich Styrolhomopolymere; Copolymere hergestellt aus Styrol und Monomeren, die mit Styrol copolymerisierbar sind, Acrylathomopolymeren, Copolymeren, die aus Acrylaten und Monomeren, die mit Acrylaten copolymerisierbar sind, hergestellt worden sind, Vinylacetathompolymeres, Copolymeren, hergestellt aus Vinylacetat und Monomeren, die mit Vinylacetat copolymerisierbar sind, Vinylchloridhomopolymeren und Copolymeren, hergestellt aus Vinylchlorid und mit Vinylchlorid copolymerisierbaren Monomeren, ausgewählt werden. Die Monomeren für die Copolymerisation können aus irgendwelchen bekannten üblicherweise verwendeten Comonomeren ausgewählt werden, vorausgesetzt, daß die entstehenden Copolymeren in Wasser unlöslich sind.

Die oben beschriebenen Polymeren und Copolymeren besitzen bevorzugt ein Molekulargewicht von 10&sup5; bis 10&sup6;.

Bevorzugte Monomere, die mit den oben beschriebenen Monomeren copolymerisierbar sind, umfassen Butadien, Vinylchlorid, Acrylamid, Acrylsäure und Methacrylsäure. Das Comonomerenverhältnis in dem Copolymeren beträgt bevorzugt 0 bis 90 Mol-%.

Ein bevorzugtes Beispiel für feste Teilchen in der festen Phase umfaßt Polystyrol mit einem Molekulargewicht von 10&sup5; bis 10&sup6; und ein Styrol-Acrylsäurecopolymeres mit einem Comonomerenverhältnis von Styrol zu Acrylsäure von 50 bis 100 Mol-% und mit einem Molekulargewicht von 10&sup5; bis 10&sup6;.

Wenn die wasserunlösliche dispergierte Phase eine flüssige Phase ist, kann sie ausgewählt werden aus Substanzen einschließlich Adipaten, Sebacaten, Phthalaten, Trimellitaten und Phosphaten, wie es in der japanischen Patentanmeldung (OPI) Nr. 122956/81 beschrieben wird, wobei sich die Alkoholgruppe davon bevorzugt von einem Alkohol, ausgewählt aus Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Octanol, Decanol, Cyclohexanol, Phenol, Cresol, ableitet.

Bevorzugte Beispiele für flüssige Teilchen in der flüssigen Phase umfassen Phthalsäurediester, wie Dibutylphthalat, Cyclohexylphthalat, Di-2-ethylhexylphthalat, Decylphthalat, Phosphate wie Triphenylphosphat, Tricresylphosphat, 2-Ethylhexyldiphenylphosphat, Tricyclohexylphosphat, Tri-2-ethylhexylphosphat, Benzoate wie 2-Ethylhexylbenzoat, Amide wie N,N-Diethyllaurylamid, N-Tetradecylpyrrolidon, Phenole wie 2,4-Di-t-amylphenol, aliphatische Ester wie Trioctylcitrat, Kohlenwasserstoffe wie Paraffin, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorparaffin.

Die wasserunlösliche dispergierte Phase kann eine Emulsion aus natürlichen Polymeren wie Natriumalginat sein.

Die oben beschriebene wasserunlösliche dispergierte Phase ist eine Emulsion oder Suspension mit einer Teilchengröße im Bereich von etwa 0,01 um bis etwa 10 um, bevorzugt etwa 0,05 um bis etwa 6 um und am meisten bevorzugt etwa 0,2 um bis etwa 2 um. Wenn die zu dispergierende Phase homogen mit der Wasserphase durch einfaches Rühren vermischt werden kann, kann die Phase bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, d. h. die erfindungsgemäße Dispersion oder Emulsion muß nicht stabil sein und sie kann so lange verwendet werden, wie die Phase im Wasser als homogene Dispersion durch einfaches Bewegen, wie mildes Schütteln, dispergiert werden kann.

Die Löslichkeit der wasserunlöslichen Teilchen beträgt bevorzugt weniger als 0,1 Gew.-% in Wasser.

Die wasserunlöslichen Teilchen sind in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt von 10 bis 50 Gew.-%, in der wasserunlöslichen dispergierten Phase enthalten.

Andere Zusatzstoffe, die gegebenenfalls in den Kontroll- oder Eichlösungen vorhanden sein können, umfassen grenzflächenaktive Substanzen, Entschäumungsmittel, antiseptische Mittel, vorausgesetzt, daß sie die beabsichtigten Analysen nicht nachteilig beeinflussen. Organische Lösungsmittel, beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, Benzylalkohol; und andere organische flüssige Substanzen können ebenfalls zu den erfindungsgemäßen Kontroll- oder Eichlösungen zugegeben werden.

Geeignete Beispiele von Dispersionsmitteln umfassen Polyethylenglykol, ein Alkylphenylpolyethoxyethanol, beispielsweise p-Nonylphenylpolyethoxyethanol (welches 10 bis 40 Ethoxyeinheiten enthält).

Geeignete Beispiele für antiseptische Mittel umfassen Parachlorphenolderivate und Benzothiazolderivate, die in den japanischen Patentanmeldungen (OPI) Nrn. 58765/86 und 89348/86 beschrieben werden.

Die vorliegende Erfindung ist weiter für Analysen von besonderen Analyten in Fluiden unter Verwendung von trokkenen analytischen Elementen aus mehrschichtigen Filmen-, wie sie beispielsweise in der japanischen Patentpublikation Nr. 53888/74, den japanischen Patentanmeldungen (OPI) Nrn. 137192/75, 140191/76, 3488/77, 131089/78, 101398/79, 90859/80, 164356/80 und 24576/81 beschrieben werden, nützlich. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung für die Analyse von Gesamtblut nützlich. Sie kann ebenfalls für die Analyse von Blutplasma, Serum, Urin und Speichel verwendet werden. Weiterhin ist sie nützlich für Analysen, die unter Verwendung von Gesamtblutanalyseelementen durchgeführt werden, wie es in der japanischen Patentanmeldung (OPI) Nr. 4959/86 und in den japanischen Patentanmeldungen Nrn. 279859/85, 279860/85 und 279861/85 beschrieben wird.

Beispiele von Analysen umfassen bevorzugt Glucose, Urin, Urinsäure, Creatinin, Hämoglobin, Bilirubin, Triglycerid, Glycerin, Cholesterin, NH&sub4;&spplus;, Ca²&spplus;, Mg²&spplus;, Na&spplus;, K&spplus;, Cl&supmin;, HPO&sub4;²&supmin;, SO&sub4;²&supmin;, NO&sub3;&supmin;.

Ein Verfahren zur Analyse einer Gesamtblutprobe unter Verwendung eines trockenen Analyseelements wird schematisch in Fig. 1 und in Fig. 2 erläutert.

Das als Beispiel dargestellte mehrschichtige analytische Element ist ein Filmanalysator mit einer mehrschichtigen Struktur, der eine Reagenzschicht 2, eine Lichtreflexionsschicht 3 und eine poröse Ausbreitungsschicht 4 auf einer Seite eines transparenten Trägers 1 umfaßt (selbstverständlich können mehrere Reagenzschichten, eine Grenzschicht bzw. Isolationsschicht, eine Auffangschicht, eine Pufferschicht, eine Nachweisschicht usw. zwischen-der Träger- und der Ausbreitungsschicht falls nötig vorhanden sein). Wenn eine Blutprobe 13 mit einer festen Komponente 11 und einer fluiden Komponente 12 auf die poröse Ausbreitungsschicht 4 des mehrschichtigen Analysefilms als Fleck aufgetragen wird, verbreitet sich das Gesamtblut in einem Kreis über die Ausbreitungsschicht und die Kreisfläche ist ungefähr proportional zu der darauf aufgetropften Menge. Dann geht die fluide Komponente allein durch die poröse Ausbreitungsschicht hindurch, so wie die feste Komponente herausgefiltert wird, und sukzessiv läuft sie durch die Lichtreflexionsschicht 3 und kommt schließlich an der Reagenzschicht 2 an. Im Prinzip wurde in die Reagenzschicht vorab ein selektives Reagenz, das eine Farbe bildet und das nur mit dem besonderen Analyt in dem Blut reagieren kann, eingearbeitet, so daß im Verhältnis zu dem Gehalt des Analyten eine Farbentwicklung stattfindet. Die optische Dichte der Farbe in dem Bereich 14, in dem sich die Farbe entwickelt, wird mit einem Kolorimeter von der Trägerseite aus gemessen, indem das einfallende Licht und das reflektierte Licht verglichen werden, wodurch der Gehalt des Analyten in dem Blut kolorimetrisch bestimmt werden kann.

In der Fig. 1 ist die Anwendung eines Tropfens aus Gesamtblut 13 auf die poröse Ausbreitungsschicht 4 dargestellt. In Fig. 2 ist die Bewegung des Gesamtbluts nach dem Auftragen des Fleckens dargestellt. Insbesondere wird die feste Komponente 11 (Blutzellen usw.) von der porösen Ausbreitungsschicht 4 abfiltriert und verbleibt in der Nachbarschaft der Oberfläche der Ausbreitungsschicht, während die fluide Komponente 12 durch die Lichtreflexionsschicht 3 hindurchgeht und die Reagenzschicht 2 erreicht.

In diesen Figuren bedeuten 1 einen transparenten Träger, 14 eine Farbentwicklungsfläche, L die Richtung des einfallenden Lichtes aus einer Lichtquelle und D die Richtung des reflektierten Lichtes.

Eichkurven, die aus verschiedenen Eichlösungen bestimmt wurden, sind in Fig. 3 dargestellt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

BEISPIEL 1

Zur Bestimmung der Glucosekonzentrationen in Gesamtblutproben wurden trockene chemische Analysenobjektträger und Kontrollösungen auffolgende Weise hergestellt.

Eine Überzugszusammensetzung für die Bildung einer Reagenzschicht, die die folgenden Mengen an Bestandteilen enthielt, wurde in einer Trockendicke von 15 um auf einen 180 um-dicken glatten Film von Polyethylenterephthalat mit einem Gelatinesubstrat aufgetragen und getrocknet.

Gelatine 20 g

Peroxidase 2.500 IE

Glukoseoxidase 1.000 IE

1,7-Dihydroxynaphthalin 0,5 g

4-Aminoantipyrin 0,5 g

Polyoxyethylennonylphenol (Oxyethyleneinheiten: etwa 40) 0,2 g

Wasser 200 ml

Auf der Reagenzschicht wurde eine Überzugszusammensetzung für die Bildung einer Lichtabschirmungsschicht, die die folgenden Bestandteile enthielt, in einer Trockendicke von 7 um aufgetragen und getrocknet.

Gelatine 10 g

Titandioxid (durchschnittlicher Teilchendurchmesser : 0,3 um)

100 g

Wasser 500 ml

Auf die Lichtabschirmungsschicht wurde eine Klebstoffzusammensetzung, die die folgenden Mengen an Bestandteilen enthielt, in einer Trockendicke von 2 um aufgetragen und getrocknet.

Gelatine 4 g

Polyoxyethylennonylphenol (Oxyethyleneinheiten: etwa 40) 0,1 g

Wasser 200 ml

Nachdem die Klebstoffschicht mit 30 g/m² Wasser befeuchtet worden war, wurde ein Baumwolltuch aus geradfaseriger Baumwolle (80 Garneinheitsnummern) darauf unter geringer Druckanwendung geklebt, und es wurde getrocknet.

Der so hergestellte Glucoseanalysefilm wurde in Stücke mit den Maßen 15 mm zu 15 mm geschnitten, und jedes Stück wurde auf einem Plastikrahmen mit den Maßen 24 mm zu 28 mm befestigt.

Die erfindungsgemäßen Lösungen I und II der folgenden Zusammensetzungen wurden als Kontrollösung hergestellt.

Zusammensetzung der Lösung I:

Acrylstyrolharz (Voncoat PP-1001*) 500 g

Destilliertes Wasser 500 g

Glucose 0,650 g Suraofu 72N** 0,2 g

Zusammensetzung der Lösung II:

Acrylstyrolharz (Voncoat PP-1001 *) 500 g

Destilliertes Wasser 500 g

Glucose 2,100 g

Suraofu 72N** 0,2 g

* Polystyrol (Teilchengröße: 0,2 bis 0,6 um; Feststoffgehalt (Polymeres) : 50 Gew.-%), hergestellt von Dai-Nippon Ink & Chemicals, Inc.

** Antiseptische Mittel, hergestellt von Takeda Chemical Industries, Ltd.

Von 40 Objektträgern für die trockene Analyse von Glucose wurden 20 Objektträger zum Auftragen als Flecken der zuvor erwähnten Lösung I verwendet und die restlichen 20 Objektträger wurden zum Auftragen als Flecken der zuvor erwähnten Lösung II verwendet. Die Dichten der entwickelten Farbe wurden mit einem Fuji DriChem DC-1000 Glucoseanalysegerät (hergestellt von Fuji Photo Film Co., Ltd.) gemessen und dann wurde die Reproduzierbarkeit im Versuchsverlauf geprüft.

Für Vergleichszwecke wurden zwei Kontrollösungen hergestellt, indem unterschiedliche Mengen an Glucose zu 7%iger Polyethylenglykollösung (PEG) (Molekulargewicht 20.000) zugegeben wurden. Zwei frische Gesamtblutproben, die durch Zugabe unterschiedlicher Mengen an Glucose zu frischem Blut erhalten wurden, wurden mit einer mit Heparin beschichteten Spritze der gleichen Messung, wie oben beschrieben, unterworfen. Jedes fluide Material wurde auf 20 Objektträger auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, als Fleck aufgetragen, und die Reproduzierbarkeiten davon wurden mit denen der erfindungsgemäßen Kontrollösungen verglichen.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 dargestellt.

Aus den Werten der Tabelle 2 ist erkennbar, daß die erfindungsgemäßen Kontrollösungen eine ausgezeichnete Reproduzierbarkeit besitzen (Variationskoeffizient, abgekürzt als CV), verglichen mit den Kontrollösungen für den Vergleich, und daß sie äquivalent zu frischem Blut in der Reproduzierbarkeit sind.

Tabelle 2 Reproduzierbarkeit im Versuchsverlauf (CV) bei der Glucosekonzentrationsbestimmung (mg/dl)
Gesamtblut Erfindungsgemäß Vergleich

X&supmin; bezeichnet einen durchschnittlichen Wert.

Aus den Ergebnissen ist erkennbar, daß die Vergleichslösung mit einem Gehalt von 7% Polyethylenglycol, die keine dispergierte Phase enthält, einen großen C.V.-Wert von über 2% oder weniger ergibt. Andererseits ergibt die erfindungsgemäße Lösung einen C.V.-Wert von 2% oder weniger, wobei dieser Wert fast gleich ist mit dem von Gesamtblut, und somit ist die Reproduzierbarkeit ausgezeichnet.

BEISPIEL 2

Zur Bestimmung der Glucosekonzentrationen wurden trockene chemische Analyseobjektträger und Eichlösungen auf gleiche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.

Die Lösungen III, IV und V der folgenden Zusammensetzungen wurden als primäre Glucoseeichlösungen hergestellt.

Zusammensetzung der Lösung III:

Destilliertes Wasser 360 g

Glucose 0,500 g

Cebian A46774* 640 g

Suraofu 72N** 0,2 g

Zusammensetzung der Lösung IV:

Destilliertes Wasser 360 g

Glucose 2.000 g

Cebian A46774* 640 g

Suraofu 72N** 0,2 g

Zusammensetzung der Lösung V:

Destilliertes Wasser 360 g

Glucose 5,000 g

Cebian A46774* 640 g

Suraofu 72N** 0,2 g

* Styrol-Ethylacrylat-Copolymeres (Molverhältnis 1 : 4; Teilchengröße: durchschnittlich 0,3 um; Polymergehalt 30 Gew.-%), hergestellt von Daicel Ltd.

** Antiseptische Mittel, hergestellt von Takeda Chemical Industries Ltd.

Die folgenden drei Arten von Eichlösungen (a), (b) und-(c) wurden hergestellt.

(a) Acht erfindungsgemäße Eichlösungen wurden hergestellt, indem die zuvor erwähnten drei primären Lösungen so vermischt wurden, daß ihre betreffenden Glucosekonzentrationen im Bereich von 0 bis 600 mg/dl lagen.

(b) Acht Proben an Gesamtblut wurden hergestellt, 50 daß ihre entsprechenden Glucosekonzentrationen innerhalb des Bereichs von 0 bis 600 mg/dl lagen.

(c) Acht Vergleichslösungen wurden hergestellt, indem drei primäre Lösungen, welche 6 Gew.-% Polyethylenglykol (Molekulargewicht 20.000) und 0,500, 2,000 bzw. 5,000 g/l Glucose enthielten, vermischt wurden.

Jede der acht erfindungsgemäßen Vergleichseichlösungen wurde als Fleck auf drei getrennte Objektträger für die Glucoseanalyse, wie oben beschrieben, aufgetragen. Acht Gesamtblutproben für die Eichung und acht Eichlösungen wurden auf ähnliche Weise als Fleck aufgetragen. Die Dichten der entwickelten Farben in diesen Objektträgern wurden mit einem Fuji DriChem DC-1000 Glucoseanalysegerät (hergestellt von Fuji Photo Film Co., Ltd.) gemessen. Die Dichtewerte der Farben, die sich in den drei Objektträgern bei den gleichen Bedingungen entwickelten, wurden als Durchschnitt genommen. Die erhaltenen Werte sind in Fig. 3 dargestellt.

Aus Fig. 3 ist ersichtlich, daß die Eichkurve, die aus den erfindungsgemäßen Eichlösungen erhalten wurde, enger an der Kurve für Gesamtblut liegt, als die Kurve der Vergleichseichlösungen.


Anspruch[de]

1. Die Verwendung einer Kontroll- oder Eichlösung bei der analytischen Bestimmung eines besonderen Analyten, der bei üblicher Temperatur fest oder flüssig ist, unter Verwendung eines trockenen analytischen Elements, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung eine Wasserphase, eine Substanz, die gleich oder ähnlich ist wie der genannte besondere Analyt und eine wasserunlösliche dispergierte Phase, die Teilchen von etwa 0,01 bis 10 um enthält, umfaßt.

2. Die Verwendung einer Kontroll- oder Eichlösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserunlösliche dispergierte Phase feste Teilchen enthält.

3. Die Verwendung einer Kontroll- oder Eichlösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserunlösliche dispergierte Phase flüssige Teilchen enthält.

4. Die Verwendung einer Kontroll- oder Eichlösung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserunlösliche dispergierte Phase in einer Konzentration von etwa 10 bis 50 Gew.-% vorhanden ist.

5. Die Verwendung einer Kontroll- oder Eichlösung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Analyt eine Komponente von Gesamtblut umfaßt.

6. Die Verwendung einer Kontroll- oder Eichlösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die besondere Substanz ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Glukose, Harnstoff, Urinsäure, Creatinin, Bilirubin, Hämoglobin, Triolein, Glycerin, Cholesterin, (NH&sub4;)&sub2;SO&sub4;, NH&sub4;Cl, CaCl&sub2;, Ca(NO&sub3;)&sub2;, MgCl&sub3;, NaCl, KCl, K&sub2;HPO&sub4;, Ca(NO&sub3;)&sub2; und NaNO&sub3;.

7. Die Verwendung einer Kontroll- oder Eichlösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserunlösliche dispergierte Phase feste Teilchen ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Styrolhomopolymerisaten, Copolymerisaten hergestellt aus Styrol und Monomeren, die mit Styrol copolymerisierbar sind, Acrylathomopolymerisaten, Copolymerisaten, die aus Acrylaten und Monomeren, die mit Acrylaten copolymerisierbar sind, hergestellt worden sind, Vinylacetathomopolymerisaten, Copolymerisaten, die aus Vinylacetat und Monomeren, die mit Vinylacetat copolymerisierbar sind, hergestellt worden sind, Vinylchloridhomopolymerisaten und Copolymerisaten, die aus Vinylchlorid und Monomeren, die mit Vinylchlorid copolymerisierbar sind, hergestellt worden sind, umfaßt.

8. Die Verwendung einer Kontroll- oder Eichlösung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserunlösliche dispergierte Phase flüssige Teilchen ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Adipaten, Sebacaten, Phthalaten, Trimellitaten und Phosphaten, umfaßt.

9. Die Verwendung einer Kontroll- oder Eichlösung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das trockene analytische Element mindestens ein Reagenz in einer wasserpermeablen Schicht und eine porösen Ausbreitungsschicht als oberste Schicht in dem Element enthält.

10. Die Verwendung einer Kontroll- oder Eichlösung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die dispergierte Phase eine Teilchengröße von 0,05 bis 6 um besitzt.

11. Kontroll- oder Eichlösung für die analytische Bestimmung eines besonderen Analyten, der bei üblicher Temperatur fest oder flüssig ist, unter Verwendung eines trockenen analytischen Elements, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung eine Wasserphase, eine Substanz, die gleich oder ähnlich ist wie der besondere Analyt und eine wasserunlösliche dispergierte Phase, die feste Teilchen mit einer Teilchengröße von 0,2 bis 2,0 um enthält, umfaßt.

12. Kontroll- oder Eichlösung für die analytische Bestimmung eines besonderen Analyten, der bei üblicher Temperatur fest oder flüssig ist, unter Verwendung eines trockenen analytischen Elements, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung eine Wasserphase, eine Substanz, die gleich oder ähnlich ist wie der besondere Analyt, und eine wasserunlösliche dispergierte Phase, die flüssige Teilchen einer Teilchengröße von 0,01 bis 10 um enthält, umfaßt.







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