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Dokumentenidentifikation DE3851942T2 23.02.1995
EP-Veröffentlichungsnummer 0319024
Titel Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver alpha-Isopropyl-p-chlorophenylessigsäure.
Anmelder Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka, JP
Erfinder Oda, Yoshiaki, Kashiwara-shi Osaka-fu, JP;
Ikeda, Takaharu, Konan-shi Aichi-ken, JP;
Yamachika, Hiroshi, Toyonaka-shi Osaka-fu, JP
Vertreter Tauchner, P., Dipl.-Chem. Dr.rer.nat.; Heunemann, D., Dipl.-Phys. Dr.rer.nat.; Rauh, P., Dipl.-Chem. Dr.rer.nat.; Hermann, G., Dipl.-Phys. Dr.rer.nat.; Schmidt, J., Dipl.-Ing.; Jaenichen, H., Dipl.-Biol. Dr.rer.nat., 81675 München; von Uexküll-Güldenband-Menzel, A., Dr.phil. (Ph.D.), 82166 Gräfelfing; Weinberger, R., Dipl.-Chem.Univ. Dr.rer.nat.; Bublak, W., Dipl.-Chem. Univ., Pat.-Anwälte; Tremmel, H., Rechtsanw., 81675 München
DE-Aktenzeichen 3851942
Vertragsstaaten CH, DE, FR, GB, IT, LI, NL
Sprache des Dokument En
EP-Anmeldetag 02.12.1988
EP-Aktenzeichen 881201578
EP-Offenlegungsdatum 07.06.1989
EP date of grant 26.10.1994
Veröffentlichungstag im Patentblatt 23.02.1995
IPC-Hauptklasse C07C 57/58
IPC-Nebenklasse C07C 51/09   C07C 69/65   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiver α-Isopropyl-p-chlorphenylessigsäure (nachstehend als ICPA bezeichnet) der Formel:

in der das Symbol * für ein asymmetrisches Kohlenstoffatom steht. Eine optisch aktive ICPA, insbesondere (+)-ICPA, ist als eine Säurekomponente zur Herstellung von Pyrethroiden, wie etwa Fenvarelat, geeignet, die als wirksame Insektizide verwendet werden (vgl. JP-A-136245/1980).

Um optisch aktive ICPA herzustellen, sind z. B. nachstehende Verfahren bekannt, die eine Antipodentrennung umfassen:

(i) ein Verfahren zur Antipodentrennung, in dem ein diastereomeres Salz von ICPA mit einem optisch aktiven Amin, wie etwa α-Phenyl-β-(p-tolyD- ethylenamin oder α-Phenethylamin, einer Kristallisation unterworfen wird (vgl. JP-A-25544/1975 und JP-A-80627/1984), und

(ii) ein Verfahren zur Antipodentrennung, in dem ein Salz von ICPA mit einem achiralen Amin, wie etwa Diethylamin, einer selektiven Kristallisation unterworfen wird (vgl. Agric. Biol. Chem. 46 (1982), 1421).

In diesen herkömmlichen Verfahren kann das optisch aktive ICPA durch Zersetzung des Salzes einer optisch aktiven ICPA mit einem Amin nach der Antipodentrennung erhalten werden.

Nach der Kristallisation des gewünschten ICPA-Salzes ist die Mutterlauge mit dem entsprechenden ICPA-Salz angereichert, das die entgegengesetzte optische Aktivität besitzt. Da das optisch aktive, in der Mutterlauge gelöste ICPA- Salz gewöhnlich unbrauchbar ist, ist es gewerblich bedeutsam, das Salz durch eine Racemisierung oder weitere Antipodentrennung wieder zu verwenden.

Jedoch wird nach den üblichen Verfahren ein optisch aktives ICPA-Salz sehr langsam racemisiert Um ein optisch aktives ICPA-Salz in die Form einer racemischen Modifikation umzuwandeln, ist es deshalb in der Praxis notwendig, ein kompliziertes Verfahren durchzuführen, welches die Zersetzung des Salzes, um die entsprechende optisch aktive ICPA (welches das unerwünschte ICPA- Enantiomer ist) zu erhalten, die Racemisierung der freien ICPA, die Erzeugung eines Salzes der erhaltenen racemischen Modifikation mit einem Amin und dann die Antipodentrennung des Salzes umfaßt. Außerdem ist das Trennungsmittel, das zur Durchführung des Verfahrens (i) erforderlich ist, kostspielig und sollte eine hohe optische Reinheit besitzen, um die ICPA in einer hohen optisch reinen Form zu erhalten.

Wie vorstehend erwähnt, sind die üblichen Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven ICPA unbefriedigend.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, ein Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven ICPA bereitzustellen, in dem, nach der Antipodentrennung, das zurückbleibende, unerwünschte optisch aktive ICPA-Derivat leicht als solches racemisiert werden kann.

Es ist gefunden worden, daß, falls ein halogensubstituierter Phenylester von ICPA anstelle der üblichen Aminsalze von ICPA verwendet wird, der unerwünschte optisch aktive ICPA-Ester, der nach der Antipodentrennung in der Mutterlauge zurückgeblieben ist, direkt unter einer spezifischen Bedingung racemisiert werden kann.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven ICPA bereitgestellt, das die nachstehenden Schritte 1 bis 4 umfaßt:

Schritt 1

ICPA oder ein Halogenid davon mit der Formel:

in der R eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom ist und das Symbol * für ein asymmetrisches Kohlenstoffatom seht,

in der Form einer racemischen Modifikation wird umgesetzt mit einem Halogensubstituierten Phenol der Formel:

in der X&sub1;, X&sub2; und X&sub3; unabhängig Halogenatome sind oder zwei von diesen unabhängig Halogenatome sind und das dritte ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist,

um ein α-Isopropyl-p-chlorphenylacetat (ICPA-Ester) der Formel:

in der X&sub1;, X&sub2;, X&sub3; und die Bedeutung des Symbols * die gleichen wie vorstehend definiert sind,

in der Form eines racemischen Gemisches zu erzeugen.

Schritt 2

Der ICPA-Ester in der Form eines racemischen Gemisches, entsprechend der Formel (II), wird bei einem Übersättigungsgrad von nicht mehr als 150% bei der beabsichtigten Kristallisationstemperatur einer Antipodentrennung durch selektive Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel unterworfen, um einen optisch aktiven ICPA-Ester der Formel (II) abzutrennen.

Schritt 3

Der in Schritt 2 erhaltene optisch aktive ICPA-Ester wird unter Beibehalten seiner Konfiguration der Hydrolyse unterworfen, um die entsprechende optisch aktive ICPA der Formel zu erhalten:

in der die Bedeutung des Symbols * die gleiche wie vorstehend definiert ist.

Schritt 4

Der unerwünschte optisch aktive ICPA-Ester, der nach der Antipodentrennung im Schritt 2 in der Mutterlauge zurückgeblieben ist, wird der Racemisierung durch eine starke organische Base unterworfen, um das racemische Gemisch des ICPA-Esters zu erzeugen, das einer weiteren Antipodentrennung nach dem Verfahren des Schrittes 2 unterworfen werden kann.

Der in der vorliegenden Erfindung verwendete ICPA-Ester liegt nicht in der Form eines Racemats, sondern in der Form eines racemischen Gemisches vor Organische Verbindungen mit asymmetrischen Zentren können in zwei Gruppen eingeteilt werden, nämlich racemische Modifikationen und optisch aktiven Verbindungen. Die racemischen Modifikationen können nacheinander als Racemate, racemische Gemische und racemische feste Lösungen klassifiziert werden. Die Möglichkeit, daß eine racemische Modifikation als racemisches Gemisch vorliegt, ist gering, d. h. gewöhnlich 5 bis 10% [vgl. J. Jacques, A. Collet, S.H. Wilen, "Enantiomers, Racemats, and Resolutions", John Wiley & Sons (1981), Seiten 43 bis 88].

Unter den üblichen Antipodentrennungsverfahren, wie etwa ein selektives Kristallisationsverfahren, ein Verfahren mit einem diastereomeren Salz und ein Isomerisierungs-Kristallisationsverfahren, wird in der vorliegenden Erfindung das selektive Kristallisationsverfahren verwendet.

Als die Verbindung (III), die eine des Ausgangsmaterials im Schritt 1 ist, kann die racemische Modifikation von ICPA oder ein Säurehalogenid davon, wie etwa Säurechlorid oder -bromid, verwendet werden. Das ICPA-Halogenid wird im Hinblick auf gute Reaktivität bevorzugt verwendet.

ICPA ist eine bekannte Verbindung und im Handel erhältlich. Das ICPA- Halogenid kann aus ICPA nach einem bekannten allgemeinen Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Umsetzen von ICPA mit einem Halogenierungsmittel, wie etwa Thionylchlorid, in Gegenwart eines Katalysators, wie etwa γ-Picolin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Benzol, Toluol oder n-Hexan.

Das andere Ausgangsmaterial im Schritt 1 ist das halogensubstituierte Phenol (IV), wie etwa 2,4,6-Trichlorphenol, 2,4,6-Tribromphenol oder 2,6-Dichlor-p-kresol.

Die Veresterung der Verbindung (III) mit der Verbindung (IV) kann in einem Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Neutralisationsmittels durchgeführt werden. Falls das ICPA-Halogenid als die Verbindung (III) verwendet wird, wird die Umsetzung in Schritt 1 im allgemeinen in Gegenwart eines Neutralisationsmittels durchgeführt, wie etwa einer organischen Base, z. B. Triethylamin, Pyridin, Tripropylamin, Tributylamin, Collidin oder Picolin, oder einer anorganischen Base, z. B. Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Lithiumcarbonat. Die Menge eines derart verwendeten Neutralisationsmittels kann 1 bis 5 Äquivalente bezogen auf das ICPA- Halogenid betragen.

Das im Schritt 1 verwendete Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel sein, vorausgesetzt, es kann die Reaktionsstoffe ohne Reaktivität zu zeigen lösen. Ein derartiges Lösungsmittels ist z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Toluol, n-Hexan, Petrolether, Ethylether, Isopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Methylethylketon, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Obwohl die Menge eines derart verwendeten Lösungsmittels nicht begrenzt ist, beträgt es gewöhnlich das 1- bis 10-fache der Gewichtsmenge der Verbindung (III).

Falls ein Gemisch des vorstehend erwähnten organischen Lösungsmittels, wie -etwa Toluol oder Tetrahydrofuran, mit Wasser als Lösungsmittel verwendet wird, kann die Veresterung im Schritt 1 in Gegenwart eines Katalysators, wie etwa einem quaternären Ammoniumsalz, z. B. Benzyltriethylammoniumchlorid oder Tetra-n-butylammoniumchlorid, durchgeführt werden. So ein Katalysator wird üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 20 Mol-%, bezogen auf die Menge des halogensubstituierten Phenol& (IV), verwendet.

Die Reaktionstemperatur im Schritt 1 liegt im Bereich von -20 bis +100ºC, vorzugsweise von 0 bis 50ºC.

Nach der Reaktion kann der ICPA-Ester (II) durch Abdampfen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch und gegebenenfalls durch Reinigung des Rückstands durch z. B. Umkristallisation in der Form eines racemischen Gemisches in einer hohen Ausbeute erhalten werden.

Die ICPA-Ester der Formel (II), sowohl in der Form eines racemischen Gemischs als auch in Form der Antipoden, sind neue Verbindungen.

Im Schritt 2 kann der optisch aktive ICPA-Ester der Formel (II) erhalten werden, indem das Produkt aus Schritt 1 der Antipodentrennung unterworfen wird. Nach der vorliegenden Erfindung wird die Antipodentrennung durch selektive Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel unter einer solchen Bedingung durchgeführt, daß das Lösungsmittel mit dem Produkt aus Schritt 1 bei einem Übersättigungsgrad von nicht mehr als 150% bei einer beabsichtigten Kristallisationstemperatur übersattigt ist.

So ein im Schritt 2 verwendetes organisches Lösungsmittel ist im einzelnen nicht beschränkt und z. B. ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie etwa Benzol oder Toluol, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff wie etwa Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan oder Petrolether, ein halogenierter Kohlenwasserstoff wie etwa Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, ein Ether wie etwa Ethylether, Isopropylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, ein aprotisches polares Lösungsmittel wie etwa Aceton, Methylethylketon, N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, ein Alkohol wie etwa Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol, ein Ester wie etwa Ethylacetat, oder ein Gemisch davon.

Im erfindungsgemäßen Zusammenhang soll der Ausdruck "Übersättigung" einen Zustand bedeuten, bei dem ein zu lösender Stoff, welcher der ICPA-Ester ist, in einem Lösungsmittel in einer Menge größer als die Menge vorliegt, die erforderlich ist, um bei einer bestimmten Temperatur eine gesättigte Lösung zu erzeugen, wobei die ganze Menge des zu lösenden Stoffes nicht immer im Lösungsmittel gelöst ist.

In diesem Zusammenhang bedeutet der Ausdruck "Übersättigungsgrad" das Verhältnis der Menge eines zu lösenden Stoffes, der in einer übersättigten Lösung der Erfindung vorliegt, zu der Menge des zu lösenden Stoffes, der zur Sättigung bei einer bestimmten Temperatur erforderlich ist. So liegt z. B. bei einem "Übersättigungsgrad von 150%" der zu lösende Stoff im Lösungsmittel in einer 1,5-fachen Gewichtsmenge der zur Sättigung erforderlichen Menge vor.

In Schritt 2 gemäß der vorliegenden Erfindung wird der ICPA-Ester (II) in der Form eines racemischen Gemisches einem organischen Lösungsmittel in einer solchen Menge zugefügt, daß das Lösungsmittel mit dem Ester (II) bei einem Übersättigungsgrad von nicht mehr als 150% bei der beabsichtigten Kristallisationstemperatur übersättigt ist. Dann wird das Gemisch aus dem Ester und dem Lösungsmittel erhitzt, um eine Lösung zu erzeugen. Durch Kühlen der Lösung auf die Kristallisationstemperatur und/oder Konzentrieren der Lösung kann der erwünschte optisch aktive Ester (II) kristallisiert werden.

Falls der Übersättigungsgrad bei der beabsichtigten Kristallisationstemperatur übermäßig hoch ist, kann sich die optische Reinheit des erhaltenen Kristallinen verschlechtern, da sowohl das erwünschte als auch das unerwünschte Enantiomere gleichzeitig kristallisieren kann. Deshalb wird bevorzugt, eine übersättigte Lösung bei einem Übersättigungsgrad von nicht mehr als 150%, insbesondere nicht mehr als 145% bei der beabsichtigten Kristallisationstemperatur herzustellen. Obwohl der untere Grenzwert des Übersättigungsgrades nicht begrenzt ist, wird mindestens 110% bevorzugt. Ein niedrigerer Grad kann zu einer verminderten Kristallisationsrate führen.

Die Kristallisationstemperatur kann mit den Einzelbedingungen variieren.

Falls der der Kristallisation unterworfene Ester (II) mehr oder weniger optisch aktiv ist, d. h. der Anteil des einen Enantiomeren mehr oder weniger hoch als der des anderen Enantiomeren im Ester ist, wird der optisch aktive Ester mit dem höheren Anteil unmittelbar bevorzugt nach Stehenlassen, Kühlen oder Konzentrieren der übersättigten Lösung kristallisiert.

Jedoch liegt in den meisten Fällen der der Kristallisation unterworfene Ester (II) in der Form eines racemischen Gemisches vor. Da die Lösung des Esters (II) gewissermaßen im Zustand der Übersättigung selbst nach Kühlen auf die beabsichtigte Kristallisationstemperatur bleiben kann, kann die Kristallisation des gewünschten optisch aktiven Esters (II) durch Impfen mit einem Kristall des entsprechenden optisch aktiven Esters bewirkt werden.

Die Menge und Teilchengröße des Impfkristalls sind nicht beschränkt. Kleine Kristalle werden vorzugsweise in einer Menge im Bereich von 1 bis 10 Gewichtsprozent, bezogen auf die Menge des ICPA-Esters in der Lösung, geimpft.

Der optisch aktive ICPA-Ester, der als Impfkristall verwendet wird, kann durch Halogenieren der entsprechenden optisch aktiven ICPA, Verestern des ICPA-Halogenids mit dem halogensubstituierten Phenol (IV) und dann Umkristallisieren des erhaltenen optisch aktiven ICPA-Esters aus Hexan dargestellt werden.

Der so in Schritt 2 erhaltene, optisch aktive ICPA-Ester kann gegebenenfalls durch z. B. Umkristallisation gereinigt werden.

Im Schritt 3 des vorliegenden Verfahrens wird der in Schritt 2 erhaltene, optisch aktive ICPA-Ester (II) unter Beibehalten der Konfiguration hydrolysiert, um die gewünschte, entsprechende optisch aktive ICPA (II) zu liefern.

Die Hydrolyse wird in Gegenwart einer Säure durchgeführt, insbesondere einer anorganischen Säure wie etwa Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Salpetersäure, wobei diese Säure als 10 bis 50 gewichtsprozentige wäßrige Lösung verwendet wird.

Das zur Hydrolyse erforderliche Wasser kann aus vorstehend erwähnter wäßriger Lösung der Säure geliefert werden. Die verwendete Wassermenge beträgt nicht weniger als die äquimolare Menge, bezogen auf die Menge des optisch aktiven ICPA-Esters. Die Obergrenze der Wassermenge ist nicht beschränkt.

Ein organisches Lösungsmittel kann in diesem Schritt vorhanden sein, wenn es die Hydrolyse nicht beeinflußt.

Die Hydrolysetemperatur kann im Bereich von 20ºC bis zur Siedetemperatur der Reaktionslösung liegen.

So kann die optisch aktive ICPA (I) aus dem entsprechenden optisch aktiven ICPA-Ester erhalten werden.

Nach der selektiven Kristallisation des optisch aktiven ICPA-Esters im Schritt 2 ist die Mutterlauge mit dem ICPA-Ester, der die entgegengesetzte optische Aktivität besitzt, angereichert. Im Schritt 4 kann der unerwünschte optisch aktive ICPA-Ester leicht als solcher racemisiert werden, indem ein Racemisierungsmittel verwendet wird, z. B. eine starke organische Base wie etwa 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) oder 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DBO), die vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 10 Mol-%, bezogen auf die Menge des der Racemisierung unterworfenen, optisch aktiven Esters, vorliegt.

Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Mutterlauge, die den unerwünschten optisch aktiven ICPA-Ester enthält, im allgemeinen direkt der Racemisierung unterworfen werden. Jedoch ist es ebenso möglich, den ICPA-Ester aus der Mutterlauge abzutrennen und dann den Ester zu racemisieren, der in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst ist, welches vorzugsweise in einer 20- bis 100-fachen Gewichtsmenge der Menge der starken organischen Base vorliegt Die Konzentration des Racemisierungsmittels kann mit der Art des verwendeten Racemisierungsmittels variieren. Im allgemeinen gilt, je höher die Konzentration des Racemisierungsmittel ist, desto schneller vollzieht sich die Racemisierung. Jedoch können Nebenreaktionen vorkommen, falls die Konzentration des Racemisierungsmittels übermäßig hoch ist. Z.B. liegt die Konzentration von DBU vorzugsweise im Bereich von 1 bis 5 Gewichtsprozent.

Ähnlicherweise kann, obgleich gilt, je höher die Racemisierungstemperatur ist, desto schneller vollzieht sich die Racemisierung, eine übermäßig hohe Temperatur zu Nebenreaktionen führen. Deshalb wird die Racemisierung vorzugsweise bei einer Temperatur von nicht höher als der Siedetemperatur der Reaktionslösung durchgeführt.

Der in Schritt 4 erhaltene ICPA-Ester in der Form eines racemischen Gemisches kann dem Verfahren von Schritt 2 unterworfen werden.

Wie vorstehend erwähnt, kann im Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung durch Verestern der racemischen Modifikation der ICPA oder des Halogenids davon und Unterwerfen des Esters einer selektiven Kristallisation der optisch aktive ICPA-Ester mit der gewünschten Konfiguration erhalten werden. Dann wird der optisch aktive ICPA-Ester der Hydrolyse unterworfen, um die gewünschte optisch aktive ICPA zu liefern.

Es ist gewerblich vorteilhaft, daß, gemäß der vorliegenden Erfindung, der Ester der unerwünschten optisch aktiven ICPA, der nach der Kristallisation des gewünschten optisch aktiven ICPA-Esters in der Mutterlauge zurückgeblieben ist, als solcher der Racemisierung unterworfen werden kann, um ein racemisches Gemisch zu erzeugen, welches nacheinander der Antipodentrennung unterworfen werden kann.

So ist die vorliegende Erfindung gekennzeichnet durch die Verwendung des ICPA-Esters (II) des racemischen Gemisches, das der selektiven Kristallisation unterworfen und das ebenso in Form der Antipoden direkt racemisiert werden kann. Beispiele für bevorzugte ICPA-Ester der vorliegenden Erfindung sind z. B. 2,4,6-Tribromphenylester, 2,4,6-Trichlorphenylester und 2,6-Dichlor-p-tolylester.

Beispiel 1

Einer Lösung von ICPA (91,9 g) in Toluol (160 ml) wurde γ-Picolin (48 ml) zugegeben. Der Lösung wurde Thionylchlorid (38 ml) tropfenweise bei 40ºC während 5 Minuten zugegeben, und dann wurde 3 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt.

Nach dem Reaktionsende wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und mit Wasser, 10%iger Natriumcarbonatlösung und dann Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert worden ist, wurde α-Isopropyl-p-chlorphenylacetylchlorid (ICPA-Chlorid) als blaßgelbes Öl erhalten.

Das erhaltene ICPA-Chlorid wurde in Chloroform (300 ml) gelöst. Die Lösung wurde tropfenweise bei Raumtemperatur innerhalb 30 Minuten einer Lösung von 2,4,6-Tribromphenol (143 g) und Triethylamin (43,8 g) in Chloroform (1200 ml) zugegeben und dann eine Stunde gerührt.

Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und dann Wasser gewaschen. Nachdem die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet worden ist, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert.

Der ölige Rückstand wurde aus Hexan kristallisiert. Die Rohkristalle wurden aus Hexan umkristallisiert, um den farblosen kristallinen 2,4,6-Tribromphenyl-ICPA-ester zu liefern (Ausbeute 195 g, 85,5%).

Smp.: 106-107ºC

¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 0.75 (d, 3H, j = 6 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 6 Hz), 1.9 - 2.8 (m, 1H), 3.45 (d, 1H, J = 10 Hz), 7.4 (s, 4H), 7.6 (s, 2H) IR (CHCl&sub3;): 1760 cm&supmin;¹

Der erhaltene 2,4,6-Tribromphenyl-ICPA-ester (1,88 g) wurde unter Erhitzen in Hexan (40 ml) gelöst. Dann wurde die Lösung auf 25ºC gekühlt und mit kristallinem 2,4,6-Tribromphenyl-(+)-ICPA-ester (188 mg) geimpft. Nachdem man eine Stunde bei 25ºC stehenließ, wurden die erzeugten Kristalle abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wobei man 2,4,6-Tribromphenyl-(+)-ICPA-ester (251 mg) erhielt.

Smp.: 133-134ºC

[α]D²&sup5; = +76,2º (c = 1,16; Hexan), 88,8%ee

Der verwendete Impfkristall wurde vorher durch Säurechlorierung der (+)-ICPA, Veresterung des Chlorids mit 2,4,6-Tribromphenol und dreimaliges Umkristallisieren des Esters aus Hexan hergestellt.

Smp.: 136-136,5ºC

[α]D²&sup5; = + 77,6º (c = 0,559; Chloroform), 100%ee

Nachdem der Kristall des (+)-ICPA-Esters abfiltriert worden ist, wurde das Filtrat der Racemisierung unterworfen, indem DBU (0,82 g) zugegeben und das Gemisch 3 Stunden auf 50ºC erhitzt wurde. Dann wurde das Gemisch gekühlt, mit 2n HCl und nachfolgend mit Wasser gewaschen. Dann wurde die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Magnesiumsulfat abfiltriert worden ist, wurde das Lösungsmittel abdestilliert, um 2,4,6-Tribromphenyl-(±)-ICPA-ester (1,70 g) zu erhalten.

Smp.: 106-107ºC

[α]D²&sup5; = +0,0º (c = 1,03; Hexan)

Indem das durch die Racemisierung erhaltene Produkt der vorstehend erwähnten Antipodentrennung unterworfen wurde, wurden weitere 303 mg des 2,4,6-Tribromphenyl-(+)-ICPA-Esters erhalten.

Der (+)-ICPA-Ester (500 mg) in 6n HCl (8 ml) wurde eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Toluol extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit 0,1n Natriumhydroxid (8 ml) extrahiert. Die alkalische wäßrige Phase wurde mit 6n HCl bis pH 2 angesäuert und mit Toluol extrahiert. Die Toluolphase wurde mit Wasser gewaschen und unter Vakuum konzentriert, wobei man (+)-ICPA erhielt (Ausbeute 182,2 mg, 90,1%).

[α]D²&sup5; = + 42,7º (c = 1,01; CHCl&sub3;), 90%ee

Beispiel 2

Unter Verwendung von 2,4,6-Trichlorphenol anstelle von 2,4,6-Tribromphenol wurde ICPA verestert und in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 nachbehandelt, um 2,4,6-Trichlorphenyl-ICPA-ester zu erhalten.

Ausbeute: 71,8%

Smp.: 79-80ºC

¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 0.75 (d, 3H, J = 6Hz), 1.15 (d, 3H, J = 6Hz), 2.1 - 2.8 (m, 1H), 3.45 (d, 1H, J = 10 Hz), 7.3 (s, 6H) IR (CHCl&sub3;): 1760 cm&supmin;¹

Der erhaltene 2,4,6-Trichlorphenyl-ICPA-ester (9,64 g) wurde unter Erhitzen in Hexan (50 ml) gelöst. Dann wurde die Lösung auf 25ºC gekühlt und mit kristallinem 2,4,6-Trichlorphenyl-(+)-ICPA-ester (964 mg) geimpft. Nachdem man bei 25ºC stehenließ, wurden die erzeugten Kristalle abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wobei man 2,4,6-Trichlorphenyl-(+)-ICPA-ester (1,97 g) erhielt.

Smp.: 103-104ºC

[α]D²&sup5; = +90,9º (c = 1,10;Hexan), 91,8%ee

Der Impfkristall wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, außer daß 2,4,6-Trichlorphenol anstelle von 2,4,6-Tribromphenol verwendet wurde.

Smp.: 105-105,5ºC

[α]D²&sup5; = + 84,4º (c = 1,03; CHCl&sub3;), 100%ee

Dann wurde der (+)-ICPA-Ester (250 mg) der Hydrolyse in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 unterworfen und durch Umkristallisation aus Hexan gereinigt, wobei man(+)-ICPA erhielt (Ausbeute 91,1%).

[α]D²&sup5; - +44,0º (c = 1,01; CHCl&sub3;)

Beispiel 3

Unter Verwendung von 2,6-Dichlor-p-kresol anstelle von 2,4,6-Tribromphenol wurde die ICPA verestert und in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 nachbehandelt, um 2,6-Dichlor-p-tolyl-ICPA-ester zu erhalten.

Ausbeute: 58.7%

Smp.: 66ºC

¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 0.75 (d, 3H, J = 6Hz), 1.15 (d, 3H, J = 6Hz), 2.0 - 2.7 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 3.5 (d, 1H, J = 10 Hz), 7.1 (s, 2H), 7.3 (s, 4H) IR (CHCl&sub3;): 1750 cm&supmin;¹

Der erhaltene 2,6-Dichlor-p-tolyl-ICPA-ester (11,2 g) wurde unter Erhitzen in Hexan (50 ml) gelöst. Dann wurde die Lösung auf 25ºC gekühlt und mit kristallinem 2,6-Dichlor-p-tolyl-(+)-ICPA-ester (1,0 g) geimpft. Nachdem man bei 25ºC stehenließ, wurde ein erzeugter Kristall abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wobei man 2,6-Dichlor-p-tolyl-(+)-ICPA-ester (2,0 g) erhielt.

[α]D²&sup5; = +90,0º (c = 1,04; Hexan)

Der verwendete Impfkristall wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, außer daß 2,6-Dichlor-p-kresol anstelle von 2,4,6-Tribromphenol verwendet wurde.

Smp.: 92,5-93ºC

[α]D²&sup5; = +91,5º (c = 1,04; Hexan), 100%ee

Dann wurde, indem der (+)-ICPA-Ester (1,8 g) der Hydrolyse in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 unterworfen wurde, (+)-ICPA erhalten (Ausbeute 0,93 g, 90%).

[α]D²&sup5; = +44,0º (c=1,01; CHCl&sub3;)

Beispiel 4

Nach der Kristallisation gemäß Beispiel 2 wurde das Filtrat der Racemisierung unterworfen, indem DBN (1,5 g) zugegeben und das Gemisch 150 Minuten auf 80ºC erhitzt wurde. Dann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und mit 2n HCl und dann Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Magnesiumsulfat abfiltriert worden ist, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert, wobei man 2,4,6-Trichlorphenyl-(i)-ICPA-ester erhielt ( Ausbeute 8,61 g).

[α]D²&sup5; = +0,0º (c = 1,00; Hexan)

Beispiel 5

Einer Lösung von 2,6-Dichlor-p-tolyl-(+)-ICPA-ester (0,500 g; [α]D²&sup5; = + 90,0º (c = 1,00; Hexan), 100%ee) in Chloroform (6,0 ml) wurde DBO (0,28 g) zugegeben und 150 Minuten auf 40ºC erhitzt. Dann wurde das Gemisch gekühlt und mit 2n HCl und dann Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Magnesiumsulfat abfiltriert worden ist, wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert, wobei man 2,6-Dichlor-p-tolyl-(±)-ICPA-ster erhielt (Ausbeute 0,495 g).

[α]D²&sup5; = - 0,1º (c = 1,00; Hexan)


Anspruch[de]

1. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven α-Isopropyl-p-chlorpheny ¹essigsäure der Formel:

in der das Symbol * für ein asymmetrisches Kohlenstoffatom steht, welches umfaßt:

(a) Herstellen eines α-Isopropyl-p-chlorphenylacetats der Formel (II)

in der X&sub1;, X&sub2; und X&sub3; unabhängig Halogenatome sind, oder zwei von diesen unabhängig Halogenatome sind und das dritte ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist, und die Bedeutung des Symbols * dieselbe wie vorstehend definiert ist, in der Form eines Racemats, durch Umsetzen von α-Isopropyl-p-chlorphenylessigsäure, oder einem Halogenid davon, der Formel (III)

in der R eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom ist, und die Bedeutung des Symbols * dieselbe wie vorstehend definiert ist, in der Form eines Racemats in einem Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Neutralisationsmittels mit einem halogensubstituierten Phenol der Formel (IV) in der X&sub1;, X&sub2; und X&sub3; die gleichen wie vorstehend definiert sind,

(b) Herstellen von optisch aktivem α-Isopropyl-p-chlorphenylacetat der

Formel (II), indem mit dem entsprechenden α-Isopropyl-p-chlorphenylacetat in Form eines Racemats eine Antipodentrennung durch selektive Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, das bei der beabsichtigten Kristallisationstemperatur mit dem Racemat bei einem Übersattigungsgrad von nicht größer als 150 Gewichtsprozent übersättigt ist, und

(c) Unterwerfen des optisch aktiven α-Isopropyl-p-chlorphenylacetats der Formel (II) einer Hydrolyse in Gegenwart einer Säure unter Beibehalten ihrer Konfiguration.

2. Verfahren nach Anspruch 1, in dem die Hydrolyse in Teil (c) in Gegenwart einer anorganischen Säure durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, in dem die anorganische Säure Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Salpetersaure ist.

4. Optisch aktives α-Isopropyl-p-chlorphenylacetat der Formel:

in der X&sub1;, X&sub2; und X&sub3; unabhängig Halogenatome sind, oder zwei von diesen unabhängig Halogenatome sind und das dritte ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist, und das Symbol * für ein asymmetrisches Kohlenstoffatom steht.

5. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven α-Isopropyl-p-chlorphenylacetats der Formel (II) nach Anspruch 4, das das Durchführen einer Antipodentrennung des entsprechenden α-Isopropyl-p-chlorphenylacetats in der Form eines Racemats durch selektive Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, das bei der beabsichtigten Kristallisationstemperatur mit dem Racemat bei einem Übersättigungsgrad von nicht mehr als 150 Gewichtsprozent übersättigt ist, umfaßt.

6. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven α-Isopropyl-p-chlorphenylacetats der Formel (II) nach Anspruch 5, in dem das α-Isopropyl-p-chlorphenylacetat in der Form eines Racemats durch ein Verfahren hergestellt wird, in dem α-Isopropyl-p-chlorphenylessigsäure, oder ein Halogenid davon, der Formel:

in der R eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom ist, und die Bedeutung des Symbols * dieselbe wie vorstehend definiert ist, in der Form einer racemischen Modifikation in einem Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Neutralisationsmittels mit einem halogensubstituierten Phenol der Formel:

in der X&sub1;, X&sub2; und X&sub3; die gleichen wie in Anspruch 1 sind, umgesetzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, in dem die ganze Menge des Racemats in der übersättigten Lösung nicht immer im Lösungsmittel gelöst ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, in dem ein gewünschtes optisch aktives α-Isopropyl-p-chlorphenylacetat der Formel (II) selektiv kristallisiert wird, der andere optisch aktive Ester der Formel (II) in der Mutterlauge zurückbleibt.

9. α-Isopropyl-p-chlorphenylacetat in der Form eines Racemats entsprechend der Formel (II) nach Anspruch 4.

10. Verfahren zur Herstellung von α-Isopropyl-p-chlorphenylacetat in der Form eines Racemats entsprechend der Formel (II) nach Anspruch 9, in der α-Isopropyl-p-cMorphenylessigsäure, oder ein Halogenid davon, der Formel:

in der R eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom ist, und die Bedeutung des Symbols * dieselbe wie vorstehend definiert ist, in der Form einer racemischen Modifikation in einem Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Neutralisationsmittels mit einem halogensubstituierten Phenol der Formel:

in der X&sub1;, X&sub2; und X&sub3; die gleichen wie in Anspruch 1 sind, umgesetzt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 10, in dem das α-Isopropyl-p-chlorphenylacetylhalogenid der Formel (III) in Gegenwart eines Neutralisationsmittels umgesetzt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, in dem das Neutralisationsmittel eine organische Base ist.

13. Verfahren nach Anspruch 12, in dem das Neutralisationsmittel eine anorganische Base ist.

14. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven α-Isopropyl-p-chlorphenylessigsäure der Formel:

in der das Symbol * für ein asymmetrisches Kohlenstoffatom steht, welches umfaßt:

(a) Herstellung eines α-Isopropyl-p-chlorphenylacetats in der Form eines Racemats entsprechend der Formel (II) nach Anspruch 9, in dem ein entsprechendes, optisch aktives α-Isopropyl-p-chlorphenylacetat der Formel (II) direkt der Racemisierung unterworfen wird,

(b) Herstellung eines optisch aktiven α-Isopropyl-p-chlorphenylacetats der Formel (II) nach Anspruch 4, das das Durchführen einer Antipodentrennung des entsprechenden α-Isopropyl-p-chlorphenylacetats in Form eines Racemats durch selektive Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, das bei der beabsichtigten Kristallisationstemperatur mit dem Racemat bei einem Übersättigungsgrad von nicht mehr als 150 Gewichtsprozent übersättigt ist, umfaßt, und

(c) Unterwerfen des optisch aktiven α-Isopropyl-p-chlorphenylacetats der Formel (II)

n der X&sub1;, X&sub2; und X&sub3; unabhängig Halogenatome sind, oder zwei von diesen unabhängig Halogenatome sind und das dritte ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist, und die Bedeutung des Symbols * dieselbe wie vorstehend definiert ist, einer Hydrolyse in Gegenwart einer Säure unter Beibehaltung ihrer Konfiguration.

15. Verfahren nach Anspruch 14, in dem das optisch aktive α-Isopropylp-chlorphenylacetat, das nach der Kristallisation des gewünschten Esters nach Anspruch 8 in der Mutterlauge zurückgeblieben ist, der Racemisierung unterworfen wird.

16. Verfahren nach Anspruch 15, in dem die Racemisierung in Gegenwart einer starken organischen Base durchgeführt wird.

17. Verfahren nach Anspruch 16, in dem die starke organische Base 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en oder 1,4-Diazabicyclo- [2.2.2]octan ist.

18. Verfahren nach Anspruch 17, in dem die Menge der starken organischen Base im Bereich von 0,1 bis 10 Molprozent liegt, bezogen auf die Menge des optisch aktiven, der Racemisierung unterworfenen Esters.

19. Verfahren nach Anspruch 18, in dem die Racemisierung in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

20. Verfahren nach Anspruch 19, in dem die Menge des organischen Lösungsmittels im Bereich des 20- bis 100-fachen der Gewichtsmenge der starken organischen Base liegt.







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