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Dokumentenidentifikation DE68917493T2 15.12.1994
EP-Veröffentlichungsnummer 0328129
Titel Gelb gefärbter fester Körper und seine Herstellung.
Anmelder Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, JP
Erfinder Makino, Tadashi, Ibaraki Osaka 567, JP;
Yamanaka, Minosuke, Toyonaka Osaka 560, JP
Vertreter von Kreisler, A., Dipl.-Chem.; Selting, G., Dipl.-Ing.; Werner, H., Dipl.-Chem. Dr.rer.nat.; Fues, J., Dipl.-Chem. Dr.rer.nat.; Böckmann gen. Dallmeyer, G., Dipl.-Ing.; Hilleringmann, J., Dipl.-Ing.; Jönsson, H., Dipl.-Chem. Dr.rer.nat.; Meyers, H., Dipl.-Chem. Dr.rer.nat., Pat.-Anwälte, 50667 Köln
DE-Aktenzeichen 68917493
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, ES, FR, GB, GR, IT, LI, LU, NL, SE
Sprache des Dokument En
EP-Anmeldetag 10.02.1989
EP-Aktenzeichen 891023202
EP-Offenlegungsdatum 16.08.1989
EP date of grant 17.08.1994
Veröffentlichungstag im Patentblatt 15.12.1994
IPC-Hauptklasse C09B 61/00

Beschreibung[de]

Die Erfindung betrifft gelbgefärbte Substanzen in Lebensmittel-, pharmazeutischen und anderen Bereichen, wobei Riboflavin-Butyrat des Typs C (im folgenden mit C-RTB abgekürzt) als Farbstoff oder Färbemittel verwendet wird.

In den Bereichen Lebensmittel-, pharmazeutische und andere Industrien findet man eine große Zahl von Produkten in fester Form. Sie werden im allgemeinen eingefärbt, um ihnen ein besseres Aussehen zu verleihen (bei Kommerzartikeln) oder um die Identität von Medikamenten zu kennzeichnen.

Um Lebensmittel oder Pharmaka mit einer gelben Farbe zu versehen, verwendet man im allgemeinen Teerfarbstoffe (Food Yellow No. 4, Food Yellow No. 4 Aluminum Lake; Japanese Standards of Food Additives, 5th edition), gelbes Eisenoxid [Japanese Standards of Extrapharmacopeial Ingredients (1986 edition)] sowie zum Beispiel Riboflavin (Japanese Patent Publication No. 46-26989, Japanese Patent Publication No. 61- 3224) oder Riboflavin-Butyrat.

Verfügbar sind auch natürliche Farben wie Powder Sanyellow No. 3 (auf Carotinoid-Grundlage; San-ei Chemical) und Powder Sanyellow No. 2 (auf Flavonoid-Grundlage; San-ei Chemical; Japanese Patent Publication No. 50-148562).

Unter den obengenannten wird Riboflavin als gelber Farbstoff oder Lebensmittelzusatzstoff in Milchprodukten oder Backwaren verwendet; unter alkalischen Bedingungen ist es jedoch am Licht relativ instabil und neigt zum Verblassen oder zum Verlust der Farbe.

Wenn Riboflavin zum Färben fester Substanzen wie granularen Zusammensetzungen oder Tabletten verwendet wird, macht sich beim Einnehmen der bittere Eigengeschmack des Riboflavins bemerkbar, außerdem ist die Farbe der gefärbten Substanzen eher gelblich- orange und nicht zitronengelb.

Riboflavin-Butyrat hat keinen bitteren Geschmack, ist jedoch fettlöslich; es wird daher ausschließlich in öl- oder fetthaltigen Lebensmitteln wie Margarine, Käse oder Sahne verwendet.

Auch mit diesem Ester war es schwierig, ein frisches, helles Zitronengelb zu erhalten; damit gefärbte Substanzen haben eine gelborange Farbe.

Die Autoren der vorliegenden Erfindung führten intensive Forschungen durch, um zu versuchen, feste Substanzen in Lebensmittel-, pharmazeutischen und anderen Bereichen mit Hilfe von Riboflavin-Butyrat als Farbstoff, das am sichersten sein soll, anzufärben. Als Ergebnis fanden sie, daß C-RTB bei der Färbung fester Substanzen wie Lebensmittel und pharmazeutische Zusammensetzungen am wirkungsvollsten ist und daß es gefärbte Substanzen liefern kann, die eine frische, helle zitronengelbe Farbe ohne ungleichmäßige Färbungen von Riboflavin-Butyrat des Typs A (im folgenden mit A-RTB abgekürzt), des Typs B (im folgenden mit B-RTB abgekürzt) und des Typs C (im folgenden mit C-RTB abgekürzt) aufweisen. Auf der Grundlage dieses Befunds und weiterer Untersuchungen wurde die vorliegende Erfindung nun fertiggestellt.

Die Erfindung liefert also:

(1) eine gelbgefärbte Substanz, die mit Riboflavin-Butyrat des Typs C gefärbt ist, wobei die zu färbende Substanz eine Komponente einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Pulver- oder Granulatform ist, sowie

(2) ein Verfahren zum Färben einer mit C-RTB zu färbenden Substanz.

Das in dieser Erfindung verwendete C-RTB wurde bereits in "Yakugaku-zasshi, 108(1), 39-43 (1988) beschrieben.

Dort wurden A-RTB, B-RTB und C-RTB bereits beschrieben. Es ist bekannt, daß A-RTB, B-RTB und C-RTB rötlich-orange, khakifarbene bzw. gelbe Substanzen sind.

Von diesen RTBs kann C-RTB durch Dispergieren einer Methanol- Lösung von A-RTB unter kräftigem Rühren in Wasser erhalten werden.

In dieser Erfindung wird C-RTB durch Dispergieren einer Ethanol- Lösung von A-RTB, einem kommerziellen Produkt, in Wasser erhalten.

Im Falle, daß C-RTB als Farbstoff oder Färbemittel in Lebensmittel-, pharmazeutischen oder anderen Bereichen eingesetzt wird, kann man unerwarteterweise eine Substanz mit einer frischen, hellen zitronengelben Farbe erhalten. Eine solche war bisher nicht erhalten worden.

Der hier verwendete Ausdruck "Riboflavin-Butyrat" bedeutet Riboflavin-Tetrabutyrat, das in den Japanese Standards of Extrapharmacopeial Ingredients (1986 edition) und in den Japanese Standards of Food Additives (5th edition) aufgeführt ist.

Gemäß der Erfindung wird dieser Ester zunächst in Ethanol gelöst, die erhaltene Lösung dann in Wasser dispergiert, und die entstehende Suspension wird als Färbeflüssigkeit oder weiter als Granulierungsflüssigkeit verwendet.

In einem anderen Verfahren der Erfindung wird ein Pulver, das durch Filtrieren der Suspension und anschließendes Trocknen in einem Vakuum erhalten wurde, als Farbstoff oder Färbemittel verwendet.

Irgendeine andere Form als eine solche Suspension oder ein solches Pulver wird je nach der zu färbenden Substanz gewählt.

Die Suspension läßt sich im allgemeinen dadurch erhalten, daß man die Ethanol-Lösung des Riboflavin-Butyrats in Wasser gibt und unter Rühren zur Dispersion bringt. Umgekehrt läßt sich die Dispersion auch dadurch erreichen, daß man Wasser unter Rühren zur Ethanol-Lösung gibt.

Der Vorgang des Dispergierens wird im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die Konzentration des Riboflavin-Butyrats in der Ethanol-Lösung wird auf 1 bis 70 Gew.-% eingestellt.

Bei der Herstellung der Suspension wird die Ethanol-Lösung in einer Menge von 100 Gewichtsteilen oder weniger, vorzugsweise 40 Gewichtsteile oder weniger, pro 100 Gewichtsteile Wasser eingesetzt.

Eine zu färbende Substanz wird mit der auf dem obigen Weg hergestellten Suspension gefärbt.

In den meisten Fällen können zum Beispiel die Technik, bei der die Suspension zu der zu färbenden Substanz gegeben und das Ganze dann gleichmäßig durchmischt wird, oder die Technik, bei der die feste Substanz gleichförmig mit der Suspension besprüht wird, angewandt werden.

Bei diesen Herstellungsmethoden wird C-RTB in einer Menge von 0.001 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0.001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die zu färbende feste Substanz oder pulverige Komponente der pharmazeutischen Zusammensetzung, eingesetzt.

Riboflavin-Butyrat wird in einer Menge innerhalb des obigen Bereichs, bezogen auf die zu färbende Substanz, verwendet. Die Verwendung des Esters in einer Menge unterhalb 0.001 Gew.-% führt zu einer ungenügenden Einfärbung und zum leichten Verblassen oder Entfärben.

Bei Mengen, die 10 Gew.-% überschreiten, wird der Anteil der Suspension, insbesondere des Wassers, zu hoch, und es können Trübungen darin auftreten, und/oder der Granulierungsprozeß kann eine längere Zeit in Anspruch nehmen.

Die Menge der Suspension hängt ab von der Konzentration der Ethanol-Lösung bei der Herstellung der Suspension, von der Menge des Wassers bei der Dispersion der Ethanol-Lösung in Wasser, von der Granulierungsmethode und von weiteren Faktoren; sie kann daher nicht allgemeingültig oder spezifisch angegeben werden. Die besagte Menge der Suspension sollte von Fall zu Fall geeignet gewählt werden.

Liegt die zu färbende Substanz in Form eines Pulvers vor, so kann dieses Pulver gefärbt werden, während es granuliert wird.

Für eine solche Granulierung können Naßrühr-Granulatoren [z.B. Pony Mixer (Inoue Seisakusho)], vertikale Granulatoren (z.B. ein von Fuji Sangyo hergestellter) oder Flüssigbett-Granulatoren [z.B. Glatt (Glatt, Deutschland), Flow Coater (Freund Sangyo), Aeromatic (Fuji Sangyo)] verwendet werden, neben anderen.

Die Suspension gemäß der Erfindung kann auch einen oder mehrere gebräuchliche Bindemittel enthalten (z.B. Stärkepaste, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose-Natrium, PVP, Gelatine, Pullulan, Sucrose) und andere.

Es ist auch möglich, eine Lösung eines solchen Bindemittels zusammen mit der Suspension zu der zu färbenden Substanz zu geben.

Die oben genannten Methoden ergeben gelb gefärbte feste Substanzen. Die zu färbende Substanz wird im allgemeinen in Pulver- oder Granulatform eingesetzt (Korngröße: 10 um bis 1 mm).

Wird ein Pulver während der Granulierung gleichzeitig gefärbt, so erhält man ein gelb gefärbtes Granulierungsprodukt.

Um ein Korn mit einer Korngröße innerhalb eines gewünschten Bereichs zu erhalten, kann ein solches Granulierungsprodukt einer geeigneten Korngrößenselektion unterworfen werden.

Im anderen Fall, wenn eine zu färbende Substanz, wie die Hülle einer Kapsel, beim Färbeprozeß aufgelöst wird und dann flüssig ist, kann die Suspension als Farbstoff oder Färbemittel auch in die Lösung der zu färbenden Substanz gegeben werden.

Bei Verwendung eines C-RTB-Pulvers kann das Pulver direkt in eine für die Granulierung bestimmte bindende Lösung gegeben und mit der zu färbenden Substanz vermischt werden.

Im Falle einer zu färbenden Substanz, die beim Färbeprozeß aufgelöst wird und dann flüssig ist, kann das Pulver in die Lösung der zu färbenden Substanz gegeben werden.

Die Menge des Pulvers hängt von der zu färbenden Substanz ab und kann daher nicht allgemeingültig oder spezifisch angegeben werden. Besagte Menge des Pulvers sollte von Fall zu Fall geeignet gewählt werden. Die Menge des Pulvers beträgt zum Beispiel 50 Gew.-% oder weniger.

Der hier verwendete Ausdruck "zu färbende Substanz" bedeutet einen Rohstoff oder ein Primärprodukt (Granulat, bloße Tabletten bzw. solche ohne Hülle), die im Bereich der Lebensmittel- oder pharmazeutischen Industrie verwendet werden.

Darüber hinaus wird C-RTB als Farbstoff oder Färbemittel für die Hülle einer harten oder weichen Kapsel verwendet.

Als besonders bevorzugte Beispiele solcher zu färbenden Substanzen könnte man pulverige pharmazeutische Komponenten erwähnen, die als Ausgangssubstanzen zur Herstellung fester pharmazeutischer Präparate dienen.

Typische Beispiele solcher zu färbenden Substanzen sind Komponenten pharmazeutischer Zusammensetzungen, wie Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Calciumascorbat, Vitamin A, Vitamin D, Thiaminnitrat, Pyridoxin-Hydrochlorid, Nicotinamid, Calciumpantothenat, Biotin, Vitamin B&sub1;&sub2;, Acetaminophen, Dextromethorphan, Aspirin, Methylephedrin, Aluminiumhydroxid und Magnesiumoxid, Süßungsmittel wie Sucrose, Sorbitol, Mannitol, Dextrose und Saccharin, Aromastoffe wie Zitronenöl und Fruchtessenzen, Bindemittel wie Lactose, Stärke, kristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, PVP (Polyvinylpyrrolidon) und Carboxymethylcellulose-Calcium, Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk und helle wasserfreie Kieselsäure, dann die pulverähnlichen zu färbenden Substanzen sowie zu färbende Granulierungsprodukte und gepreßte Produkte, die sich von solchen pulvrigen Substanzen ableiten.

Die gelbgefärbten festen Substanzen gemäß der Erfindung können als solche als Lebensmittel oder Pharmaka, zum Beispiel feste Präparate wie Pulver oder Granulate, verwendet werden.

Insbesondere jedoch im Falle gelbgefärbter Granulierungsprodukte kann man gelbe Tabletten erhalten, indem man besagte Produkte oder Gemische aus besagten Produkten und anderen Materialien auf einer konventionellen Tablettiermaschine zu Tabletten preßt.

Es ist auch möglich, zuckerbeschichtete Tabletten oder filmbeschichtete Tabletten bei ihrer Herstellung zu färben, indem man ein Gemisch aus C-RTB und der Zuckerbeschichtungslösung oder der Filmbeschichtungslösung verwendet.

Die durch das Verfahren der Erfindung erhaltenen gelbgefärbten festen Substanzen sind durch ihre frische, helle zitronengelbe Farbe ohne ungleichmäßige Färbungen gekennzeichnet.

Auf die Zunge gebracht, schmecken sie nicht bitter und färben die Zunge auch nicht.

Bei der Durchführung des Verfahrens der Erfindung werden wäßrige Lösungsmittel verwendet, zum Beispiel Ethanol-Wasser-Lösungsmittel mit einer Ethanolkonzentration von im allgemeinen 20-30%. Dadurch besitzt besagtes Verfahren einen erheblichen Vorteil, denn besagte Lösungsmittel sind ungefährlich, und die Verwendung explosionsgeschützter Granulatoren und Trockner ist nicht notwendig.

Zum Beispiel sind Tabletten, die aus einer gefärbten Substanz gemäß der Erfindung sowie dem einen oder anderen pharmazeutischen Inhaltsstoff bestehen, dadurch gekennzeichnet, daß sie frei von ungleichmäßigen Färbungen sind und die ursprüngliche frische, helle Zitronenfarbe beibehalten.

Handelt es sich bei den Tabletten um vitaminhaltige Präparate, so kann die gelbgefärbte feste Substanz gemäß der Erfindung nicht nur als Farbstoff für die Tabletten, sondern auch als eine ihrer aktiven Komponenten dienen.

Die folgenden Beispielen veranschaulichen diese Erfindung weiter.

In den untenstehenden Beispielen lautet Hunterrs Gleichung zum Nachweis der optischen Stabilität eines Produkts wie folgt (Choichi Suga, "Taikoukou to Shikisai", veröffentlicht durch Suga Test Instruments Co., Ltd.):

ΔE: Farbunterschied

ΔL: Helligkeitsunterschied

Δa, Δb: Farbton- bzw. -sättigungsunterschied

Nachdem eine Testprobe 10 Stunden mit einem Xenon-Fade-o-meter bestrahlt wurde, werden die Abweichungen der obengenannten Faktoren von ihren ursprünglichen Werten mit einem Color-Computer SM-1 gemessen (hergestellt von der Suga Test Instruments Co., Ltd.). Die Farbabweichung (ΔE) wird aus den Werten für diese Faktoren berechnet.

In den Beispielen unten wird Riboflavin-Butyrat, ein Ausgangsstoff zur Herstellung von C-RTB, mit RTB abgekürzt.

Beispiel 1 Gelbgefärbtes Granulat und gelbgefärbte Tablette

Gemäß den in Tabelle 1 gezeigten Formeln (a) bis (c) wurden 500 g gepulverten Zuckers mit einem Gehalt von 30 Gew.-% Ascorbinsäurepulver gleichzeitig granuliert und eingefärbt; man erhielt ein gelbes Granulat (1mm Standardsieb (JIS-Weite) (16-mesh) Durchtritt: 95%).

Es wurde eine Flüssigbett-Granulierungsmaschine verwendet (FD- 3S; nicht explosionsgeschützt; hergestellt durch Fuji Sangyo K. K.). Die Granulierungsbedingungen sind in Tabelle 2 angegeben.

Das gelbe Granulat wurde weiter mit Magnesiumstearat (0.7 Gew.- %), einem Schmiermittel, gemischt, und das Gemisch wurde mit Hilfe einer Tablettiermaschine (Correct 19K, hergestellt durch Kikusui Seisakusho K.K.) zu Tabletten gepreßt; man erhielt 3 Sorten flachseitiger Tabletten mit abgeschrägtem Rand, (a) bis (c) (Gewicht: 500 mg/Tablette; Durchmesser: 10 mm).

Das Erscheinungsbild und die Lichtstabilität (Farbunterschied: ΔE) jeder der erzeugten Tabletten (a) bis (c) sind in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 1
Formel Färbemittel oder Granulierungsmittel Diese Erfindung Kontrolle (a) Bei der Granulierung wird eine Suspension verwendet, die Erfindung durch Dispergieren einer Lösung von 1 g RTB in 10 ml. Ethanol in 100 ml Wasser hergestellt wird. (b) Bei der Granulierung werden 100 ml Wasser üher ein trockenes Gemisch aus 1 g RTB und dem Substrat gesprüht. (c) Bei der Granulierung wird eine Dispersion verwendet, die durch Dispergieren von 1 g RTB in 100 ml Wasser mit hoher Rührleistung hergestellt wird.
Tabelle 2
Temperatur der eingespeisten Luft Luftvolumen Flüssigkeitszufuhr 10 ml/min Druck der Sprühluft Ablufttemperatur (Granulierung) Ablufttemperatur (Trocknung) Zeit
Tabelle 3
Tablette Erscheinungsbild Farbunterschied (ΔE) hellgelb in der Reihe Zitronengelb gelborange gelborange, gesprenkelt

Gemäß dem Herstellungsverfahren dieser Erfindung kann man gelbes Granulat und hellzitronengelbe Tabletten erhalten, ohne eine explosionsgeschützte Granulierungsmaschine verwenden zu müssen.

Da der Farbunterschiedswert der Tablette nicht über 5 liegt, ergeben sich keine kommerziellen Probleme in bezug auf die Lichtbeständigkeit.

Beispiel 2 Gelbgefärbtes Granulat

Ein vertikaler Granulator (FM-VG-10; hergestellt durch Fuji Sangyo K.K.) wurde mit 1 kg eines Pulvers beschickt, das aus Acetaminophen (40 Gew.-%), Lactose (30 Gew.-%) und Stärke (30 Gew.-%) bestand, anschließend wurde eine Suspension von C-RTB zugegeben [hergestellt durch Auflösen von 0.1 g RTB in 10 ml Alkohol, Dispergieren der Lösung in 150 ml Wasser und Hinzufügen von Hydroxymethylcellulose (3 Gew.-%)], wobei Granulierung und Färbung gleichzeitig durchgeführt wurden, was ein gelbes Granulat ergab.

Das Granulat wurde in einem Vakuumtrockner getrocknet (hergestellt durch Kusuki Seisakusho K.K.) und mit einer Hochleistungsmühle (P-3; hergestellt durch Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) sowie durch Sieben einer Korngrößenselektion unterworfen; man erhielt ein Granulat mit 90% Durchtritt durch ein 1mm-Standardsieb (JIS-Weite) (16-mesh).

Zur Kontrolle wurde ein bloßes Gemisch aus 1 kg des gleichen Pulvers wie oben mit 0.1 g RTB-Pulver auf dieselbe Weise mit 150 ml Wasser granuliert, wobei man ein Kontrollgranulat erhielt.

Das Erscheinungsbild und die Lichtstabilität von jedem der beiden obigen Sorten von Granulat sind unten in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4
Granulat Erscheinungsbild Farbunterschied (ΔE) Diese Erfindung Kontrolle brilliantgelb in der Reihe Zitronengelb gelborange

Beispiel 3 Gelbgefärbtes Granulat und gelbgefärbte Tablette

Ein Flüssigbettgranulator (Glatt WSQ-15; hergestellt durch Ohgawara Seisakusho K.K.) wurde mit 10 kg eines Pulvers beschickt, das zum größten Teil aus Ascorbinsäure, Natriumascorbat und Sorbitol bestand (15 Gew.-% Ascorbinsäure, 15 Gew.-% Natriumascorbat und 60 Gew.-% Sorbitol); das Substratpulver wurde granuliert und durch Besprühen mit einer Suspension von C-RTB (hergestellt durch Auflösen von 20 g RTB in 150 ml Ethanol und Dispergieren der Lösung in 600 ml Wasser) gefärbt.

Die Granulierung wurde unter Besprühen mit einer Stärkepaste, die durch Dispergieren von 100 g Stärke in 1900 ml Wasser und Erwärmen auf 80ºC hergestellt wurde, noch weiter fortgesetzt.

Das entstandene gelbe Granulat wurde getrocknet, einer Selektion nach der Korngröße unterworfen und auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 zu Tabletten gepreßt.

Zur Kontrolle wurde ein Granulat, das mit Hilfe einer bloßen Dispersion von 20 g RTB in 600 g der gleichen Stärkepaste hergestellt wurde, zu Kontrolltabletten gepreßt. Das Erscheinungsbild und die Lichtstabilität jeder Tablettensorte sind unten in Tabelle 5 gezeigt.

Tabelle 5
Tablette Erscheinungsbild Farbunterschied (ΔE) Diese Erfindung Kontrolle tiefgelb in der Reihe Zitronengelb gelborange, gesprenkelt

Beispiel 4 Gelbgefärbtes Granulat

Ein Dragierkessel (30.5 cm (12 inch), hergestellt durch Kikusui Seisakusho K.K.) wurde mit 1 kg kristallinem granuliertem Zucker beschickt, und eine Spritzbeschichtung mit 1 kg eines 50:50- Gemischs (Sprühzusammensetzung) von Ascorbinsäure und Pulverzucker wurde durchgeführt, während mit einer Suspension besprüht wurde, die man durch Auflösen von 0.1 g RTB in 1 ml Ethanol und Dispergieren der Lösung in 500 ml Wasser hergestellt hatte.

Die Beschichtung wurde fortgeführt, bis ein Korndurchmesser von etwa 5 mm erreicht war, dann wurde das Granulat in einem Vakuumtrockner getrocknet (hergestellt durch Kusuki Seisakusho K.K.).

Zur Kontrolle wurde ein Gemisch aus 0.1 g RTB mit 1 kg derselben Sprühzusammensetzung mit Wasser besprüht und ergab ein Kontrollgranulat.

Das Erscheinungsbild und die Lichtstabilität jeder Sorte von Granulat sind unten in Tabelle 6 gezeigt.

Tabelle 6
Granulat Erscheinungsbild Farbunterschied (ΔE) Diese Erfindung Kontrolle hellgelb in der Reihe Zitronengelb gelborange

Beispiel 5 Gelbgefärbte Tablette (zuckerbeschichtet)

Tabletten (Durchmesser 9.5 mm, Gewicht 250 mg, 5000 Tabletten), die durch Pressen eines Pulvers auf Lactose- und Stärkebasis (70 Gew.-% Lactose und 30 Gew.-% Stärke) hergestellt worden war, wurden in einem Dragierkessel (30.5 cm (12 inch); hergestellt durch Kikusui Seisakusho K.K.) mit Zucker beschichtet.

Das Beschichtungsgemisch wurde hergestellt, indem man eine Suspension von RTB (hergestellt durch Auflösen von 0.1 g RTB in 10 ml Ethanol und Dispergieren der Lösung in 50 ml Wasser) zu 1 l einer Zuckerbeschichtungslösung gab, die aus granuliertem Zucker, Talk, Pullulan und Wasser bestand.

Ein Sirup wurde für den Schlußüberzug verwendet, wobei man zuckerbeschichtete Tabletten mit einem Endgewicht von 450 mg/Tablette erhielt.

Zur Kontrolle wurde eine Zuckerbeschichtung mit einem bloßen Gemenge aus 0.1 g RTB und der Zuckerbeschichtungslösung durchgeführt, anschließend wurde der Schlußüberzug mit demselben Sirup aufgebracht, und man erhielt zuckerbeschichtete Kontrolltabletten.

Das Erscheinungsbild und die Lichtstabilität der beiden Sorten zuckerbeschichteter Tabletten sind unten in Tabelle 7 gezeigt.

Tabelle 7
Zuckerbeschichtete Tablette Erscheinungsbild Farbunterschied(ΔE) Diese Erfindung Kontrolle hellgelb in der Reihe Zitronengelb gelborange

Beispiel 6 Gelbgefärbte Tablette (filmbeschichtet)

Mit Hilfe eines Filmbeschichtungsgemischs wurden die in Beispiel 5 beschriebenen Tabletten (Durchmesser 9.5 mm, Gewicht 250 mg, 40000 Tabletten) mittels eines Accela-coater 24 (hergestellt durch Manesty) filmbeschichtet.

Das Filmbeschichtungsgemisch wurde hergestellt, indem man eine Suspension von RTB (hergestellt durch Auflösen von 0.15 g RTB in 1 ml Ethanol und Dispergieren der Lösung in 10 ml Wasser) zu 3 l einer Filmbeschichtungslösung gab, die aus Hydroxypropylmethylcellulose [TC-5 (R); hergestellt durch Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.], Titanoxid, Polyethylenglykol 6000 und Wasser bestand.

Das Endgewicht einer Tablette betrug 260 mg.

Es wurden auch filmbeschichtete Kontrolltabletten hergestellt, unter Verwendung eines bloßen Gemenges von 0.15 g RTB mit 3 l derselben Filmbeschichtungslösung wie oben.

Das Erscheinungsbild und die Lichtstabilität jeder Sorte filmbeschichteter Tabletten sind in Tabelle 8 gezeigt.

Tabelle 8
Filmbeschichtete Tablette Erscheinungsbild Farbunterschied (ΔE) Diese Erfindung Kontrolle brilliantgelb in der Reihe Zitronengelb gelborange

Beispiel 7 Gelbgefärbte Tablette (filmbeschichtet)

Die filmbeschichteten Tabletten wurden mit derselben Zusammensetzung und demselben Verfahren wie in Beispiel 6 hergestellt, außer daß anstelle der Suspension von C-RTB ein C-RTB-Pulver verwendet wurde.

Das C-RTB-Pulver wurde hergestellt, indem man 0.3 g RTB in 3 ml Ethanol löste, die Lösung in 30 ml Wasser dispergierte, wobei man eine Suspension von C-RTB erhielt, die Suspension filtrierte und das Filtrat in einem Vakuumtrockner trocknete (hergestellt durch Kusuki Seisakusho K.K.).

Das Endgewicht der Tablette betrug 260 mg.

Zur Kontrolle wurden auch filmbeschichtete Tabletten hergestellt, indem man ein bloßes Gemenge aus 0.3 g RTB und 3 l derselben Filmbeschichtungslösung wie oben verwendete. Das Erscheinungsbild und die Lichtstabilität jeder Sorte filmbeschichteter Tabletten sind in Tabelle 9 gezeigt.

Tabelle 9
Filmbeschichtete Tablette Erscheinungsbild Farbunterschied (ΔE) brilliantgelb in der Reihe Zitronengelb gelborange

Beispiel 8 Gelbgefärbte Tablette (zuckerbeschichtet)

Die zuckerbeschichteten Tabletten wurden mit derselben Zusammensetzung und mit demselben Herstellungsverfahren wie in Beispiel 5 hergestellt, außer daß 1.0 g C-RTB-Pulver derselben Art wie in Beispiel 7 anstelle der Suspension von C-RTB verwendet wurden.

Zur Kontrolle wurde die Zuckerbeschichtung mit einem bloßen Gemenge aus 1.0 g RTB mit 1 l der Zuckerbeschichtungslösung wie in Beispiel 5 durchgeführt.

Das Erscheinungsbild und die Lichtstabilität jeder Sorte zuckerbeschichteter Tabletten sind in Tabelle 10 gezeigt.

Tabelle 10
Zuckerbeschichtete Tablette Erscheinungsbild Farbunterschied (ΔE) Diese Erfindung Kontrolle brilliantgelb in der Reihe Zitronengelb gelborange

Beispiel 9 Gelbgefärbte Hülle einer Hartkapsel

Eine Gelatinelösung wurde durch Auflösen von 30% Gelatine in 60% Wasser durch Erhitzen hergestellt.

Außerdem wird eine Suspension hergestellt, indem man 1 Teil Titanoxid und 1 Teil eines gelben Pulvers (mit einem Gehalt von praktisch 1 Teil C-RTB) derselben Art wie in Beispiel 7 mit Hilfe eines Homomixers (hergestellt durch Tokushukika Kogyo Co., Ltd.) in 10 Teilen Wasser dispergiert.

Die Suspension wird in die Gelatinelösung gegeben, die danach gefärbt ist.

Ein Kapselstift wird in die gefärbte Gelatinelösung eingetaucht, und es bildet sich eine Kapselhülle. Nach der Trocknung wird die Hülle als Hartkapsel verwendet.

Die erhaltene Hülle ist in einem frischen, hellen Zitronengelb gefärbt.

Referenzbeispiel Röntgenbeugung

Ergebnisse der Röntgenbeugung von C-RTB und RTB sind in Abbildung 1 bzw. 2 gezeigt.

Sie wurden mit Hilfe eines Röntgendiffraktometers (hergestellt durch Rigaku Co.: 40 mV, 40 mA) erhalten.

C-RTB ist dasselbe gelbgefärbte Pulver wie das in "Yakugakuzasshi, 108(1), 39-43 (1988)" beschriebene. RTB, das als Ausgangsstoff zur Herstellung von C-RTB verwendet wird, wurde als A-RTB erkannt.


Anspruch[de]

1. Gelbgefärbte Substanz, die mit Riboflavin-Butyrat des Typs C gefärbt ist, wobei die zu färbende Substanz eine Komponente einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Pulver- oder Granulatform ist.

2. Gelbgefärbte Substanz, die mit Riboflavin-Butyrat des Typs C gefärbt ist, wobei die zu färbende Substanz eine Tablette ist.

3. Verfahren zur Färbung einer zu färbenden Substanz, die das Mischen der zu färbenden Substanz mit Riboflavin-Butyrat des Typs C umfaßt.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei Riboflavin-Butyrat des Typs C die Form einer Suspension annimmt, die durch Dispergieren einer Ethanol-Lösung von Riboflavin-Butyrat in Wasser erhalten wird.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei Riboflavin-Butyrat in einer Menge von 0.001 bis 10 Gewichtsprozent, bezogen auf die zu färbende Substanz, verwendet wird.

6. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei das Riboflavin-Butyrat des Typs C ein Pulver ist.

7. Verfahren gemäß Anspruch 6, wobei das Pulver des Riboflavin-Butyrats des Typs C dadurch erhalten wird, daß man eine Ethanol-Lösung von Riboflavin-Butyrat unter Bildung einer Suspension in Wasser dispergiert und die Suspension in einem Vakuum trocknet.

8. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei die zu färbende Substanz eine Komponente einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Pulver- oder Granulatform ist.

9. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei die zu färbende Substanz eine Tablette ist.

10. Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei ein Färbevorgang durchgeführt wird, während eine Komponente einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Pulver- oder Granulatform granuliert wird.







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