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Dokumentenidentifikation DE3851940T2 23.02.1995
EP-Veröffentlichungsnummer 0315538
Titel Biaromatische Ester von makroliden Antibiotika und linkosamiden Antibiotika, Verfahren zu ihren Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen.
Anmelder L'Oréal, Paris, FR
Erfinder Philippe, Michel, F-92160 Antony, FR;
Sebag, Henri, F-75016 Paris, FR
Vertreter Schwabe, H., Dipl.-Ing.; Sandmair, K., Dipl.-Chem. Dr.jur. Dr.rer.nat.; Marx, L., Dipl.-Phys. Dr.rer.nat., Pat.-Anwälte, 81677 München
DE-Aktenzeichen 3851940
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, ES, FR, GB, GR, IT, LI, NL, SE
Sprache des Dokument Fr
EP-Anmeldetag 03.11.1988
EP-Aktenzeichen 884027699
EP-Offenlegungsdatum 10.05.1989
EP date of grant 26.10.1994
Veröffentlichungstag im Patentblatt 23.02.1995
IPC-Hauptklasse C07H 15/16
IPC-Nebenklasse C07H 17/08   A61K 31/70   A61K 7/00   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft diaromatische Ester von Makrolid- und Lincosamidantibiotika, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende, pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen zur Behandlung verschiedener Dermatosen, insbesondere zur Behandlung von Akne.

Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Ester zur Behandlung von infektiösen oder nichtinfektiösen Dermatosen bestimmt.

Bei der Behandlung von Akne werden von den Makroliden das Erythromycin und von den Lincosamiden das Clindamycin ganz besonders eingesetzt, obwohl ihre zum Erzielen einer zufriedenstellenden Wirkung erforderlichen Konzentrationen insbesondere im Hinblick auf Erythromycin relativ hoch sind.

Außerdem hat sich die Behandlung mit diesen Antibiotika in bestimmten Fällen als wenig wirksam erwiesen und zwar dann, wenn gewisse Stämme von Propionibacterium Acne eine steigende Resistenz dagegen entwickelt hatten.

Die topische Applikation von Clindamycin und insbesondere von Erythromycin wird durch das Problem der Hornhautpenetration erschwert, wodurch deren Wirksamkeit ihre Grenzen hat.

Die erfindungsgemäßen antibiotisch wirksamen Ester tragen zu einer zufriedigenden Lösung des durch die Verwendung dieser Antibiotika zur Behandlung von Akne entstandenen Problems bei, und zwar in dem Falle, daß sich eine Aktivität dieser Antibiotika gegenüber Propionibacterium Acne, dem Haupterreger entzündlicher Hauterscheinungen, herausgestellt hat.

Die erfindungsgemäßen diaromatischen Ester weisen aufgrund ihrer Struktur einen ausgeprägten lipophilen Charakter auf, wodurch eine bessere Penetration durch die Epidermis erleichtert wird.

Die neuen erfindungsgemäßen Ester sind gut hautverträglich und haben sich bei oralen Applikation als wesentlich weniger toxisch erwiesen als ein Gemisch auf Antibiotikum und Säure.

Außerdem weisen sie in bezug auf bekannte Ester den Vorteil auf, daß sie eine potentiell Comedonen auflösende Wirkung aufweisen, welche auf der entsprechenden Säurekette beruht, welche den Estern das Erscheinungsbild eines "Wirkstoffvorläufers" verleiht.

Der Stand der Technik in bezug auf Makrolidester wird insbesondere durch die französische Patentschrift 85.07287 (2 582 000) dargestellt, welche sich auf mehrfach ungesättigte Fettsäureester von Erythromycin A, wie beispielsweise Linolsäureester und Linolensäureester des Erythromycins A bezieht.

Der Stand der Technik im Hinblick auf Lincosamidester wird insbesondere durch die deutsche Patentschrift 2 017 003 repräsentiert, welche die Herstellung von Lincomycin- und Clindamycinestern mit einer zwischen 1 und 18 Kohlenstoffatomen enthaltenden Säurekette beschreibt.

Die vorliegende Erfindung hat als neues industrielles Produkt diaromatische Ester von Makroliden und Lincosamiden zum Gegenstand, welche der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:

in der

R&sub1; einen von einem Makrolid oder Lincosamid abgeleiteten Rest bedeutet,

Ar einen aromatischen Rest darstellt, welcher einer der folgenden Formeln entspricht:

worin

n = 0 oder 1 bedeutet,

R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, und

Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,

sowie Gemische und Salze dieser Ester.

Unter den Cycloalkylresten mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen wären die folgenden aufzuführen: Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-Methylcyclohexyl sowie 1-Adamantyl.

Unter den Makroliden wären das Erythromycin A, Roxithromycin, Oleandomycin, Josamycin sowie die Spiramycine I, II und III zu erwähnen.

Unter den Lincosamiden wäre das Lincomycin und Clindamycin aufzuzählen.

A - Die Erythromycin-A- und Roxithromycinester lassen sich durch die folgende Formel darstellen:

in der

R'&sub1; entweder O (Erythromycin A), oder N O-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub3; (Roxithromycin) darstellt,

R' den folgenden Acylrest bedeutet:

wobei Ar dieselbe Bedeutung besitzt wie vorstehend definiert.

Diese Ester von Erythromycin A und Roxithromycin liegen in der Position 2' vor.

B - Die Oleandomycinester lassen sich durch die folgende allgemeine Formel darstellen:

in der:

R'&sub2; oder R'&sub3; den Rest R' oder ein Wasserstoffatom mit der Maßgabe bedeuten, daß mindestens einer von ihnen R' bedeutet,

wobei R' dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert aufweist.

Diese Ester werden in der 2'- und/oder 4''-Position gebildet, können aber auch in Form eines Gemisches vorliegen.

C - Die Josamycinester lassen sich durch die nachstehende Formel darstellen:

in der:

R'&sub2; oder R'&sub3; den Rest R' oder ein Wasserstoffatom mit der Maßgabe bedeuten, daß mindestens einer davon R' darstellt,

wobei R' dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert aufweist.

Diese Ester werden in den Positionen 9 und/oder 2' gebildet, können jedoch auch in Form eines Gemisches vorliegen.

D - Die Spiramycinester lassen sich durch die folgende allgemeine Formel repräsentieren:

in der:

R'&sub2; oder R'&sub3; den Rest R' oder ein Wasserstoffatom mit der Maßgabe bedeuten, daß mindestens einer von ihnen R' darstellt,

wobei R' dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert aufweist, und

R'' ein Wasserstoffatom (Spiramycin I), eine Acetylgruppe (Spiramycin II), oder eine Propionylgruppe (Spiramycin III) bedeutet.

Diese Ester der Spiramycine (I), (II) sowie (III) werden in der 2'- und/oder 4''-Stellung gebildet, wobei sie jedoch auch in Form eines Gemisches vorliegen können.

E - Die Lincomycin- und Clindamycinester lassen sich in entsprechender Weise durch die folgenden Formeln (VI) und (VII) darstellen:

in denen:

R' dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert aufweist.

Die Lincomycinester (VI) und Clindamycinester (VII) werden vorzugsweise in 3-Stellung gebildet. Auf jeden Fall können sie als Gemisch mit den Lincomycinestern in den Positionen 2, 4 und 7 sowie mit den Clindamycinestern in den Positionen 2 und 4 vorliegen.

Unter den diaromatischen erfindungsgemäßen Antibiotikumester gemäß Formel (I) wären insbesondere die folgenden zu nennen:

2'-Erythromycin-A-O-{[(1-adamantyl)-3-methoxy-4-benzamido]- 4-benzoat},

3-Clindamycin-O-{[(1-adamantyl)-3-methoxy-4-benzamido]- 4-benzoat},

2'-Roxithromycin-O-{[(1-adamantyl)-3-methoxy-4-benzamido]- 4-benzoat},

9-Josamycin-O-{[(1-adamantyl)-3-methoxy-4-benzamido]- 4-benzoat}, sowie dessen 2'-Isomer,

3-Clindamycin-O-{[(1-adamantyl)-3-hydroxy-4-benzamido]- 4-benzoat},

2'-Oleandomycin-O-{[(1-methylcyclohexyl)-3-methoxy- 4-benzamido]-4-benzoat},

9-Josamycin-O-{[(1-adamantyl)-3-decyloxy-4-benzamido]- 4-benzoat}, sowie dessen 2'-Isomer,

2'-Spiramycin (I), (II) oder (III) -O-{[(1-adamantyl)- 3-hexyloxy-4-benzamido]-4-benzoat},

2'-Erythromycin-A-O-{[(1,1-dimethyl-decyl)-3-methoxy- 4-benzamido]-4-benzoat},

2'-Roxithromycin-O-[(3-tert-butyl-methoxy-4-benzamido)- 4-benzoat],

3-Lincomycin-O-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthamido)-4-benzoat].

Die Erfindung betrifft gleichermaßen ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen diaromatischen Antibiotika gemäß Formel (I).

Es können verschiedene Veresterungsverfahren zur Anwendung gelangen, wobei die Veresterung bevorzugterweise jedoch in einem wasserfreien organischen Lösungsmittelmilieu ausgeführt wird, vorzugsweise in reinem Tetrahydrofuran oder im Gemisch mit einem anderen organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Pyridin, indem ein Überschuß an gemischtem Anhydrid der folgenden Formel

zur Reaktion gebracht wird, worin Ar die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist und wobei dieses Anhydrid in situ erzeugt wird (beispielsweise ausgehend von Chlorameisensäurethylester und der entsprechenden Säure) zusammen mit einem Makrolid oder Lincosamid in Form einer Base in Anwesenheit einer organischen oder einer mineralischen Base, beispielsweise Pyridin und/oder Natriumhydrogencarbonat und/oder Triethylamin.

Dieses Verfahren auf Basis des gemischten Anhydrids gestattet es in bevorzugter Weise, die Makrolidester in 2'-Stellung und/ oder in 9-Stellung insbesondere in bezug auf Josamycin und/ oder 4''-Stellung insbesondere in bezug auf Spiramycine und in Lincosamidester in 3-Stellung in guter Ausbeute zu gewinnen.

Bei anderen Veresterungsverfahren als dem vorstehend genannten Verfahren werden insbesondere in bezug auf Lincomycin und Clindamycin die Imidazolide der entsprechenden Säuren in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, in Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise Natrium- oder Kalium-tert-butylat, eingesetzt, was zu einem Gemisch der Ester dieser Antibiotika führt.

Ebenso betrifft die Erfindung topisch, oral, parenteral oder rektal applizierbare pharmazeutische Zubereitungen wie auch kosmetische Zubereitungen zur Behandlung verschiedener Dermatosen, insbesondere der Akne, wobei die Zubereitungen in wasserfreier Form vorliegen und mindestens einen vorstehend definierten erfindungsgemäßen Ester in einer Konzentration zwischen 0,01 und 10 Gew.-% und vorzugsweise zwischen 0,01 und 1 Gew.-% enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.

Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens einen wie vorstehend definierten erfindungsgemäßen Ester enthalten, kann man auf Träger und Hilfsstoffe, die in der pharmazeutischen und kosmetischen Literatur wie auch in der Literatur zu Nachbargebieten beschrieben sind, zurückgreifen.

Zur Herstellung von Lösungen kann man beispielsweise ein (oder mehrere) organische(s) und aus physiologischer Sicht geeignete (s) Lösungsmittel verwenden.

Annehmbare organische Lösungsmittel lassen sich insbesondere aus der Gruppe herausgreifen, welche aus Aceton, Isopropanol, Fettsäuretriglyzeriden, kurzkettigen Alkylestern von C&sub1;- C&sub4;-Säuren, Polytetrahydrofuranethern und Silikonen wie beispielsweise den Cyclomethiconen, gebildet wird.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können auch ein Verdickungsmittel, wie beispielsweise ein Cellulosederivat, in einem Verhältnis von 0,5 bis 20 Gew.-% in bezug auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, umfassen.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können darüber hinaus in Verbindung mit mindestens einem erfindungsgemäßen Ester einen weiteren bekannten Wirkstoff gegen Akne enthalten. Erforderlichenfalls kann noch ein üblicher Hilfsstoff hinzugefügt werden, welcher der aus Antioxidantien, Konservierungsmitteln, Duft- und Farbstoffen bestehenden Gruppe entnehmbar ist.

Als geeignete Antioxidationsmittel seien beispielsweise tert-Butylhydroxychinon, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol und 1'-α-Tocopherol sowie deren Derivate genannt.

In bekannter Weise lassen sich auch pharmakologische und galenische Modifikationen erfindungsgemäßer Zubereitungen durchführen.

Die galenischen Formen können für die topische Anwendung in Form von Cremes, Milch, Gelen, Lotionen mit mehr oder weniger Verdickungsmittel, in Tamponaden aufgenommenen Lotionen, Pomaden, Stiften oder ebenso gut auch in Form von Aerosolzubereitungen, als Spray oder Schaum, vorliegen.

Die Zubereitungen für die orale Applikation können in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirup, Suspensionen, Emulsionen, Pulver, Granulat oder Lösungen vorliegen.

Die Zubereitungen können auch in Form von Zäpfchen vorliegen.

Die Behandlung von Akne mit Hilfe der erfindungsgemäßen topischen Zubereitungen besteht in dem drei- bis viermal täglichen Auftragen einer ausreichenden Menge auf die zu behandelnden Hautzonen über einen Zeitraum von 6 bis 30 Wochen, vorzugsweise zwischen 12 und 24 Wochen.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können ebenfalls zur Vorbeugung verwendet werden, d. h. auf Hautzonen, welche zu Akne neigen.

Nachstehend sind mehrere Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemäßen, diaromatischen Antibiotikumester sowie mehrere Beispiele für pharmazeutische oder kosmetische Zubereitungen zur Behandlung von Dermatosen, insbesondere der Akne, aufgeführt.

BEISPIEL 1 Herstellung von 2'-Erythromycin-A-O-{[(1-adamantyl)-3-methoxy- 4-benzamido]-4-benzoat}

In einen Kolben verbringt man unter Inertgasatmosphäre 6,7 g (16,6 mmol) 4-[(1-Adamantyl)-3-methoxy-4-benzamido]-benzoesäure und 35 ml Tetrahydrofuran in wasserfreier Form, kühlt das Reaktionsgemisch auf 0ºC ab und gießt 2,3 ml Triethylamin und dann 1,6 ml (16,6 mmol) Ethylchlorameisensäure hinzu. Die Lösung wird 5 Minuten gerührt, wonach 20 ml wasserfreies Pyridin und anschließend 4,9 g (6,7 mmol) zuvor in 150 ml Tetrahydrofuran aufgelöstes Erythromycin A hinzugefügt werden. Das Reaktionsgemisch wird nun 10 Stunden unter Rühren gehalten, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt [Silicageldünnschichtchromatographie: Methylenchlorid (90)/Methanol (10)]. Die Lösung wird auf 60 ml Wasser gegeben und anschließend in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und danach in partiellem Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird auf der Silicagelsäule (HPLC) chromatographiert, wobei als Eluiermittel Ethylacetat (7)/ Hexan (3) eingesetzt wird, so daß 4,5 g (60% Ausbeute) 2'-Erythromycin-A-O-{[(1-adamantyl)-3-methoxy-4-benzamido]- 4-benzoat} erhalten werden.

Schmelzpunkt = 138ºC (Hexan/Ethylacetat)

[α]D²² = -62º (C = 3 mg/ml Dichlormethan)

Mikroanalyse: C&sub6;&sub2;H&sub9;&sub2;N&sub2;O&sub1;&sub6;, 4 H&sub2;O, Mg = 1193,5

berechnet (%): C 62,39 H 8,44 N 2,34

gefunden (%): C 62,44 H 8,48 N 1,95

¹³C-NMR (CDCl&sub3;, interner Referenzstandard TMS) negative γ-Effekte in 1'-(-2,2 ppm) sowie 3'-(-2,3 ppm) zeigen die Position des Esters in der 2'-Stellung an.

BEISPIEL 2 Herstellung von 2'-Roxithromycin-O-{[(1-adamantyl)-3-methoxy- 4-benzamido]-4-benzoat}

In einen Kolben verbringt man unter Inertgasatmosphäre 700 mg (1,72 mmol) 4-[(1-Adamantyl)-3-methoxy-4-benzamido]-benzoesäure in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst, das Reaktionsgemisch auf 0ºC abgekühlt, wonach 0,240 ml Triethylamin sowie 0,17 ml (1,75 mmol) Ethylchlorameisensäure hinzugefügt werden. Die Lösung wird 1 Stunde gerührt, wonach 0,3 ml wasserfreies Pyridin und anschließend 570 mg (0,7 mmol) zuvor in 20 ml Tetrahydrofuran aufgelöstes Roxithromycin hinzugefügt werden.

Das Reaktionsgemisch wird nun 10 Stunden unter Rühren gehalten, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt (Silicageldünnschichtchromatographie: Methylenchlorid/ Methanol 10%). Die Lösung wird auf 40 ml Wasser gegeben und anschließend in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und dann in partiellem Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird auf einer Silicagelsäule (HPLC) chromatographiert, wobei als Eluiermittel Ethylacetat (7)/Hexan (3) verwendet wird, so daß 525 mg (62% Ausbeute) 2'-Roxithromycin-O-{[(1-adamantyl)-3-methoxy-4-benzamido]-4-benzoat} erhalten werden.

Schmelzpunkt = 137ºC (Ethylacetat/Heptan)

[α]D²&sup0; - -71º (C = 2 mg/ml Dichlormethan)

Mikroanalyse: C&sub6;&sub7;H&sub1;&sub0;&sub3;N&sub3;O&sub1;&sub8;, 6 H&sub2;O, Mg = 1346,6

berechnet (%): C 59,76 H 8,60 N 3,11

gefunden (%): C 59,31 H 7,99 N 2,84

¹³C-NMR (CDCl&sub3;, interner Referenzstandard TMS) negative γ-Effekte in 1'-(-2,7 ppm) sowie 3'-(-2,5 ppm) zeigen die Position des Esters in der 2'-Stellung an.

Die übrigen auf den Seiten 8 und 9 (Originalseiten 6 und 7) aufgezählten Verbindungen sind nach denselben Verfahrensweisen, wie sie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben sind, herstellbar.

PHARMAZEUTISCHE UND KOSMETISCHE ZUBEREITUNGEN A. Gele zur topischen Behandlung von Akne

1. Hydroxypropylcellulose 1 g

Butylhydroxytoluol 0,05 g

2'-Erythromycin-A-O-{[(1-adamantyl)-3- methoxy-4-benzamido]-4-benzoat} 0,3 g

Isopropanol q.s. ad 100 g

2. Hydroxypropylcellulose 1 g

Butylhydroxytoluol 0,05 g

2'-Roxithromycin-O-{[(1-adamantyl)-3- methoxy-4-benzamido]-4-benzoat} 0,5 g

Isopropanol q.s. ad 100 g

B. Lotionen zur topischen Behandlung von Akne

1. Butylhydroxytoluol 0,05 g

2'-Erythromycin-A-O-{[(1-adamantyl)-3- methoxy-4-benzamido]-4-benzoat} 1 g

C&sub8;-C&sub1;&sub2;-Fettsäuretriglyzeride q.s. ad 100 g

2. Butylhydroxytoluol 0,05 g

2'-Roxithromycin-O-{[(1-adamantyl)-3- methoxy-4-benzamido]-4-benzoat} 1 g

Isopropanol 30 g

C&sub8;-C&sub1;&sub2;-Fettsäuretriglyzeride q.s. 100 g

C. Stifte zur topischen Behandlung von Akne

1. - weiße Vaseline 52 g

- Vaselinöl 15 g

- raffiniertes Paraffin 32 g

- 2'-Erythromycin-A-O-{[(1-adamantyl)-3- methoxy-4-benzamido]-4-benzoat} 1 g

2. - weiße Vaseline 52 g

- Vaselinöl 15 g

- raffiniertes Paraffin 32 g

- 2'-Roxithromycin-O-{[(1-adamantyl)-3- methoxy-4-benzamido]-4-benzoat} 1 g


Anspruch[de]

1. diaromatische Ester von Makroliden und Lincosamiden, welche der folgenden Formel entsprechen:

worin

R&sub1; eine von einem Makrolid oder Lincosamid abgeleitete Gruppe bedeutet,

Ar einen aromatischen Rest darstellt, welcher einer der folgenden Formeln entspricht:

worin

n = 0 oder 1 ist,

R&sub2; und R&sub3; ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, und

Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Makrolid aus Erythromycin A, Roxithromycin, Oleandomycin, Josamycin und den Spiramycinen (I), (II) und (III) ausgewählt ist.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lincosamid aus Lincomycin und Clindamycin ausgewählt ist.

4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Estergruppierung von Erythromycin A in der 2'- Stellung vorliegt.

5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Estergruppierung von Roxithromycin in der 2'- Stellung vorliegt.

6. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Estergruppierung von Oleandomycin in der 2'- und/oder 4''-Stellung konstituiert ist, sowie deren Gemische.

7. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Estergruppierung von Josamycin in der 9- und/ oder 2'-Stellung vorliegt, sowie deren Gemische.

8. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Ester der Spiramycine (I), (II) und/oder (III) in der 2'- und/oder 4''-Stellung konstituiert sind, sowie deren Gemische.

9. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Estergruppierungen von Lincomycin und Clindamycin in 3-Stellung konstituiert sind oder in Form der Gemische mit den Estern in der 2-, 4- und 7-Stellung von Lincomycin und zusammen mit den Estern in der 2- und 4-Stellungvon Clindamycin vorliegen.

10. Verbindungen gemäß den Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind:

- 2'-Erythromycin-A-O-{[(1-adamantyl)-3-methoxy-4-benzamido]- 4-benzoat},

- 3-Clindarnycin-O-{[(1-adamantyl)-3-methoxy-4-benzamido]- 4-benzoat},

- 2'-Roxithromycin-O-{[(1-adamantyl)-3-methoxy-4-benzamido]- 4-benzoat},

- 9-Josamycin-O-{[(1-adamantyl)-3-methoxy-4-benzamido]- 4-benzoat}, sowie dessen 2'-Isomer,

- 3-Clindamycin-O-{[(1-adamantyl)-3-hydroxy-4-benzamido]- 4-benzoat},

- 2'-Oleandomycin-O-{[(1-methylcyclohexyl)-3-methoxy-4- benzamido]-4-benzoat},

- 9-Josamycin-O-{[(1-adamantyl)-3-decyloxy-4-benzamido]- 4-benzoat}, sowie dessen 2'-Isomer,

- 2'-Spiramycin (I), (II) und (III) -O-{[(1-adamantyl)-3- hexyloxy-4-benzamido]-4-benzoat},

- 2'-Erythromycin-A-O-{[(1,1-dimethyldecyl)-3-methoxy 4-benzamido]-4-benzoat},

- 2'-Roxithromycin-O-[(3-t.-butyl-methoxy-4-benzamido)-4- benzoat],

- 3-Lincomycin-O-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthamido)-4-benzoat].

11. Verfahren zur Herstellung von diaromatischen Estern gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man in wasserfreiem organischen Lösungsmittelmilieu einen Überschuß an gemischtem Anhydrid der folgenden Formel:

worin

Ar dieselbe Bedeutung hat wie sie in Anspruch 1 angegeben ist, zusammen mit einem Makrolid oder Lincosamid in Form der Base in Anwesenheit einer organischen oder mineralischen Base reagieren läßt.

12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserfreie organische Lösungsmittel in Form von Tetrahydrofuran allein oder in Mischung mit Pyridin vorliegt.

13. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die organische oder mineralische Base aus Pyridin und/oder Natriumhydrogencarbonat und/oder Triethylamin gebildet ist.

14. Pharmazeutische oder kosmetische Zubereitung zur Behandlung verschiedener Dermatosen, insbesondere von Akne, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem wasserfreien Träger als Wirkstoff mindestens einen diaromatischen Ester von Makroliden oder Lincosamiden gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 enthält, oder einen Wirkstoff aufweist, der nach einem der Ansprüche 11 bis 13 erhältlich ist.

15. Zubereitung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie zwischen 0,001 und 10 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,01 und 1 Gew.-% Wirkstoff enthält.

16. Zubereitung nach einem der Ansprüche 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger in Form von Aceton, Isopropylalkohol, Fettsäuretriglyzeriden, kurzkettigen Alkylestern von C&sub1;-C&sub4;-Säuren, Polytetrahydrofuranethern, Silikonen und deren Gemischen vorliegt.

17. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich noch ein Verdickungsmittel wie ein Cellulosederivat in einem Gewichtsverhältnis zwischen 0,5 und 20% in bezug auf das Gesamtgewicht der Zubereitung enthält.

18. Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie gleichzeitig ein Antioxidans, ein Konservierungsmittel, einen Geruchsstoff, einen Farbstoff oder einem weiteren Wirkstoff gegen Akne enthält.







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