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Dokumentenidentifikation DE68921191T2 22.06.1995
EP-Veröffentlichungsnummer 0382836
Titel FRAKTIONIERUNG VON VERZWEIGTEN BETA-CYCLODEXTRINEN.
Anmelder American Maize-Products Co., Stamford, Conn., US
Erfinder AMMERAAL, Robert, N., Worth, IL,60482, US
Vertreter derzeit kein Vertreter bestellt
DE-Aktenzeichen 68921191
Vertragsstaaten DE, FR, GB, NL
Sprache des Dokument En
EP-Anmeldetag 15.08.1989
EP-Aktenzeichen 899094650
WO-Anmeldetag 15.08.1989
PCT-Aktenzeichen US8903483
WO-Veröffentlichungsnummer 9001565
WO-Veröffentlichungsdatum 22.02.1990
EP-Offenlegungsdatum 22.08.1990
EP date of grant 15.02.1995
Veröffentlichungstag im Patentblatt 22.06.1995
IPC-Hauptklasse C13D 3/14
IPC-Nebenklasse C13K 13/00   C08B 37/16   B01D 15/08   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft Cyclodextrine und im besonderen ein chromatografisches Verfahren zur Fraktionierung verzweigter β-Cyclodextrine. Bei dem in der vorliegenden Erfindung eingesetzten chromatografischen Material handelt es sich um eine Matrix, an die eine Einschlußverbindung gebunden ist.

Bei den Cyclodextrinen, die auch als Schardinger-Dextrine, Cycloamylosen, Cyclomaltosen und Cycloglucane bekannt sind, handelt es sich um Oligosaccharide der Anhydroglucose, die durch α-Bindungen in 1,4-Stellung zu einer Ringverbindung verknüpft sind. Ein sechsgliedriger Ring wird als α-Cyclodextrin bezeichnet, ein siebengliedriger als β-Cyclodextrin und ein achtgliedriger als γ-Cyclodextrin.

Stärke ist ein typischer Lieferant von Anhydroglucose für die Herstellung von Cyclodextrinen.

Stärke kommt auf natürliche Weise in einer Vielzahl von Pflanzen wie Mais, Kartoffeln, Sorghum und Reis vor und wird durch einen Schälvorgang, bei dem die Stärke von der Pflanze getrennt wird, aus den Pflanzenteilen gewonnen. Physikalisch liegt die Stärke in Form von Körnern vor, die charakteristischerweise sowohl Amylose als auch Amylopektin enthalten.

Amylose ist ein geradekettiges Polymer von Anhydroglucoseeinheiten, die durch Bindungen in 1,4-Stellung miteinander verknüpft sind, während Amylopektin ein Polymer ist, das aus einer geraden Kette von α-1,4-Anhydroglucose besteht, mit der Seitenketten von α-1,4- Anhydroglucose-polymeren verknüpft sind. Bei Amylopektin handelt es sich bei der Bindung zwischen der gerade Kette und der Seitenkette um eine α-Bindung in 1,6-Stellung. Die in einem Stärkekorn enthaltene Amylose- und Amylopektinmenge ist von der Herkunft der Stärke abhängig. So ist das Verhältnis bei Stärke aus Mais mit hohem Amylosegehalt etwa 50:50, während das Verhältnis von Amylopektin zu Amylose bei Stärke aus Wachsmais etwa 99:1 ist.

Verzweigte Cyclodextrine wurden bereits 1965 von French und Mitarbeitern beschrieben, siehe French et al., Archives of Biochem. and Biophys., Bd. III, S. 153-160, 1965; bis vor kurzem wurden sie jedoch kaum untersucht. Wie bereits aus ihrem Namen hervorgeht, weisen verzweigte Gyclodextrine eine oder mehrere Anhydroglucoseeinheiten auf, die so an die Ringstruktur gebunden sind, daß ein Seitenzweig von der Ringstruktur abzweigt.

Nach herkömmlichen Verfahren werden Cyclodextrine durch die Behandlung einer Stärkeschlämme mit Enzym oder Säure gewonnen, um eine verkleisterte und verflüssigte Schlämme herzustellen, die einen DE-Wert zwischen 1 und 5 aufweist. Die verkleisterte und verflüssigte Stärkeschlämme wird danach mit Cyclodextringlycosyltransferase (CGT) behandelt, wobei pH-Wert, Temperatur und Behandlungszeit entsprechend der ausgewählten CGT gewählt werden. Das Enzym CGT wird aus Mikroorganismen gewonnen, z.B. Bacillus macerans, B. magaterium, B. circulans, B. stearothermophilus, und Bacillus sp. (alkalophil) u.a. Der aus der Behandlung einer verkleisterten und verflüssigten Stärkeschlämme mit CGT erhaltene biologische Aufschluß enthält nichtcyclische und cyclische Dextrine wie z.B. verzweigte Cyclodextrine und nichtverzweigte Cyclodextrine. Zur Herstellung verzweigter Cyclodextrine wird als Ausgangsmaterial eine Stärke mit hohem Amylopektingehalt wie zum Beispiel eine Wachsstärke bevorzugt.

Zwei weitere Verfahren zur Herstellung verzweigter Cyclodextrine sind in US-A-4668626, ausgegeben am 26. Mai 1987, das ein enzymatisches Verfahren zur Herstellung verzweigter Cyclodextrine offenlegt, und US-A-4904307, das die Bildung verzweigter Cyclodextrine durch Pyrolyse von Cyclodextrinen offenlegt, beschrieben.

Ein Verfahren zur Trennung und Reinigung verzweigter Cyclodextrine wird in US-A-4840769 darlegt. Dieses Patent beschreibt ein mehrstufiges Verfahren zur Abtrennung der Flüssigkeit/Reinigungsverfahren.

Der Anmelder hat nun entdeckt, daß durch Hindurchleiten einer verzweigte β-Cyclodextrine mit unterschiedlichen Seitenzweiglängen enthaltenden wäßrigen Lösung durch eine Matrix, an die eine Einschlußverbindung gebunden wurde, die verzweigten β-Cyclodextrine in Fraktionen eingeteilt werden, die auf der durchschnittlichen Anzahl der Seitenzweig-Glucoseeinheiten beruhen.

Im allgemeinen umfaßt die vorliegende Erfindung folgende Arbeitsschritte: Hindurchleiten einer verzweigte β-Cyclodextrine enthaltenden wäßrigen Lösung durch eine Matrix, an die eine Einschlußverbindung gebunden ist, und danach Eluieren der verzweigten β-Cyclodextrine in Fraktionen, die auf der durchschnittlichen Anzahl der Seitenzweig-Glucoseeinheiten beruhen.

Die verzweigte β-Cyclodextrine enthaltende Lösung kann erhitzt werden, bevor sie durch die Matrix geleitet wird, und die Lösung kann ferner wahlweise bei erhöhter Temperatur gehalten werden, während sie durch die Matrix hindurchgeleitet wird.

Fig. 1 ist eine grafische Darstellung der Anzahl der Glucoseeinheiten in einem Seitenzweig als Funktion der Fraktion der eluierten Lösung in den Beispielen 2 bzw. 3.

Das in der vorliegenden Erfindung zum Einsatz kommende bevorzugte chromatografische Material wird in US-A-4808232, angemeldet am 8. Dezember 1986, deren Beschreibung hierin durch den Verweis aufgenommen ist, beschrieben. Aus US-A-4808232 geht hervor, daß das chromatografische Material eine Matrix umfaßt, an die eine Einschlußverbindung gebunden ist. Die Matrix selbst sollte wasserunlöslich sein und die Partikel sollten formstabil sein, damit sie dynamischen Strömungsbedingungen widerstehen. Ferner sollte die Matrix einen hohen Reinheitsgrad aufweisen und für die Sterilisierung geeignet sein. Der Reinheitsgrad und die Sterilisationsfähigkeit sind besonders wichtige Aspekte, wenn es um Cyclodextrine geht, die in Nahrungsmitteln, Kosmetika und Medikamenten verwendet werden sollen. Ferner muß die Matrix Modifizierungen zulassen, d.h. sie muß die Anheftung einer Einschlußverbindung ermöglichen.

Zu den in US-A-4808232 beschriebenen spezifischen Beispielen für Matrizen zählen Siliciumdioxide, Zellulosen, Polyacrylamidgele, Styren-Divinyl-Benzen-Kügelchen, Polyacrylat-Kügelchen, Polystyren-Kügelchen und deren Derivate, die die vorgenannten Merkmale aufweisen. Zu den Handelsmarken dieser Matrizen zählen DOWEX 1 und INDION A3. In der vorliegenden Erfindung wurden mit DOWEX 1x2 mit einer Trennkorngröße zwischen 100 und 400 (0,254 bis 0,0635 mm) gute Ergebnisse erzielt.

Aus US-A-4808232 geht hervor, daß Einschlußverbindungn Verbindungen sind, die eine Wirt- Gast-Beziehung zwischen einer wäßrigen Lösung der verzweigten β-Cyclodextrine und der Einschlußverbindung bilden. Es ist bekannt, daß unterschiedliche Verbindungen unterschiedliche Affinitäten zu Cyclodextrinen als Gast innerhalb der Wirt-Cyclodextrine aufweisen. Die Affinität zwischen der Einschlußverbindung und einem beliebigen Cyclodextrin darf nicht so groß sein, daß sie das Auswaschen der Cyclodextrine aus der Matrix verhindert. In der vorliegenden Erfindung wird als Einschlußverbindung vorzugsweise Benzoat, β-Naphtol oder Phenophthalein verwendet. Gute Ergebnisse wurden in der vorliegenden Erfindung mit einem aus Natriumbenzoat gewonnenen Benzoatradikal erzielt.

Aus US-A-4808232 geht hervor, daß die Einschlußverbindung vorzugsweise in einer gewissen Entfernung von der Oberfläche der Matrix angeordnet wird und daß die bevorzugte Entfernung etwa vier (4) bis zwölf (12) Kohlenstoffatome mit Einfachbindung beträgt, die in einer Kette verbunden sind, die für gesättigte aliphatische Kohlenstoffverbindungen typisch ist. Diese Entfernung ermöglicht das Funktionieren der Einschlußverbindung ohne Störungen seitens der Matrix. In metrische Einheiten umgerechnet, beträgt diese Entfernung etwa sechs (6) bis achtzehn (18) x 10&supmin;¹&sup0; m, wobei die besten Ergebnisse mit etwa neun (9) x 10&supmin;¹&sup0; m erzielt wurden. Größere Entfernungen können ohne offensichtliche Vorteile, aber auch ohne den Nachteil genutzt werden, daß die Kette sich an ihr eigenes Ende anheftet.

Die Verbindung, die dazu dient, den Abstand zwischen der Einschlußverbindung und der Matrix zu sichern, wird als brückenbildende Verbindung bezeichnet. Aus US-A-4808232 geht hervor, daß die brückenbildende Verbindung jede beliebige organische Verbindung sein kann, die sich sowohl an die Matrix als auch an die Einschlußverbindung anheften kann. Im allgemeinen sind solche brückenbildende Verbindungen bifunktionelle aliphatische oder aromatische Verbindungen. Zu solchen brückenbildenden Verbindungen zählen Glycidoxipropyltrimethoxysilan, Glycidoxipropyldimethylchlorsilan, Glycidoxipropyltriethoxysilan, Butyldietylaminoethyl, Butyltriethylamin und 3-Phenylpropyldimethylchlorsilan. In der vorliegenden Erfindung werden aliphatische und aromatische Verbindungen bevorzugt, die bifunktionell sind und eine kovalente Bindung sowohl mit der Matrix als auch der Einschlußverbindung eingehen.

Die zur Bildung der Matrix mit daran gebundener Einschlußverbindung erforderlichen chemischen Schritte sind gut bekannt und von der gewählten Matrix, brückenbildenden Verbindung und Einschlußverbindung abhängig.

Eine bevorzugte Methode des Hindurchleitens der verzweigte β-Cyclodextrine enthaltenden Lösung durch die Matrix besteht darin, die Matrix in einen Behälter zu geben, der sie immobilisiert und es ermöglicht, daß die cyclodextrinhaltige Lösung durch die Matrix hindurchfließt. Vorzugsweise wird eine Säule verwendet. Weitere geeignete Verfahren schließen Festbett-, Fließbett- oder simulierte Fließbett-Verfahren ein. Gute Ergebnisse wurden mit Säulen von 70 bis 90 cm Länge und einem Innendurchmesser von 76,2 mm bis 25,4 mm (3 bis 1 Zoll) erzielt. Ein höhere Schüttungsvolumen des Bettes wird für die Abtrennung einzelner Komponenten bevorzugt.

Der nach der CGT-Behandlung der Stärke erhaltene biologische Aufschluß enthält nicht nur verzweigte β-Cyclodextrine, sondem ebenfalls andere Cyclodextrine, nichtumgesetzte Stärkekörner, Dextrine, reduzierende Zucker usw.

Sind in der Lösung verzweigter β-Cyclodextrine nichtumgesetzte Stärkekörner und unlösliche Dextrine enthalten, wird das Abfiltrieren dieser Teilchen bevorzugt. Der üblichen Praxis entsprechend sollte die Probe vorzugsweise mit Aktivkohle gebleicht und einer Ionenaustauschbehandlung unterzogen werden, um Farbadsorption an der Säule und den Verlust der Einschlußverbindung zu verhindern.

Es wird bevorzugt, nichtverzweigte β-Cyclodextrine aus der verzweigte β-Cyclodextrine enthaltenden Lösung vor dem Hindurchleiten durch die Matrix zu entfernen. Im allgemeinen werden nichtverzweigte β-Cyclodextrine durch Fällung entfernt. Die Literatur umfaßt ausführliche Beschreibungen der Fällung nichtverzweigter β-Cyclodextrine aus einer Lösung.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird unter Umgebungsdruck und -temperatur durchgeführt, wobei der pH-Wert der Lösung vorzugsweise im neutralen Bereich liegt. Er sollte nicht unter Werte von 3 sinken.

Der Feststoffanteil und die Füllmenge können unterschiedlich sein. Der Feststoffanteil liegt vorzugsweise zwischen etwa 5 und 40 Masseprozent. Gute Ergebnisse wurden mit einem Feststoffanteil im Bereich von 20 bis etwa 40 % erzielt.

Gute Ergebnisse wurden bei Verwendung von Deionat erzielt. Ein Alkohol-Wasser-Gemisch kann zur Beschleunigung der Elution verwendet werden.

Diese und weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung sollen anhand der nachstehenden Beispiele erläutert werden.

BEISPIEL 1

Verzweigte β-Cyclodextrine wurden durch Lösungsmittelfällung und Waschen mit gleichen Mengen Wasser zwecks Entfernung nichtcyclischen Materials aus dem Niederschlag abgetrennt. Diese Füllung wurde in einer Lösung mit einem Feststoffgehalt von 35 % in einer 2,5 cm x 90 cm messenden Chromatografiesäule eingesetzt, die DOWEX 1, ein stark basisches, 2 % vernetztes, Trennkorngröße 0,127 bis 0,0635 mm (200-400 Mesh) Ionenaustausch-Harz in Benzoatform enthielt. Das Elutionsmittel war Deionat, das mit einem hydrostatischen Druck von etwa 120 cm (4 Fuß) gefördert wurde, und die Fließgeschwindigkeit durch die Säule betrug 3 bis 4 ml/min. Die erste aufgefangene Fraktion wies ein Volumen von etwa 450 ml auf und die nachfolgenden Fraktionen jeweils etwa 350 ml. Sie wurden nach einer Dampftabelle konzentriert und bei 110 ºC in einem Trockenschrank getrocknet. Jede Probe wurde danach mit Hochdruck-Flüssigkeitschromatografie (HPLC) auf einem β-Naphtolsubstitutierten Träger analysiert. Ferner wurden LK6D-Platten mit n-Propanol:Wasser: Ethylacetat:Ammoniak (6:3:1:1) dünnschichtchromatografiert (DC). Drei aufsteigende oder kontinuierlich über Nacht aufgenommene DC wurden zur Entwicklung der Platte durchgeführt; die übliche Auftragsmenge betrug 10 Mikroliter einer 1 %igen Lösung. Flecke wurden mit methanolischer H&sub2;SO&sub4; sichtbar gemacht.

Die erste Fraktion (450 ml) enthielt annähernd alle nichtcyclischen Saccharide. Die nachfolgenden Fraktionen enthielten verzweigte β-Cyclodextrine, deren Molekulargewicht mit zunehmendem Elutionsvolumen abnahm. Unverzweigte β-Cyclodextrine wurden zuletzt, d.h. nach 3 bis 4 Litern Elutionsvolumen, ausgewaschen.

Entsprechende, anhand der DC aus sieben Chromatografieläufen beurteilte Fraktionen wurden in acht Fraktionen eingeteilt. Die erste zusammengesetzte Fraktion enthielt vor allem nichtcyclisches Material, und die letzte (achte) Fraktion in erster Linie β-Cyclodextrine. Diese wurden verworfen. Die anderen sechs Fraktionen wogen insgesamt 27,2 g und enthielten 24,2 g verzweigte Cyclodextrine (88,7 %). Fraktionen 2 und 3 wogen insgesamt 9,98 g, wovon 8,33 g (83,5 %) verzweigte Cyclodextrine mit Seitenzweigen mit mehr als 7 Glukoseeinheiten (mit Spuren von G5cG7 und G6cG7) waren. Demzufolge enthielten 34,4 % der abgetrennten verzweigten β-Cyclodextrine lange Seitenzweige.

BEISPIEL 2

Eine wäßrige Lösung mit einem Feststoffanteil von etwa 17 %, die 81,6 g nichtcyclisches Material, verzweigtes β-Cyclodextrin und Cyclodextrine mit etwa 68 % verzweigten β-Cyclodextrinen (55,5 g) enthielt, wurde in der erfindungsgemäßen Säule eingesetzt. Das Säulenbett maß 7,6 x 69 cm und enthielt etwa 2,5 kg DOWEX 1x2, 0,127 bis 0,0635 mm (200-400 Mesh) Harz, an dem eine ungefähre Menge von 332 g Benzoationen gebunden war.

Die Probe wurde bei Umgebungsbedingungen und einer Fließgeschwindigkeit von 24 ml/min eluiert. 94,7 % der eingesetzten Feststoffe waren rückgewonnen, nachdem 33 Liter aufgefangen worden waren. Der β-Cyclodextrin-Peak lag bei 26 Litern. Nach den ersten 5 Litern wurden Fraktionen von jeweils 1 Liter gesammelt. In der nachstehenden Tabelle I sind die Analysewerte der 1-Liter-Fraktionen Nr. 6-22 zusammengefaßt.

Das Molekulargewicht des in jeder Fraktion gewonnenen verzweigten β-Cyclodextrins wurde geschätzt. Diese Werte sind ebenfalls in Tabelle 1 enthalten. Wenn nicht anders angegeben, wurde die Berechnung auf der Grundlage der HPLC-Analyse, gegebenenfalls unter Einbeziehung der DC-Chromatogramme, durchgeführt. Figur 1 ist eine grafische Darstellung der verzweigten Glukoseeinheiten je β-Cyclodextrinkern.

TABELLE I
Fraktion¹ Gesamtgewicht in g Gewichtete durchschnittliche Seitenzweig-Glukoseeinheiten je B-CD**-Kern Durchschnittliches Molekulargewicht von BR-B-CD** Bereich² der Seitenzweig-Glukoseeinheiten
Fortsetzung der TABELLE I
Fraktion¹ Gesamtgewicht in g Durchschnittliche Seitenzweig-Glukoseeinheiten je B-CD**-Kern Durchschnittliches Molekulargewicht von BR-B-CD* Bereich der Seitenzweig-Glukoseeinheiten² * verzweigte β-Cyclodextrine ** β-Cyclodextrine ¹ Jede Fraktion betrug 1 Liter ² Nur verzweigtes β-Cyclodextrin in Mengen von mehr als 4 Masseprozent der Gesamtfraktion wurden bei der Ermittlung der Länge der Seitenzweige berücksichtigt ³ Aus dem Molverhältnis der Glucosyleinheiten und β-Cyclodextrine durch Pullulanase (ein die Seitenzweige auflösendes Enzym) &sup4; Geschätzt aus Figur 1 (biologischer Aufschluß verzweigter β-Cyclodextrine) &sup5; Obergrenze ungewiß

BEISPIEL 3

β-Cyclodextrin (kristallin, 98%ige Reinheit) wurde auf eine Temperatur von 180 bis 220 ºC erhitzt, so daß es gemäß US-A-4904307 verzweigte β-Cyclodextrine bildete. Ein Teil des dextrinierten β-Cyclodextrins wurde in Wasser zu einer Lösung mit einem Feststoffgehalt von etwa 10 % gelöst. Toluen wurde zugesetzt, die Lösung wurde 20 Stunden lang gerührt und danach filtriert, um die β-Cyclodextrine abzutrennen. Das erhaltene Filtrat wurde 20 Minuten lang bei 75 ºC mit Aktivkohle behandelt und danach zur Entfernung der Kohle filtriert. Das mit Aktivkohle behandelte Filtrat wurde durch ein 1,5 cm x 40 cm messendes Bett eines Ionenaustauschers "Amberlite MB-3" geleitet. Eine 20,7 %ige Lösung, die 231,7 g Feststoffe enthielt, wurde gewonnen. Sie wurde mittels Pumpe in die in Beispiel 2 beschriebene Säule eingebracht. Die Fließgeschwindigkeit betrug 14 ml/min und ging auf 10 ml/min zurück, als die Säule mit der Probe gefüllt war. 1 Liter-Fraktionen wurden gesammelt, und verzweigte β- Cyclodextrine erschienen nach 5 Litern und waren bis zu 24 Litern vorhanden. Für jede Fraktion wurde das durchschnittliche Molekulargewicht ermittelt, und dieses ist in der nachstehenden Tabelle II enthalten. Es wird als Durchschnittszahl der Seitenzweig-Glukoseeinheiten pro Molekül angegeben. Letztere sind in Figur 1 grafisch dargestellt. Diese Analysen wurden nach Standardverfahren mittels HPLC und DC durchgeführt.

TABELLE II
Fraktion¹ Gesamtgewicht in g Gewichtete durchschnittliche Glukoseeinheiten der Seitenzweige je B-CD**-Kern² Durchschnittliches Molekulargewicht² von BR-B-CD*
Fortsetzung der TABELLE II
Fraktion¹ Gesamtgewicht in g Gewichtete durchschnittliche Seitenzweig-Glukoseeinheiten je B-CD**-Kern² Durchschnittliches Molekulargewicht² von BR-B-CD* * verzweigte β-Cyclodextrine ** β-Cyclodextrine ¹ Jede Fraktion betrug 1 Liter ² Die Schätzungen beruhen auf der Annahme, daß die Identität der Chromatografiepeaks ähnliche war wie jene des biologischen Aufschlusses von BR-B-CD*.

BEISPIEL 4

Eine 882,8 g wiegende Probe, die 51,2 g (5,8 %) verzweigte β-Cyclodextrine enthielt, wurde der in Beispiel 2 beschriebenen Säule zugeführt, nachdem sie einer herkömmlichen Behandlung mit Aktivkohle und einer Ionenaustauschbehandlung unterzogen worden war.

Verzweigte β-Cyclodextrine wurden zwischen 7 und 25 Litern Elutionsvolumen gewonnen. Die 7-10 Liter-Fraktion enthielt 5,4 g verzweigte β-Cyclodextrine, und die 10-25 Liter-Fraktion enthielt 31,75 g verzweigte β-Cyclodextrine. Insgesamt wurden 37,15 g verzweigte β-Cyclodextrine zurückgewonnen, was die Wirksamkeit des Verfahrens für Beimischungen enthaltende niedrigmolekulare verzweigte β-Cyclodextrinpräparate unterstreicht. Eine 72,6 %ige Rückgewinnung bei 84,9 %iger Reinheit wurde mit einer sehr schweren Säulenfüllung erzielt.


Anspruch[de]

1. Verfahren zur Fraktionierung verzweigter β-Cyclodextrine auf der Grundlage der Länge der Seitenzweige, das das Hindruchleiten einer Lösung, die verzweigte β-Cyclodextrine unterschiedlicher Seitenzweiglängen enthält, durch eine Matrix umfaßt, an die eine Einschlußverbindung gebunden ist, und Auswaschen des verzweigten β-Cyclodextrins in Fraktionen auf der Grundlage der durchschnittlichen Anzahl der Seitenzweig-Glukoseeinheiten.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Einschlußverbindung etwa 6 bis 18 x 10&supmin;¹&sup0; m von der Oberfläche der Matrix entfernt angeordnet ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, das ferner das Erhitzen der verzweigte β-Cyclodextrine enthaltenden Lösung vor dem Hindurchleiten durch die Matrix umfaßt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, das ferner das Erhitzen der Matrix und das Halten der Matrix in erhitztem Zustand umfaßt, während die Lösung verzweigter β-Cyclodextrine durch die Matrix hindurchgeleitet wird.







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