Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit die Bereitstellung von Pflanzenextrakten mit verringertem Alkoholgehalt und erhöhter Wirkstoffkonzentration, wobei das genuine Wirkstoffmuster des pflanzlichen Rohextraktes weitgehend erhalten bleiben soll.

Die Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Pflanzenextrakt-Konzentraten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen alkoholischen, wäßrig-alkoholischen oder wäßrigen Pflanzenextrakt einem Pervaporationsverfahren unterwirft.

Die erfindungsgemäß verwendete Vorrichtung umfaßt ein oder mehrere Membranmodule mit flacher, vorzugsweise kapillarer Membrangeometrie. Die erfindungsgemäß verwendeten Kapillar-Membranen sind vorzugsweise als Wickel- oder Taschenmodule konfektioniert, welche aus geeignetem Polymer, Glas oder Metall bestehen können.

Vorzugsweise verwendet man eine kapillare Composite-Trennmembran mit innenliegender selektiver Trennschicht und nach außen weisender poröser Stützschicht. Solche Composite-Membrane wurden bereits beschrieben von Rautenbach und Albrecht in "Membrantrennverfahren" (1985), 5.28-29.

Die Trennschicht ist vorzugsweise eine Polydimethylsiloxanschicht mit einer Dicke von 0,5 bis 10 µm, vorzugsweise von 1 bis 3 µm ist. Die poröse, kapillare Stützschicht weist eine granuläre Oberschicht und eine fingerartige Permeatableitstruktur auf und besitzt eine Dicke von 50 bis 200 µm, vorzugsweise 80 bis 150 µm. Die erfindungsgemäß verwendeten Kapillaren weisen einen Innendurchmesser im Bereich von 0,8 bis 1,8 mm, vorzugsweise von etwa 1,3 mm auf. Eine Verwendung anderer geeigneter Trennmembranen ist denkbar.

Im übrigen werden für die Durchführung der Erfindung übliche Komponenten einer Pervaporationsapparatur verwendet.

Das Verfahren wird erfindungsgemäß im allgemeinen bei Feed-Temperaturen von 0 bis 40°C durchgeführt, wobei Temperaturen von 20 bis 35°C bevorzugt sind. Feedseitig wird bei Atmosphärendruck oder leicht erhöhtem Druck gearbeitet. Der permeatseitige Druck wird in erster Linie durch die Kondensationstemperatur des Permeats bestimmt. Typischerweise liegt der Druck auf der Permeatseite zwischen 0,5 und 50 mbar. Im Anschluß an die Permeation erfolgt die mehrstufige Kondensation des Permeats. Die Kondensationstemperatur ist gemäß den vorhandenen technischen Gegebenheiten einzustellen. Ein typischer Bereich liegt zwischen 0 und -40°C. Die Hauptkondensation erfolgt zum Ausfrieren des Wassers bei -5°C bis +5°C , vorzugsweise 0°C, die 1. Nachkondensation bei -10°C bis -70°C, vorzugsweise bei -20°C bis -40°C, und die 2 . Nachkondensation durch Flüssiggas , z. B. Stickstoff, bei bis zu -196°C. Die Kondensation wird selektiv durch Einstellen des Drucks zwischen 0,5 mbar und 50 mbar gesteuert.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise so durch geführt werdend daß der Pflanzenrohextrakt mit einer Geschwindigkeit von 50 bis 150 l/h, vorzugsweise von 70 bis 100 l/h, über eine effektive Kapillarmembranfläche von 0,5 bis 1,0 m², vorzugsweise von etwa 0,7 m², gefördert wird. Man setzt vorzugsweise ein Pflanzenextrakt-Feed mit einem anfänglichen Alkoholgehalt von 1 bis 80% (v/v), vorzugsweise 40 bis 70% (v/v), ein. In Abhängigkeit von den jeweiligen Verfahrensparametern, wie Druckdifferenz, Temperatur, Alkoholgehalt im Feed, usw. ergeben sich beispielsweise Flüsse im Bereich von etwa 10 bis 0,5 l m^-2 h^-1 durch die Trennmembran.

Vorzugsweise verwendet man als Feed einen wäßrig-alkoholischen Extrakt aus Kamille (Matricaria chamomilla L.) oder Weißdorn (Crataegus oxyacantha; Crataegus monogyna); einen wäßrig-alkoholischen Extrakt aus Baldrian, Hamamelis, Sonnenhut, Steinklee, Gingko, Passionsblume, Holunder, Eleuterococcus, Schafgarbe, Mariendistel oder Johanniskraut; oder einen Extrakt aus Paprika, Pfeffer, Thymian, Majoran, Hopfen, Kardamon, Koriander, Kümmel oder Fenchel.

Gegenstand der Erfindung sind außerdem Pflanzenextrakt-Konzentrate mit verringertem Alkoholgehalt und erhöhtem Wirkstoff- bzw. Aromengehalt, erhältlich unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erhält man ein Konzentrat aus Matricaria chamomilla, gekennzeichnet durch

• a) einen Alkoholgehalt von etwa 0,5 bis 30% (v/v);
• b) einen α-Bisabololgehalt von etwa 1 bis 5 mg/ml; und
• d) einen Apigeningehalt von etwa 0,2 bis 0,6 mg/ml.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erhält man ein Kamillenextrakt-Konzentrat das dadurch gekennzeichnet ist, daß im Vergleich zum Rohextrakt-Feed

• a) der Alkoholgehalt um mehr als 50%, vorzugsweise etwa 70 bis 98%, bezogen auf den Ausgangsgehalt, vermindert ist; und
• b) der Gehalt and α-Bisabolol und Apigenin etwa um den Faktor 2 bis 5 erhöht ist.

Gegenstand der Erfindung ist auch eine Pervaporationsvorrichtung zur Erhöhung der Konzentration von Aromastoffen oder pharmakologisch wirksamen Substanzen in alkoholischen Pflanzenextrakten, gekennzeichnet durch ein oder mehrere Membranmodule, enthaltend kapillare Composite-Trennmembranen gemäß obiger Definition.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Composite-Trennmembran gemäß der obigen Definition zur Verwendung bei der Pervaporation von alkoholischen Pflanzenextrakten.

Schließlich betrifft die Erfindung die Verwendung des oben beschriebenen Pervaporationsverfahrens zur Standardisierung von pharmakologisch wirksamen, alkoholischen Pflanzenextrakten.

Gegenstand der Erfindung ist somit die Anwendung der Pervaporations-Membrantechnik mittels semipermeablen Membranen zur Konzentrierung der Wirkstoffe in pflanzlichen Extrakten. Hierbei wird ein flüssiges Alkohol-Wassergemisch durch Pervaporation teilweise aus dem Feed entfernt. Das gewählte Verfahren bietet den Vorteil, daß das anfallende, durch die Pervaporationsmembran gleichzeitig sterilfiltrierte Permeat zur Extraktion der nächsten Arzneipflanzen-Charge verlustfrei rückgeführt werden kann.

Überraschenderweise wurde bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ein Extraktkonzentrat erhalten, das stabil, alkoholarm und flüssig ist und ein unverändertes Wirkstoffmuster aufweist.

Das Verfahren zeichnet sich insbesondere dadurch aus, daß auch die thermisch und mechanisch labilen Wirkstoffkomponenten angereichert werden können.

Man erhält als Produkt ein flüssiges Konzentrat dessen Alkohol- und Wirkstoffgehalt genau einstellbar ist. Für Arzneimittel ergibt sich daher der Vorteil einer exakten standardisierbarkeit des Konzentrates gemäß DAB-Anforderungen. Die erfindungsgemäß erhaltenen Konzentrate mit im wesentlichen beibehaltenem genuinem Wirkstoffmuster können dazu verwendet werden, die natürlichen Qualitätsschwankungen von Aromen- und Arzneipflanzen- Präparaten auszugleichen. Diese Schwankungen werden bedingt durch Unterschiede in der Ernte, im Klima, im Saatgut, bei der Trocknung etc.

Zusätzlich läßt sich der therapeutisch unerwünschte Alkoholgehalt auf ein Mindermaß reduzieren, ohne die lipophilen Wirkstoffe zu verlieren.

Vor großer Bedeutung ist auch die hohe Flexibilität des Pervaporations-Systems. Die Vorbereitung und Reinigung der Trennmodulaggregate bei Wechsel des eingesetzten Pflanzenextrakts kann unter sterilen Bedingungen in kürzester Zeit erfolgen. Das sterile Permeat kann wieder als Extraktionsmittel verwendet werden.

Je nach verwendetem Aufbau, wie z. B. Art der Kühlfallen, Membranfläche, und Einstellung des permeatseitigen Vakuums können definierte Alkohol/Wasser-Gemische erhalten werden. Andererseits kann der Fachmann auch Permeatqualitäten zur erneuten Extraktion wiedereinsetzen, welche bestimmte Wirkstoffe enthalten, die ansonsten verloren wären.

Das zurückgewonnene Lösungsmittel erfüllt alle Anforderungen der Pharma- und Lebensmittel-Gesetze, da es steril und bis zur analytischen Reinheit bereitgestellt werden kann.

Besonders ist in jedem Anwendungsfall auf die Einbettung der Kapillarmodule, auf die Pumpenstabilität und damit Fließfähigkeitsgrenzen der filtrierten Extraktes zu achten. Die dafür erforderlichen Maßnahmen sind dem Fachmann bekannt.

Fig. 1 zeigt das Fließschema einer erfindungsgemäß verwendete Pervaporationsvorrichtung.

Fig. 2 zeigt eine graphische Darstellung der Analysenwerte gemäß Tabelle 1.

Die vorliegenden Erfindung wird durch folgende Beispiele weiter veranschaulicht:

Die verwendete Pervaporationsvorrichtung ist schematisch in Fig. 1 dargestellt. Sie besteht aus der feedseitigen Pumpe 1, der Durchflußvortemperiereinrichtung 2, dem Membranmodul 3, dem Behälter 4, dem permeatseitigen Hauptkondensator 5, dem Nachkondensator 6, der Sicherheitstiefkühlfalle 7 und der Vakuumpumpe 8.

Die Rohlösung wird mit der Pumpe 1 aus dem Behälter 4 durch die Vortemperiereinrichtung 2 in das Kapillarmodul 3 über die Membranoberfläche gefördert. Druck und Temperatur können im Behälter 4 oder in der Zuleitung zum Kapillarmodul 3 gemessen werden. Die flüchtigeren Stoffe aus der Rohlösung lösen sich bevorzugt in der Membran, diffundieren durch sie hindurch, desorbieren aus der Membran und verdampfen in den Permeatraum. Der Unterdruck im Permeatraum hinter der Membran kann mit einem Vakuummanometer direkt nach der Durchflußzelle oder dem Kapillarmodul 3 gemessen werden. Das dampfförmige Permeat gelangt in den Kondensator 5, den Nachkondensator 6 und schließlich in die Tiefkühlfalle 7 vor der Vakuumpumpe 8 und wird dort mit Hilfe von flüssigem Stickstoff oder einer gekühlten Flüssigkeit im Kühlthermostat vollständig ausgefroren bzw. auskondensiert.

Die Rohlösung, bestehend aus 2,4 Liter Kamillen-Bad-Robugen (KBR) mit 48% (v/v) Isopropylkalkohol, wird mit einem Kapillarmodul (mit einer Pervaporationsmembran aus vernetztem Polydimethylsiloxan, 2 µm, Stützschicht mit fingerartiger Permeatableitstruktur, max. 150 µm, Kapillardurchmesser 1.3 mm, effektive Länge 300 mm) bearbeitet.

Auf der Zulaufseite beträgt die Temperatur 30°C. Permeatseitig herrscht ein Druck von 8-15 mbar. Die mehrstufige Kondensation des Permeats erfolgt bei +4°C bis 0°C , bei -20°C, sowie bei -196°C in flüssigem Stickstoff. Die Förderung des Feeds erfolgt über schonend arbeitende Pumpen.

Nach 2,5-stündiger Pervaporation mit 100 l/h Querstrom über eine Membranfläche von 0,68 m² erhält man 1,2 1 Feed-Retentat mit einem Gehalt von 18% (v/v) Isopropanol und 1.2 1 Permeat mit einem Isopropanolgehalt von 80% (w/w).

Das Permeat ist ein steriles Gemisch aus Isopropanol und Wasser und enthält keine anderen analytisch nachweisbaren Wirkstoffe. (HPLC, GC). Das Permeat kann somit unmittelbar für weitere Extraktionen und verlustfrei in den Kreislauf zurückgeführt werden.

Gemäß Beispiel 1, jedoch unter den folgenden veränderten Verfahrensbedingungen wird ein Kamillenextrakt mit stark verringertem Alkoholgehalt hergestellt. Die Analysenergebnisse sind in Tabelle 1 und 2 zusammengefaßt.

Pumpgeschwindigkeit 70 l/h Feedtemperatur +30°C Permeatseitiger Druck 8 mbar Kondensation bei 0°C, -20°C, -196°C Kondensation Konzentratvolumen 550 ml Tabelle 1 Analysenergebnisse

Bei maximal möglichem Druck von 90 bar und einer Trenngrenze von 100 und selbst 50 MW erhält man unter Wirkstoff-Verlust ein leicht gelbgefärbtes wäßriges Permeat. Die beobachtete minimale Flußrate deutet auf ein zuschmieren der Membranen hin, so daß auch aus energetischen Gesichtspunkten dieses Verfahren unvorteilhaft erscheint.

Man verwendet 500 ml Weißdornbeeren-Extrakt mit einem Alkoholgehalt von 66% Ethanol.

Man verwendet eine Pervaporationsapparatur gemäß Beispiel 1. Auf der Zulaufseite beträgt die Temperatur 30°C. Der permeatseitige Druck beträgt 20 mbar, die Kondensation erfolgt bei 0°C ohne Nachkondensation. Man erhält 150 ml alkoholarmes Feed- Konzentrat mit einem Ethanolgehalt von 1,02%, sowie 350 ml Permeat mit einem Alkoholgehalt von 80% Gewichtsprozent.

Konzentrationsfaktor: 3,3 : 1. Die Wirkstoffe (berechnet als Hyperosid (DAB)) wurden quantitativ aufkonzentriert.

Von folgenden Gewürz- und Heilpflanzen hergestellte Extrakte sind aufgrund ihres Gehalts an flüchtigen Wirkstoffen und aufgrund ihres Gehalts an hydrophilen und lipophilen Bestandteilen erfindungsgemäß durch Pervaporation aufkonzentrierbar:

Paprika (Paprica)

Pfeffer (Piperus fructus albus; Piperus fructus nigri)

Baldrian (Valeriana officinalis) (Wurzel)

Hamamelis (Hamamelis virginiana)

Fenchel (Foeniculum)

Hopfen (Humulus lupulus)

Gingko (Gingko biloba)

Sonnenhut (Echinaceae)

Holunder (Sambucus) (Blüten)

Passionsblume (Passiflora incarnata)

Koriander (Coriandrum)

Kümmel (Carum carvi)

Taigawurzel, Teufelsbusch (Eleuterococcus)

Kardamon (Fructus cardamoni)

Mariendistel (Fructus cardui mariae)

Majoran (Organum majorana)

Thymian

Schafgarbe (Millefolii herba)

Steinklee (Melilotus officinalis)

Johanniskraut.

Beispielsweise sind als Feed verwendbar:

Hopfenextrakt (1 : 20 Hopfen : EtOH)

Paprika-,Pfeffer- oder Baldrianextrakte (z. B. 1 : 2:1 Pflanze: EtOH: H2O) (Verhältnis der Gewichtsteile).