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Dokumentenidentifikation DE69201956T2 30.11.1995
EP-Veröffentlichungsnummer 0593639
Titel PYRROLIDIN- UND THIAZOLIDINDERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND DIESE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL.
Anmelder Rhône-Poulenc Rorer S.A., Antony, FR
Erfinder CAPET, Marc, F-94320 Thiais, FR;
COTREL, Claude, F-75012 Paris, FR;
GUYON, Claude, F-94100 Saint-Maur-des-Fosses, FR;
JOANNIC, Michel, F-93330 Neuilly-sur-Marne, FR;
MANFRE, Franco, F-94450 Limeil-Brevannes, FR;
ROUSSEL, Gerard, F-91450 Soisy-sur-Seine, FR;
DUBROEUCQ, Marie-Christine, F-95880 Enghien-les-Bains, FR;
CHEVE, Michel, F-91450 Soisy-sur-Seine, FR;
DUTRUC-ROSSET, Gilles, F-75012 Paris, FR
Vertreter Zumstein & Klingseisen, 80331 München
DE-Aktenzeichen 69201956
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IT, LI, LU, NL, PT, SE
Sprache des Dokument Fr
EP-Anmeldetag 03.07.1992
EP-Aktenzeichen 929154565
WO-Anmeldetag 03.07.1992
PCT-Aktenzeichen FR9200626
WO-Veröffentlichungsnummer 9301167
WO-Veröffentlichungsdatum 21.01.1993
EP-Offenlegungsdatum 27.04.1994
EP date of grant 05.04.1995
Veröffentlichungstag im Patentblatt 30.11.1995
IPC-Hauptklasse C07D 207/06  
IPC-Nebenklasse C07K 5/06   A61K 31/40   A61K 38/00   C07B 57/00   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate der Formel (I)

ihre Salze, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Arzneimittel.

In der Formel (I) bedeutet

- R entweder einen Methylen-,Ethylen-,SO-, SO&sub2;, CHOH-Rest oder ein Schwefelatom, R&sub1; bedeutet einen Pyridylrest, der gegebenenfalls substituiert ist durch einen mehrere Alkylreste, Furyl gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylreste, Thienyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylreste, Chinolyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylreste, Naphthyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylreste, Indolyl, gegegenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylreste, oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Alkoxycarbonyl, -CO-NR&sub7;R&sub8;, -NH-CO-CH&sub3;, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy, und bedeutet ein Wasserstoffatom,

- oder R bedeutet einen Methylenrest, R&sub1; bedeutet ein Wasserstoffatom, und R&sub5; bedeutet einen Phenylrest,

- oder R bedeutet einen Rest CHR&sub6;, R&sub1; und R&sub5; bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom,

- R&sub2; bedeutet einen Rest Alkoxycarbonyl, Cycloalkyloxycarbonyl, Cycloalkylalkyloxycarbonyl, -CONR&sub9;R&sub1;&sub0; oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Alkyl-, Alkoxy- oder Hydroxyresten,

- R&sub3; bedeutet einen Phenylrest (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioresten), Naphthyl, Indolyl, Chinolyl oder Phenylamino, dessen/deren Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Acyl, Cyano, Sulfamoyl, Carbamoyl, Hydroxyiminoalkyl, Alkoxyiminoalkyl, Hydroxyaminocarbonyl, Alkoxyaminocarbonyl, Tetrazolyl-5, Tetrazolyl-5- alkyl, Trifluormethylsulfonamido, Alkylsulfinyl, Mono- oder Polyhydroxyalkyl, Sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO&sub3;H in Form des Salzes, -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -O-CH&sub2;-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-N(OH)-CO-alk oder 2,2-Dimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yl,

- R&sub4; bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest,

- R&sub6; bedeutet einen Phenylrest,

- R&sub7; bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylrest, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioresten,

- R&sub8; bedeutet einen Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylrest, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioresten,

- oder R&sub7; und R&sub8; bilden auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten mono- oder polycyclischen Heterocyclus, enthaltend 4 bis 9 Kohlenstoffatome und ein oder mehrere Heteroatome (O, N) und gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylreste,

- R&sub9; bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylrest, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioresten,

R&sub1;&sub0; bedeutet einen Alkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylrest, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioresten,

oder R&sub9; und R&sub1;&sub0; bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten mono- oder polycyclischen Heterocyclus, enthaltend 4 bis 9 Kohlenstoffatome und ein oder mehrere Heteroatome (O, N, S) und gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylreste,

- X bedeutet ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylalkylrest,

- alk bedeutet einen Alkyl- oder Alkylenrest,

- alk' bedeutet einen Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkylen-, Alkoxyalkyl- oder Alkoxyalkylenrest.

In den vorstehenden Definitionen und denjenigen, die im folgenden genannt sind - wenn nichts anderes angegeben ist -, enthalten die Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyreste und die Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette, die Acylreste oder -teile enthalten 2 bis 4 Kohlenstoffatome und die Cycloalkylreste und -teile enthalten 3 bis 6 Kohlenstoffatome.

Wenn R&sub7; und R&sub8; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, ist dieser vorzugsweise ein Piperidinoring, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Alkylreste oder ein 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinring.

Wenn R&sub9; und R&sub1;&sub0; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, ist dieser vorzugsweise ein Piperidinoring, Perhydroazepinyl-1-, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl-1-, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-1-, Pyrrolidinyl-1-, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl-2-, Thiomorpholino- oder Indolyl-1-ring, wobei diese Ringe gegebenenfalls substituiert sein können durch mindestens einen Alkylrest.

Die Verbindungen der Formel (I), die ein oder mehrere asymmetrische Zentren tragen, weisen isomere Formen auf. Die Racemate und die Enantiomeren dieser Verbindungen sind ebenfalls Teil der Erfindung.

Die Verbindungen der Formel (I), für die R einen Methylen-, Ethylen-, CHOH-, CHR&sub6;-Rest oder ein Schwefelatom bedeuten, und R&sub3; einen Phenylaminorest darstellt, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist, können hergestellt werden durch Einwirkung eines reaktionsfähigen Derivats der Carbamidsäure, -das gegebenenfalls in situ durch Einwirkung eines reaktionsfähigen Derivats der Kohlensäure ausgewählt unter Carbonyl-N,N'-diimidazol bzw. N,N-Diimidazolcarbonyl, Phosgen, Diphosgen und p- Nitrophenylchlorformiat auf ein Derivat der Formel

worin R einen Methylen-, Ethylen-, CHOH-, CHR&sub6;-Rest oder ein Schwefelatom darstellt, und R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) haben, erhalten wurde auf ein Anilin, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Trifluoromethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Acyl, Cyano, Sulfamoyl, Carbamoyl, Hydroxyiminoalkyl, Alkoxyiminoalkyl, Hydroxyaminocarbonyl, Alkoxyaminocarbonyl, Tetrazolyl-5, Tetrazolyl-5-alkyl, Trifluoromethylsulfonamido, Alkylsulfinyl, Mono- oder Polyhydroxyalkyl, Sulfo, -alk-OCO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO&sub3;H, -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -O-CH&sub2;-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX oder -alk-N(OH)-CO-alk, oder 2,2-Dimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yl.

Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, 1,2-Dichlorethan) oder einem aromatischen Lösungsmittel (beispielsweise Benzol, Toluol) bei einer Temperatur zwischen 20 ºC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.

Das reaktionsfähige Derivat der Carbamidsäure kann unter den gleichen Lösungsmittel- und Temperaturbedingungen erhalten werden.

Die Derivate der Formel (II) können erhalten werden durch Schutzgruppenabspaltung aus einem Derivat der Formel

worin R einen Methylen-, Ethylen-, CHOH-, CHR&sub6;-Rest oder ein Schwefelatom darstellt, und R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) haben.

Diese Schutzgruppenabspaltung erfolgt vorzugsweise mittels Iodotrimethylsilan in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, 1,2- Dichlorethan) bei einer Temperatur zwischen 15 ºC und 40 ºC.

Die Derivate der Formel (III) können erhalten werden durch Einwirkung eines Derivats der Formel

worin R einen Methylen-, Ethylen-, CHOH-, CHR&sub6;-Rest oder ein Schwefelatom darstellt, und R&sub1;, R&sub2;, R&sub5; und R&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) haben, auf eine Säure der Formel

worin R&sub4; wie in Formel (I) definiert ist.

Diese Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran oder einem chlorierten Lösungsmittel in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, das in der Peptidchemie verwendet wird, wie einem Carbodiimid (beispielsweise N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid) oder einem Alkylchlorformiat bei einer Temperatur zwischen 10 ºC und 40 ºC durchgeführt.

Die Derivate der Formel (V) können nach üblichen Methoden des Schutzes der Aminosäuren erhalten werden.

Die Derivate der Formel (IV) können durch Anwendung oder Anpassung der in der Literatur beschriebenen Verfahren und der weiter unten beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Derivate der Formel (IV), für die R&sub2; einen Alkoxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl- oder Cycloalkylalkyloxycarbonylrest bedeutet, können erhalten werden durch Veresterung einer Säure der Formel

worin R einen Methylen-, Ethylen-, CHOH-, CHR&sub6;-Rest oder ein Schwefelatom bedeutet und R&sub1;, R&sub5; und R&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) haben.

Diese Veresterung erfolgt im allgemeinen mittels eines Alkohols R&sub1;&sub3;OH, worin R&sub1;&sub3; einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest bedeutet, in saurem Milieu bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Für die Verbindungen der Formel (IV), für die R&sub2; einen tert-Butoxycarbonylrest darstellt, läßt man Isobuten auf ein Produkt der Formel (VI) in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Säure, wie Schwefelsäure, bei einer Temperatur von etwa 20 ºC einwirken.

Die Derivate der Formel (VI), für die R einen Methylenrest darstellt, und R&sub1; und R&sub5; wie in Formel (I) definiert sind, können durch Anwendung oder Anpassung der von H. Gershon et al., J. Org. Chem., 26, 2347 (1961) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden.

Die Derivate der Formel (VI), für die R einen Rest CHR&sub6; darstellt, und R&sub1;, R&sub5; und R&sub6; wie in Formel (I) definiert sind, können hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung der von J. K. Thottathil et al., Tetrahedron Letters, 27, 151 (1986) und D. R. Kronenthal et al., Tetrahedron Letters, 31, 1241 (1990) beschriebenen Methode.

Die Derivate der Formel (VI), für die R einen Methylenrest darstellt, R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet und R&sub5; einen Phenylrest darstellt, können hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung der von Y. N. Belokon et al., J. Chem. Soc,. Perkin Trans 1, 2075 (1988) und J. Rivier und G. R. Marshall, Peptides, Chemistry, Structure and Biology, Proceedings of the Eleventh American Peptide Symposium, 9.-14. Juli 1989, La Jolla California USA, ESCOM Leiden 1990 beschriebenen Verfahren.

Die Derivate der Formel (VI), für die R ein Schwefelatom bedeutet, R&sub1; wie in Formel (I) definiert ist, und R&sub5; ein Wasserstoffatom darstellt, können erhalten werden durch Einwirkung eines Derivats der Formel

worin R&sub5; ein Wasserstoffatom darstellt, auf einen Aldehyd der Formel

R&sub1;-CHO (VIII)

worin R&sub1; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) hat.

Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem Alkohol bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus durchgeführt.

Die Derivate der Formel (VI), für die R einen Ethylenrest bedeutet, R&sub1; wie in Formel (I) definiert ist, und R&sub5; ein Wasserstoffatom darstellt, können hergestellt werden durch Reduktion der Derivate der Formel

worin R&sub1; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) hat.

Diese Reduktion wird im allgemeinen mit Wasserstoff in einem inerten Lösungsmittel wie einem Alkohol in Gegenwart eines Katalysators wie Platinoxid bei einer Temperatur zwischen 20 ºC und 100 ºC, gegebenenfalls unter Druck oder mittels Natriumborhydrid und Kaliumcarbonat in einem Gemisch Wasser/Alkohol (vorzugsweise Ethanol) bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 20 ºC bewirkt.

Die Derivate der Formel (IX) können erhalten werden durch Einwirkung eines Alkylacetamidomalonats auf ein Derivat der Formel

worin R&sub1; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) hat, und anschließende Hydrolyse, Decarboxylierung und Dehydratisierung des erhaltenen Produkts, wobei durch Erhitzen in wäßriger Salzsäure gearbeitet wird, und die Einwirkung des Alkylacetamidomalonats auf das Produkt der Formel (X) in einem Alkohol in Anwesenheit einer Base wie einem Alkalimetallalkoholat bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels bewirkt wird.

Die Derivate der Formel (X) können durch Anwendung oder Anpassung der von M. T. Wills et al., J. Org. Chem., 45 (12), 2495 (1980) beschriebenen Methode erhalten werden.

Die Derivate der Formel (IV) können auch erhalten werden durch Schutzgruppenabspaltung aus einem Derivat der Formel

worin R einen Methylen-, Ethylen-, CHOH-, CHR&sub6;-Rest oder ein Schwefelatom bedeutet, R&sub1;, R&sub2;, R&sub5; und R&sub6; haben die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I), und Z bedeutet einen Alkylrest, vorzugsweise tert-Butyl, wobei, falls R&sub2; einen tert-Butoxycarbonylrest bedeutet, Z nicht Methyl oder Ethyl sein kann.

Diese Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel mittels Iodotrimethylsilan bei einer Temperatur zwischen 15 ºC und der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus durchgeführt.

Die Derivate der Formel (XI), für die R einen Methylenrest darstellt, R&sub1; einen Rest Phenyl, Thienyl-2, gegebenenfalls substituiert, Furyl-2, gegebenenfalls substituiert, oder Indolyl-3, gegebenenfalls substituiert, bedeutet, R&sub2; einen Alkoxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Cycloalkylalkyloxycarbonylrest bedeutet, und R&sub5; ein Wasserstoffatom bedeutet, können erhalten werden durch Einwirkung eines Derivats der Formel

R&sub1;H (XII)

worin R&sub1; einen Rest Phenyl, Thienyl-2, gegebenenfalls substituiert, Furyl-2, gegebenenfalls substituiert, oder Indolyl-3, gegebenenfalls substituiert, bedeutet, auf ein Derivat der Formel

worin R einen Methylenrest darstellt, R&sub2; und R&sub5; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend genannt haben, R&sub1;&sub1; einen Alkoxyrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Z einen Alkylrest darstellt.

Diese Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder einer Lewis-Säure, wie Aluminiumtrichlorid, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie einem aromatischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 ºC und der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus bewirkt.

Die Derivate der Formel (XIII) können durch Anwendung oder Anpassung der von T. Shono et al., J. Am. Chem. Soc., 104, 6697 (1982) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die Derivate der Formel (XI), für die R&sub2; einen Alkoxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl- oder Cycloalkylalkyloxycarbonylrest bedeutet, und Z einen tert-Butylrest darstellt, können hergestellt werden durch Veresterung einer Säure der Formel

worin R einen Methylen-, Ethylen-, CHOH-, CHR&sub6;-Rest oder ein Schwefelatom bedeutet, und R&sub1;, R&sub5; und R&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) haben.

Diese Veresterung wird unter den vorstehend für die Veresterung der Säuren der Formel (VI) beschriebenen Bedingungen oder mittels eines Alkohols in Gegenwart von Tosylchlorid in Pyridin bewirkt.

Die Säuren der Formel (XIV) können durch Einwirkung von Di- tert-butyldicarbonat auf eine Säure der Formel (VI) erhalten werden.

Diese Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel wie Wasser, Dioxan oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats bei einer Temperatur von etwa 20 ºC durchgeführt.

Die Derivate der Formel (XI), für die R&sub2; einen Rest -CONR&sub9;R&sub1;&sub0; bedeutet, und Z einen tert-Butylrest darstellt, können erhalten werden durch Reaktion einer Säure der Formel (XIV) oder eines reaktionsfähigen Derivats dieser Säure auf ein Amin der Formel

HNR&sub9;R&sub1;&sub0; (XV)

worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) haben.

Wenn man die Säure einsetzt, arbeitet man in Gegenwart eines in der Peptidchemie verwendeten Kondensationsmittels wie einem Carbodiimid (beispielsweise N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid) oder Carbonyl-N,N'-diimidazol in einem inerten Lösungsmittel wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan), einem Amid (Dimethylformamid) oder einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform) bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.

Wenn man ein reaktionsfähiges Derivat der Säure einsetzt ist es möglich, das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder einen Ester (der unter den aktivierten oder nichtaktivierten Estern der Säure ausgewählt sein kann) zur Reaktion zu bringen.

Man arbeitet dann entweder in organischem Milieu, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors wie einer organischen Stickstoffbase (beispielsweise Trialkylamin, Pyridin, 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]-undecen-7 oder 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5- nonen) in einem Lösungsmittel wie vorstehend erwähnt oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, entweder in zweiphasigem wäßrig-organischem Milieu in Gegenwart einer Alkali- oder Erdalkalibase (Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) oder eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -bicarbonats bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 40 ºC.

Die Derivate der Formel (IV), für die R einen Methylenrest bedeutet, R&sub1; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist mit Ausnahme der Reste oder Substituenten, die während einer Reduktion verändert werden können (beispielsweise Chinolylrest oder Nitrosubstituent), R&sub2; einen Phenylrest, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt unter den Alkyl-, Alkoxy- und Hydroxyresten, und R&sub5; ein Wasserstoffatom bedeutet, können erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung der von C. G. Overberger et al., J. Amer. Chem. Soc., 91, 887 (1969) beschriebenen Methoden. Diese Methode bringt Reduktionen von Pyrrolen ins Spiel, welche durch Anwendung oder Anpassung der in Synthesis, 613 (1991), Tetrahedron Letters, 4407-4410 (1986) beschriebenen Methoden erhalten werden können.

Die Derivate der Formel (IV), für die R einen Methylenrest bedeutet, R&sub1; einen Phenylrest, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt unter den Alkyl-, Alkoxy- und Hydroxyrsten oder gegebenenfalls substituiertes Naphthyl, bedeutet, und R&sub2; einen Phenylrest, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Reste ausgewählt unter den Alkyl-, Alkoxy- und Hydroxyresten, bedeutet, und R&sub5; ein Wasserstoffatom bedeutet, können auch durch Reaktion von Ethylen auf ein Derivat der Formel

R&sub1;-CH=N-CH&sub2;-R&sub2; (XVI)

worin R&sub1; und R&sub2; dieselben Bedeutungen wie vorstehend haben, erhalten werden.

Das Ethylen kann in situ durch Zersetzung von Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Base, wie Butyllithium, bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 25 ºC gebildet werden. Man kann auch Ethylen in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa 20 ºC zugeben.

Die Derivate der Formel (XVI) können erhalten werden durch Einwirkung eines Aldehyds der Formel (VIII), worin R&sub1; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend hat, auf ein Amin der Formel

R&sub2;-CH&sub2;-NH&sub2; (XVII)

worin R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend hat.

Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie einem Kohlenwasserstoff (beispielsweise Benzol, Toluol), einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, Chloroform), gegebenenfalls in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure, bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus bewirkt.

Die Verbindungen der Formel (IV), für die R einen Methylen- oder CHOH-Rest darstellt, R&sub1; einen Pyridyl-, Naphthyl-, Chinolyl- oder Phenylrest bedeutet, R&sub2; einen Alkoxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Cycloalkylalkyloxycarbonylrest oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehreren Substituenten, ausgewählt unter den Alkyl-, Alkoxy- oder Hydroxyresten, bedeutet und R&sub5; ein Wasserstoffatom darstellt, können erhalten werden durch Reduktion eines Derivats der Formel

worin R, R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend haben.

Diese Reduktion wird vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Platinoxid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethanol, bei einer Temperatur von etwa 20 ºC durchgeführt oder mit Natriumborhydrid und Kaliumcarbonat in einem Gemisch Wasser/Alkohol (vorzugsweise Ethanol) bei einer Temperatur zwischen 0 ºC und 20 ºC.

Die Derivate der Formel XVIII können erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung der Methoden, die von A. Mkairi und J. Hamelin, Tetrahedron Letters, 28, 1397 (1987), A. Vander Werf und R. M. Kellogg, Tetrahedron Letters, 32, 3727 (1991), E. Kato et al., Chem. Pharm. Bull. 33, 4836 (1985), J. Ackermann et al., Helv. Chim. Acta, 73, 122 (1990) beschrieben sind.

Die Derivate der Formel (XVIII) können auch erhalten werden durch Schutzgruppenabspaltung und Dehydratation eines Derivats der Formel

worin R, R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend haben, oder eines Gemisches dieser Derivate.

Diese Schutzgruppenabspaltung und Dehydratation erfolgen im allgemeinen mit Trifluoressigsäure oder Iodotrimethylsilan in einem inerten Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan) bei einer Temperatur von etwa 20 ºC.

Die Derivate der Formel (XIX) und (XX) können erhalten werden durch Einwirkung eines Derivats der Formel

R&sub1;-M (XXI)

worin R&sub1; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend hat, und R&sub1;-M ein Organomagnesium-, Organolithium- oder ein Cupratderivat bedeutet, auf ein Carbonylderivat der Formel

worin R und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend haben.

Diese Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen -78ºC und 20 ºC bewirkt.

Die Derivate der Formel (XXII) können erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung der von J. Ackermann et al., Helv. Chim. Acta, 73, 122 (1990), T. Ohta, Chem. Lett., 2091 (1987) und T. Ohta et al., Tetrahedron Letters, 29, 329 (1988) beschriebenen Methoden. Vorzugsweise bringt man das Di-tert- butyldicarbonat mit einem Derivat der Formel

zur Reaktion, worin R und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend haben.

Diese Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart von Triethylamin und 4-Dimethylaminopyridin in einem chlorierten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur von etwa 20 ºC bewirkt.

Die Derivate der Formel (XXIII) können erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung der von T. Kolasa et al., J. Org. Chem., 55, 1711 (1990), A. L. Johnson et al., J. Med. Chem., 28, 1596 (1985) und B. Rigo et al., J. Het. Chem., 25, 49 (1988), R. W. Rosenmund und P. Engels, Arch. Pharm., 284, 16 (1951), C. F. Koelsch und C. H. Stratton, J. Am. Chem. Soc., 66, 1883 (1944), S. Widequist, ArK. Kemi, Mineral. Geol., 26, 1 (1948), J. Sinnreich und D. Elad, Tetrahedron Letters, 24, 4509 (1968), G. R. Brown et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun, 1973 (1984) beschriebenen Methoden.

Die Derivate der Formel (IV), für die R einen Methylenrest darstellt, R&sub1; einen Pyridylrest, gegebenenfalls substituiert, Chinolylrest, gegebenenfalls substituiert, Naphthylrest, gegebenenfalls substituiert, oder Phenyl gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Substituenten ausgewählt aus den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Alkoxycarbonyl, -CO-NR&sub7;R&sub8; oder -NH-CO-CH&sub3; bedeutet, R&sub2; einen Alkoxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl- oder Cycloalkylalkyloxycarbonylrest bedeutet und R&sub5; ein Wasserstoffatom bedeutet, können auch erhalten werden durch Reduktion eines Derivats der Formel

worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend haben.

Diese Reduktion erfolgt im allgemeinen mittels eines Natriumquecksilberamalgams in Gegenwart von Natriumdihydrogenphosphat oder Natriumhydrogenphosphat in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol (beispielsweise Methanol), Tetrahydrofuran, Wasser oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -10 ºC und 40 ºC oder mittels Magnesium in einem inerten Lösungsmittel wie einem Alkohol (beispielsweise Methanol) bei einer Temperatur zwischen 20 º und der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus.

Die Derivate der Formel (XXIV) können erhalten werden durch Einwirkung eines Derivats der Formel (XVI), worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend haben, auf Phenylvinylsulfon.

Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines Metallsalzes, wie Lithiumbromid oder Silberacetat, und einem Trialkylamin wie Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei einer Temperatur von etwa 20 ºC.

Die Derivate der Formel (IV), für die R ein Schwefelatom darstellt, R&sub1; wie in Formel (I) definiert ist, R&sub2; einen Phenylrest darstellt und R&sub5; ein Wasserstoff bedeutet, können erhalten werden durch Einwirkung eines Derivats der Formel (VIII) auf ein 2-Amino-2-phenylethanthiol, dessen Phenylkern gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt unter den Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyresten substituiert ist.

Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus.

Die 2-Amino-2-phenylethanthiole, deren Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist, können hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung der in dem japanischen Patent 57 197 447 beschriebenen Methode, bei der 2-Amino-2-phenylethanole eingesetzt werden, welche durch Anwendung oder Anpassung der von Z. L. Kis und J. Morly, EP-0 258 191, J. Pless, CH-590 820, S. Miyamoto et al., EP-0 432 661, J. Suzuki et al., EP-0 345 775 beschriebenen Methoden hergestellt sind.

Die Derivate der Formel (IV), für die R&sub2; einen Phenylrest, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt unter den Alkyl-, Alkoxy- oder Hydroxyresten bedeutet, R einen Methylenrest darstellt, R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet, und R&sub5; einen Phenylrest bedeutet, können hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung der von W. H. Pearson et al., J. Am. Chem. Soc., 114, 1329 (1992), O. Tsuge et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 59, 2537 (1986) beschriebenen Methoden.

Diese Derivate können auch hergestellt werden durch Reduktion der entsprechenden Pyrrole und Pyrroline durch Anwendung oder Anpassung der von C. G. Overberger et al., J. Am. Chem. Soc., 91, 687 (1969) beschriebenen Methoden.

Diese Pyrrole und diese Pyrroline können hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung der von M. Ohno et al., Tetrahedron Letters, 32, 5093 (1991), S. C. Cherkofsky, US- 4 267 184, S. C. Cherkofsky und G. A. Boswell Jr., EP-25884, O. Tsuge et al., Bull Chem. Soc. Japan, 59, 1809 (1986) beschriebenen Methoden.

Die Derivate der Formel (IV), für die R einen Ethylenrest darstellt, R&sub2; ein Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt unter den Alkyl-, Alkoxy- oder Hydroxyresten, bedeutet, R&sub5; ein Wasserstoffatom darstellt, und R&sub1; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) hat, können hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung der von C. G. Overberger et al., J. Am. Chem. Soc., 79, 6430 (1957), J. Thesing und H. Meyer, Ann. 609, 46 (1957), D. Y. Jackson und P. G. Schultz, J. Am. Chem. Soc. 113, 2319 (1991), C. G. Overberger und L. P. Herin, J. Org. Chem., 27, 2423 (1962) beschriebenen Methoden.

Bei bestimmten dieser Methoden werden Reduktionen von Piperideinen eingesetzt, welche auch erhalten werden können durch Anwendung oder Anpassung der von H. Quast und B. Mueller, Chem. Ber. 116, 3931 (1983), R. Weil und N. Collignon, C. Rend. Acad. Sci. Ser. C. 275, 299 (1972) und Bull. Soc. Chim. Fr. 258 (1974) beschriebenen Methoden.

Die Derivate der Formel (IV), für die R&sub2; ein Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt unter den Alkyl-, Alkoxy- oder Hydroxyresten, bedeutet, R einen CHR&sub6;-Rest darstellt, R&sub1; und R&sub5; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, und R&sub6; einen Phenylrest darstellt, können hergestellt werden durch Anwendung oder Anpassung der von M. C. Kloezel, J. Am. Chem. Soc., 69, 2271 (1947), W. H. Pearson et al., J. Am. Chem. Soc., 114, 1329 (1992), O. Tsuge et al., Bull. Soc., Japan, 59, 2537 (1986), M. Cerriou et al., Can. J. Chem., 61, 2359 (1983), E. Brewer und D. Melumad, J. Org. Chem., 37, 3949 (1972) beschriebenen Methoden.

Bei gewissen dieser Verfahren werden Reduktionen von Pyrrolen und Pyrrolinen eingesetzt, welche auch erhalten werden können durch Anwendung oder Anpassung der von C. F. H. Allen und C. V. Wilson, Org. Synth. Coll. Bd. III, 358 (1955), W. Davey und D. J. Tivey, J. Chem. Soc., 2276 (1958), W. Chen et al., Chin. Chem. Lett., 2, 439 (1991), S. H. Bloom und P. P. Garcia, US-3 883 555 und US-3 691 161 beschriebenen Methoden.

Die Derivate der Formel (III), für die R&sub2; einen Alkoxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl- oder Cycloalkylalkyloxycarbonylrest bedeutet, können auch erhalten werden durch Veresterung einer Säule der Formel

worin R, R&sub1;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) haben.

Diese Reaktion wird vorzugsweise unter den gleichen Bedingungen durchgeführt wie diejenigen, die vorstehend für die Veresterung der Verbindungen der Formel (V) beschrieben sind.

Die Säuren der Formel (XXV) können durch Hydrolyse der entsprechenden Methyl- oder Ethylester der Formel (III) erhalten werden.

Diese Hydrolyse erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Dioxan oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, mittels einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid (Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) bei einer Temperatur von etwa 20 ºC.

Die Derivate der Formel (III), für die R einen Methylenrest bedeutet, R&sub1; einen Pyridylrest, gegebenenfalls substituiert, Chinolylrest, gegebenenfalls substituiert, Naphthylrest, gegebenenfalls substituiert, oder Phenyl gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, Alkoxycarbonyl-, -CO-NR&sub7;R&sub8;- oder -NH-CO-CH&sub3;-Resten bedeutet, R&sub2; einen Alkoxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl- oder Cycloalkylalkyloxycarbonylrest darstellt, und R&sub5; ein Wasserstoffatom bedeutet, können erhalten werden durch Reduktion der Derivate der Formel

worin Z&sub1; einen tert-Butoxycarbonylrest oder einen Rest CO- CH(R&sub4;)-NH-COOC(CH&sub3;)&sub3; bedeutet, R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend haben, und R&sub4; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) hat.

Diese Reaktion erfolgt unter den gleichen Bedingungen wie diejenigen, die vorstehend für die Reduktion der Derivate der Formel (XXIV) beschrieben sind.

Die Derivate der Formel (XXVI) können erhalten werden durch Einwirkung einer Säure der Formel (V) oder von Di-tert-butyldicarbonat, je nach dem Fall, auf ein Derivat der Formel (XXIV).

Diese Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran oder einem chlorierten Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels, das in der Peptidchemie verwendet wird, wie ein Carbodiimid (beispielsweise N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid) oder einem Alkylchlorformiat, bei einer Temperatur zwischen 10 ºC und 40 ºC.

Die gegebenenfalls substituierten Aniline sind im Handel erhältlich oder können erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung der von R. Schröter, Methoden der organischen Chemie, Houben Weil, Bd. XI/1, S. 360; G. J. Esselen et al., J. Am. Chem. Soc., 36, 322 (1914); G. Adriant et al., Bull. Soc. Chim. FR, 1511 (1970); W. A. Jacobs et al., J. Am. Chem. Soc., 39, 2438 (1917) und J. Am. Chem. Soc., 39, 1438 (1917) und in den Beispielen beschriebenen Verfahren.

Die Verbindungen der Formel (I), für die R einen Methylen-, Ethylen-, CHOH-, CHR&sub6;-Rest oder ein Schwefelatom darstellt, und R&sub3; einen Phenylaminorest bedeutet, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Trifluormethyl, Nitro, Acyl, Cyano, Sulfamoyl, Alkoxycarbonyl, -alk-O-alk, Trifluoromethylsulfonamido, alk-SO&sub3;H in Form des Salzes, alk-COOX oder alk'- COOX, worin X von einem Wasserstoffatom verschieden ist, können auch hergestellt werden durch Einwirkung eines Derivats der Formel (II) auf ein Phenylisocyanat, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Trifluoromethyl, Nitro, Acyl, Cyano, Sulfamoyl, Alkoxycarbonyl, -alk-O-alk, Trifluoromethylsulfonamido oder alk-SO&sub3;H in Form des Salzes.

Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, einem chlorierten Lösungsmittel (z. B. Chloroform, 1,2-Dichlorethan), einem aromatischen Lösungsmittel (beispielsweise Benzol, Toluol) bei einer Temperatur zwischen 10 ºC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.

Die Phenylisocyanate sind Handelsprodukte oder können erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung der von R. Richter et al., The Chemistry of Cyanate and their thio derivatives, S. Patai, Teil 2, Wiley New York (1977) und in den Beispielen beschriebenen Verfahren.

Die Verbindungen der Formel (I), für die R einen Methylen-, Ethylen-, CHOH-, CHR&sub6;-Rest oder ein Schwefelatom bedeutet, und R&sub3; einen Phenylaminorest darstellt, dessen Phenylkern substituiert ist durch einen Rest Carboxy, -alk-COOH, -O-alk- COOH, -alk'-COOH, -alk'-COOH, -CH=CH-COOH, -CO-COOH, -S-alk- COOH, -C(=NOH)-COOH, OCH&sub2;alk'COOH oder CX=N-O-alk-COOH, und R&sub1;, R&sub2;, R&sub5; und R&sub6; wie in Formel (I) definiert sind, können auch hergestellt werden durch Hydrolyse oder, je nach dem Fall, Hydrogenolyse der entsprechenden Ester.

Wenn man die Alkyl- oder Phenylalkylester verwendet, ist es vorteilhaft, die Hydrolyse mit einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 ºC und 40 ºC durchzuführen. Wenn man einen Trimethylsilyletherester verwendet, ist es vorteilhaft, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, mit einem Fluorid, wie Tetrabutylammoniumfluorid, bei einer Temperatur zwischen 10 ºC und 40 ºC zu arbeiten. Wenn man Phenylalkylester verwendet, kann es auch vorteilhaft sein, eine Hydrogenolyse mit Wasserstoff oder Ammoniumformiat in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium-auf-Kohle in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethylacetat, durchzuführen.

Die Trimethylsilylethylester können durch Anwendung oder Anpassung des in den Beispielen beschriebenen Verfahrens erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel (I), für die R einen Methylen-, Ethylen-, CHOH-, CHR&sub6;-Rest oder ein Schwefelatom darstellt, und R&sub3; einen Phenylaminorest darstellt, dessen Phenylkern gegebenenfalls durch einen Hydroxyiminoalkyl- oder Alkoxyiminoalkylrest substituiert ist, R&sub1;, R&sub2;, R&sub5; und R&sub6; wie in Formel (I) definiert sind, können auch hergestellt werden durch Einwirkung des entsprechenden Acylderivats auf ein Derivat der Formel

H&sub2;N - OR&sub1;&sub2; (XXVII)

worin R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet.

Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (beispielsweise Methanol, Ethanol), Wasser oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin.

Die Verbindungen der Formel (I), für die R einen Methylen-, Ethylen-, CHOH-, CHR&sub6;-Rest oder ein Schwefelatom bedeutet, und R&sub3; einen Phenylrest, gegebenenfalls substituiert, Naphthyl, Indolyl, Chinolyl, gegebenenfalls substituiert, oder Phenylamino, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Trifluoromethyl, Nitro, Acyl, Cyano, Sulfamoyl, Alkoxycarbonyl, -alk-O-alk, alk-COOX oder alk'-COOX, worin X von einem Wasserstoffatom verschieden ist, Trifluoromethylsulfonamido bedeutet, und R&sub1;, R&sub2;, R&sub5; und R&sub6; wie in Formel (I) definiert sind, können auch hergestellt werden durch Einwirkung eines Derivats der Formel (IV) auf eine Säure der Formel

worin R&sub3; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend hat, oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Säure, und R&sub4; hat die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I).

Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, das in der Peptidchemie verwendet wird, wie Carbodiimid, in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran oder einem chlorierten Lösungsmittel oder mit Thionylchlorid in Dichlormethan bei einer Temperatur zwischen 10 ºC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels.

Die Säuren der Formel (XXVIII) können erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung der von J. R. Johnson et al., J. Am. Chem. Soc., 69, 2370 (1947) beschriebenen Verfahrens oder für die Verbindungen, für die R&sub3; einen gegebenenfalls substituierten Phenylaminorest darstellt, durch Einwirkung eines Phenylisocyanats, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehreren Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Trifluoromethyl, Nitro, Acyl, Cyano, Sulfamoyl, Alkoxycarbonyl, -alk-O-alk, alk-COOX oder alk'-COOX, worin X von einem Wasserstoffatom verschieden ist, oder Trifluoromethylsulfonamido, auf ein Derivat der Formel

worin R&sub4; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) hat.

Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in wäßriger Lösung in Gegenwart einer Base, wie einem Alkalibicarbonat, oder in wäßrigem Dioxan bei einer Temperatur von etwa 20 ºC.

Die Verbindungen der Formel (I), für die R einen Rest SO oder SO&sub2; bedeutet, R&sub1;, R&sub2; und R&sub5; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, können durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen der Formel (I), für die R ein Schwefelatom bedeutet, hergestellt werden, wobei die anderen Reste und die anderen Substituenten derart ausgewählt sind, daß sie bei den Bedingungen der Reaktion unempfindlich sind.

Diese Oxidation erfolgt im allgemeinen mit Oxone (Kaliumperoxymonosulfat), das von Aldrich im Handel erhältlich ist, in einem Alkohol, wie Methanol, oder einem Gemisch Methanol- Wasser bei einer Temperatur von etwa 25 ºC.

Für den Fachmann ist es klar, daß es zur Durchführung der vorstehend beschriebenen Verfahren gemäß der Erfindung notwendig sein kann, Schutzgruppen der Amino-, Hydroxy-, Carboxyfunktionen einzuführen, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Die Aminofunktionen können beispielsweise blockiert werden in Form von tert-Butyl- oder Methylcarbamaten und dann mittels Jodotrimethylsilan regeneriert werden oder in Form von Benzylcarbamaten und dann durch Hydrierung regeneriert werden, nachdem das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt wurde. Die Hydroxyfunktionen können beispielsweise in Form von Benzoat blockiert werden und dann durch Hydrolyse in alkalischem Milieu regeneriert werden, nachdem das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt wurde.

Die Enantiomeren der Verbindungen der Formel (I), welche mindestens eine asymmetrische Stelle enthalten, können erhalten werden durch Aufspaltung der Racemate, beispielsweise durch chirale Säulenchromatographie oder durch Synthese ausgehend von chiralen Vorläufern.

Als chirale Phase verwendet man vorzugsweise eine Phase, deren Chiralselektor, der vorzugsweise das 3,5-Dinitrobenzoyl- D-phenylglycin ist, von dem Siliziumoxid durch einen Aminoalkanoylarm, enthaltend 3 bis 14 Kohlenstoffatome, fixiert auf den Aminfunktionen eines Aminopropylsiliziumdioxids entfernt ist, und dessen freie Silanolfunktionen durch Trialkylsilylreste blockiert sind.

Diese chirale Phase kann durch die folgende Struktur definiert werden:

worin die Symbole R', die identisch oder verschieden sind, und R", die identisch oder verschieden sind, Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, G&sub1; bedeutet einen Benzoylrest, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Nitroreste, und n ist eine ganze Zahl zwischen 3 und 13 einschließlich.

Vorzugsweise bedeutet eines der Symbole R' einen Alkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen und die beiden anderen bedeuten einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise einen Methylrest, die Symbole R" sind identisch und bedeuten einen Methyl- oder Ethylrest, G&sub1; bedeutet einen 3,5-Dinitrobenzylrest und n ist gleich 10.

Diese neue chirale Phase kann hergestellt werden durch Einwirkung des Anhydrids einer Aminoalkansäure enthaltend 3 bis 14 Kohlenstoffatome, deren Aminfunktion durch eine Schutzgruppe, wie den tert-Butoxycarbonylrest, geschützt ist, auf ein Aminopropylsiliziumoxid und anschließend Blockierung eines Teils der Silanolfunktionen durch Si(R')&sub3;-Reste, wie vorstehend definiert, dann-nach Entfernung der Schutzgruppe der Aminfunktion-Amidifizierung bzw. Amidierung mittels D-Phenylglycin, dessen Aminfunktion durch eine elektroanziehende Gruppe G&sub1;, wie vorstehend definiert, geschützt ist und schließlich Blockierung der restlichen Silanolfunktionen durch Reste Si(R")&sub3;, wie vorstehend definiert.

Im allgemeinen wird die Einwirkung des Anhydrids einer geschützten Aminoalkansäure auf das Aminopropylsiliziumdioxid bewirkt, indem in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gearbeitet wird.

Die Blockierung der Silanolfunktionen durch Gruppen -Si(R&sub3;) wie sie vorstehend definiert sind, wird durch Einwirkung eines Halogentrialkylsilans auf Aminopropylsiliziumdioxid, das mit Aminoalkanoylresten gepfropft ist, bewirkt, wobei in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, gearbeitet wird.

Die Entfernung der Schutzgruppen der Aminoalkanoylreste erfolgt im allgemeinen, wenn die Schutzgruppe ein tert-Butoxycarbonylrest ist, durch Einwirkung von Trifluoroessigsäure in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid.

Die Amidifizierung bzw. Amidierung dessen Aminfunktion geschützt ist, wird in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie 2-N-Ethoxycarbonyl-ethoxy-1,2-dihydrochinolin, durchgeführt, wobei in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid gearbeitet wird.

Die Blockierung der restlichen Silanolfunktionen durch Si(R")&sub3;-Reste, wie sie vorstehend definiert sind, wird im allgemeinen mittels Trialkylsilylimidazol bewirkt, wobei in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, gearbeitet wird.

Die Verbindungen der Formel (I) können nach üblichen bekannten Verfahren gereinigt werden, beispielsweise durch Kristallisation, Chromatographie oder Extraktionen.

Die Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls in Additionssalze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure überführt werden durch Einwirkung einer solchen Säure in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, einem Keton, einem Ether oder einem chlorierten Lösungsmittel.

Die Verbindungen der Formel (I), welche einen Carboxy-, Sulfo- oder alk-SO&sub3;H-Rest enthalten, können auch in Metallsalze oder in Additionssalze mit Stickstoffbasen nach an sich bekannten Verfahren überführt werden. Diese Salze können erhalten werden durch Einwirkung einer Metallbase (beispielsweise Alkali- oder Erdalkali-), Ammoniak, eines Amins oder eines Salzes einer organischen Säure auf eine Verbindung der Formel (I) in einem Lösungsmittel. Das gebildete Salz wird nach üblichen Methoden abgetrennt.

Diese Salze bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.

Als Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Salzen können genannt werden die Additionssalze mit mineralischen oder organischen Säuren (wie Acetat, Propionat, Succinat, Benzoat, Fumarat, Maleat, Oxalat, Methansulfonat, Isethionat, Theophyllinacetat, Salicylat, Methylen-bis-β-oxynaphthoat, Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat und Phosphat) und die Salze mit Alkalimetallen (Natrium, Kalium, Lithium) oder mit Erdalkalimetallen (Calcium, Magnesium), das Ammoniumsalz, die Salze von Stickstoffbasen (Ethanolamin, Trimethylamin, Methylamin, Benzylamin, N-Benzyl-p-phenethylamin, Cholin, Arginin, Leucin, Lysin, N-Methylglucamin).

Die Verbindungen der Formel (I) weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Diese Verbindungen besitzen eine starke Affinität für die Rezeptoren des Cholecystokinins (CCK) und des Gastrins und sind daher nützlich bei der Behandlung und der Vorbeugung von Störungen, die an CCK und an das Gastrin in Höhe des Nervensystems und des gastrointestinalen Apparats gebunden sind.

So können diese Verbindungen verwendet werden zur Behandlung oder Vorbeugung von Psychosen, Angstzuständen, Parkinson'scher Krankheit, später Diskinesie, Syndrom des irritablen Colons, der akuten Pankreatitis, Ulcera, Störungen der intestinalen Motilität, gewisse für CCK sensible Tumore, und als Appetitregulatoren.

Diese Verbindungen haben auch eine potenzierende Wirkung auf die analgetische Aktivität von betäubenden und nichtbetäubenden Medikamenten. Im übrigen können sie eine eigene analgetische Wirkung haben.

Außerdem modifizieren die Verbindungen, da sie eine starke Affinität für die CCK-Rezeptoren haben, die Fähigkeiten des Sich-Einprägens. Infolgedessen können diese Verbindungen bei Gedächtnisstörungen wirksam sein.

Die Affinität der Verbindungen der Formel (I) für die CCK- Rezeptoren wurde an der Hirnrinde und am Pankreas nach einer Technik bestimmt, die von derjenigen von A. Saito et al., (J. Neuro. Chem., 37, 483-490 (1981)) angeregt ist.

In diesen Versuchen ist die Cl&sub5;&sub0; der Verbindungen der Formel (I) im allgemeinen unter oder gleich 1000 nM.

Im übrigen ist es bekannt, daß die Produkte, welche die Zentralrezeptoren von CCK erkennen, eine ähnliche Spezifität für die Rezeptoren des Gastrins im Gastrointestinaltrakt haben (Bock et al., J. Med. Chem., 32, 16-23 (1989); Reyfeld et al., Am. J. Physiol., 240, G255-266 (1981); Beinfeld et al., Neuropetides, 3, 411-427 (1983).

Die Verbindungen der Formel (I) weisen eine geringe Toxizität auf. Deren DL&sub5;&sub0; ist im allgemeinen über 40 mg/kg subkutan bei der Maus.

Von besonderem Interesse sind die Verbindungen der Formel (I), für die R einen Methylenrest, ein Schwefelatom oder einen Rest SO bedeutet, R&sub1; einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest darstellt, R&sub2; einen Phenyl- oder Alkoxycarbonylrest bedeutet, R&sub4; und R&sub5; ein Wasserstoffatom bedeutet, R&sub3; einen Phenylaminorest bedeutet, dessen Phenylkern substituiert ist durch einen Rest Carboxy, -alk-COOH, -S-alk-COOH, Hydroxyalkyl, alk'-COCH oder alk-SO&sub3;&supmin;, Hydroxyiminoalkyl. Ganz besonders interessant sind die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; und R&sub2; in cis-Stellung zueinander stehen.

Von besonderem Interesse sind die folgenden Verbindungen:

(2RS,5SR)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-(RS)-1-hydroxyethyl)-phenyl)- ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat,

2-{3-{3-[2-((2S,5R)-2-tert-Butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin- 1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}-propionsäure,

(2RS,5SR)-{3-{3-[2-(2-tert-Butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin- 1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenylthio}-essigsäure,

(2R,4R)-3-{3-[2-(4-tert-Butoxycarbonyl-2-(2-fluorothiazolidin- 3-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenylessigsäure,

2-{3-{3-[2-((2R,4R)-2-tert-Butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)- thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}-propionsäure,

(RS)-Kalium-1-{3-{3-[2-((2R,4R)-4-tert-butoxycarbonyl-2- phenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}-ethansulfonat,

(RS)-Kalium-1-{3-{3-[2-((2S,5R)-2-tert-butoxycarbonyl-5- phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}-ethansulfonat,

(2S,5R)-Kalium-1-{3-{3-[2-(2-tert-butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}-methansulfonat,

(2S,5R)-3-{3-[2-(2-tert-Butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin- 1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-benzoesäure,

(2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-tert-Butoxycarbonyl-5-(2-fluorophenyl)- pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-3-ureido}-benzoesäure,

(cis)-3-{3-[2-(2,5-Diphenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]- ureido}-benzoesäure,

(2RS,5SR)-3-{2-[2-(2-Hydroxyphenyl)-5-phenylpyrrolidin-1-yl]- 2-oxo-ureido}-phenylessigsäure,

(2R,4R)-3-{3-[2-(4-tert-Butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin- 3-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenylessigsäure,

(2R,4R)-3-{3-[2-(4-tert-Butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin- 3-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-benzoesäure,

2-{3-{3-[2-((1RS,2R,4R)-4-tert-Butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)-1-oxid-thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}- propionsäure,

(2R,4R)-3-{3-[2-(4-tert-Butoxycarbonyl-2-(2,3-difluorophenyl)-thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenylessigsäure,

(2RS,5SR)-tert-Butyl-1-{2-{3-[3-(1-hydroxyiminoethyl)-phenyl- (E)]-ureido}-acetyl}-5-phenylprolinat.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Zu einer Suspension von 3,1 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-5-phenylprolinat und 2,6 g 2-[3-(3-Methylphenyl)-ureido]-essigsäure in 100 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan, die zum Rückfluß erhitzt ist, gibt man langsam 0,9 cm³ Sulfinylchlorid. Das Reaktionsgemisch wird noch während 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt, dann auf 50 ºC abgekühlt und durch Zugabe einer 10 %igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7-8 neutralisiert. Die organische Phase wird mit 3 x 50 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid gereinigt (Eiuiermittel: Dichlormethan/Methanol (98/2 in Volumen)). Die Fraktionen, welche das erwartete Produkt enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 45 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält nach Umkristallisieren aus Acetonitril 1 g (2RS,5SR)- tert-Butyl-1-{2-[3-(3-methylphenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat, das bei 156 ºC schmilzt.

A - Die 2-[3-(3-Methylphenyl)-ureido]-essigsäure kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 30 g Glycin und 53 g Natriumhydrogencarbonat in 600 cm³ Wasser gibt man innerhalb von 15 Minuten 53,2 g 3-Methylphenylisocyanat. Das Reaktionsgemisch wird während 4 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann mit 200 cm³ Ethylacetat gewaschen und mit 200 cm³ einer wäßrigen 4N Salzsäurelösung auf pH 1 angesäuert. Das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 3 x 80 cm³ Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 72 g 2-[3-(3-Methylphenyl)- ureido]-essigsäure, die bei 208 ºC schmilzt.

B - Das (2RS,5SR)-tert-Butyl-5-phenylprolinat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Eine Suspension von 45 g (2RS,5SR)-5-Phenylprolin-hydrochlorid in 500 cm³ wasserfreiem Chloroform wird gerührt und auf eine Temperatur von etwa 5 ºC abgekühlt. Man fügt tropfenweise 5,5 cm³ konzentrierte Schwefelsäure zu, dann sättigt man das Reaktionsgemisch während 2 Stunden unter Rühren mit Isobuten, wobei die Temperatur bei 5 ºC gehalten wird. Nach Rückkehr auf eine Temperatur von etwa 20 ºC wird das Rühren während 20 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einer wäßrigen 4N Natriumhydroxidlösung auf pH 8 gebracht. Die organische Phase wird dekantiert, mit 3 x 100 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 40 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-5-phenylprolinat in Form eines orangefarbenen Öls, das als solches bei den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,5SR)-5-Phenylprolinhydrochlorid kann nach der von H. Gershon und A. Scala, J. Org. Chem., 26, 2347-50 (1961) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 2 g (2RS,5SR)-1-(2-Aminoacetyl)-5-phenylprolinat in 20 cm³ wasserfreiem Tetra-Hydrofuran gibt man 0,9 cm³ 3-Methoxyphenylisocyanat. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 45 ºC wird das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan-Methanol (95-5 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält nach Umkristallisieren aus Acetonitril 1,9 g (2RS,5SR)- tert-Butyl-1-{2-[3-(3-methoxyphenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat, das bei 174 ºC schmilzt.

A - Das (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-(2-aminoacetyl)-5-phenylprolinat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 16 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-(2-tert-butoxycarbonylaminoacetyl)-5-phenylprolinat in 150 cm³ Chloroform gibt man tropfenweise 5,6 cm³ Jodtrimethylsilan bei einer Temperatur von etwa 25 ºC. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 45 ºC zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan-Methanol (90-10 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält so 10 g (2RS,5SR)-tert- Butyl-1-(2-aminoacetyl)-5-phenylprolinat in Form eines amorphen weißen Produkts, das als solches bei den weiteren Synthesen verwendet wird. NMR des Protons (250 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, 1,5 (s, 9H, C(CH&sub3;)&sub3;) 1,8 bis 2,4 (bm, 4H, CH&sub2;-CH&sub2;); 2, 7, 3,25, 3,45 und 3,6 (bd, 2H, AB, CH&sub2;CO&sub2;); 4,3 (bt, 1H, CHN); 5,05 (bm, 1H, CHN); 7,2 bis 7,8 (m, 5H, Aromaten).

B - Das (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-(2-tert-butoxycarbonylaminoacetyl)-5-phenylprolinat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 11,5 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-5- phenylprolinat und 8,2 g 2-tert-Butoxycarbonylaminoessigsäure in 150 cm³ wasserfreiem Acetonitril, die bei einer Temperatur von etwa 0 ºC gehalten wird, gibt man innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 9,6 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm³ wasserfreiem Acetonitril. Das Reaktionsgemisch wird während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann wird das unlösliche Produkt durch Filtrieren abgetrennt und mit 3 x 30 cm³ Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 45 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält nach Umkristallisieren aus Pentan 16 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-(2-tert-butoxycarbonylaminoacetyl)-5-phenylprolinat.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 1,8 g Carbonyl-N,N'-diimidazol bzw. N,N'-Diimidazol-carbonyl in 50 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan gibt man langsam eine Lösung von 3,1 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-(2-aminoacetyl)-5-phenylprolinat in 50 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann gibt man 1,4 g (RS)-1-(3-Aminophenyl)- ethanol zu. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren während 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 3 x 50 cm³ Wasser gewaschen; die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 45 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan-Methanol (95-5 in Volumen)) gereinigt und die Fraktionen, welche das erwartete Produkt enthalten, werden vereinigt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält nach Umkristallisieren aus Acetonitril 1,8 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-((RS)-1-hydroxyethyl)- phenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat, das bei 160 ºC schmilzt.

Beispiel 4

Wenn man analog zu der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise arbeitet, jedoch ausgehend von 1,8 g Carbonyl-N,N'-diimidazol, 3,1 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-(2-aminoacetyl)-5-phenylprolinat in Lösung in 100 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan und von 1,3 cm³ 3-Methylthioanilin, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril 1,8 g (2RS,5SR)-tert- Butyl-1-{2-[3-(3-methylthiophenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat, das bei 163 ºC schmilzt.

Beispiel 5

Wenn man in analoger Weise zu der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise arbeitet, jedoch ausgehend von 1,8 g Carbonyl- N,N'-diimidazol, von 3,1 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-(2-aminoacetyl)-5-phenylprolinat in Lösung in 100 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan und von 1,25 g 3-Aminophenylmethanol, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril 1,8 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-hydroxymethylphenyl)-ureido]- acetyl}-5-phenylprolinat, das bei 168 ºC schmilzt.

Beispiel 6

Wenn man in analoger Weise zu der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise arbeitet, jedoch ausgehend von 1,8 g Carbonyl- N,N'-diimidazol, von 3,1 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-(2-aminoacetyl)-5-phenylprolinat in Lösung in 100 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan und von 1,5 g 3-Aminoacetophenon, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Cyclohexan-Methanol (9-1 in Volumen) 1,1 g (2RS,5SR)-tert-Butyl- 1-{2-[3-(3-acetylphenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat, das bei 122 ºC schmilzt.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 3 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-acetylphenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat in 12 cm³ Methanol und 6 cm³ Pyridin gibt man 0,5 g Hydroxylaminhydrochlorid in Lösung in 6 cm³ Wasser. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 45 ºC wird der Rückstand in 100 cm³ Ethylacetat aufgenommen und die organische Phase wird mit 3 x 50 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan-Methanol (95-5 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril 1,1 g (2RS,5SR)-(E)-tert-Butyl-1-{2- {3-[3-(1-hydroxyiminoethyl)-phenyl]-ureido}-acetyl}-5-phenylprolinat, das bei 118 ºC schmilzt.

Beispiel 8

Wenn man in analoger Weise zu der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise arbeitet, jedoch ausgehend von 12,5 g Carbonyl- N,N'-diimidazol, von 21,3 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-(2-aminoacetyl)-5-phenylprolinat in Lösung in 400 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan und von 10,5 cm³ Ethyl-3-aminobenzoat, so erhält man 24,8 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1{-2[-3-(3-ethoxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat in Form einer weißen Meringe (NMR des Protons (250 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC, allgemeine Beschreibung gültig für die anderen Produkte der Reihe: 1,35 (t, 3H, CH&sub3; des Ethyls); 1,50 (bs, 9H, (CH&sub3;)&sub3;); 1,90 bis 2,5 (m, 4H, H in 3 und 4 am Pyrrolidin ); 3,9 und 3,5 (ABX, 2H, CH&sub2;N); 4,3 (q, 2H, CH&sub2;O); 4,5 (vbdd, 1H, H in 2 des Pyrrolidins); 5,15 (dd, 1H, H in 5 des Pyrrolidins); 6,2 (bdd, 1H, NH); 7,2 bis 7,6 (m, 8H, Aromaten); 8 (bs, 1H, H in 2 des Harnstoffphenyls); 8,7 (bs, 1H, NH).

IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3375, 3150, 3090, 3065, 3030, 2980, 2930, 2870, 1720, 1635, 1610, 1595, 1555, 1490, 1450, 1430, 1390, 1365, 1300, 1285, 1235, 1180, 1150, 1105, 1030, 860, 840, 755, 700, 685).

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 8 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-ethoxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat in 120 cm³ Methanol gibt man 0,9 g Kaliumhydroxid in Lösung in 60 cm³ destilliertem Wasser. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann unter vermindertem Druck auf 50 cm³ eingeengt. Die erhaltene Lösung wird mit 30 cm³ Wasser verdünnt, mit 2 x 50 cm³ Ethylacetat gewaschen, mit einer wäßrigen 4N Salzsäurelösung auf pH 2 angesäuert und mit 3 x 100 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 2 x 50 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan-Methanol (90-10 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Ethylacetat 4,5 g (2RS,5SR)-3-{3-[2-(2-tert-Butoxycarbonyl)- 5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-benzoesäure, die bei 236 ºC schmilzt.

Beispiel 10

Wenn man in analoger Weise zu der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise arbeitet, jedoch ausgehend von 1,8 g Carbonyl- N,N'-diimidazol, von 3,1 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-(2-aminoacetyl)-5-phenylprolinat in Lösung in 100 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan und von 1,4 g 2-(3-Aminophenyl)-ethanol, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril 1,5 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-{2-{3-[3-(2-hydroxyethyl)-phenyl]- ureido}-acetyl}-5-phenylprolinat, das bei 162 ºC schmilzt.

A - Das 2-(3-Aminophenyl)-ethanol kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 15 g 2-(3-Nitrophenyl)-ethanol in 250 cm³ Ethanol gibt man 0,75 g Palladium zu 5 % auf Kohle. Die Suspension wird während 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC unter Wasserstoffatmosphäre (130 kPa) gerührt. Der Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 45 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 12 g 2-(3-Aminophenyl)-ethanol in Form eines orangefarbenen Öls, das als solches für die weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 11

Wenn man in analoger Weise zu der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise arbeitet, jedoch ausgehend von 3,6 g Carbonyl- N,N'-diimidazol, von 6,2 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-(2-aminoacetyl)-5-phenylprolinat in Lösung in 150 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan und 3,9 g (E)-Ethyl-3-aminocinnamat, so erhält man 4,8 g (E)-Ethyl-3-{3-[2-((2RS,5SR)-2-tert-butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-cinnamat (NMR des Protons (250 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm, J in Hz), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC: 1,3 (t, 3H, CH&sub3;); 1,5 (bs, 9H, (CH&sub3;)&sub3;); 4,25 (q, 2H, CH&sub2;O); 6,4 (d, 1H, J=15, CH= trans); 7,10 bis 7,70 (m, 10H, Aromaten in CH= trans). IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3375, 3150, 3070, 3035, 2980, 2940, 2880, 1740, 1700, 1640, 1610, 1590, 1560, 1495, 1490, 1455, 1430, 1395, 1370, 1310, 1270, 1220, 1180, 1160, 1040, 990, 860, 840, 790, 760, 705, 685).

Das (E)-Ethyl-3-aminocinnamat kann nach der in der Patentanmeldung NL 7416449 (C.A. 84, 58882q) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 12

Wenn man in analoger Weise zu der in Beispiel 9 beschriebenen Arbeitsweise arbeitet, jedoch ausgehend von 3,7 g (E)-Ethyl- 3-{3-[2-((2RS,5SR)-2-tert-butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin- 1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-cinnamat in Lösung in 60 cm³ Methanol und 0,4 g Kaliumhydroxid, gelöst in 20 cm³ Wasser, und nach der Behandlung erhält man 1 g (E)-3-{3-[2-((2RS,5SR)- 2-tert-Butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]- ureido}-zimtsäure. (NMR des Protons (250 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm, J in Hz), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Beschreibung des vorherrschenden Rotameren, allgemeine Beschreibung gültig für die anderen Produkte der Reihe: 1,5 (bs, 9H, (CH&sub3;)&sub3;); 1,9 und 2,2 (2m, 4H, H in 3 und 4 des Pyrrolidins); 3,2 und 3,9 (ABX, 2H, CH&sub2;N); 4,35 (dd, 1H, H in 2 des Pyrrolidins); 5,20 (dd, 1H, H in 5 des Pyrrolidins); 6,30 (dd, 1H, NH); 6,4 (bd, 1H, J=15, CH=trans); 7,1 bis 7,7 (m, 10H), Aromaten in CH= trans); 8,7 (s, 1H, NH). IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3380, 3075, 3030, 3700 bis 2250 mit max bei 2475, 2980, 2935, 2875, 1735, 1705, 1695, 1640, 1610, 1590, 1560, 1495, 1450, 1430, 1395, 1370, 1315, 1250, 1225, 1155, 985, 910, 890, 860, 840, 790, 760, 705, 685).

Beispiel 13

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 3,6 g Carbonyl-N,N'-diimidazol, bzw. N,N'-Diimidazol-carbonyl von 6,2 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-(2-aminoacetyl)-5-phenylprolinat in Lösung in 125 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan und von 3,9 g Ethyl-3-(3-aminophenyl)-propionat, so erhält man nach Kristallisation aus einem Gemisch von Pentan-Isopropanol (60-40 in Volumen) 5,3 g (2RS,5SR)-Ethyl-3-{3-[2-(2-tert-butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-3- phenylpropionat.

Das Ethyl-3-(3-aminophenyl)-propionat kann in analoger Weise hergestellt werden wie in Beispiel 10 §A beschrieben, jedoch ausgehend von 16,8 g (E)-Ethyl-3-nitrocinnamat in Lösung in 500 cm³ Ethanol und von 0,9 g Palladium zu 5 % auf Kohle. Man erhält so 14,2 g Ethyl-3-(3-aminophenyl)-propionat in Form eines Öls, das als solches bei den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (E)-Ethyl-3-nitrocinnamat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 31 g (E)-3-Nitrozimtsäure in 300 cm³ Ethanol gibt man 5 cm³ reine Schwefelsäure. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß 3 Stunden gerührt. Nach Abkühlen und Zugabe von 50 cm³ Wasser wird die Lösung auf etwa 60 cm³ unter vermindertem Druck bei 40 ºC eingeengt. Man gibt 250 cm³ Ethylacetat zu, dann wird die organische Phase nacheinander mit 2 x 100 cm³ einer wäßrigen 2N Natriumhydroxidlösung, 2 x 100 cm³ Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 32 g (E)-Ethyl-3-nitrocinnamat, das bei 70 ºC schmilzt.

Die (E)-3-Nitro-zimtsäure kann auf folgende Weise hergestellt werden: Ein Gemisch von 30,2 g 3-Nitrobenzaldehyd, 20,8 g Malonsäure, 15,8 g Pyridin und 0,15 cm³ Piperidin wird während 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 50 cm³ Wasser zu und das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 3 x 50 cm³ Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 31 g (E)-3-Nitrozimtsäure, die bei 205 ºC schmilzt.

Beispiel 14

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 3,9 g (2RS,5SR)-Ethyl-3-{3-[2- (2-tert-butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]- ureido}-3-phenylpropionat in Lösung in 60 cm³ Methanol und von 0,45 g Kaliumhydroxid gelöst in 20 cm³ Wasser und nach der Behandlung erhält man 2,1 g (2RS,5SR)-3-{3-[2-(2-tert-butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-3- phenylpropionsäure. (NMR des Protons (250 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC; 1,5 (bs, 9H, (CH&sub3;)&sub3;); 2,5 (t, 2H, CH&sub2;); 2,8 (t, 2H, CH&sub2;); 6,8 bis 7,60 (m, 9H, Aromaten); IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3380, 3700 bis 2250 mit max bei 2625, 3160, 3060, 3030, 2980, 2930, 2880, 1735, 1635, 1610, 1595, 1560, 1495, 1450, 1440, 1395, 1370, 1310, 1225, 1155, 905, 890, 865, 840, 790, 760, 705).

Beispiel 15

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 2,9 g Carbonyl-N,N'-diimidazol, 5 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-(2-aminoacetyl)-5-phenylprolinat in Lösung in 100 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan und von 3,2 g Ethyl-3-aminophenoxypropionat, so erhält man 4,9 g (2RS,5SR)-Ethyl-3{-3[-2-(2-tert-butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin- 1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenoxyacetat (NMR des Protons 200 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Beschreibung des Hauptrotameren: 1,15 (bt, 3H, CH&sub3; des Ethyl); 1,50 (bs, 9H; (CH&sub3;)&sub3;); 4,2 (g, 2H, CH&sub2; des Ethyls); 4,5 (bs, 2H, OCH&sub2;CO); 6,4 (bd, 1H, H in 6 am Harnstoffphenyl); 6,8 bis 7,75 (m, 8H, Aromaten); IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3375, 3150, 3090, 3060, 3030, 2980, 2930, 2875, 1758, 1735, 1700, 1638, 1600, 1550, 1495, 1450, 1430, 1390, 1365, 1295, 1220, 1190, 1155, 1085, 1030, 860, 840, 760, 700, 690).

Das Ethyl-3-aminophenoxyacetat kann hergestellt werden wie in Beispiel 10 §A beschrieben, jedoch ausgehend von 18 g Ethyl- 3-nitrophenoxyacetat in Lösung in 250 cm³ Ethanol und von 0,2 g 5 % Palladium auf Kohle. Man erhält so 15 g Ethyl-3- aminophenoxyacetat in Form eines Öls, das als solches bei den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das Ethyl-3-nitrophenoxyacetat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 13,9 g 3-Nitrophenol in 120 cm³ wasserfreiem Dimethylformamid gibt man innerhalb 20 Minuten 4,8 g einer öligen Suspension (50 % bezogen auf das Gewicht) Natriumhydrid. Das erhaltene Gemisch wird während 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann gibt man innerhalb 10 Minuten 10,8 cm³ Ethylchloracetat zu. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, dann in 400 cm³ Wasser gegossen und mit 3 x 200 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 35 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält 18 g Ethyl-3- nitrophenoxyacetat in Form eines orangefarbenen Öls, das als solches bei den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 16

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 3,7 g (2RS,5SR)-Ethyl-3-{3-[2- (2-tert-butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]- ureido}-phenoxyacetat in Lösung in 80 cm³ Methanol und von 0,4 g Kaliumhydroxid gelöst in 40 cm³ Wasser. Nach der Behandlung und Umkristallisieren aus Isopropylacetat erhält man 1,4 g (2RS,5SR)-3-{3-[2-(2-tert-butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenoxyessigsäure, die bei 192 ºC schmilzt.

Beispiel 17

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 3,6 g Carbonyl-N,N'-diimidazol, 6,2 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-(2-aminoacetyl)-5-phenylprolinat in Lösung in 150 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan und von 4,2 g Ethyl-(3-aminophenylthio)-acetat, so erhält man 4,9 g (2RS,5SR)-Ethyl-{3-{3-[2-(2-tert-butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenylthio}-acetat (NMR des Protons (300 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Beschreibung des Hauptrotameren: 1,2 (t, 3H, CH&sub3; des Ethyls); 1,5 (bs, 9H, (CH&sub3;)&sub3;); 3,8 (bs, 2H, CH&sub2;S); 4,2 (q, 2H, CH&sub2;O des Ethyls); 6,9 bis 7,7 (m, 9H, Aromaten). IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3365, 3130, 3085, 3065, 3030, 2980, 2930, 2875, 1735, 1700, 1635, 1585, 1585, 1545, 1480, 1498, 1425, 1450, 1395, 1365, 1305, 1295, 1275, 1220, 1150, 1030, 885, 865, 840, 780, 760, 700, 690).

Das Ethyl-(3-aminophenylthio)-acetat kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 12,5 g 3-Aminothiophenol in 200 cm³ Ethanol gibt man innerhalb von 5 Minuten 16,7 g Ethylbromacetat. Das Gemisch wird bei einer Temperatur von etwa 20 ºC während 3 Stunden gerührt, dann unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Produkt wird in 100 cm³ Ethylacetat gelöst und mit 100 cm³ einer wäßrigen 1N Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 2 x 50 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: Ethylacetat- Cyclohexan (70-30 in Volumen)). Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 13 g Ethyl-(3-aminophenylthio)-acetat in Form eines Öls, das als solches bei den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 18

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 4 g (2RS,5SR)-Ethyl-{3-{3-[2- (2-tert-butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]- ureido}-phenylthio}-acetat in Lösung in 80 cm³ Methanol und von 0,45 g Kaliumhydroxid gelöst in 40 cm³ Wasser und nach der Behandlung und Kristallisation aus einem Gemisch von Isopropylether/Isopropylacetat (50-50 in Volumen), erhält man 2 g (2RS,5SR)-{3-{3-[ 2-(2-tert-butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenylthio}-essigsäure, die bei 136 ºC schmilzt.

Beispiel 19

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 3,6 g Carbonyl-N,N'-diimidazol, 6,2 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-(2-aminoacetyl)-5-phenylprolinat in Lösung in 150 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan und von 3,7 g Ethyl-5-aminosalicylat, so erhält man 3,1 g (2RS,5SR)-Ethyl- 5-{3-[2-(2-tert-butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-salicylat, das bei 150 ºC schmilzt.

Das Ethyl-5-aminosalicylat kann in analoger Weise wie in Beispiel 10 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 10 g Ethyl-5-nitrosalicylat in Lösung in 200 cm³ Ethanol und von 0,5 g 5 %igem Palladium-auf-Kohle. Man erhält so 8,5 g Ethyl-5-aminosalicylat in Form eines orangefarbenen Öls, das als solches bei den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das Ethyl-5-nitrosalicylat kann in folgender Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 10 g 5-Nitrosalicylsäure in 250 cm³ Ethanol gibt man 3 cm³ konzentrierte Schwefelsäure. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß während 70 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen und Zugabe von 50 cm³ Wasser wird die Lösung auf etwa 60 cm³ unter vermindertem Druck bei 40 ºC eingeengt. Man gibt 250 cm³ Ethylacetat zu, dann wird die organische Phase mit 2 x 100 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: Dichlormethan). Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 10 g Ethyl-5-nitrosalicylat, das bei 97 ºC schmilzt.

Beispiel 20

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 4,7 g (2RS,5SR)-Ethyl-5-{3-[2- (2-tert-butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]- ureido}-salicylat in Lösung in 80 cm³ Methanol und 1,04 g Kaliumhydroxid gelöst in 40 cm³ Wasser, so erhält man nach der Behandlung 2,3 g (2RS,5SR)-5-{3-[2-(2-tert-Butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-salicylsäure, die bei 190 ºC schmilzt.

Beispiel 21

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 6,2 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1- (2-aminoacetyl)-5-phenylprolinat in Lösung in 150 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran und 4,2 g Methyl-3-isocyanatophenylacetat, so erhält man 6 g (2RS,5SR)-Methyl-3-{3-[2-(2-tert- butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}- phenylacetat (NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC: 1,5 (s, 9H, (CH&sub3;)&sub3;); 3,6 (s, 2H, CH&sub2;CO); 3,65 (s, 3H, OCH&sub3;); 6,8 bis 7,7 (m, 9H, Aromaten). IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3365, 3155, 3110, 3090, 3060, 3030, 2975, 2950, 2930, 2875, 1738, 1700, 1650, 1610, 1595, 1560, 1495, 1435, 1395, 1365, 1315, 1250, 1220, 1155, 1015, 905, 890, 860, 845, 780, 760, 700).

Das Methyl-3-isocyanatophenylacetat wird auf folgende Weise hergestellt: Zu einer Suspension von 1 g Kohle und 6 cm³ Diphosgen in 70 cm³ Toluol gibt man bei einer Temperatur von etwa -20 ºC und unter Argon 8,25 g Methyl-3-aminophenylacetat in Lösung in 100 cm³ Toluol. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und während 15 Minuten bei -20 ºC gehalten, dann nach Rückkehr auf eine Temperatur von etwa 20 ºC während 2 Stunden 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann durch Durchperlen von Argon während 30 Minuten entgast, über Celite filtriert, mit 50 cm³ Dichlormethan gespült und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 50 ºC eingeengt. Man erhält so 9,30 g Methyl-3-isocyanato-phenylacetat in Form einer gelben Flüssigkeit, die unter Argon aufbewahrt wird und als solche bei den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das Methyl-3-aminophenylacetat kann in analoger Weise hergestellt werden wie in Beispiel 10 §A beschrieben, jedoch ausgehend von 37,1 g Methyl-3-nitrophenylacetat in Lösung in 550 cm³ Methanol und von 2 g Palladium-auf-Kohle. Man erhält so 28,2 g Methyl-3-aminophenylacetat in Form einer dunkelgelben Flüssigkeit, die als solche bei den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das Methyl-3-nitrophenylacetat kann nach der von Segers und A. Bruylants, Bul. Soc. Chim. Belg., 64, 87 (1955) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 22

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 4,9 g (2RS,5SR)-Methyl-3-{3-[2- (2-tert-butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]- ureido}-phenylacetat in Lösung in 80 cm³ Methanol und 0,56 g Kaliumhydroxid gelöst in 40 cm³ Wasser, erhält man nach der Behandlung 1 g (2RS,5SR)-3-{3-[2-(2-tert-Butoxycarbonyl-5- phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenylessigsäure (NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC: 1,5 (bs, 9H, (CH&sub3;)&sub3;); 3,5 (s, 2H, CH&sub2;CO); 6,8 bis 7,7 (m, 9H, Aromaten). IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3380, 3700 bis 2250 mit max bei 2625, 3155, 3110, 3090, 3060, 3030, 2975, 2930, 2880, 1735, 1635, 1610, 1595, 1560, 1495, 1450, 1395, 1365, 1310, 1225, 1155, 905, 890, 860, 840, 780, 760, 705).

Beispiel 23

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 2,2 g (2RS,5SR)-Ethyl-5-phenylprolinat, 2,1 g 2-[3-(3-Methylphenyl)-ureido]-essigsäure in Suspension in 50 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan und von 0,72 cm³ Sulfinylchlorid, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril 1,2 g (2RS,5SR)-Ethyl-1-{2-[3- (3-methylphenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat, das bei 115 ºC schmilzt.

Das (2RS,5SR)-Ethyl-5-phenylprolinat kann nach der von F. Leonard, GB-Patent 997097 (C.A., 62P, 9109e (1965)) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden.

Beispiel 24

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 4,1 g Carbonyl-N,N'-diimidazol, 7 g (2RS,5SR)-Ethyl-1-(2-aminoacetyl)-5-phenylprolinat in Lösung in 135 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan und 4,1 g Ethyl-3-aminobenzoat, so erhält man 1,5 g (2RS,5SR)-Ethyl- 1-{2-[3-(3-ethoxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat, das bei 136 ºC schmilzt.

Das (2RS,5SR)-Ethyl-1-(2-aminoacetyl)-5-phenylprolinat kann in analoger Weise wie in Beispiel 2 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 11,1 g (2RS,5SR)-Ethyl-1-(2- tert-butoxycarbonylaminoacetyl)-5-phenylprolinat und 4,3 cm³ Jodotrimethylsilan in Lösung in 150 cm³ wasserfreiem Chloroform. Man erhält so 7 g (2RS,5SR)-Ethyl-1-(2-aminoacetyl)- 5-phenylprolinat, das als solches bei den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,5SR)-Ethyl-1-(2-tert-butoxycarbonylaminoacetyl)-5- phenylprolinat kann wie in Beispiel 2 §B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von einer Lösung, die 7 g (2RS,5SR)-Ethyl-5-phenylprolinat, 5,6 g 2-tert-Butoxycarbonylaminoessigsäure und 6,6 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 65 cm³ wasserfreiem Acetonitril enthält. Man erhält so 11,1 g (2RS,5SR)-Ethyl-1-(2-tert-butoxycarbonylamino-acetyl)-5-phenylprolinat in Form eines orangefarbenen Öls, das als solches für die weiteren Synthese verwendet wird.

Beispiel 25

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 2 g (2RS,5SR)-Cyclopropylmethyl-5-phenylprolinat, 1,7 g 2-[3-(3-Methylphenyl)-ureido]- essigsäure in Suspension in 50 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan und 0,6 cm³ Sulfinylchlorid, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril 1,1 g (2RS,5SR)-Cyclopropylmethyl-1-{2-[3-(3-methylphenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat, das bei 130 ºC schmilzt.

A - Das (2RS,5SR)-Cyclopropylmethyl-5-phenylprolinat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 3,5 g (2RS,5SR)-Cyclopropylmethyl-1-(tert-butoxycarbonyl)-5-phenylprolinat in 50 cm³ wasserfreiem Chloroform gibt man tropfenweise 1,5 cm³ Jodotrimethylsilan. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 45 ºC zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie auf Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan-Ethanol (97-3 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält so 2 g (2RS,5SR)-Cyclopropylmethyl-5-phenylprolinat in Form eines orangefarbenen Öls, das als solches bei den weiteren Synthesen verwendet wird.

B - Das (2RS,5SR)-Cyclopropylmethyl-1-(tert-butoxycarbonyl)- 5-phenylprolinat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 7 g (2RS,5SR)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-5- phenylprolin und 4,6 g p-Toluolsulfonylchlorid in 40 cm³ wasserfreiem Pyridin gibt man tropfenweise unter Rühren 1,8 g Cyclopropylmethanol bei einer Temperatur von etwa 0 ºC. Nach Rückkehr auf eine Temperatur von 20 ºC wird das Rühren während 20 Stunden fortgesetzt, dann wird das Gemisch in 100 cm³ Wasser gegossen und das Produkt mit 3 x 100 cm³ Ethylacetat extrahiert.Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2 x 100 cm³ Wasser, 2 x 100 cm³ einer wäßrigen N Salzsäurelösung, 2 x 100 cm³ einer wäßrigen N Natriumhydroxidlösung, dann 3 x 100 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwas 45 ºC zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan-Methanol (97-3 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 45 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 3,6 g (2RS,5SR)-Cyclopropylmethyl-1-(tert-butoxycarbonyl)-5- phenylprolinat in Form eines orangefarbenen Öls, das als solches bei den weiteren Synthesen verwendet wird.

C - Das (2RS,5SR)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-5-phenylprolin kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 22,8 g (2RS,5SR)-5-Phenylprolin-hydrochlorid und 22 g Natriumcarbonat in 160 cm³ Wasser gibt man tropfenweise unter Rühren 21,8 g Di-tert-butyldicarbonat in Lösung in 120 cm³ Dioxan. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, dann wird der gebildete Niederschlag durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird mit 2 x 100 cm³ Ethylacetat gewaschen und mit einer wäßrigen 4N Salzsäurelösung auf pH 1 angesäuert. Die saure wäßrige Phase wird mit 3 x 150 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 2 x 50 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 40 ºC zur Trockne eingeengt. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man 24 g (2RS,5SR)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-5-phenylprolin, das bei 170 ºC schmilzt.

Beispiel 26

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 3 g (2RS,5SR)-Isopropyl-5-phenylprolinat, 2,7 g 2-[3-(3-Methylphenyl)-ureido]-essigsäure in Suspension in 75 cm³ wsasserfreiem 1,2-Dichlorethan und 1 cm³ Sulfinylchlorid, so erhält man nach der Reinigung 1,2 g (2RS,5SR)-Isopropyl-1-{2-[3-(3-methylphenyl)-ureido]-acetyl}- 5-phenylprolinat (NMR des Protons (200 MHz, CDCl&sub3;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Beschreibung des Hauptrotameren: 1, (d, 6H, (CH&sub3;)&sub2;); 1,7 bis 2,5 (m, 4H, H in 3 und 4 von Pyrrolidin); 2,15 (s, 3H, CH&sub3;); 3 und 4,1 (2bd, 2H, CH&sub2;N); 4,4 (bt, 1H, H in 2 von Pyrrolidin); 4,9 (m, 2H, CH des Isopropyls und H in 5 von Pyrrolidin); 6,6 bis 7,5 (m, 9H Aromaten). IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3365, 3150, 3060, 3030, 2980, 2935, 2875, 1738, 1700, 1645, 1615, 1595, 1560, 1495, 1450, 1430, 1375, 1305, 1295, 1280, 1210, 1190, 1145, 1120, 915, 890, 860, 780, 755, 705).

Das (2RS,5SR)-Isopropyl-5-phenylprolinat kann in analoger Weise wie in Beispiel 25 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 5 g (2RS,5SR)-Isopropyl-1-(tert-butoxycarbonyl)-5-phenylprolinat und 2,4 cm³ Jodotrimethylsilan in Lösung in 50 cm³ wasserfreiem Chloroform. Man erhält so 3 g (2RS,5SR)-Isopropyl-5-phenylprolinat in Form eines gelbens Öls, das als solches für die weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,5SR)-Isopropyl-1-(tert-butoxycarbonyl)-5-phenylprolinat kann wie in Beispiel 25 §B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 5,85 g (2RS,5SR)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-5-phenylprolin, von 3,85 g p-Toluolsulfonylchlorid und 1,6 g 2-Propanol in 30 cm³ wasserfreiem Pyridin. Nach der Behandlung erhält man 5 g (2RS,5SR)-Isopropyl-1-(tert-butoxycarbonyl)-5-phenylprolinat in Form eines gelben Öls, das als solches bei den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 27

Die Enantiomeren des (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-methylphenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenylprolinats wurden durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie auf der chiralen Phase Typ Pirckle getrennt, wobei 400 g (D)-N-3,5-Dinitrobenzoylphenylglycin, gepfropft auf Aminopropylsiliziumdioxid als stationärer Phase, geladen in einer Säule von 200 mm Länge und 80 mm Durchmesser mit einem Gemisch von Hexan/2-Propanol/Methylenchlorid (85-7,5-7,5) als mobiler Phase verwendet wird. Ausgehend von 1 g Racemat erhält man:

- 0,48 g (2S,5R)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-methylphenyl)-ureido]- acetyl}-5-phenylprolinat, das bei 79 ºC schmilzt. [α]D²&sup0; = +33,4º ± 0,9º (c=1; Methanol) (NMR des Protons (300 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Beschreibung des Hauptrotameren: 1,5 (s, 9H, (CH&sub3;)&sub3;); 1,9 und 2,2 (2m, 4H, H in 3 und 4 von Pyrrolidin); 2,2 (s, 3H, CH&sub3;); 3,2 und 3,9 (ABX, 2H, CH&sub2;N); 4,35 (dd, 1H, H in 2 von Pyrrolidin); 5,20 (dd, 1H, H in 5 von Pyrrolidin); 6,30 (dd, 1H, NH); 6,70 (bd, 1H, H in 4 von Harnstoffphenyl); 7,1 bis 7,7 (m, 8H, Aromaten); 8,7 (s, 1H, NH)).

- 0,48 g (2R,5S)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-methylphenyl)-ureido]- acetyl}-5-phenylprolinat, das bei 79 ºC schmilzt. [α]D²&sup0; = -31,6º ± 0,8º (c=1; Methanol). Der Träger kann auf folgende Weise hergestellt werden:

In einen 6 l-Dreihalskolben suspendiert man 600 g Aminopropylsiliziumdioxid (100 Å - 10 um - NH&sub2;; Macherey-Nagel) in 2 l Dimethylformamid. Man gibt 95 g 11-N-tert-Butoxycarbonylamino-undecansäureanhydrid zu und rührt das Reaktionsgemisch während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Das Siliziumdioxid wird durch Filtrieren abgetrennt und nacheinander mit 2 x 1500 cm³ Dichlormethan und dann 2 x 1500 cm³ Dimethylformamid gewaschen. Das so gewaschene Siliziumdioxid wird wiederum in 2 l Dimethylformamid suspendiert, man gibt 95 g 11-N-tert-Butoxycarbonylamino-undecansäureanhydrid zu und rührt dann das Reaktionsgemisch während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Das Siliziumdioxid wird durch Filtrieren abgetrennt, nacheinander mit 2 x 600 cm³ Dichlormethan, 2 x 600 cm³ Tetrahydrofuran, 2 x 600 cm³ Methanol und 2 x 600 cm³ Diethylether gewaschen, dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 20 ºC getrocknet. Man erhält so 610 g Siliziumdioxid, das mit der Bezeichnung "BOCC&sub1;&sub1;-C&sub3;-Siliziumdioxid" bezeichnet wird und in Form eines weißen Pulvers vorliegt, dessen Struktur durch das Infrarotspektrum bestätigt wird und dessen Elementaranalyse (gefunden) ist: C = 8,8 %; H = 1,7 %; n = 1,2 %.

In einen 6 l-Dreihalskolben suspendiert man 607 g "BOC-C&sub1;&sub1;- C&sub3;-Siliziumdioxid" in 2 l Dichlormethan und 69 cm³ Pyridin. Man gibt tropfenweise 530 cm³ Dimethyloctylchlorsilan zu und rührt das Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Der erhaltene Feststoff wird durch Filtrieren abgetrennt und nacheinander mit 2 x 1 l Dichlormethan, 2 x 1 l Methanol, 2 x 1 l Tetrahydrofuran, 2 x 1 l Dichlormethan, und 2 x 1 l Diethylether gewaschen, dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 20 ºC getrocknet. Man erhält so 712 g Siliziumdioxid, das mit der Bezeichnung "BOC-C&sub1;&sub1;-C&sub3;-Siliziumdioxid-O-Si(CH&sub3;)&sub2;(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;" bezeichnet wird, in Form eines weißen Pulvers' dessen Struktur durch das Infrarotspektrum bestätigt wird und dessen Elementaranalyse (gefunden) ist: C = 12,1 %; H = 2,4 %; N = 1,0 %.

In einen 6 l-Dreihalskolben suspendiert man 711 g Siliziumdioxid "BOC-C&sub1;&sub1;C&sub3;-Siliziumdioxid-O-Si(CH&sub3;)&sub2;(CH&sub2;)&sub7;-CH&sub3;" in 2200 cm³ einer 6 %igen (in Volumen) Trifluoressigsäurelösung in Dichlormethan. Man rührt das Reaktionsgemisch während 5 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Das Siliziumdioxid wird durch Filtrieren abgetrennt und nacheinander mit 2 x 1 l Dichlormethan, 2 x 1 l eines Gemisches Dichlormethan/Diisopropylethylamin (70-30 in Volumen), 1 l Dichlormethan, 2 x 1 l Tetrahydrofuran, 2 x 1 l Methanol, und 2 x 1 l Diethylether gewaschen, dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwea 50 ºC getrocknet. Das so gewaschene und getrocknete Siliziumdioxid wird wiederum in 2 l einer 6 %igen (in Volumen) Trifluoressigsäurelösung in Dichlormethan suspendiert. Man rührt das Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Das Siliziumdioxid wird durch Filtrieren abgetrennt, nacheinander mit 2 x 1,5 l Dichlormethan, 2 x 1 l eines Gemisches Dichlormethan/Diisopropylethylamin (70-30 in Volumen), 1,5 l Dichlormethan, 2 x 2 l Tetrahydrofuran, 2 x 2 l Methanol, und 2 x 2 l Diethylether gewaschen, dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 50 ºC getrocknet. Man erhält so 607 g Siliziumdioxid, das mit "C&sub1;&sub1;-C&sub3;-Siliziumdioxid-O-Si(CH&sub3;)&sub2;(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3; bezeichnet wird, in Form eines weißen Pulvers, dessen Struktur durch das Infrarotspektrum bestätigt wird und dessen Elementaranalyse (gefunden) ist: C = 8,8 %; H = 1,7 %, N = 1,3 %.

In einen 4 l-Dreihalskolben suspendiert man 400 g Siliziumdioxid mit der Bezeichnung "C&sub1;&sub1;-C&sub3;-Siliziumdioxid-O-Si(CH&sub3;)&sub2;(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;" in 1800 cm³ Dimethylformamid. Man gibt 42 g 3,5-Dinitrobenzoyl-D-phenylglycin und 30 g 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin zu und rührt das Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Das Siliziumdioxid wird durch Filtrieren abgetrennt und nacheinander mit 2 x 1 l Dichlormethan, 2 x 1 l Tetrahydrofuran, 2 x 1 l Methanol, und 2 x 1 l Diethylether gewaschen. Das so gewaschene Siliziumdioxid wird wieder in 2 l Dimethylformamid suspendiert und gibt 30 g 2-Ethoxy-1- ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin und 42 g 3,5-Dinitrobenzoyl-D-phenylglycin zu, und rührt das Reaktionsgemisch während 5 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Das Siliziumdioxid wird durch Filtrieren abgetrennt, nacheinander mit 2 x 1 l Dimethylformamid, 2 x 1 l Dichlormethan, 2 x 1 l Tetrahydrofuran, 2 x 1 l Methanol, und 2 x 1 l Diethylether gewaschen, dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 140 ºC getrocknet. Man erhält so 434 g Siliziumdioxid, das mit der Bezeichnung "DNB-D-Phg-C&sub1;&sub1;-C&sub3;- Siliziumdioxid-O-Si(CH&sub3;)&sub2;(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;" bezeichnet wird, in Form eines weißen Pulvers, dessen Struktur durch das Infrarotspektrum bestätigt wird und dessen Elementaranalyse (gefunden) ist: C = 12,3 %; H = 1,8 %; N = 2,1 %.

In einem 4 l-Dreihalskolben suspendiert man 434 g Siliziumdioxid "DNB-D-Phg-C&sub1;&sub1;-C&sub3;-Siliziumdioxid-O-Si(CH&sub3;)&sub2;(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;" in 1,3 l Dichlormethan und gibt 100 cm³ Dimethyloctylmethoxysilan zu, dann rührt man das Reaktionsgemisch während 54 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Das Siliziumdioxid wird durch Filtrieren abgetrennt, nacheinander mit 2 x 1 l Dichlormethan, 2 x 1 l Methanol, 2 x 1 l Tetrahydrofuran, und 2 x 1 l Dichlormethan gewaschen, dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 140 ºC getrocknet. Man erhält so 425 g Siliziumdioxid, das mit der Bezeichnung "DNB-D-Phg-C&sub1;&sub1;-C&sub3;-Siliziumdioxid-O- Si(CH&sub3;)&sub2;(CH&sub2;)&sub7;-reoctyliert" bezeichnet wird, in Form eines weißen Pulvers, dessen Struktur durch das Infrarotspektrum bestätigt wird und dessen Elementaranalyse (gefunden) ist: C = 12,7 %; H = 1,9 %; N = 2,0 %.

In einem 4 l-Dreihalskolben suspendiert man 425 g Siliziumdioxid "DNB-D-Phg-C&sub1;&sub1;-C&sub3;-Siliziumdioxid-O-Si(CH&sub3;)&sub2;(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;-reoctyliert" in 1,3 l Dichlormethan. Man gibt tropfenweise 545 cm³ Trimethylsilylimidazol zu und rührt das Reaktionsgemisch während 15 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Der erhaltene Feststoff wird durch Filtrieren abgetrennt und nacheinander mit 2 x 1 l Tetrahydrofuran, 2 x 1 l Methanol, 2 x 1 l Aceton, und 2 x 1 l Dichlormethan gewaschen, dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 20 ºC getrocknet. Man erhält so 431 g Siliziumdioxid mit der Bezeichnung "DNB-D-Phg-C&sub1;&sub1;-C&sub3;-Siliziumdioxid-[O-Si-(CH&sub3;)&sub2;(CH&sub2;)&sub7;CH&sub3;]-[O-Si(CH&sub3;)&sub3;]" in Form eines weißen Pulvers, dessen Struktur durch das Infrarotspektrum bestätigt wird und dessen Elementaranalyse (gefunden) ist: C = 13,7 %; H = 2,2 %; N = 2,0 %.

Das 11-N-tert-Butoxycarbonylamino-undecansäureanhydrid kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 30,1 g 11-N-tert-Butoxycarbonylamino-undecansäure in 480 cm³ Ethylacetat, die bei einer Temperatur von etwa 5 ºC gehalten wird, gibt man innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 10,63 g N,N-Dicyclohexylcarbodiimid in 120 cm³ Ethylacetat. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 5 ºC, dann während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und mit 30 cm³ Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 30 ºC eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird im Vakuum bei einer Temperatur von etwa 30 ºC getrocknet. Man erhält so 31 g 11-N- tert-Butoxycarbonylamino-undecansäureanhydrid, das bei 58 ºC schmilzt.

Die 11-N-tert-Butoxycarbonylamino-undecansäure kann nach der von J. T. Sparrow, J. Org. Chem., 41, 1360 (1976) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 28

Zu einer Lösung von 0,08 g (2S,5R)-tert-Butyl-1-(2-aminoacetyl)-5-phenylprolinat in 10 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man 0,05 cm³ 3-Methylphenylisocyanat. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 45 ºC eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie auf Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol (98-2 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält so 0,04 g (2S,5R)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-methylphenyl)- ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat, dessen analytische Daten in Übereinstimmung mit denjenigen des rechtsdrehenden Enantiomeren sind, das durch Chromatographie auf der chiralen stationären Phase des racemischen Produkts hergestellt wurde, [α]D²&sup0; = +35,6º ± 0,8º (c=0, 11 %; MeOH)).

Das (2S,5R)-tert-Butyl-1-(2-aminoacetyl-5-phenylprolinat) kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 0,08 g (2S,5R)-1-(2-tert-Butoxycarbonylaminoacetyl)-5- phenyl-pyrrolidin-2-carbonsäure in 20 cm³ Chloroform, die auf 5 ºC abgekühlt ist, gibt man 0,1 cm³ konzentrierte Schwefelsäure. Das Reaktionsmilieu wird mit Isobuten während 2 Stunden unter Rühren und unter Aufrechterhaltung der Temperatur bei 5 ºC gesättigt. Nach Rückkehr auf eine Temperatur von etwa 20 ºC wird das Rühren während 20 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wird durch Zugabe einer wäßrigen 10 %igen Natriumbicarbonatlösung auf pH 8 gebracht und die wäßrige Phase wird abgetrennt, dann mit 3 x 30 cm³ Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2 x 10 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 0,08 g (2S,5R)-tert-Butyl-1-(2-aminoacetyl)-5-phenylprolinat in Form eines gelb-orangefarbenen Öls, das als solches bei den weiteren Synthese verwendet wird.

Die (2S,5R)-1-(2-tert-Butoxycarbonylaminoacetyl)-5-phenylpyrrolidin-2-carbonsäure kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 0,16 g (2S,5R)-Methyl-1-(2-tert- butoxycarbonylaminoacetyl)-5-phenylprolinat in 15 cm³ eines Gemisches Dioxan/Wasser (70-30 in Volumen), abgekühlt auf 5 ºC, werden 0,5 cm³ einer wäßrigen 1N Natriumhydroxidlösung gegeben. Nach Rückkehr auf eine Temperatur von etwa 20 ºC wird das Rühren während 12 Stunden fortgesetzt, dann gibt man von neuem 0,5 cm³ einer wäßrigen 1N Natriumhydroxidlösung zu. Nach 3 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 ºC wird das Reaktionsmilieu mit 2 x 10 cm³ Ether gewaschen, dann durch Zugabe von 20 cm³ einer wäßrigen 0,1N Salzsäurelösung auf ein pH von etwa 2 gebracht. Das Reaktionsgemisch wird mit 3 x 40 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 35ºC unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält so 0,09 g (2S,5R)-1-(2-tert-Butoxycarbonylaminoacetyl)-5-phenylpyrrolidin-2-carbonsäure in Form eines farblosen Harzes, das als solches für die weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2S,5R)-Methyl-1-(2-tert-butoxycarbonylaminoacetyl)-5- phenylprolinat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 0,1 g (2S,5R)-Methyl-5-phenylprolinat und von 0,1 g 2-tert-Butoxycarbonylaminoessigsäure in 10 cm³ wasserfreiem Acetonitril, die bei einer Temperatur von etwa 0 ºC gehalten wird, gibt man auf einmal 0,12 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Das Reaktionsgemisch wird während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann wird das unlösliche Produkt durch Filtrieren abgetrennt und mit 3 x 5 cm³ Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 0,16 g (2S,5R)-Methyl-1-(2- tert-butoxycarbonylaminoacetyl)-5-phenylprolinat in Form eines farblosen Öls, das als solches bei den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2S,5R)-Methyl-5-phenylprolinat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 0,6 g (2S,5RS)-Methyl- 1-methoxycarbonyl-5-phenylprolinat in 15 cm³ Chloroform gibt man tropfenweise 0,45 cm³ Jodotrimethylsilan bei einer Temperatur von etwa 25 ºC. Das Gemisch wird während 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von eta 25 ºC gibt man 20 cm³ Wasser zu. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, dann mit 2 x 20 cm³ Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 2 x 10 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Gemisch der beiden Diastereoisomeren wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 0,12 g (2S,5R)-Methyl-5-phenylprolinat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2S,5RS)-Methyl-1-methoxycarbonyl-5-phenylprolinat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 5,1 g (2S,5RS)-Methyl-5-methoxy-1-methoxycarbonylprolinat in 400 cm³ Benzol, die auf eine Temperatur von etwa 5 ºC abgekühlt ist, gibt man 3,1 g Aluminiumtrichlorid. Das Reaktionsmilieu wird 12 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 25 ºC belassen, dann gibt man 50 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung zu. Die Aluminiumhydroxide werden durch Filtrieren abgetrennt und mit 2 x 20 cm³ Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2 x 50 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (20-80 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 0,6 g (2S,5RS)-Methyl-1-methoxycarbonyl-5-phenylprolinat in Form eines hellgelben Öls, Gemisch (40-60 in Gewicht) der (2S,5R)- und (2S,5S)-Isomeren, das als solches bei den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2S,5RS)-Methyl-5-methoxy-1-methoxycarbonylprolinat kann nach der von T. Shono et al., J. Am. Chem. Soc., 104, 6697 (1982) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden.

Beispiel 29

Die Enantiomeren der (2RS,5SR)-3-{3-[2-(2-tert-Butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-benzoesäure wurden durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie auf der chiralen Phase, Typ Pirckle, getrennt, wobei 400 g (D)- N-3,5-Dinitrobenzoylphenylglycin, gepfropft auf Aminopropylsiliziumdioxid, als stationäre Phase, geladen in einer Säule von 220 mm Länge und 70 mm Durchmesser, mit einem Gemisch von Heptan/2-Propanol/Trifluoressigsäure (80-20-0,05 in Volumen) als beweglicher Phase verwendet wurden. Ausgehend von 3,5 g Racemat erhält man:

- 0,72 g (2S,5R)-3-{3-[2-(2-tert-Butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-benzoesäure, die bei 204 ºC schmilzt. [α]D²&sup0; = +32,3º ± 0,7º (c=1,08; Methanol)

- 0,54 g (2R,5S)-3-{3-[2-(2-tert-Butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-benzoesäure, die bei 240 ºC schmilzt. [α]D²&sup0; = -33,1º ± 0,8º (c=1,03; Methanol).

Beispiel 30

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 2 g (cis)-1-(2-aminoacetyl)- 2,5-diphenylpyrrolidin und 0,9 cm³ 3-Methylphenylisocyanat in Lösung in 25 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus 2-Propanol 1,4 g (2RS,5SR)- 1-[2-(2,5-Diphenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-3-(3-methylphenyl)-harnstoff, der bei 168 ºC schmilzt.

Das (cis)-1-(2-Aminoacetyl)-2,5-diphenylpyrrolidin kann in analoger Weise hergestellt werden wie in Beispiel 2 §A beschrieben, jedoch ausgehend von 6,6 g (cis)-1-(2-tert-Butoxycarbonylaminoacetyl)-2,5-diphenylpyrrolidin und von 2,5 cm³ Jodotrimethylsilan in Lösung in 70 cm³ wasserfreiem Chloroform. Man erhält so 4,8 g (cis)-1-(2-aminoacetyl)-2,5-diphenylpyrrolidin in Form eines orangefarbenen Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet werden kann. NMR des Protons (300 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, 1,8 bis 2,4 (bm, 4H, CH&sub2;-CH&sub2;); 2,7 und 3,3 (bd, 2H, AB, CH&sub2;CO&sub2;); 5,0 (bm, 1H, CHN); 5,2 (bm, 1H, CHN); 7,2 bis 7,5 (m, 10H, Aromaten).

Masse (elektronischer Stoß, 70 eV, m/z), 280 (M&spplus;), 263 (M&spplus;-NH&sub2;), 222 (M&spplus;-COCH&sub2;NH&sub2;), 91 (C&sub6;H&sub5;CH&sub2;&spplus;).

Das (cis)-1-(2-tert-Butoxycarbonylaminoacetyl)-2,5-diphenylpyrrolidin kann wie in Beispiel 2 §B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von einer Lösung von 6,6 g 2,5-Diphenylpyrrolidin (Gemisch der cis-trans-Isomeren), von 5,2 g 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-essigsäure, und von 6,1 g N,N'- Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm³ wasserfreiem Acetonitril. Man erhält nach Abtrennung durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol (98-2 in Volumen)) 3,6 g (cis)-1-(2-tert-Butoxycarbonylaminoacetyl)- 2,5-diphenylpyrrolidin in Form eines orangefarbenen Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das 2,5-Diphenylpyrrolidin (Gemisch der cis-trans-Isomeren) kann nach der von C. G. Overberger, M. Valentine und J. P. Anselme, J. Amer. Chem. Soc., 91, 687-94 (1969) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden.

Beispiel 31

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 3 g (cis)-Ethyl-3-{3-[2-(2,5- diphenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-benzoat in Lösung in 50 cm³ Methanol und von 0,7 g Kaliumhydroxid gelöst in 20 cm³ Wasser, und nach Behandlung und Umkristallisieren aus Ethanol, erhält man 2 g (cis)-3-{3-[2-(2,5-Diphenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-benzoesäure, die bei 255 ºC schmilzt.

Das (cis)-Ethyl-3-{3-[2-(2,5-diphenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-benzoat kann in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,4 g (cis)- 1-(2-Aminoacetyl)-2,5-diphenylpyrrolidin, 2,2 g Carbonyl-N,N'- diimidazol in Lösung in 75 cm³ wasserfreiem 1,2-Dichlorethan und von 2 g Ethyl-3-aminobenzoat. Man erhält nach Reinigung 3 g (cis)-Ethyl-3-{3-[2-(2,5-Diphenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]- ureido}-benzoat in Form einer weißen Meringe, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 32

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 1,8 g (2RS,5SR)-tert-Butyl- 1-(2-aminoacetyl)-6-phenylpiperidin-2-carboxylat in Lösung in 30 cm³ wasserfreiem Tetrahydofuran, gibt man 0,7 cm³ 3-Methylphenylisocyanat zu. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Diisopropylether 0,7 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-{2- [3-(3-methylphenyl)-ureido]-acetyl}-6-phenylpiperidin-2-carboxylat, das bei 123 ºC schmilzt.

Das (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-(2-aminoacetyl)-6-phenylpiperidin- 2-carboxylat kann in analoger Weise hergestellt werden wie in Beispiel 2 §A beschrieben, jedoch ausgehend von 5,9 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-(2-tert-butoxycarbonylaminoacetyl)-6-phenylpiperidin-2-carboxylat und von 2 cm³ Jodotrimethylsilan in Lösung in 50 cm³ wasserfreiem Chloroform. Man erhält so 1,8 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-(2-aminoacetyl)-6-phenyl-2-piperidino-2- carboxylat in Form eines orangefarbenen Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Masse (elektronischer Stoß 70 eV, m/z), 318 (M&spplus;), 159 (M&spplus;-COCH&sub2;NH&sub2; und -CO&sub2;tBu).

Das (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-(2-tert-butoxycarbonylaminoacetyl)- 6-phenylpiperidin-2-carboxylat kann wie in Beispiel 2 §B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von einer Lösung von 5,1 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-6-phenylpiperidin-2- carboxylat, 3,4 g 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-essigsäure und von 4 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in Lösung in 90 cm³ wasserfreiem Acetonitril. Man erhält 5,9 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1- (2-tert-butoxycarbonylaminoacetyl)-6-phenylpiperidin-2-carboxylat in Form eines orangefarbenen Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,5SR)-tert-Butyl-6-phenylpiperidin-2-carboxylat kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 §B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 14 g (2RS,5SR)-6-Phenylpiperidin- 2-carbonsäurehydrochlorid in Suspension in einem Gemisch von 5 cm³ konzentrierter Schwefelsäure in 250 cm³ wasserfreiem Chloroform. Das Gemisch wird mit Isobuten gesättigt. Nach der Behandlung erhält man 5,2 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-6-Phenylpiperidin-2- carboxylat, das bei 68 ºC schmilzt.

Das (2RS,5SR)-6-Phenylpiperidin-2-carbonsäurehydrochlorid kann auf folgende Weise erhalten werden: 14 g 6-Phenyl-2,3,4,5- tetrahydro-pyridin-2-carbonsäurehydrochlorid, 0,7 g Platinoxid in Suspension in 200 cm³ Ethanol werden während 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC unter Wasserstoffatmosphäre (130 kPa) gerührt. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 45 ºC zur Trockne eingeengt. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man 14 g (2RS,5SR)-6-Phenylpiperidin- 2-carbonsäurehydrochlorid, das bei 184 ºC schmilzt.

Das 6-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridin-2-carbonsäurehydrochlorid kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von Natriumethylat, hergestellt aus 4,1 g Natrium in 180 cm³ wasserfreiem Ethanol, gibt man 33,3 g Ethylacetamidomalonat. Nach 1 Stunde Rühren bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gießt man 40 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-phenyl-1,3-dioxolan und 2,1 g Kaliumjodid zu. Das Reaktionsgemisch wird während 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 45 ºC zur Trockne eingeengt. Der pastöse Rückstand wird in 400 cm³ Dichlormethan aufgenommen, mit 3 x 100 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält so 25 g eines orangefarbenen Öls, das man in 102 cm³ Wasser und 102 cm³ 12N Salzsäure in Suspension bringt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren während 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die saure Lösung mit 3 x 100 cm³ Diethylether gewaschen, dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 50 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril 14 g 6-Phenyl-2,3,4,5- tetrahydropyridin-2-carbonsäurehydrochlorid, das bei 146 ºC schmilzt.

Das 2-(3-Chlorpropyl)-2-phenyl-1,3-dioxolan kann nach der von M. T. Wills, J. E. Wills, L. von Dollen, B. L. Butler und J. Porter, J. Org. Chem., 45 (12), 2495 (1980) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden.

Beispiel 33

Zu einer Suspension von 0,5 g (2S,5R)-tert-Butyl-5-(2-furyl)- prolinat und 0,48 g 2-[3-(3-Methylphenyl)-ureido]-essigsäure in 50 cm³ eines wasserfreien Gemisches von Acetonitril 1,2- Dichlorethan (80-20 in Volumen), die bei einer Temperatur von etwa 0 ºC gehalten wird, gibt man innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 0,48 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 10 cm³ wasserfreiem Acetonitril zu. Das Reaktionsgemisch wird während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann wird das unlösliche Produkt durch Filtrieren abgetrennt und mit 3 x 5 cm³ Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (40-60 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, dann unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Ethylacetat/Cyclohexan (50- 50 in Volumen) 0,15 g (2S,5R)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-methylphenyl)-ureido]-acetyl}-prolinat, das bei 144 ºC schmilzt.

[α]D²&sup0; = +4,8º ± 0,8º (c=0,51%, MeOH)) (NMR des Protons (250 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz bei 120 ºC, Beschreibung bei 120 ºC: 1,50 (bs, 9H, (CH&sub3;)&sub3;); 2,10 (bm, 2H, CH&sub2;); 2,30 (bm, 2H, CH&sub2;); 2,30 (s, 3H, CH&sub3;); 3,8 und 4,0 (ABX, 2H, CH&sub2;N); 4,45 (bt, 1H, NCHCOO); 5,20 (bdd, 1H, NCHC); 6,15 (bt, 1H, NH); 6,40 (bdd, 1H, C&sub4;H&sub4;O, in 4-Stellung); 6,50 (bd, 1H, C&sub4;H&sub4;O in 3-Stellung); 6,70 (bd, 1H, N-C&sub6;H&sub4;-C in 4- Stellung); 7,15 bis 7,25 (m, 3H, Aromaten); 7,50 (bs, 1H, C&sub4;H&sub4;O in 5-Stellung); 8,40 (bs, 1H, NH). IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3365, 2975, 2930, 2850, 1735, 1640, 1615, 1595, 1560, 1490, 1390, 1365, 1150, 780, 745, 695.

Das (2S,5R)-tert-Butyl-5-(2-furyl)-prolinat kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 3,8 g (2S,5RS)- tert-Butyl-1-tert-butoxycarbonyl-5-(2-furyl)-prolinat in 50 cm³ Chloroform gibt man tropfenweise 1,77 cm³ Jodotrimethylsilan bei einer Temperatur von etwa 25 ºC. Das Rühren wird während 30 Minuten fortgesetzt, dann gibt man 20 cm³ Wasser zu. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, dann mit 2 x 20 cm³ Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, nacheinander mit 30 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 2 x 30 cm³ Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Gemisch der zwei Diastereoisomeren wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (20-80 in Volumen)) getrennt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 0,50 g (2S,5R)-tert-Butyl-5-(2-furyl)-prolinat in Form eines gelb-orangefarbenen Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2S,5SR)-tert-Butyl-1-tert-butoxycarbonyl-5-(2-furyl)- prolinat kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 9,6 g (2S,5RS)-tert-Butyl-1-tert-butoxycarbonyl- 5-methoxyprolinat in 100 cm³ Furan gibt man 0,42 g p-Toluolsulfonsäure. Das Reaktionsgemisch wird während 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann gibt man 1 g Natriumhydrogencarbonat zu. Das heterogene Milieu wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 30 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 250 cm³ Ethylacetat aufgenommen und mit 2 x 50 cm³ Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 30 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (5-95 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 35 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 3,8 g (2S,5RS)tert-Butyl-1-tert-butoxycarbonyl-5-(2-furyl)-prolinat, das bei 70 ºC schmilzt, als Gemisch (30-70 bezogen auf das Gewicht) der (2S,5R)- und (2S,5S)-Isomeren, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2S,5RS)-tert-Butyl-1-tert-butoxycarbonyl-5-methoxyprolinat kann nach der von T. Shono et al., J. Am. Chem. Soc., 104, 6697 (1082) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden, jedoch ausgehend von (2S)-tert-Butyl-1-tert-butoxycarbonylprolinat.

Das (2S)-tert-Butyl-1-tert-butoxycarbonylprolinat kann nach der von S. Yoshifuji et al., Chem. Pharm. Bull., 34, 3873 (1986) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden.

Beispiel 34

Zu einer Lösung von 2,0 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat in 25 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man 0,8 cm³ 3-Methylphenylisocyanat. Das Reaktionsgemisch wird während 12 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann mit 100 cm³ Ethylacetat verdünnt. Die orgänische Phase wird mit 2 x 40 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 48 ºC zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol (98-2 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so nach dem Schlagen in Heptan 0,5 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-{2-[3-(3-methylphenyl)-ureido]- acetyl}-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat in Form eines amorphen weißen Pulvers. [α]D²&sup0; = +70,0º ± 1,3º (c=1,02 %; CHCl&sub3;) (NMR des Protons (200 MHz, CDCl&sub3;, d in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Beschreibung für das Hauptrotamere bei 25 ºC: 1,45 (bs, 9H, (CH&sub3;)&sub3;); 2,2 (s, 3H, CH&sub3;); 3,2 (A&sub2;X, 2H, CH&sub2;S); 3,2 und 4,3 (ABX, 2H, CH&sub2;N); 4,9 (t, 1H, CHN); 6,1 (bdd, 1H, NH); 6,2 (s, 1H, SCHN); 6,8 bis 7,7 (m, 9H, Aromaten); IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3375, 2975, 2930, 1735, 1650, 1610, 1595, 1560, 1490, 1455, 1370, 1150, 780, 730, 695).

A - Das (2R,4R)-tert-Butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 2,5 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-(2-tert-butoxycarbonylaminoacetyl)-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat in 15 cm³ Chloroform gibt man tropfenweise 0,9 cm³ Jodotrimethylsilan bei einer Temperatur von etwa 25 ºC. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann gibt man 15 cm³ Wasser zu. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, dann mit 2 x 10 cm³ Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, nacheinander mit 20 cm³ Wasser, 20 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und 20 cm³ Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 2 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-(2- aminoacetyl)-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat in Form eines hellgelben Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, 1,5 (s, 9H, C(CH&sub3;)&sub3;); 2,0 bis 4,2 (vbm, 4H, 2CH&sub2;); 4,8 und 5,4 (2m, 1H, NCHCO); 6,2 und 6,55 (2s, 1H, NCHS); 7,2 bis 7,8 (m, 5H, Aromaten); 8,3 (vbs, 1H, NH&sub3;&spplus;).

B - Das (2R,4R)-tert-Butyl-3-(2-tert-butoxycarbonylaminoacetyl)-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 37,4 g (2RS,4R)-tert- Butyl-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat und 24,7 g 2-tert- Butoxycarbonylaminoessigsäure in 150 cm³ wasserfreiem Acetonitril, die bei einer Temperalur von etwa 0 ºC gehalten wird, gibt man innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 29,1 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 80 cm³ wasserfreiem Acetonitril. Das Reaktionsgemisch wird während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann wird das unlösliche Produkt durch Filtrieren abgetrennt und mit 3 x 20 cm³ Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 45 ºC zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält so 39,6 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-(2-tert-butoxycarbonylaminoacetyl)-2- phenylthiazolidin-4-carboxylat in Form eines zähen gelben Öls, das als solches bei den weiteren Synthesen verwendet wird. [α]D²&sup0; = +60,3º ± 1,1º (c=0,98 %; CHCl&sub3;).

C - Das (2RS,4R)-tert-Butyl-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Suspension von 53,7 g (2RS,4R)-2-Phenylthiazolidin-4-carbonsäure in 598 cm³ Chloroform, die auf eine Temperatur von etwa 5 ºC abgekühlt ist, gibt man tropfenweise 15 cm³ konzentrierte Schwefelsäure. Das Reaktionsmilieu wird mit Isobuten während 5 Stunden unter Rühren und Aufrechterhaltung der Temperatur bei 5 ºC gesättigt. Nach Rückkehr auf eine Temperatur von etwa 20 ºC wird das Rühren während 20 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wird durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 8 gebracht, dann wird die wäßrige Phase abgetrennt und mit 2 x 300 cm³ Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2 x 300 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 48 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (20-80 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält so 42,8 g (2RS,4R)-tert- Butyl-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat in Form eines hellgelben Öls, Gemisch (40-60 in Gewicht) der (2R,4R)- und (2S,4R)- Isomeren, das als solches bei den weiteren Synthesen verwendet wird.

D - Die (2RS,4R)-2-Phenylthiazolidin-4-carbonsäure kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 2,4 g L- Cystein in 35 cm³ Ethanol gibt man tropfenweise bei einer Temperatur von etwa 50 ºC 2,3 cm³ Benzaldehyd. Das Reaktionsmilieu wird während 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 25 ºC wird das unlösliche Produkt durch Filtrieren abgetrennt und nacheinander mit 20 cm³ Ethanol und mit 20 cm³ Diethylether gewaschen. Man erhält so 3,7 g (2RS,4R)-2-Phenylthiazolidin-4-carbonsäure, die bei 190 ºC schmilzt und die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 35

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 34 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 0,3 g (2S,4S)-tert-Butyl-3-(2- aminoacetyl)-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat und 0,12 cm³ 3-Methylphenylisocyanat. Man erhält so nach dem Schlagen in Cyclohexan 0,16 g (2S,4S)-tert-Butyl-3-{2-[3-(3-methylphenyl)- ureido]-acetyl}-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat in Form eines hellgelben amorphen Pulvers. ([α]D²&sup0; = -62,8º ± 1,1º (c=1,02 %; CHCl&sub3;)). (NMR des Protons (250 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 128 ºC, allgemeine Beschreibung gültig für die anderen Produkte der Thiazolidinfamilie (bei 120 ºC): 1,50 (bs, 9H, (CH&sub3;)&sub3;); 2,3 (s, 3H, CH&sub3;); 3,25 und 3,5 (ABX, 2H, CH&sub2;S); 3,7 und 4,05 (ABX, 2H, CH&sub2;N); 5,0 (bdd, 1H, CHN), 6,2 (bds, 1H, NH); 6,4 (bs, 1H, SCHN); 6,7 (bd, 1H, N-C&sub6;H&sub4;-C in 4- oder 6-Stellung); 7,05 bis 7,2 (m, 3H, N-C&sub6;H&sub4;-C in 2-, 4- und 5-Stellung); 7,35 (m, 3H, C&sub6;H&sub5;); 7,65 (bd, 2H, C&sub6;H&sub5;); 8,35 (bs, 1H, NH). IR- Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3380, 2990, 2940, 2860, 1745, 1650, 1615, 1600, 1560, 1495, 1460, 1375, 1155, 785, 735, 700).

Das (2S,4S)-tert-Butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-phenylthiazolidin- 4-carboxylat kann wie in Beispiel 34 §A hergestellt werden, jedoch ausgehend von 0,53 g (2S,4S)-tert-Butyl-3-(2-tert-butoxycarbonylaminoacetyl)-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat und 0,18 cm³ Jodotrimethylsilan. Man erhält so 0,31 g (2S,4S)- tert-Butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat in Form eines hellgelben Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2S,4S)-tert-Butyl-3-(2-tert-butoxycarbonylaminoacetyl)- 2-phenylthiazolidin-4-carboxylat kann wie in Beispiel 34 §B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 0,75 g (2RS,4S)-tert-Butyl-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat, von 0,53 g 2-tert-Butoxycarbonylaminoessigsäure und von 0,62 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Man erhält so 0,56 g (2S,4S)- tert-Butyl-3-(2-tert-butoxycarbonylamino-acetyl)-2-phenylthiazolidin- 4-carboxylat in Form eines beigefarbenen amorphen Pulvers, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird. ([α]D²&sup0; = -52,4º ± 1,1º (c=1,01 %; CHCl&sub3;)).

Das (2RS,4S)-tert-Butyl-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat kann wie in Beispiel 34 §C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,5 g (2RS,4S)-2-Phenylthiazolidin-4-carbonsäure, von 1,3 g konzentrierter Schwefelsäure und einem Überschuß an Isobuten. Man erhält so 1,5 g (2RS,4S)-tert-Butyl-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat in Form eines hellgelben Öls, Gemisch (50-50 in Gewicht) der (2R,4S)- und (2S,4S)-Isomeren, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Die (2RS,4S)-2-Phenylthiazolidin-4-carbonsäure kann wie in Beispiel 34 §D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,0 g D-Cystein und von 2,85 cm³ Benzaldehyd. Man erhält so 4,5 g (2RS,4S)-2-Phenylthiazolidin-4-carbonsäure, die bei 190 ºC schmilzt, und als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 36

Zu einer Lösung von 1,1 g Carbonyl-N,N'-diimidazol in 30 cm³ Chloroform gibt man eine Lösung von 0,97 g Ethyl-3-aminobenzoat in 38 cm³ Chloroform. Das Reaktionsgemisch wird während 6 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann gibt man 1,3 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat in Lösung in 10 cm³ Chloroform zu. Das Reaktionsgemisch wird während 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann nacheinander mit 50 cm³ Wasser, 40 cm³ einer wäßrigen 0,5N Salzsäurelösung und 50 cm³ Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (35-65 in Volumen)) gereinigt und die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so nach dem Schlagen in Heptan 1,0 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-{2-[3-(3-ethoxycarbonylphenyl)-ureido]- acetyl}-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat in Form eines amorphen weißen Pulvers, das bei 85 ºC schmilzt.

([α]D²&sup0; +61,5º ± 1,2º (c=0,97 %, CHCl&sub3;)) (NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: 1,3 (s, 3H, CH&sub3;); 4,3 (q, 2H, CH&sub2;O); 7,3 bis 7,7 (m, 8H, Aromaten); 8,0 (bs, 1H, N-C&sub6;H&sub4;-C in 2-Stellung). IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3375, 2980, 2930, 1720, 1655, 1610, 1600, 1560, 1490, 1370, 1240, 1155, 760, 735, 700, 690).

Beispiel 37

Zu einer Lösung von 0,6 g Carbonyl-N,N'-diimidazol in 15 cm³ Chloroform gibt man eine Lösung von 1,0 g (2R,4R)-tert-Butyl- 3-(2-aminoacetyl)-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat in 10 cm³ Chloroform. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann gibt man 0,44 g 2-(3-Aminophenyl)-ethanol in Lösung in 5 cm³ Chloroform zu. Das Reaktionsgemisch wird während 12 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat) gereinigt und die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 48 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril 0,18 g (2R,4R)-tert-Butyl- 3-{2-[3-(3-(2-hydroxyethyl)-phenyl)-ureido]-acetyl}-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat in Form weißer Kristalle, die bei 164 ºC schmelzen. ([α]D²&sup0; = +59,6º ± 1,8º (c=0,50 %; DMF)) (NMR des Protons (380 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: (2,7 und 3,60 (2t, 4H, CH&sub2;CH&sub2;O); 6,8 (bd, 1H, N-C&sub6;H&sub4;-C in 4- oder 6-Stellung); 7,05 bis 7,20 (m, 3H, N-C&sub6;H&sub4;-C in 2-, 5- und 6-Stellung); 7,3 (m, 3H, C&sub6;H&sub5;); 7,6 (d, 2H, C&sub6;H&sub5;). IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3320, 2975, 2930, 2880, 2850, 1740, 1660, 1610, 1590, 1560, 1510, 1480, 1450, 1365, 1150, 1060, 790, 730, 695).

Beispiel 38

Zu einer Lösung von 1,3 g Carbonyl-N,N'-diimidazol in 15 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man innerhalb 2 Stunden eine Lösung von 2,6 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-(2-aminoacetyl)-2- phenylthiazolidin-4-carboxylat in 15 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von etwa 25 ºC während 12 Stunden gerührt, dann unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat) gereinigt. Eine Lösung von 2,8 g des so erhaltenen (2R,4R)-tert-Butyl-3-[2-(1-imidazolylcarboxamido)-acetyl]-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat und von 2,7 g Methyl-3-aminophenylacetat in 100 cm³ Toluol wird während 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 25 ºC wird das Reaktionsgemisch nacheinander mit 50 cm³ Wasser, 50 cm³ einer wäßrigen 1N Salzsäurelösung und 2 x 50 cm³ Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (50-50 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und dann unter vermindertem Druck bei 30 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so nach dem Schlagen in Heptan 1,9 g (2R,4R)-Methyl-3-{3-[2-(4-tert-butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]-ureido}- phenylacetat in Form eines hellbeigefarbenen Pulvers, das bei 69 ºC schmilzt. ([α]D²&sup0; = +59,1º ± 1,2º (c=0,55 %; CHCl&sub3;)) (NMR des Protons (200 MHz, DMSO, D&sub6; δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: 3,7 (2s, 5H, CH&sub2;CO&sub2;CH&sub3;); 6,8 (d, 1H, N-C&sub6;H&sub4;-C in 4- oder 6-Stellung), 7,1 bis 7,7 (m, 8H, Aromaten). IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3370, 2980, 2950, 2930, 1740, 1650, 1610, 1595, 1560, 1495, 1370, 1240, 1155, 780, 735, 700).

Beispiel 39

Zu einer Lösung von 1,2 g (2R,4R)-Methyl-3-{3-[2-(4-tert-Butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]-ureido}- phenylacetat in 25 cm³ eines Gemisches Wasser/Tetrahydrofuran (30-70 in Volumen) gibt man bei einer Temperatur von etwa 5 ºC 0,1 g Lithiumhydroxid. Das Reaktionsgemisch wird während 12 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann unter vermindertem Druck bei 40 ºC auf 5 cm³ eingeengt. Die erhaltene Lösung wird mit 50 cm³ Wasser verdünnt, mit 2 x 30 cm³ Ethylether gewaschen, und dann mit 2,8 cm³ einer wäßrigen 1N Salzsäurelösung auf pH 2 angesäuert. Das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 3 x 10 cm³ Wasser gewaschen, und dann an der Luft getrocknet. Man erhält so 0,7 g (2R,4R)-3-{3-[2-(4-tert-Butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin- 3-yl)-2-oxoethyl]ureido}-phenylessigsäure, die bei 140 ºC schmilzt. ([α]D²&sup0; = +62,6º ± 1,6º (c=0,64 %; DMF). (NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: 3,60 (bs, 2H, CH&sub2;CO&sub2;H); 6,8 (bd, 1H, N-C&sub6;H&sub4;-C in 6-Stellung); 7,15 bis 7,80 (m, 8H, Aromaten). IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3385, 2985, 2945, 2625, 1735, 1650, 1615, 1600, 1560, 1500, 1375, 1240, 1155, 785, 735, 705).

Beispiel 40

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 33 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 3,5 g (2RS,4R)-tert-Butyl-2-(2- fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat, 2,3 g 2-[3-(3-Methylphenyl)-ureido]-essigsäure und 2,3 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Man erhält so nach dem Schlagen in Heptan 1,05 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-{2-[3-(3-methylphenyl)-ureido]-acetyl}- 2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat in Form eines weißen Feststoffs, der bei 107ºC schmilzt ([α]D²&sup0; = +61,8º ± 1,5º (c=0,66 %; DMF)). (NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: 2,2 (bs, 3H, CH&sub3;); 6,7 (bd, 1H, N-C&sub6;H&sub4;-C in 4- oder 6-Stellung); 7,1 bis 7,40 (m, 6H, Aromaten); 7,9 (bm, 1H, C&sub6;H&sub4;F in 3-Stellung). IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3370, 2975, 2925, 1735, 1645, 1615, 1590, 1560, 1490, 1460, 1370, 1150, 775, 760, 690).

Das (2RS,4R)-tert-Butyl-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-4- carboxylat kann wie in Beispiel 34 §C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 5,7 g (2RS,4R)-2-(2-Fluorophenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure in Lösung in 60 cm³ Chloroform, 1,5 cm³ konzentrierter Schwefelsäure und einem Überschuß von Isobuten. Man erhält so 5,8 (2RS,4R)-tert-Butyl- 2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat in Form eines gelben Öls, Gemisch (50-50 in Gewicht) der (2R,4R)- und (2S,4R)-Isomeren, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Die (2RS,4R)-2-(2-Fluorophenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure kann wie in Beispiel 34 §D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 21,2 g L-Cystein und von 19,2 cm³ 2- Fluorobenzaldehyd. Man erhält so 28,2 g (2RS,4R)-2-(2-Fluorophenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure, die bei 147 ºC schmilzt und als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 41

Zu einer Lösung von 4,2 g (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3- {3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(3-methoxyphenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoat in 80 cm³ Tetrahydrofuran gibt man bei einer Temperatur von etwa 25 ºC 13,7 cm³ einer 1M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird während 12 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann mit 15 cm³ einer wäßrigen 1N Schwefelsäurelösung angesäuert. Nach Extraktion mit 3 x 58 cm³ Ethylacetat werden die vereinigten organischen Phasen mit 60 cm³ Wasser gewaschen, dann mit 2 x 20 cm³ einer wäßrigen 1N Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die wäßrigen Phasen werden abgetrennt, mit 2 x 40 cm³ Diethylether gewaschen, mit einer wäßrigen 4N Schwefelsäurelösung auf pH 4 angesäuert und mit 3 x 50 cm³ Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 30 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird in 10 cm³ einer wäßrigen 0,5N Natriuinhydroxldlösung gelöst. Die erhaltene Lösung wird filtriert und mit 5 cm³ einer wäßrigen 1N Salzsäurelösung angesäuert. Das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 2 x 5 cm³ Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 1,48 g (2R,4R)-3-{3-{2-[4-tert-Butoxycarbonyl-2-(3-methoxyphenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}- ureido}-benzoesäure, die bei 125 ºC schmilzt ([α]D²&sup0; = +74º ± 2º (c=0,32 %; DMF)) (NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: 3,8 (s, 3H, OCH&sub3;); 6,85 (bd, 1H, O-C&sub6;H&sub4;-C in 4-Stellung); 7,2 bis 7,6 (m 6H, Aromaten); 8,0 (bs, 1H, N-C&sub6;H&sub4;- in 2-Stellung). IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3380, 2975, 2930, 2830, 2600, 1715, 1690, 1655, 1600, 1555, 1490, 1370, 1230, 1150, 1050, 755, 690, 680).

A - Das (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-(2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(3-methoxyphenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}- ureido}-benzoat kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 3,5 g (2RS,4R)-tert-Butyl-2-(3-methoxyphenyl)-thiazolidin-4-carboxylat und von 4,0 g 2-{3-[3-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)-phenyl]-ureido}-essigsäure in 20 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran, die auf eine Temperatur von etwa 5 ºC abgekühlt ist, gibt man innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 2,45 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 10 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt. Das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und mit 2 x 10 cm³ Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 4,85 g (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl- 2-(3-methoxyphenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}- benzoat in Form eines amorphen beigefarbenen Pulvers, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird ([α]D²&sup0; +67,2º ± 1,3º (c=0,52 %; CHCl&sub3;)).

B - Das (2RS,4R)-tert-Butyl-2-(3-methoxyphenyl)-thiazolidin- 4-carboxylat kann in analoger Weise wie in Beispiel 34 §C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 14,0 g (2RS,4R)-2-(3-methoxyphenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure, 3,0 cm³ konzentrierter Schwefelsäure und einem Überschuß an Isobuten. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 11,0 g (2RS,4R)-tert-Butyl-2-(3-methoxyphenyl)-thiazolidin-4-carboxylat in Form eines gelben Öls, Gemisch (40-60 in Gewicht) der (2R,4R)- und (2S,4R)-Isomeren, das als solches in den folgenden Synthesen verwendet wird.

C - Die (2RS,4R)-2-(3-methoxyphenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure kann wie in Beispiel 34 §B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 21,2 g L-Cystein und von 23 cm³ 3- Methoxybenzaldehyd. Man erhält so 38,0 g (2RS,4R)-2-(3-methoxyphenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure, die bei 171 ºC schmilzt und als solche in den folgenden Synthesen verwendet wird.

D - Die 2-{3-[3-(2-trimethylsilylethoxycarbonyl)-phenyl]- ureido}-essigsäure kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 24,7 g 2-Trimethylsilylethyl-3-(3-ethoxycarbonylmethylureido)-benzoat in 500 cm³ Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung von 4,45 g Kaliumhydroxid in 160 cm³ Wasser. Das Reaktionsgemisch wird während 12 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann unter vermindertem Druck bei 40 ºC auf 150 cm³ eingeengt. Die erhaltene Lösung wird mit 200 cm³ Wasser verdünnt, mit 2 x 50 cm³ Ethylacetat gewaschen, mit 68 cm³ einer wäßrigen 1N Salzsäurelösung angesäuert und mit 3 x 100 cm³ Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Diisopropylether 17,2 g 2-{3-[3-(2-Trimethylsilylethoxycarbonyl)-phenyl]-ureido}-essigsäure, die bei 173 ºC schmilzt.

E - Das 2-Trimethylsilylethyl-3-(3-ethoxycarbonylmethylureido)-benzoat kann auf folgende Weise erhalten werden: Eine Lösung von 29,5 g Ethyl-2-(1-imidazolylcarboxamido)-acetat und 36,2 g 2-Trimethylsilylethyl-3-aminobenzoat in 1000 cm³ Toluol wird während 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 25 ºC wird das Reaktionsgemisch mit 3 x 50 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (40-60 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 24,7 g 2-Trimethylsilylethyl-3-(3-ethoxycarbonylmethylureido)-benzoat in Form eines zähen gelben Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

F - Das Ethyl-2-(1-imidazolylcarboxamido)-acetat kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 50,0 g Carbonyl-N,N'-diimidazol und 43 cm³ Triethylamin in 800 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man innerhalb 2 Stunden 42,3 g Ethyl-2-aminoacetathydrochlorid. Das Gemisch wird während 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann wird das unlösliche Produkt durch Filtrieren abgetrennt und mit 2 x 50 cm³ Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält so 36,7 g Ethyl-2-(1-imidazolylcarboxamido)- acetat, das bei 103 ºC schmilzt.

G - Das 2-Trimethylsilylethyl-3-aminobenzoat kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 42,7 g 2- Trimethylsilylethyl-3-nitrobenzoat in 600 cm³ Ethanol gibt man 2,1 g Palladium-auf-Kohle zu 5 %. Die Suspension wird während 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC unter Wasserstoffatmosphäre (100 kPa) gerührt. Der Katalysator wird dann durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 36,2 g 2-Trimethylsilylethyl-3-aminobenzoat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

H - Das 2-Trimethylsilylethyl-3-nitrobenzoat kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 66,0 g 3-Nitrobenzoylchlorid in 1000 cm³ 1,2-Dichlorethan, die auf 5 ºC abgekühlt ist, gibt man eine Lösung von 41,8 g 2-Trimethylsilylethanol in 200 cm³ 1,2-Dichlorethan und 51 cm³ Triethylamin. Das Reaktionsgemisch wird während 12 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann wird das unlösliche Produkt durch Filtrieren abgetrennt und mit 2 x 50 cm³ 1,2- Dichlorethan gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 76,9 g 2-Trimethylsilylethyl- 3-nitrobenzoat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 42

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 41 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 2,3 g (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoat und von 7,6 cm³ einer 1M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (90-10 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so nach dem Schlagen in Diisopropylether 0,4 g (2R,4R)-3-{2-{2-[4-tert-Butoxycarbonyl-2-(fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-1-oxoethyl}-ureido}-benzoesäure in Form eines amorphen Feststoffes ([α]D²&sup0; +68,3º ± 1,8º (c=0,57 %; CHCl&sub3;)) (NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: 7,2 bis 7,6 (m, 6H, Aromaten); 7,9 (bt, 1H, F-C&sub6;H&sub4;- in 3-Stellung, JHF = 0 Hz); 8,0 (bs, 1H, N-C&sub6;H&sub4;- in 2- Stellung). IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3380, 2980, 2930, 2600, 1735, 1690, 1655, 1610, 1590, 1555, 1490, 1455, 1370, 1230, 1150, 760, 680).

Das (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}- ureido}-benzoat kann in analoger Weise wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,35 g (2RS,4R)-tert-Butyl-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat, 4,0 g 2-{3-[3-(2-Trimethylsilylethoxycarbonyl)-phenyl]- ureido}-essigsäure und 2,45 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 2,4 g (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)- thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoat in Form eines amorphen beigefarbenen Feststoffes, der als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird ([α]D²&sup0; +50,2º ± 1,6º (c=0,38 %; CHCl&sub3;)).

Beispiel 43

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 41 beschrieben, jedoch ausgehend von 1,6 g (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(3-fluorophenyl)- thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoat und 5,3 cm³ einer 1M Tetrabutylammoniumfluoridlösung. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (90-10 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so nach dem Schlagen in Diisopropylether 0,22 g (2R,4R)-3-{3-{2-[2-(3-Fluorophenyl)-4-tert-butoxycarbonyl- thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoesäure in Form eines amorphen Feststoffes ([α]D²&sup0; = +79,0º ± 2,0º (c=0,43 %; CHCl&sub3;)) (NMR des Protons (250 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, charakteristische chemische Verschiebungen bei 25 ºC: 1,5 (bs, 9H, (CH&sub3;)&sub3;; 7,1 bis 7,6 (m, 7H, Aromaten); 8,0 (bs, 1H, N-C&sub6;H&sub4;- in 2-Stellung). IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3380, 2975, 2930, 2600, 1715, 1695, 1650, 1610, 1590, 1560, 1490, 1450, 1370, 1240, 1150, 780, 755, 685).

Das (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[2-(3-fluorophenyl)- 4-tert-butoxycarbonyl-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}- benzoat kann in analoger Weise wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,68 g (2RS,4R)- tert-Butyl-2-(3-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat, 2,0 g 2-{3-[3-(2-Trimethylsilylethoxycarbonyl)-phenyl]-ureido}- essigsäure und 1,23 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1,6 g (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[2-(3-fluorophenyl)-4-tert-butoxycarbonylthiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoat in Form eines amorphen beigefarbenen Feststoffs, der als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird. ([α]D²&sup0; = +45,7º, ± 1,5º (c=0,53 %; CHCl&sub3;)).

Das (2RS,4R)-tert-Butyl-2-(3-fluorophenyl)-thiazolidin-4- carboxylat kann in analoger Weise wie in Beispiel 34 §C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 11,4 g (2RS,4R)-2-(3-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure in Lösung in 208 cm³ Chloroform, 3,0 cm³ konzentrierter Schwefelsäure und einem Überschuß Isobuten. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 10,3 g (2RS,4R)-tert-Butyl- 2-(3-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat in Form eines gelben Öls, Gemisch (30-70 in Gewicht) der (2R,4R)- und (2S,4R)-Isomeren, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Die (2RS,4R)-2-(3-Fluorophenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure kann wie in Beispiel 34 §D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 21,2 g L-Cystein und 20 cm³ 3-Fluorobenzaldehyd. Man erhält so 30,2 g (2RS,4R)-2-(3-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure, die bei 178 ºC schmilzt und als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 44

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 41 beschrieben, jedoch ausgehend von 2,0 g (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(4-fluorophenyl)- thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoat und von 6,6 cm³ einer 1M Tetrabutylammoniumfluoridlösung. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so nach dem Schlagen in Diisopropylether 0,74 g (2R,4R)-3-{2-{2-[4-tert-Butoxycarbonyl-2-(4-fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-1-oxoethyl}- ureido}-benzoesäure, die bei 154 ºC schmilzt. ([α]D²&sup0; = +49,7º ± 1,3º (c=0,46 %; DMF)) (NMR des Protons (250 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, charakteristische chemische Verschiebungen bei 25 ºC: 1,5 (bs, 9H, (CH&sub3;)&sub3;); 7,1 bis 7,8 (m, 7H, Aromaten); 8,0 (bs, 1H, N-C&sub6;H&sub4;- in 2-Stellung). IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3380, 2985, 2945, 2625, 1695, 1650, 1610, 1560, 1510, 1490, 1375, 1235, 1155, 800, 760, 685).

Das (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(4-fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}- benzoat kann in analoger Weise wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,68 g (2RS,4R)- tert-Butyl-2-(4-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat, 2,0 g 2-{3-[3-(2-Trimethylsilylethoxycarbonyl)-phenyl]-ureido}- essigsäure und 1,23 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 2,0 g (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(4-fluorophenyl)- thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoat in Form eines amorphen beigefarbenen Feststoffs, der als solcher in den weiteren Synthesen verwendet wird. ([α]D²&sup0; = +46,6º ± 1º (c=0,50 %; CHCl&sub3;)).

Das (2RS,4R)-tert-Butyl-2-(4-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat kann in analoger Weise wie in Beispiel 34 §C beschrieben erhalten werden, jedoch ausgehend von 11,4 g (2RS,4R)-2- (4-Fluorophenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure, 0,3 cm³ konzentrierter Schwefelsäure und einem Überschuß an Isobuten. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxidgel (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 10,0 g (2RS,4R)- tert-Butyl-2-(4-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat in Form eines gelben Öls, Gemisch (40-60 in Gewicht) der (2R,4R)- und (2S,4R)-Isomeren, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Die (2RS,4R)-2-(4-Fluorophenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure kann wie in Beispiel 34 §D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 21,2 g L-Cystein und 20 cm³ 4-Fluorobenzaldehyd. Man erhält so 34,3 g (2RS,4R)-2-(4-Fluorophenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure, die bei 186 ºC schmilzt und als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 45

Man arbeitet in analoger Weise wie im Beispiel 41 beschrieben, jedoch ausgehend von 2,0 g (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(2-chlorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoat und 6,5 cm³ einer 1M Tetrabutylammoniumfluoridlösung. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (90-10 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so nach dem Schlagen in Diisopropylether 0,65 g (2R,4R)-3-{3- {2-[4-tert-Butoxycarbonyl-2-(2-chlorophenyl)-thiazolidin-3-yl]- 2-oxoethyl}-ureido}-benzoesäure in Form eines amorphen Feststoffes ([α]D²&sup0; = +88º ± 2º (c=0,39 %; CHCl&sub3;)). (NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: 7,3 bis 7,6 (m, 7H, Aromaten); 7,95 (bs, 1H, N-C&sub6;H&sub4;- in 2-Stellung). IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3390, 2985, 2940, 2600, 1735, 1660, 1610, 1595, 1560, 1375, 1240, 1155, 755, 685).

Das (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(2-chlorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}- benzoat kann in analoger Weise wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,6 g (2RS,4R)- tert-Butyl-2-(2-chlorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat, von 2,0 g 2-{3-[3-(2-Trimethylsilylethoxycarbonyl)-phenyl]-ureido}- essigsäure und 1,23 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 2,0 g (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(2-chlorophenyl)- thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoat in Form eines amorphen beigefarbenen Feststoffs, der als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird ([α]D²&sup0; = +87,0º ± 2,0º (c=0,46 %; CHCl&sub3;)).

Das (2RS,4R)-tert-Butyl-2-(2-chlorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat kann in analoger Weise wie in Beispiel 34 §C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 12,2 g (2RS,4R)- 2(2-Chlorophenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure, 3,0 cm³ konzentrierter Schwefelsäure und einem Überschuß an Isobuten. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 11,0 g (2RS,4R)-tert- Butyl-2-(2-chlorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat in Form eines gelben Öls, Gemisch (40-60 in Gewicht) der (2R,4R)- und (2S,4R)-Isomeren, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Die (2RS,4R)-2-(2-Chlorophenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure kann wie in Beispiel 34 §D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 21,2 g L-Cystein und 25,8 g 2-Chlorbenzaldehyd. Man erhält so 21,9 g (2RS,4R)-2-(2-Chlorophenyl)-thiazolidin- 4-carbonsäure, die bei 144 ºC schmilzt und als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 46

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 41 beschrieben, jedoch ausgehend von 4,0 g (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(3-hydroxyphenyl)- thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoat und 11,8 cm³ einer 1M Tetrabutylammoniumfluoridlösung. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der feste Rückstand wird in 8,0 cm³ einer wäßrigen 0,5N Natriumhydroxidlösung gelöst. Die Lösung wird filtriert und mit 4,1 cm³ einer wäßrigen 1N Salzsäurelösung angesäuert. Das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 2 x 5 cm³ Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 0,65 g (2R,4R)-3-{3-{2-[4-tert-Butoxycarbonyl-2-(3-hydroxyphenyl)- thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoesäure, die bei 150 ºC schmilzt ([α]D20 = +62º ± 2º (c=0,28 %; DMF)). (NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: 6,8 (bd, 1H, O-C&sub6;H&sub4;-C in 4-Stellung); 7,0 bis 7,6 (m, 6H, Aromaten); 8,0 (bs, 1H, N-C&sub6;H&sub4;- in 2-Stellung). IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3380, 2975, 2930, 2625, 1700, 1650, 1590, 1560, 1490, 1370, 1235, 1150, 785, 760, 690, 680).

Das (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(3-hydroxyphenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}- ureido}-benzoat kann in analoger Weise wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,66 g (2RS,4R)-tert-Butyl-2-(3-hydroxyphenyl)-thiazolidin- 4-carboxylat, 2,0 g 2-{3-[3-(2-Trimethylsilylethoxycarbonyl)- phenyl]-ureido}-essigsäure und 1,33 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Man erhält so 4,0 g (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3- {3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(3-hydroxyphenyl)-thiazolidin- 3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoat in Form eines amorphen gelben Pulvers, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,4R)-tert-Butyl-2-(3-hydroxyphenyl)-thiazolidin-4- carboxylat kann in analoger Weise wie in Beispiel 34 §C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 11,3 g (2RS,4R)-2-(3-Hydroxyphenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure in Lösung in 200 cm³ Chloroform, 3,0 cm³ konzentrierter Schwefelsäure und einem Überschuß an Isobuten. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 4,5 g (2RS,4R)-tert-Butyl- 2-(3-hydroxyphenyl)-thiazolidin-4-carboxylat in Form eines gelben Öls, Gemisch (50-50 in Gewicht) der (2R,4R)- und (2S,4R)-Isomeren, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Die (2RS,4R)-2-(3-Hydroxyphenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure kann wie in Beispiel 34 §D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 21,2 g L-Cystein und 22,8 g 3-Hydroxybenzaldehyd. Man erhält so 37,5 g (2RS,4R)-2-(3-Hydroxyphenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure, die bei 207 ºC schmilzt und als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 47

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 41 beschrieben, jedoch ausgehend von 1,3 g (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3{-3[-2-(4-tert-butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin-3- yl)-2-oxoethyl]-ureido}-benzoat und von 4,5 cm³ einer molaren Tetrabutylammoniumfluoridlösung. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (95-5 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der feste Rückstand wird in 4,0 cm³ einer wäßrigen 0,5N Natriumhydroxidlösung gelöst. Die Lösung wird filtriert und mit 2,1 cm³ einer wäßrigen 1N Salzsäurelösung angesäuert. Das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 2 x 5 cm³ Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 0,33 g (2R,4R)-3-{3-[2-(4-tert-Butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-benzoesäure, die bei 134 ºC schmilzt ([α]D²&sup0; = +85º ± 3º (c=0,40 %; CHCl&sub3;)). (NMR des Protons (250 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 C: 7,3 bis 7,7 (m, 8H, Aromaten); 8,0 (bs, 1H, N-C&sub6;H&sub4;-C in 2-Stellung). IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3380, 2980, 2930, 2600, 1690, 1650, 1610, 1590, 1555, 1490, 1370, 1235, 1150, 760, 730, 700 680).

Das (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-[1-(4-tert-butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-benzoat kann in analoger Weise wie in Beispiel 38 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,7 g (2R,4R)-tert-Butyl- 3-[2-(1-imidazolylcarboxamido)-acetyl]-2-phenylthiazolidin- 4-carboxylat und 1,2 g 2-Trimethylsilylethyl-3-aminobenzoat. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1,3 g (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-[2-(4-tert-butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-benzoat in Form eines orangefarbenen Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 48

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 41 beschrieben, jedoch ausgehend von 4,0 g (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl)-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(4-dimethylaminophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoat und 4,2 cm³ einer 1M Tetrabutylammoniumfluoridlösung. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (90-10 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so nach dem Schlagen in Diisopropylether 0,35 g (2R,4R)-3-{3-{2-[4-tert-Butoxycarbonyl-2-(4-dimethylaminophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoesäure in Form eines amorphen Feststoffs ([α]D²&sup0; = +138º ± 3º (c= 0,37 %; CHCl&sub3;)). (NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: 6,7 (bd, 2H, (Me)&sub2;N-C&sub6;H&sub4; in 3- und 5- Stellung); 7,3 bis 7,6 (m, 5H, Aromaten); 8,0 (bs, 1H, N-C&sub6;H&sub4;-in 2-Stellung). IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3380, 2975, 2930, 2805, 2600, 1715, 1690, 1650, 1610, 1555, 1520, 1485, 1365, 1230, 1150, 815, 760, 685).

A - Das (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(4-dimethylaminophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoat kann in analoger Weise wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,66 g (2RS,4R)-tert-Butyl-2-(4-dimethylaminophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat, 2,0 g 2-{3-[3-(2-Trimethylsilylethoxycarbonyl)-phenyl]-ureido}-essigsäure und 1,23 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1,3 g (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(4-dimethylaminophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}- ureido}-benzoat in Form eines amorphen beigefarbenen Feststoffs, der als solcher in den weiteren Synthesen verwendet wird ([α]D²&sup0; = +93º ± 2º (c=0,49 %; CHCl&sub3;)).

B - Das (2RS,4R)-tert-Butyl-2-(4-dimethylaminophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat kann in folgender Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 8,1 g (2RS,4R)-tert-Butyl-3-tert- butoxycarbonyl-2-(4-dimethylaminophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat in 100 cm³ Chloroform führt man tropfenweise 2,95 cm³ Jodotrimethylsilan bei einer Temperatur von etwa 25 ºC ein. Das Reaktionsgemisch wird während 18 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, dann gibt man 50 cm³ Wasser zu. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 2 x 30 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und 2 x 30 cm³ Wasser gewaschen, dann mit 3 x 30 cm³ wäßriger 1N Salzsäurelösung extrahiert. Die wäßrigen Phasen werden vereinigt, mit 2 x 20 cm³ Dichlormethan gewaschen, durch eine wäßrige 4N Natriumhydroxidlösung auf pH 7 gebracht und mit 3 x 30 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Diisopropylether) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhalt so 2,3 g (2RS,4R)-tert-Butyl-2-(4-dimethylaminophenyl)-thiazolidin-4- carboxylat, das bei 142 ºC schmilzt, Gemisch (50-50 in Gewicht) der (2R,4R)- und (2S,4R)-Isomeren, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

C - Das (2RS,4R)-tert-Butyl-3-tert-butoxycarbonyl-2-(4-dimethylaminophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 14,8 g (2RS,4R)- 3-tert-Butoxycarbonyl-2-(4-dimethylaminophenyl)thiazolidin-4- carbonsäure und 16,0 g p-Toluolsulfonylchlorid in 70 cm³ wasserfreiem Pyridin, die auf eine Temperatur von etwa 0 ºC abgekühlt ist, gibt man 3,1 g tert-Butanol. Nach Rückkehr auf eine Temperatur von 20 ºC wird das Rühren wahrend 20 Stunden fortgesetzt, dann wird das Gemisch in 200 cm³ Wasser gegossen und mit 3 x 100 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit 2 x 100 cm³ Wasser, 2 x 100 cm³ einer wäßrigen 1N Natriumhydroxidlösung und 2 x 100 cm³ Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Diisopropylether) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 45 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 8,1 g (2RS,4R)-tert-Butyl-3-tert-butoxycarbonyl-2-(4-dimethylaminophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat in Form eines orangefarbenen Öls, das man als solches in den weiteren Synthesen verwendet.

D - Die (2RS,4R)-3-tert-Butoxycarbonyl-2-(4-dimethylaminophenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 12,6 g (2RS,4R)-2-(4-Dimethylaminophenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure, 5,25 g Natriumcarbonat in 100 cm³ Wasser gibt man tropfenweise unter Rühren 10,9 g Di-tert-butyldicarbonat in Lösung in 50 cm³ Dioxan. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, dann wird der gebildete Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wird mit 2 x 100 cm³ Ethylacetat gewaschen, mit einer wäßrigen 4N Salzsäurelösung auf pH 4 angesäuert und dann mit 3 x 100 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2 x 50 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so nach Kristallisieren aus Diisopropylether 14,8 g (2RS,4R)-3-tert-Butoxycarbonyl-2-(4-dimethylaminophenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure, die bei 175 ºC schmilzt.

Die (2RS,4R)-2-(4-dimethylaminophenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure kann wie in Beispiel 34 §D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 21,2 g L-Cystein und 27,5 g 4-Dimethylaminobenzaldehyd. Man erhält so 41,5 g (2RS,4R)-2-(4- Dimethylaminophenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure, die bei 184 ºC schmilzt und als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 49

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 41 beschrieben, jedoch ausgehend von 0,95 g (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoat und 3,2 cm³ einer 1M Tetrabutylammoniumfluoridlösung. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so nach dem Schlagen in Diisopropylether 0,36 g (2R,4R)-3-{3-{2-[4-tert-Butoxycarbonyl- 2-(3-pyridyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoesäure, die bei 147 ºC schmilzt ([α]D²&sup0;= +51,1º ± 1,7º (c=0,49 % DMF)) (NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: 7,3 bis 7,6 (m, 5H, Aromaten); 8,0 (bs, 1H, N-C&sub6;H&sub4;-C in 2-Stellung); 8,5 (bs, 1H, H in 2-Stellung des Pyridyls); 8,8 (bs, 1H, H in 6-Stellung des Pyridyls). IR- Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3385, 2975, 2930, 2600, 2500, 1730, 1660, 1610, 1590, 1560, 1485, 1370, 1240, 1150, 760, 710, 685).

Das (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}- benzoat kann in analoger Weise wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,0 g (2RS,4R)-tert- Butyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4-carboxylat, 2,5 g 2-{3-[3- (2-Trimethylsilylethoxycarbonyl)-phenyl]-ureido}-essigsäure und 1,8 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (40-60 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1,0 g (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2- [4-tert-butoxycarbonyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoat in Form eines gelben Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,4R)-tert-Butyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4-carboxylat kann in analoger Weise wie in Beispiel 48 §B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,4 g (2RS,4R)-tert- Butyl-3-tert-butoxycarbonyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4-carboxylat und 1,7 cm³ Jodotrimethylsilan. Man erhält so 2,1 g (2RS,4R)-tert-Butyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4-carboxylat in Form eines gelben Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,4R)-tert-Butyl-3-tert-butoxycarbonyl-2-(3-pyridyl)- thiazolidin-4-carboxylat kann in analoger Weise wie in Beispiel 48 §C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 9,0 g (2RS,4R)-3-tert-Butoxycarbonyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4-carbonsäure, 5,7 cm³ p-Toluolsulfonylchlorid und von 2,2 g tert-Butanol. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (50-50 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1,25 g (2RS,4R)-tert-Butyl-3-tert-butoxycarbonyl-2- (3-pyridyl)-thiazolidin-4-carboxylat in Form eines orangefarbenen Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Die (2RS,4R)-3-tert-Butoxycarbonyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin- 4-carbonsäure kann in analoger Weise wie in Beispiel 48 §D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 26,5 g (2RS,4R)-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4-carbonsäure, 130 cm³ einer 1N Natriumhydroxidlösung und 28,4 g Di-tert-butyldicarbonat. Man erhält so 31,6 g (2RS,4R)-3-tert-Butoxycarbonyl-2- (3-pyridyl)-thiazolidin-4-carbonsäure in Form eines gelben amorphen Pulvers, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Die (2RS,4R)-2-(3-Pyridyl)-thiazolidin-4-carbonsäure kann wie in Beispiel 34 §D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 25,0 g L-Cystein und 22 cm³ Nikotinaldehyd. Man erhält so 26,6 g (2RS,4R)-2-(3-Pyridyl)-thiazolidin-4-carbonsäure, die bei 149 ºC schmilzt und als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 50

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 39 beschrieben, jedoch ausgehend von 2,5 g (2R,4R)-Ethyl-3-{3-{3-[2-(4- tert-butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]- ureido}-phenyl}-propionat und 0,2 g Lithiumhydroxid. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (90-10 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 0,25 g (2R,4R)-3-{3-{3-[2- (4-tert-Butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]- ureido}-phenyl}-propionsäure in Form eines amorphen beigefarbenen Feststoffs ([α]D²&sup0; = +58,4º ± 1,6º (c=0,61 %; CHCl&sub3;)). NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, charakteristische chemische Verschiebungen bei 25 ºC: 1,5 (bs, 9H, (CH&sub3;)&sub3;); 2,5 (bt, 2H, CH&sub2;); 6,8 (bd, 1H, N-C&sub6;H&sub4;-C in 4-Stellung); 7,1 bis 7,5 (m, 7H, Aromaten); 7,7 (bd, 2H, Aromaten). IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3380, 2975, 2930, 2620, 1730, 1645, 1610, 1590, 1555, 1490, 1370, 1235, 1150, 785, 730, 695).

Das (2R,4R)-Ethyl-3-{3-{3-[2-(4-tert-butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}-propionat kann in analoger Weise wie in Beispiel 38 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,75 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-[2- (1-imidazolylcarboxamido)-acetyl]-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat und 3,5 g Ethyl-3-(3-aminophenyl)-propionat. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und dann unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so (2R,4R)-Ethyl- 3-{3-{3-[2-(4-tert-butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin-3-yl)- 2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}-propionat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 51

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 39 beschrieben, jedoch ausgehend von 2,4 g (2R,4R)-Ethyl-3-{3-[2-(4-tert- butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]-ureido}- phenoxyacetat und 0,2 g Lithiumhydroxid. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so nach dem Schlagen in Diisopropylether 1,3 g (2R,4R)-3-{3-[2-(4-tert-Butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenoxyessigsäure in Form eines amorphen Feststoffs ([α]D²&sup0; = +63,7º ± 1,2º (c=0,96 %; CHCl&sub3;)) (NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: 4,5 (bs, 2H, OCH&sub2;CO&sub2;); 6,5 (ddd, 1H, N-C&sub6;H&sub4;-C in 4-Stellung); 6,9 (d, 1H, Aromaten); 7,1 bis 7,7 (m, 7H, Aromaten). IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3380, 2975, 2930, 2630, 2550, 1735, 1640, 1600, 1555, 1490, 1370, 1240, 1150, 770, 730, 695).

Das (2R,4R)-Ethyl-3-{3-[2-(4-tert-butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenoxyacetat kann in analoger Weise hergestellt werden wie in Beispiel 38 beschrieben, jedoch ausgehend von 4,4 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-[2-(imidazolyl-1-carboxamido)-acetyl]-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat und 4,1 g Ethyl-3-aminophenoxyacetat. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (35-65 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 2,5 g (2R,4R)-3-{3-[2- (4-tert-Butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]- ureido-phenoxyacetat in Form eines amorphen beigefarbenen Pulvers, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 52

Zu einer Lösung von 2,5 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-{2-[3-(3-Acetylphenyl)-ureido]-acetyl}-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat in 10 cm³ Methanol und 5 cm³ Pyridin gibt man 0,4 g Hydroxylaminhydrochlorid in Lösung in 5 cm³ Wasser. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 45 ºC wird der Rückstand in 100 cm³ Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird mit 3 x 50 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (50-50 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält nach dem Schlagen in Diisopropylether 0,5 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-{2-{3-[3-(1-hydroxyiminoethyl)-(E)-3-phenyl]-ureido}-acetyl}-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat in Form eines amorphen Feststoffs ([α]D²&sup0; = +54º ± 1,5º (c=0,61 %; CHCl&sub3;)) (NMR des Protons (300 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: 2,1 (s, 3H, CH&sub3;); 7,2 bis 7,6 (m, 8H, Aromaten); 7,7 (bs, 1H, N-C&sub6;H&sub4;-C in 2-Stellung); 10,8 (bs, 1H, NOH). Ein NOE-Effekt zwischen dem Methyl bei 2,1 ppm und dem NOH-Oxim bei 10,8 ppm wurde beobachtet. IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3350, 2975, 2930, 1740, 1650, 1610, 1590, 1560, 1370, 1240, 1150, 1005, 790, 730, 695).

Das (2R,4R)-tert-Butyl-3-{2-[3-(3-acetylphenyl)-ureido]-acetyl}-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat kann in analoger Weise wie in Beispiel 38 beschrieben erhalten werden, jedoch ausgehend von 3,75 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-[2-(1-imidazolylcarboxamido)-acetyl]-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat und 1,46 g 3-Aminoacetophenon. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (50-50 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 2,5 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-{2-[3-(3-acetylphenyl)- ureido]-acetyl}-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat in Form eines amorphen gelben Pulvers, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 53

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 38 beschrieben, jedoch ausgehend von 2,3 g (2R,4R-tert-Butyl-3-[2-(1-imidazolylcarboxamido)-acetyl]-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat und 4,7 g Tetra-n-butylammonium-3-aminobenzylsulfonat. Das erhaltene Rohprodukt wird in 20 cm³ Aceton gelöst und man gibt eine Lösung von 1,86 g Kaliumnonafluorobutansulfonat in 20 cm³ Aceton zu. Das Reaktionsmilieu wird 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann gibt man 80 cm³ Diisopropylether zu. Das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 2 x 3 cm³ eines Gemisches aus Aceton und Diisopropylether (30-70 in Volumen) gewaschen. Man erhält so nach dem Schlagen in Acetonitril 0,75 g (2R,4R)-Kalium- 3-{3-[2-(4-tert-butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin-3-yl)-2- oxoethyl]-ureido}-benzylsulfonat, das bei 185 ºC schmilzt. ([α]D²&sup0; = +37,3º ± 1,4º (c=0,38 %; CHCl&sub3;)) (NMR des Protons (300 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: 3,7 (AB, 2H, CH&sub2;SO&sub3;); 6,9 (bd, 1H, N-C&sub6;H&sub4;-C in 6); 7,1 bis 7,6 (m, 8H, Aromaten). IR-Spektrum (KBr), charakterische Banden in cm&supmin;¹: 3400, 2980, 2945, 1740, 1660, 1615, 1600, 1560, 1500, 1375, 1220, 1200, 1160, 1050, 800, 735, 700).

Das Tetra-n-butylammonium-3-aminobenzylsulfonat kann in analoger Weise wie in Beispiel 41 §G beschrieben erhalten werden, jedoch ausgehend von 11,6 g Tetra-n-butylammonium-3-nitrobenzylsulfonat und 0,3 g Palladium-auf-Kohle zu 5 %. Man erhält so 10,5 g Tetra-n-butylammonium-3-aminobenzylsulfonat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das Tetra-n-butylammonium-3-nitrobenzylsulfonat kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu 800 cm³ einer wäßrigen 0,5M Kaliumdihydrogenphosphatlösung gibt man 6,9 g Natrium- 3-nitrobenzylsulfonat, dann 9,9 g Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfonat. Das Gemisch wird mit 500 cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 13 g Tetra-n-butylammonium-3-nitrobenzylsulfonat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das Natrium-3-nitrobenzylsulfonat kann nach der von Purgotti und Monti, Gazz. Chim. Ital., 30, II, 247, beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 54

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 39 beschrieben, jedoch ausgehend von 1,5 g (RS)-Methyl-2-{3-{3- [2-((2R,4R)-4-tert-butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin-3-yl)- 2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}-propionat und 0,11 g Lithiumhydroxid. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so nach dem Schlagen in Diisopropylether 0,25 g (RS)-2-{3-{3-[2-((2R,4R)-4-tert-butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}-propionsäure in Form eines amorphen Feststoffs (NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: 1,4 (d, 3H, CH&sub3;); 3,5 (bm, 1H, Ph-CH-CO&sub2;); 6,9 (bd, 1H, N-C&sub6;H&sub4;-C in 4-Stellung); 7,1 bis 7,4 (m, 6H, Aromaten); 7,7 (bd, 2H, Aromaten). IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3385, 2975, 2935, 1735, 1650, 1610, 1560, 1495, 1455, 1370, 1240, 1155, 785, 730, 700).

Das (RS)-Methyl-2-{3-{3-[2-((2R,4R)-4-tert-butoxycarbonyl- 2-phenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}-propionat kann in analoger Weise wie in Beispiel 38 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,75 g (2R,4R)-tert- Butyl-3-[2-(1-imidazolylcarboxamido)-acetyl]-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat und 3,22 g (RS)-Methyl-2-(3-aminophenyl)- propionat. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxidgel (Elutionsmittel: Ethylacetat) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 3,1 g (RS)-Methyl-2-{3-{3- [2-((2R,4R)-4-tert-butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin-3-yl)- 2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}-propionat in Form eines amorphen beigefarbenen Pulvers, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (RS)-Methyl-2-(3-aminophenyl)-propionat kann in analoger Weise wie in Beispiel 41 §G beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4 g (RS)-Methyl-3-(3-nitrophenyl)-propionat und 0,3 g Palladium-auf-Kohle zu 5 %. Man erhält so 3,3 g (RS)-Methyl-2-(3-aminophenyl)-propionat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (RS)-Methyl-3-(3-nitrophenyl)-propionat kann auf folgende Weise erhalten werden: Man läßt während 3 Stunden gasförmigen Chlorwasserstoff durch eine Lösung von 5 g (RS)-2-(3-Nitrophenyl)-propionitril in 40 cm³ Methanol durchperlen. Das erhaltene Gemisch wird während 30 Minuten unter Rückfluß gerührt und das unlösliche Produkt durch Filtrieren abgetrennt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Petrolether/Ethylacetat (80- 20 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 4 g (RS)-Methyl-3-(3-nitrophenyl)-propionat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (RS)-2-(3-Nitrophenyl)-propionitril kann nach der von E. Felder et al., J. Med. Chem., 13, 559 (1970), beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 55

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 41 §A beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 1,7 g (2R,4R)-tert-Butyl-2- (4-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat in Lösung in 20 cm³ wasserfreiem Acetonitril, von 1,24 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und 1,3 g 2-(2-Indolylcarboxamido)-essigsäure in einem Gemisch von 40 cm³ wasserfreiem Acetonitril und 40 cm³ Dichlormethan, so erhält man nach dem Kristallisieren aus Diisopropylether 1,7 g (2R,4R)-tert-Butyl-2-(4-fluorophenyl)- 3-[2-(2-indolylcarboxamido)-acetyl]-thiazolidin-4-carboxylat, das bei 176 ºC schmilzt.

Die 2-(2-Indolylcarboxamido)-essigsäure kann nach der von J. R. Johnson et al., J. Am. Chem. Soc., 69, 2370 (1947) beschriebenen Methode erhalten werden.

Beispiel 56

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 1,2 g (2RS,5SR)-N-Methyl-N- phenyl-5-phenylprolinamid, 0,94 g 2-[3-(3-Methylphenyl)- ureido]-essigsäure in Suspension in 25 cm³ 1,2-Dichlorethan und von 0,33 cm³ Sulfinylchlorid, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril 1 g (2RS,5SR)-N-Methyl- 1-[3-(3-methylphenyl)-ureidoacetyl]-N-phenyl-5-phenylprolinamid, das bei 210 ºC schmilzt.

Das (2RS,5SR)-N-Methyl-N-phenyl-5-phenylprolinamid kann in analoger Weise wie in Beispiel 25 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,2 g (2RS,5SR)-1-(tert-butoxycarbonyl)-N-methyl-N-phenyl-5-phenylprolinamid in 25 cm³ wasserfreiem Chloroform und 0,85 cm³ Jodotrimethylsilan. Man erhält 1,2 g (2RS,5SR)-N-Methyl-N-phenyl-5-phenylprolinamid in Form eines orangefarbenen Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

A - Das (2RS,5SR)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-N-methyl-N-phenyl- 5-phenylprolinamid kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Suspension von 2,9 g (2RS,5SR)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-5-phenylprolin und 1,1 cm³ N-Methylanilin in 25 cm³ wasserfreiem Acetonitril gibt man tropfenweise bei einer Temperatur von etwa 0 ºC eine Lösung von 2,1 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 15 cm³ wasserfreiem Acetonitril. Das Reaktionsmilieu wird während 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 0 ºC und dann während 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Das unlösliche Produkt wird dann durch Filtrieren abgetrennt und mit 2 x 20 cm³ Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wird ohne vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol (99-1 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält so nach dem Kristallisieren aus Pentan 2,2 g (2RS,5SR)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-N- methyl-N-phenyl-5-phenylprolinamid, das bei 132 ºC schmilzt.

Beispiel 57

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 3 g (2RS,5SR)-5-phenyl-2- (1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolyl)-carbonylpyrrolidin, von 2 g 2-[3-(3-Methylphenyl)-ureido]-essigsäure in Suspension in 100 cm³ 1,2-Dichlorethan und 0,7 cm³ Sulfinylchlorid, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril 1,5 g (2RS,5SR)-1-{2-[3-(3-Methylphenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenyl- 2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolyl)-carbonylpyrrolidin, das bei 158 ºC schmilzt.

Das (2RS,5SR)-5-Phenyl-2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolyl)- carbonylpyrrolidin kann in analoger Weise wie in Beispiel 25 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,1 g (2RS,5SR)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-5-phenyl-2-(1,2,3,4- tetrahydrochinolyl-1)-carbonylpyrrolidin in 50 cm³ wasserfreiem Chloroform und 1,4 cm³ Jodotrimethylsilan. Man erhält 3 g (2RS,5SR)-5-Phenyl-2-(1,2,3,4-tetrahydrochinolyl-1)-carbonylpyrrolidin in Form eines orangefarbenen Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,5SR)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-5-phenyl-2-(1,2,3,4- tetrahydrochinolyl-1)-carbonylpyrrolidin kann in analoger Weise wie in Beispiel 56 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 8,7 g (2RS,5SR)-1-(tert-Butoxycarbonyl)- 5-phenylprolin, 3,8 cm³ 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin in 75 cm³ wasserfreiem Acetonitril und 6,2 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 45 cm³ wasserfreiem Acetonitril. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Hexan 4,1 g (2RS,5SR)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-5-phenyl-2-(1,2,3,4-tetrahydrochinolyl-1)-carbonylpyrrolidin, das bei 132 ºC schmilzt.

Beispiel 58

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 1,8 g (2RS,5SR)-2-(3,3-Dimethylpiperidino)-carbonyl-5-phenylpyrrolidin, 1,3 g 2-[3-(3-Methylphenyl)-ureido]-essigsäure in 25 cm³ 1,2-Dichlorethan und 0,5 cm³ Sulfinylchlorid, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril 0,7 g (2RS,5SR)-2- (3,3-Dimethylpiperidino)-carbonyl-1-{2-[3-(3-methylphenyl)- ureido]-acetyl}-5-phenylpyrrolidin, das bei 150 ºC schmilzt.

Das (2RS,5SR)-2-(3,3-Dimethylpiperidino)-carbonyl-5-phenylpyrrolidin kann in analoger Weise wie in Beispiel 25 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 5,0 g (2RS,5SR)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-(3,3-dimethylpiperidino)- carbonyl-5-phenylpyrrolidin in 50 cm³ wasserfreiem Chloroform und 1,9 cm³ Jodotrimethylsilan. Man erhält durch Kristallisieren aus Diisopropylether 1,8 g (2RS,5SR)-2-(3,3- Dimethylpiperidino)-carbonyl-5-phenylpyrrolidin, das bei 163 ºC schmilzt.

Das (2RS,5SR)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-(3,3-dimethylpiperidino)-carbonyl-5-phenylpyrrolidin kann in analoger Weise wie in Beispiel 56 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 5,8 g (2RS,5SR)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-5-phenylprolin, 2,6 cm³ 3,3-Dimethylpiperidin in 50 cm³ wasserfreiem Acetonitril und von 4,1 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 30 cm³ wasserfreiem Acetonitril. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Hexan 4 g (2RS,5SR)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-(3,3-dimethylpiperidino)-carbonyl-5-phenylpyrrolidin, das bei 110 ºC schmilzt.

Beispiel 59

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 1,9 g (2RS,5SR)-1-(2-Aminoacetyl)-5-phenyl-N-tert-butylprolinamid in Lösung in 20 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran und 0,82 cm³ 3-Methylphenylisocyanat, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril 0,7 g (2RS,5SR)-N-tert-Butyl-1-[3-(methylphenyl)- ureidoacetyl]-5-phenylprolinamid, das bei 169 ºC schmilzt.

Das (2RS,5SR)-1-(2-Aminoacetyl)-5-phenyl-N-tert-butylprolinamid kann in analoger Weise wie in Beispiel 2 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,7 g (2RS,5SR)-1- (2-tert-Butoxycarbonylaminoacetyl)-N-tert-butyl-5-phenylprolinamid in Lösung in 50 cm³ wasserfreiem Chloroform und von 0,95 cm³ Jodotrimethylsilan. Man erhält 1,9 g (2RS,5SR)-1-(2-Aminoacetyl)-5-phenyl-N-tert-butylprolinamid in Form eines amorphen Pulvers, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

NMR des Protons (250 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, 1,35 (s, 9H, C(CH&sub3;)&sub3;); 1,8 bis 2,4 (bm, 4H, CH&sub2;-CH&sub2;); 2,7, 3,25 und 3,8 (d, 2H, AB, CH&sub2;CO&sub2;); 4,45 (bm, 1H, CHN); 5,1 (bm, 1H, CHN); 7,2 bis 8 (m, 6H, Aromaten und NH).

Das 1-(2-tert-Butoxycarbonylaminoacetyl)-N-tert-butyl-5-phenylprolinamid kann in analoger Weise wie in Beispiel 2 §B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,8 g (2RS,5SR)-N-tert-Butyl-5-phenylprolinamid, 1,28 g 2-tert- Butoxycarbonylaminoessigsäure) in 50 cm³ wasserfreiem Acetonitril und 1,5 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 25 cm³ wasserfreiem Acetonitril. Man erhält nach dem Kristallisieren aus Petrolether 2,7 g 1-(2-tert-Butoxycarbonylaminoacetyl)- N-tert-butyl-5-phenylprolinamid, das bei 117 ºC schmilzt.

Das (2RS,5SR)-N-tert-Butyl-5-phenylprolinamid kann in analoger Weise wie in Beispiel 25 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,5 g (2RS,5SR)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-N-tert-butyl-5-phenylprolinamid in 50 cm³ wasserfreiem Chloroform und 2,1 cm³ Jodotrimethylsilan. Man erhält 1,8 g (2RS,5SR)-N-tert-Butyl-5-phenylprolinamid in Form eines gelben Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,5SR)-1-tert-Butoxycarbonyl-N-tert-butyl-5-phenylprolinamid kann in folgender Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 2,9 g (2RS,5SR)-1-tert-Butoxycarbonyl-5-phenylprolin in 50 cm³ 1,2-Dichlorethan gibt man bei einer Temperatur von etwa 20 ºC 1,8 g N,N'-Diimidazolcarbonyl. Das Reaktionsmilieu wird während 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, dann gibt man 1 cm³ tert-Butylamin zu und erhitzt während 5 Stunden unter Rühren zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 cm³ Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit 2 x 50 cm³ einer wäßrigen normalen Salzsäurelösung, dann mit 3 x 50 cm³ Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol (97,5-2,5 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und ohne vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält so 3 g (2RS,5SR)- 1-tert-Butoxycarbonyl-N-tert-butylphenylprolinamid in Form eines gelben Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 60

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 10,6 g (cis)-Methyl-3-{3-[2- (2,5-diphenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenylacetat in Lösung in 150 cm³ Methanol und 1,7 g Kaliumhydroxid, gelöst in 30 cm³ Wasser, und nach Behandlung und Umkristallisieren aus Ethanol erhält man 1,2 g (cis)-3-{3-[2-(2,5-Diphenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenylessigsäure, die bei 152 ºC schmilzt.

Das (cis)-Methyl-3-{3-[2-(2,5-diphenylpyrrolidin-1-yl)-2- oxoethyl]-ureido}-phenylacetat kann in analoger Weise wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,45 g (cis)-2,5-Diphenylpyrrolidin, 5,32 g 2-[3-(3-Methoxycarbonylmethylphenyl)-ureido]-essigsäure und von 4,2 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 40 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 10,6 g (cis)-Methyl-3-{3[-2- (2,5-diphenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenylacetat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Die 2-[3-(3-Methoxycarbonylmethylphenyl)-ureido]-essigsäure kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 9,42 g Glycin, 34,69 g Kaliumcarbonat in 220 cm³ Wasser und 24 g Methyl-3-isocyanatophenylacetat, gelöst in 170 cm³ 1,4-Dioxan. Nach der Behandlung und Umkristallisieren aus Ethylacetat erhält man 46,85 g 2-[3-(3-Methoxycarbonylmethylphenyl)-ureido]-essigsäure, die bei 136 ºC schmilzt.

Beispiel 61

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 4,8 g (cis)-Ethyl-3-{3-{3-[2- (2,5-diphenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}- propionat in Lösung in 25 cm³ Methanol und 0,25 g Kaliumhydroxid, gelöst in 5 cm³ Wasser, so erhält man nach der Behandlung 0,9 g (cis)-3-{3-{3-[2-(2,5-Diphenylpyrrolidin-1- yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}-propionsäure, die bei 170 ºC schmilzt.

Das (cis)-Ethyl-3-{3-{3-[2-(2,5-diphenylpyrrolidin-1-yl)- 2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}-propionat kann in analoger Weise wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 0,68 g (cis)-2,5-Diphenylpyrrolidin, von 0,9 g 2-{3-[3-(2-Ethoxycarbonylethyl)-phenyl]-ureido}-essigsäure und 0,63 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 6 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 1,8 g (cis)-Ethyl-3-{3-{3-[2- (2,5-diphenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-3-ureido}-phenyl}- propionat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Die 2-{3-[3-(2-Ethoxycarbonylethyl)-phenyl]-ureido}-essigsäure kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 0,44 g Glycin, 1,63 g Kaliumcarbonat in 10 cm³ Wasser und von 1,3 g Ethyl- 3-(3-isocyanatophenyl)-propionat in Lösung in 8 cm³ 1,4-Dioxan. Nach der Behandlung erhält man 0,9 g 2-{3-[3-(2-Ethoxycarbonylethyl)-phenyl]-ureido}-essigsäure in Form eines amorphen Feststoffs, der als solcher in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das Ethyl-3-(3-isocyanatophenyl)-propionat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Suspension von 0,45 g Kohle in 3 g Ethyl-3-(3-aminophenyl)-propionat in Lösung in 60 cm³ Toluol gibt man innerhalb 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa -20 ºC eine Lösung von 2,36 g Bistrichlormethylcarbonat in 20 cm³ Toluol. Das Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur von etwa 110 ºC während 2 Stunden 30 Minuten erhitzt, auf eine Temperatur von etwa 20 ºC abgekühlt, über Celite filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält so 3,5 g Ethyl-3-(3-isocyanatophenyl)-propionat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 62

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 1,2 g (2RS,5SR)-Methyl-3-{3- {2-[2-(2-methoxyphenyl)-5-phenylpyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}- ureido}-phenylacetat in Lösung in 20 cm³ Methanol und 0,19 g Kaliumhydroxid in Lösung in 4 cm³ Wasser und nach Behandlung und Kristallisieren aus Diethylether erhält man 0,6 g (2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-(2-methoxyphenyl)-5-phenylpyrrolidin-1-yl]- 2-oxoethyl}-ureido}-phenylessigsäure, die bei 140 ºC schmilzt.

Das (cis)-Methyl-3-{3-{2-[2-(2-methoxyphenyl)-5-phenylpyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenylacetat kann in analoger Weise wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 0,57 g (2RS,5SR)-2-(2-Methoxyphenyl)-5- phenylpyrrolidin, 0,6 g 2-[3-(3-Methoxycarbonylmethyl-phenyl)-ureido]-essigsäure und 0,46 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 4,5 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 1,2 g (2RS,5SR)-Methyl-3-{3-{2-[2-(2-methoxyphenyl)-5-phenylpyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenylacetat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

A - Das (2RS,5SR)-2-(2-Methoxyphenyl)-5-phenylpyrrolidin kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 2,25 g N-Benzyl-o-methoxybenzaldimin in 20 cm³ Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise unter Rühren 12,8 cm³ einer 1,6M Lösung von Butyllithium in Hexan bei einer Temperatur von etwa -78 ºC. Nach Rückkehr auf eine Temperatur von etwa 20 ºC wird das Rühren während 40 Stunden fortgesetzt, dann wird das Reaktionsgemisch in 100 cm³ einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung gegossen und das Produkt mit 50 cm³ und dann 2x 25 cm³ Diisopropylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 35 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 25 cm³ einer wäßrigen normalen Salzsäurelösung gelöst und die Lösung wird während 1 Minute zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20 ºC wird die Lösung mit 3 x 25 cm³ Diisopropylether gewaschen, dann wird das pH mittels einer wäßrigen N Natriumhydroxidlösung auf 9 eingestellt und das Produkt mit 3 x 25 cm³ Diisopropylether extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt mit 2 x 25 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 35 ºC zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Petrolether/Diisopropylether (50-50 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 45 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 0,9 g (2RS,5SR)-2-(2-Methoxyphenyl)-5- phenylpyrrolidin in Form eines amorphen Feststoffs, der als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

B - Das N-Benzyl-o-methoxybenzaldimin kann auf folgende Weise hergestellt werden: Eine Lösung von 60 cm³ o-Methoxybenzaldehyd, 55 cm³ Benzylamin und 50 mg p-Toluolsulfonsäure in 150 cm³ Toluol wird während 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, wobei das gebildete Wasser mittels eines Dean-Stark-Apparats gesammelt wird. Nach Rückkehr auf eine Temperatur von etwa 20 ºC wird die organische Phase mit 100 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit 100 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Destillation erhält man 57,3 g N-Benzyl-o-methoxybenzaldimin, das zwischen 155 ºC und 159 ºC unter 130 Pa destilliert.

Beispiel 63

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 0,46 g (2RS,5SR)-Methyl-3-{3- {2-[2-(3-hydroxyphenyl)-5-phenylpyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}- ureido}-phenylacetat in Lösung in 10 cm³ Methanol und von 0,1 g Kaliumhydroxid in Lösung in 2 cm³ Wasser und nach Behandlung und Umkristallisieren aus Ethanol erhält man 0,2 g (2RS,5SR)- 3-{3-{2-[2-(3-Hydroxyphenyl)-5-phenylpyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenylessigsäure, die bei 166 ºC schmilzt.

Das (2RS,5SR)-Methyl-3-{3-{2-[2-(3-hydroxyphenyl)-5-phenylpyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenylacetat kann in analoger Weise wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 0,48 g (2RS,5SR)-2-(3-Hydroxyphenyl)-5-phenylpyrrolidin, 0,54 g 2-[3-(3-Methoxycarbonylmethylphenyl)-ureido]-essigsäure und 0,42 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 5 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 0,73 g (2RS,5SR)-Methyl-3-{3-{2-[2-(3-hydroxyphenyl)-5- phenylpyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenylacetat in Form einer Meringe, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,5SR)-2-(3-Hydroxyphenyl)-5-phenylpyrrolidin kann in analoger Weise wie in Beispiel 62 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,22 g N-Benzyl-m-hydroxybenzaldimin in Lösung in 40 cm³ Tetrahydrofuran und 33,6 cm³ einer 2,5M Butyllithiumlösung in Hexan. Nach der Behandlung erhält man 3,3 g (2RS,5SR)-2-(3-Hydroxyphenyl)-5-phenylpyrrolidin in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das N-Benzyl-m-hydroxybenzaldimin kann in analoger Weise wie in Beispiel 62 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 61,1 g 3-Hydroxybenzaldehyd und 55 cm³ Benzylamin in 450 cm³ Toluol. Nach der Behandlung erhält man 100,3 g N-Benzyl-m-hydroxybenzaldimin, das bei 151 ºC schmilzt.

Beispiel 64

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 4 g (cis)-Benzyl-4-{3-[2- (2,5-Diphenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenylacetat in Lösung in 65 cm³ Methanol und 0,61 g Kaliumhydroxid in Lösung in 12 cm³ Wasser und nach Behandlung erhält man 1,8 g (cis)-4-{3-[2-(2,5-Diphenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]- ureido}-phenylessigsäure, die bei 221 ºC schmilzt (NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm), 1,4 bis 2,4 (m, 4H, CH&sub2;-CH&sub2;); 3,3 (s, 2H, CH&sub2;CO&sub2;); 3,2 und 3,8 (ABX, 2H, CH&sub2;NH); 5,1 (m, 2H, 2CHN); 6,1 (t, 1H, austauschbar, NH); 6,9 (d, 2H, Aromaten in para-Stellung); 7,1 bis 7,4 (m, 12H, Aromaten); 8,6 (s, 1H austauschbar, NH)). (IR-Spektrum (KBR), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3375, 3095, 3070, 3035, 2980, 2880, 1735, 1700, 1630, 1610, 1515, 1450, 1560, 805, 760, 705).

Das (cis)-Benzyl-4-{3-[2-(2,5-diphenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenylacetat kann in analoger Weise wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,7 g (cis)-2,5-Diphenylpyrrolidin, 2,6 g Benzyloxycarbonylmethylphenyl)-ureido]-essigsäure und 1,6 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 15 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 4 g (cis)-Benzyl-4-{3-[2-(2,5-diphenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenylacetat in Form einer Meringe, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Die 2-[3-(4-Benzyloxycarbonylmethylphenyl)-ureido]-essigsäure kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,68 g Glycin, 4,1 g Natriumhydrogencarbonat in 150 cm³ Wasser und 13 g Benzyl-4- isocyanatophenylacetat in Lösung in 60 cm³ 1,4-Dioxan. Nach der Behandlung erhält man 5,2 g 2-[3-(4-Benzyloxycarbonylmethylphenyl)-ureido]-essigsäure, die bei 192 ºC schmilzt.

A - Das Benzyl-4-isocyanatophenylacetat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Suspension von 1 g Kohle in einem Gemisch von 5,9 cm³ Trichlormethylchlorformiat und 50 cm³ Toluol gibt man innerhalb 15 Minuten bei einer Temperatur von etwa -25 ºC eine Lösung von 11,8 g Benzyl-4-aminophenylacetat in 150 cm³ Toluol. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von etwa 25 ºC während 2 Stunden gerührt, dann auf eine Temperatur von etwa 110 ºC während 2 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 25 ºC wird das Reaktionsmilieu durch Durchperlen von Stickstoff entgast, über Filtrierpapier filtriert und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 52 ºC eingeengt. Man erhält so 15,4 g Benzyl-4-isocyanatophenylacetat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das Benzyl-4-aminophenylacetat kann nach der von E. Zurabyan et al., Izv. Akad. Nauk. SSSR, Ser.. Khim., (11) 2036 (1964) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 65

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 3,5 g (2RS,5SR)-Methyl-3-{3- {2-[2-(2-methylphenyl)-5-phenylpyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}- ureido}-phenylacetat in Lösung in 60 cm³ Methanol und 0,56 g Kaliumhydroxid in Lösung in 11 cm² Wasser und nach Behandlung und Umkristallisieren aus Ethylacetat erhält man 2,2 g (2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-(2-Methylphenyl)-5-phenylpyrrolidin-1- yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenylessigsäure, die bei 133 ºC schmilzt.

Das (2RS,5SR)-Methyl-3-{3-{2-[2-(2-methylphenyl)-5-phenylpyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenylacetat kann in analoger Weise wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,6 g (2RS,5SR)-2-(2-Methylphenyl)-5-phenylpyrrolidin, 1,8 g 2-[3-(3-Methoxycarbonylmethylphenyl)-ureido]-essigsäure und 1,4 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 15 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 3,5 g (2RS,5SR)-Methyl-3-{3-{2-[2-(2-methylphenyl)-5-phenylpyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenylacetat in Form einer Meringe, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,5SR)-2-(2-Methylphenyl)-5-phenylpyrrolidin kann in analoger Weise wie in Beispiel 62 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,18 g N-Benzyl-o-methylbenzaldimin in Lösung in 40 cm³ Tetrahydrofuran und 25,6 cm³ einer 2,5M Lösung von Butyllithium in Hexan. Nach der Behandlung erhält man 1,7 g (2RS,5SR)-2-(2-Methylphenyl)-5-phenylpyrrolidin in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das N-Benzyl-o-methylbenzaldimin kann nach der von A. Padva et al., J. Amer. Chem. Soc., 91, 2653 (1969) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 66

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 1,8 g (2RS,5SR)-Ethyl-3-{3-{2- [2-(3-hydroxyphenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidin-1-yl]- 2-oxoethyl}-ureido}-benzoat in Lösung in 30 cm³ Methanol und 0,29 g Kaliumhydroxid in Lösung in 6 cm³ Wasser und nach Behandlung und Kristallisieren aus Diethylether erhält man 1 g (2R*,5S*)-3-{3-{2-[2-(3-Hydroxyphenyl)-5-(3-methoxyphenyl)- pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoesäure, die bei 172 ºC schmilzt.

Das (2RS,5SR)-Ethyl-3-{3-{2-[2-(3-hydroxyphenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoat kann in analoger Weise wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,3 g (2RS,5SR)-2-(3- Hydroxyphenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidin, von 1,3 g 2-[3-(3-Ethoxycarbonylphenyl)-ureido]-essigsäure und von 1 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 100 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 1,8 g (2RS,5SR)-Ethyl-3-{3-{2-[2- (3-hydroxyphenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoat in Form einer Meringe, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,5SR)-2-(3-Hydroxyphenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidin kann in analoger Weise wie in Beispiel 62 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 7,2 g N- [(3-Hydroxyphenyl)-methylen-(3-methoxyphenyl)-methylamin in 60 cm³ Tetrahydrofuran und 50,4 cm³ einer 2,5M Lösung von Butyllithium in Hexan. Nach der Behandlung erhält man 4,5 g (2RS,5SR)-2-(3-Hydroxyphenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-pyrrolidin in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird. Das N-[(3-Hydroxyphenyl)-methylen]-(3-methoxyphenyl)-methylamin kann in analoger Weise wie in Beispiel 62 §B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 13,2 g 3-Hydroxybenzaldehyd und 13,7 g m-Methoxybenzylamin in 90 cm³ Toluol. Nach der Behandlung erhält man 20,7 g N- [(3-Hydroxyphenyl)-methylen]-(3-methoxyphenyl)-methylamin, das bei 103 ºC schmilzt.

Die 2-[3-(3-Ethoxycarbonylphenyl)-ureido]-essigsäure kann wie in Beispiel 1 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 9,85 g Glycin, 11 g Natriumhydrogencabonat in Lösung in 150 cm³ Wasser und 25 g Ethyl-3-isocyanatobenzoat. Nach der Behandlung erhält man 16 g 2-[3-(3-Ethoxycarbonylphenyl)-ureido]-essigsäure, die bei 174 ºC schmilzt.

Beispiel 67

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 1,8 g (2RS,5SR)-Benzyl-4-{3- {2-[2-(3-hydroxyphenyl)-5-phenylpyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}- ureido}-phenylacetat in Lösung in 30 cm³ Methanol und 0,27 g Kaliumhydroxid in Lösung in 6 cm³ Wasser, und nach Behandlung und Kristallisieren aus Diethylether erhält man 0,5 g (2RS,5SR)-4-{3-{2-[2-(3-Hydroxyphenyl)-5-phenylpyrrolidin- 1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenylessigsäure, die bei 260 ºC schmilzt.

Das (2RS,5SR)-Benzyl-4-{3-{2-[2-(3-Hydroxyphenyl)-5-phenylpyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenylacetat kann in analoger Weise wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,4 g (2RS,5SR)-2-(3-Hydroxyphenyl)-5-phenylpyrrolidin, 2,0 g 2-[3-(3-Methoxycarbonylmethylphenyl)-ureido]-essigsäure, und 1,2 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 11 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 1,8 g (2RS,5SR)-Benzyl-4-{3-{2-[2-(3-hydroxyphenyl)-5-phenylpyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenylacetat in Form einer Meringe, die als solche in den weiteren Synthesen verwenden wird.

Beispiel 68

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 1,3 g (cis)-tert-Butyl-{4-{3- [2-(2,5-diphenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenylthio}-acetat in Lösung in 20 cm³ Methanol und 0,17 g Kaliumhydroxid in Lösung in 4 cm³ Wasser und nach der Behandlung erhält man 0,5 g (cis)-{4-{3-[2-(2,5-Diphenylpyrrolidin-1- yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenylthio}-essigsäure, die bei etwa 200 ºC schmilzt (NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6;, d in ppm), 1,8 bis 2,4 (m, 4H, CH&sub2;-CH&sub2;); 3,35 (s, 2H, CH&sub2;S); 3,3 und 3,85 (ABX, 2H, CH&sub2;N); 5,1 (m, 2H, 2 CHN); 6,5 (t, 1H, austauschbar, NH); 7,1 bis 7,4 (m, 14H, Aromaten); 9 (s, 1H, austauschbar, NH)). (IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3400, 3090, 3060, 3030, 2975, 2875, 1640, 1595, 1540, 1495, 1450, 1400, 825, 760, 700).

Das (cis)-tert-Butyl-{4-{3-[2-(2,5-diphenylpyrrolidin-1-yl)- 2-oxoethyl]-ureido}-phenylthio}-acetat kann in analoger Weise wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 0,46 g 2,5-Diphenylpyrrolidin, von 0,7 g 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonylmethylthiophenyl)-ureido]-essigsäure und 0,42 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 5 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 1,3 g (cis)-tert- Butyl-{4-{3-[2-(2,5-diphenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]- ureido}-phenylthio}-acetat in Form einer Meringe, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Die 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonylmethylthiophenyl)-ureido]- essigsäure kann in analoger Weise wie in Beispiel 1 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 0,65 g Glycin, 2,4 g Kaliumcarbonat in 15 cm³ Wasser und von 2,3 g tert-Butyl-(4-isocyanatophenylthio)-acetat in Lösung in 12 cm³ 1,4-Dioxan. Nach der Behandlung erhält man 1,7 g 2-[3-(4-tert-Butoxycarbonylmethylthiophenyl)-ureido]-essigsäure in Form einer Meringe, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das tert-Butyl-(4-isocyanatophenylthio)-acetat kann in analoger Weise wie in Beispiel 64 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,1 g tert-Butyl-(4-aminophenylthio)-acetat in 117 cm³ Toluol, 0,26 g Kohle und 1,56 cm³ Trichlormethylchlorformiat in 30 cm³ Toluol. Nach der Behandlung erhält man 2,3 g tert-Butyl-(4-isocyanatophenylthio)- acetat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das tert-Butyl-(4-aminophenylthio)-acetat kann in analoger Weise wie in Beispiel 17 für die Herstellung von Ethyl-3- aminophenylthio)-acetat beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 5 g 4-Aminothiophenol und 6,4 cm³ tert- Butylbromoacetat in 80 cm³ Ethanol. Man erhält so 7,45 g tert-Butyl-(4-aminophenylthio)-acetat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 69

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 0,8 g (2RS,5SR)-Ethyl-3-{3-{2- [2-(2-hydroxyphenyl)-5-phenylpyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}- ureido}-benzoat in Lösung in 15 cm³ Methanol und von 0,27 g Kaliumhydroxid in Lösung in 3 cm³ Wasser, und nach der Behandlung und Kristallisieren aus Diisopropylether erhält man 0,21 g (2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-(2-Hydroxyphenyl)-5-phenylpyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoesäure, die bei etwa 160 ºC schmilzt (NMR des Protons (200 MHZ, DMSO D&sub6;, d in ppm), 1,8 bis 2,5 (2m, 4H, CH&sub2;-CH&sub2;); 3,3 und 4 (ABX, 2H, CH&sub2;N); 5,2 (m, 2H, 2 CHN); 6,7 bis 7,4 (m, 13H, Aromaten); 6,8 (bt) 9 (s) 9,8 (bs) 12,8 (vbs) (4H, austauschbar, 1 OH, 1 CO&sub2;H und 2 NH)). (IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3400, 3070, 2980, 1695, 1630, 1560, 1490, 1460, 760, 700, 685).

Das (2RS,5SR)-Ethyl-3-{3-{2-[2-(2-hydroxyphenyl)-5-phenylpyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoat kann in analoger Weise wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 0,5 g (2RS,5SR)-2-(2-Hydroxyphenyl)- 5-phenylpyrrolidin, 0,56 g 2-[3-(3-Ethoxycarbonylphenyl)- ureido]-essigsäure und 0,43 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 7,5 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 0,85 g (2RS,5SR)-Ethyl-3-{3-{2-[2-(2-hydroxyphenyl)-5-phenylpyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoat in Form einer Meringe, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,5SR)-2-(2-Hydroxyphenyl)-5-phenylpyrrolidin kann in folgender Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 8,6 cm³ Diisopropylamin in 60 cm³ Tetrahydrofuran gibt man innerhalb 10 Minuten bei einer Temperatur von etwa -78 ºC 24 cm³ einer 2,5M Lösung von Butyllithium. Das Reaktionsmilieu wird dann bei einer Temperatur von etwa 20 ºC während 15 Minuten gerührt, dann auf eine Temperatur von etwa -70 ºC abgekühlt. Man fügt dann innerhalb 5 Minuten bei einer Temperatur von etwa -70 ºC eine Lösung von 4,2 g N-Benzyl-o-hydroxybenzaldimin in 5 cm³ Tetrahydrofuran zu. Die Lösung wird während 10 Minuten bei einer Temperatur von etwa -70 ºC gerührt, dann läßt man die Temperatur auf etwa 20 ºC wieder ansteigen. Das Reaktionsmilieu wird dann durch Durchperlen von Ethylen während 40 Stunden gesättigt, dann in 150 cm³ einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung gegossen und das Produkt mit 100 cm³ und dann 2 x 50 cm³ Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 35 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 150 cm³ einer wäßrigen normalen Salzsäurelösung gelöst und die Lösung wird während 1 Minute zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20 ºC wird die Lösung mit 3 x 100 cm³ Diethylether gewaschen, dann wird das pH mittels einer wäßrigen 4N Natriumhydroxidlösung auf 11 eingestellt und das Produkt mit 3 x 75 cm³ Diethylether extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit 2 x 50 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 35 ºC zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol (95-5 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 45 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 0,5 g (2RS,5SR)-2-(2- Hydroxyphenyl)-5-phenylpyrrolidin in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das N-Benzyl-o-hydroxybenzaldimin kann in analoger Weise wie in Beispiel 62 §B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 21,2 cm³ 2-Hydroxybenzaldehyd und 22 cm³ Benzylamin in 180 cm³ Toluol. Nach der Behandlung erhält man 38,2 g N-Benzyl-o-hydroxybenzaldimin in Form eines Feststoffs, der unter 50 ºC schmilzt.

Beispiel 70

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 1,4 g (2RS,5SR)-Methyl-3-{3- {2-[2-(2-hydroxyphenyl)-5-phenylpyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}- ureido}-phenylacetat in Lösung in 30 cm³ Methanol und von 0,49 g Kaliumhydroxid in Lösung in 6 cm³ Wasser, und nach der Behandlung und Kristallisieren aus Diisopropylether erhält man 0,45 g (2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-(2-Hydroxyphenyl)-5-phenylpyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenylessigsäure, welche bei etwa 165 ºC schmilzt.

Das (2RS,5SR)-Methyl-3-{3-{2-[2-(2-hydroxyphenyl)-5-phenylpyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenylacetat kann in analoger Weise wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,8 g (2RS,5SR)-2-(3-Hydroxyphenyl)-5-phenylpyrrolidin, 2 g 2-[3-(3-Methoxycarbonylmethylphenyl)-ureido]-essigsäure und 1,55 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 30 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 1,4 g (2RS,5SR)-Methyl-3-{3-{2-[2-(2-hydroxyphenyl)-5-phenylpyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenylacetat in Form einer Meringe, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 71

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 41 beschrieben, jedoch ausgehend von 0,2 g (2S,5R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[2-tert-butoxycarbonyl-5-(3-indolyl)-pyrrolidin- 1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoat und 1,0 cm³ einer 1M Tetrabutylammoniumfluoridlösung. Das Rohprodukt wird in 25 cm³ Ethylacetat gelöst und mit 2 x 5 cm³ einer wäßrigen 0,1N Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die wäßrigen Phasen werden durch Zugabe einer wäßrigen 1N Salzsäurelösung auf pH 2 gebracht. Das ausgefallene Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 2 x 5 cm³ destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 0,12 g (2S,5R)-3-{3-{2- [2-tert-Butoxycarbonyl-5-(3-indolyl)-pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoesäure in Form eines Feststoffs, der bei 160 ºC schmilzt ([α]D²&sup0; = +10,7º ± 1,1º (c=0,43 %; CH&sub3;OH). (NMR des Protons (300 MHz, DMSO D&sub6;, d in ppm, J in Hz): 1,5 (s, 9H, -C(CH&sub3;)&sub3;); 1,8 bis 2,5 (m, 4H, -CH&sub2;-CH&sub2;-); 3,6 und 4,1 (2dd, J = 17,5 und 5,1, 2H, N-CO-CH&sub2;-N); 4,26 (dd, J = 9 und 8, 1H, N-CH-COO-); 5,52 (d, J = 8,5, 1H, N-CH-Ar); 6,38 (t, J = 5, 1H, -NH-CO-); 7,0 bis 7,7 (m, 7H, Aromaten); 7,68 (s, 1H, N-CH=); 8 (bs, 1H, in 2-Stellung am NH-Ph-COO), 9,03, massiv, 1H, Ph-NH-CO-); 11,05 (massiv, 1H, -NH-), ein NOE-Effekt wurde zwischen N-CH= des Indols und dem Proton in 5-Stellung des Pyrrolidins beobachtet). (IR- Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3380, 2980, 2935, 2700 bis 2250 (breite Bande), 1720 bis 1695 (breite Bande), 1635, 1595, 1560, 1490, 1460, 1370, 1155, 745, 685).

Das (2S,5R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[2-tert-butoxycarbonyl-5-(3-indolyl)-pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}- benzoat kann in analoger Weise wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 0,5 g (2S,5RS)- tert-Butyl-5-(3-indolyl)-pyrrolidin-2-carboxylat, von 0,59 g 2-{3-[3-(2-Trimethylsilylethoxycarbonyl)-phenyl]-ureido}- essigsäure und 0,36 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Nach einer ersten Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (40-60 in Volumen)) werden die das Gemisch der Diastereoisomeren enthaltenden Fraktionen unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt und der erhaltene Rückstand wird durch eine zweite Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (mit Ethylacetatgradienten)) gereinigt. Die jeden der beiden Diastereoisomeren enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 0,20 g (2S,5R)-2-Trimethylsilylethyl- 3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-5-(3-indolyl)-pyrrolidin-1-yl]- 2-oxoethyl}-ureido}-benzoat (erstes Elutionsprodukt) und 0,26 g (2S,5S)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-5-(3-indolyl)-pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}- benzoat (zweites Elutionsprodukt).

Das (2S,5RS)-tert-Butyl-5-(3-indolyl)-pyrrolidin-2-carboxylat kann in analoger Weise wie in Beispiel 48 §B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 0,7 g (2S,5R)-tert- Butyl-1-tert-butoxycarbonyl-5-(3-indolyl)-pyrrolidin-2-carboxylat und 0,25 cm³ Jodotrimethylsilan. Man erhält so 0,50 g (2S,5RS)-tert-Butyl-5-(3-indolyl)-pyrrolidin-2-carboxylat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2S,5R)-tert-Butyl-1-tert-butoxycarbonyl-5-(3-indolyl)- pyrrolidin-2-carboxylat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 10,0 g (2S,5RS)-tert-Butyl-1-tert- butoxycarbonyl-5-methoxypyrrolidin-2-carboxylat und von 0,6 g p-Toluolsulfonsäure in 100 cm³ wasserfreiem Methylenchlorid, die auf eine Temperatur von etwa 5 ºC abgekühlt ist, gibt man eine Lösung von 3,5 g Indol in 30 cm³ Methylenchlorid. Am Ende der Zugabe wird das Reaktionsmilieu auf eine Temperatur von etwa 25 ºC gebracht, 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt und dann durch Zugabe von 40 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung hydrolysiert. Die organische Phase wird dekantiert und die wäßrige Phase wird mit 2 x 50 cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 30 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (10-90 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 35 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so nach Schlagen in Diisopropylether 1,2 g (2S,5R)-tert-Butyl-1-butoxycarbonyl-5-(3-indolyl)-pyrrolidin-2-carboxylat (erste Elutionsprodukt), das bei 214 ºC schmilzt und 0,8 g (2S,5S)-tert-Butyl-1-tert-butoxycarbonyl-5-(3-indolyl)-pyrrolidin-2-carboxylat (zweites Elutionsprodukt), das bei 194 ºC schmilzt.

Beispiel 72

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 41 beschrieben, jedoch ausgehend von 0,25 g (2S,5S)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[2-tert-butoxycarbonyl-5-(3-indolyl)- pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoat und von 1,5 cm³ einer 1M Tetrabutylammoniumfluoridlösung. Das Rohprodukt wird in 25 cm³ Ethylacetat gelöst und mit 2 x 10 cm³ einer wäßrigen 0,1N Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die wäßrigen Phasen werden durch Zugabe einer wäßrigen 1N Salzsäurelösung auf pH 2 gebracht. Das ausgefallene Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 2 x 5 cm³ destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 0,09 g (2S,5S)-3-{3-{2-[2-tert-Butoxycarbonyl-5-(3-indolyl)-pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoesäure in Form eines amorphen Produkts ([α]D²&sup0; = -42,9º ± 1,5º (c=0,503 %; CH&sub3;OH), (NMR des Protons (300 MHz, DMSO D&sub6;, d in ppm, J in Hz): 1,44 (s, 9H, -C(CH&sub3;)&sub3;); 1,7 bis 2,4 (m, 4H, -CH&sub2;-CH&sub2;-); 3,59 und 3,99 (2dd, J = 18 und 6, 2H, N-CO- CH&sub2;-N); 4,55 (d, J = 9 Hz, 1H, N-CH-COO-); 5,53 (d, J = 8, 1H, N-CH-Ar); 6,3 (t, J = 6,1 Hz, 1H, -NH-CO-); 6,9 bis 7,6 (m, 7H, Aromaten); 7,15 (bs, 1H, N-CH=); 7,94 (s breit, 1H, in 2-Stellung am NH-Ph-COO); 8,95 (massiv, 1H, Ph-NH-CO-); 11,02 (massiv, 1H, -NH-), 12,75 (massiv, 1H, COOH). Zwei NOE- Effekte wurden zwischen N-CO= des Indols und den Protonen in 2- und 5-Stellung des Pyrrolidins beobachtet). (IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3385, 2975, 2930, 2700 bis 2250 (breitbandig), 1730, 1690, 1640, 1560, 1490, 1460, 1395, 1370, 1155, 740, 685).

Beispiel 73

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 38 beschrieben, jedoch ausgehend von 4,84 g (2R,4R)-tert-Butyl-3- [2-(1-imidazolylcarboxamido)-acetyl]-2-phenylthiazolidin-4- carboxylat und 8,85 g (RS)-Tetra-n-butylammonium-1-(3-aminophenyl)-ethansulfonat. Zu dem in Form des Tetra-n-butylammoniumsalzes erhaltenen Rohprodukt, gelöst in 20 cm³ Aceton, gibt man eine Lösung von 2,5 g Kaliumnonafluorobutansulfonat in 15 cm³ Aceton. Nach 2 Stunden Rühren bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gibt man 220 cm³ Diisopropylether zu. Das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 2 x 3 cm³ eines Gemisches aus Aceton und Diisopropylether (30-70 in Volumen) gewaschen und durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (85-15 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so nach dem Schlagen in Acetonitril 0,40 g (RS)-Kalium-1-{3-{3-[2-(2R,4R)-4-tert- butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]-ureido}- phenyl}-ethansulfonat (Gemisch der A- und B-Formen), das bei 240 ºC schmilzt, in Form eines Feststoffs ([α]D²&sup0; =+50,1º ± 1,5º (c=0,57 %; CH&sub3;OH), (NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6; + einige Tropfen CD&sub3;CCOD, d in ppm, J in Hz), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: 1,51 (m, 12H, -C(CH&sub3;)&sub3; und CH&sub3;); 3,28 und 3,45 (2dd, J = 12,5 und 6, 2H, S-CH&sub2;-); 3,7 (m, 2H, -CH- und 1H von N-COCH&sub2;-N); 4,05 (d, J = 17, 1H, das andere H von N-COCH&sub2;-N); 5,0 (t, J = 6, 1H, N-CH-COO); 6,4 (s, 1H, S-CH-N); 6,97 (d breit, J = 8, 1H, in 4-Stellung am CO-NH-Ph); 7,08 (t, J = 8, 1H, in 5-Stellung am CO-NH-Ph); 7,2 bis 7,5 (m, 5H, Aromaten); 7,64 (bd, J = 8, 2H, Aromaten). (IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3370, 2970, 2920, 2870, 1725, 1655, 1610, 1590, 1555, 1490, 1450, 1365, 1205, 1150, 1025, 725, 695).

Das (RS)-Tetra-n-butylammonium-1-(3-aminophenyl)-ethansulfonat kann in analoger Weise wie in Beispiel 41 §G beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 22,4 g (RS)-Tetra- n-butylammonium-1-(3-nitrophenyl)-ethansulfonat und 0,8 g Palladium-auf-Kohle zu 5 %. Man erhält so 20,7 g Tetra-n- butylammonium-1-(3-aminophenyl)-ethansulfonat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (RS)-Tetra-n-butylammonium-1-(3-nitrophenyl)-ethansulfonat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 9,45 g Natriumsulfit in 125 cm³ destilliertem Wasser gibt man 11,5 g 3-(1-Bromethyl)-5-nitrobenzol. Das Reaktionsmilieu wird während 3 Stunden auf eine Temperatur von etwa 70 ºC erhitzt, auf eine Temperatur von etwa 25 ºC abgekühlt, dann in 1450 cm³ einer wäßrigen 0,5M Kaliumdihydrogenphosphatlösung überführt. Man gibt dann 17,8 g Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat zu und das Gemisch wird mit 300 cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit 3 x 300 cm³ Wasser und 300 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 22,4 g (RS)-Tetra-n-butylammonium-1-(3-nitrophenyl)- ethansulfonat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (RS)-3-(1-Bromethyl)-nitrobenzol kann nach der von E. Felder et al., J. Med. Chem., 13, 559 (1970) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 74

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 38 beschrieben, jedoch ausgehend von 2,42 g (2R,4R)-tert-Butyl-3- [2-(1-imidazolylcarboxamido)-acetyl]-2-phenylthiazolidin-4- carboxylat und 1,4 g 1-(3-Aminophenyl)-ethanol. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (75-25 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält so nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril 0,62 g (2R,4R)- tert-Butyl-3-{2-{3-[(RS)-3-(1-hydroxyethyl)-phenyl]-ureido}- acetyl}-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat (Gemisch der A- und B-Formen), das bei 160 ºC schmilzt ([α]D²&sup0; = +60,7º ± 1,3º (C=0,51 %; DMF), (NMR des Protons (200 MHz, + einige Tropfen CD&sub3;COOD, d in ppm, J in Hz), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: 1,35 (d, J = 6,5, 3H, -CH&sub3;); 1,5 (s, 9H, -C(CH&sub3;)&sub3;); 3,29 und 3,45 (2dd, J = 12,5 und 6, 2H, S-CH&sub2;-); 3,72 (bd, 1H, von N-COCH&sub2;-N); 4,06 (d, J = 17, 1H, weiteres H von N-COCH&sub2;-N); 4,68 (q, J = 6,5, 1H, -CH-O-); 5,0 (t, J = 6, 1H, N-CH-COO); 6,4 (s, 1H, S-CH-N); 6,93 (d breit, J = 8, 1H, in 4-Stellung am CO-NH-Ph); 7,14 (t, J = 8, 1H, in 5-Stellung am CO-NH-Ph); 7,22 (dd, J = 3 und 2,5, 1H, in 2-Stellung am CO-NH-Ph); 7,2 bis 7,5 (m, 4H, Aromaten); 7,64 (bd, J = 8, 2H, Aromaten). (IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3350, 2975, 2930, 1740, 1660, 1615, 1590, 1560, 1480, 1445, 1365, 1155, 1060, 730, 705, 700).

Beispiel 75

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 34 beschrieben, jedoch ausgehend von 2,0 g (2R,4R)-tert-Butyl-3- (2-aminoacetyl)-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat und 1,6 g 4-Chlor-3-fluormethylphenylisocyanat. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so nach dem Schlagen in 20 cm³ Hexan 0,7 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-{2-[3-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-ureido]-acetyl}-2-phenylthiazolidin-4-carboxylat in Form eines amorphen Pulvers ([α]D²&sup0; = +58,2º ± 1,3º (c=0,49 %; CH&sub3;OH), (NMR des Protons (250 MHz, DMSO D&sub6;, d in ppm, J in Hz), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 130 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 130 ºC: 1,53 (s, 9H, -C(CH&sub3;)&sub3;); 3,29 und 3,47 (2dd, J = 12,5 und 6,5, 2H, S-CH&sub2;-); 3,73 (massiv, 1H, von N-COCH&sub2;-N); 4,10 (dd, J = 17,5 und 4, 1H, das andere H von N-COCH&sub2;-N); 5,0 (massiv, 1H, N-CH-COO); 6,33 (massiv, 1H, -NHCO-); 6,4 (s, 1H, S-CH-N); 7,2 bis 7,8 (m, 7H, Aromaten); 7,97 (bs, 1H, in 2-Stellung am CO-NH-Ph); 8,98 (massiv, 1H, -CO-NH-Ph)). (IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3375, 2980, 2930, 2875, 1740, 1640, 1595, 1550, 1485, 1455, 1370, 1325, 1175, 1150, 895, 730, 695).

Beispiel 76

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 41 beschrieben, jedoch ausgehend von 1,37 g (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(2-methylphenyl)- thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoat und 4,6 cm³ einer 1M Tetrabutylammoniumfluoridlösung. Das Rohprodukt wird in 25 cm³ einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und mit 25 cm³ Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe einer wäßrigen 4N Salzsäurelösung auf pH 2 gebracht. Das ausgefallene Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit destilliertem Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 0,89 g (2R,4R)-3-{2-{2-[4-tert-Butoxycarbonyl-2-(2-methylphenyl)-thiazolidin-3-yl]-1-oxoethyl}-ureido}-benzoesäure in Form eines Feststoffs, der bei 152 ºC schmilzt ([α]D²&sup0; = +70,3º ± 1,9º (c=0,53 %; DMF), (NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6; plus einige Tropfen CD&sub3;COOD, d in ppm, J in Hz), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 110 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 110 ºC: 1,56 (s, 9H, -C(CH&sub3;)&sub3;); 2,42 (s, 3H, Ar-CH&sub3;); 3,28 und 3,48 (2dd, J = 12 und 6,5, 2H, S-CH&sub2;-); 3,65 (massiv, 1H, von N-COCH&sub2;-N); 4,05 (d, J = 17,5, 1H, das andere H von N-COCH&sub2;-N); 4,98 (t, J = 6,5, 1H, N-CH-COO); 6,24 (massiv, 1H, -NH-CO-); 6,46 (s, 1H, S-CH-N); 7,10 bis 7,65 (m, 5H, Aromaten); 7,33 (t, J = 8, 1H, in 5-Stellung bei CO-NH-Ph); 7,94 (massiv, 1H, in 6-Stellung bei S-CH-Ph); 8,0 (dd, J = 2 und 3, 1H, in 2-Stellung bei CO-NH-Ph); 8,67 (massiv, 1H, -CO-NH-Ph)), (IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3380, 2980, 2935, 2700 bis 2250 (breite Bande), 1715 bis 1695 (breite Bande), 1655, 1610, 1595, 1560, 1490, 1370, 1155, 760, 745, 685).

Das (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(2-methylphenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}- benzoat kann in analoger Weise wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,1 g (2RS,4R)- tert-Butyl-2-(2-methylphenyl)-thiazolidin-4-carboxylat, 2,5 g 2-{3-[3-(2-Trimethylsilylethoxycarbonyl)-phenyl]-ureido}- essigsäure und 1,6 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (40-60 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1,7 g (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{2-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(2-methylphenyl)- thiazolidin-3-yl]-1-oxoethyl}-ureido}-benzoat in Form eines amorphen Feststoffs, der als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,4R)-tert-Butyl-2-(2-methylphenyl)-thiazolidin-4- carboxylat kann in analoger Weise wie in Beispiel 34 §C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 10,0 g (2RS,4R)-2-(2-Methylphenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure in Lösung in 130 cm³ Chloroform, 3,0 cm³ konzentrierter Schwefelsäure und einem Überschuß an Isobuten. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (10-90 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 3,8 g (2RS,4R)-tert-Butyl- 2-(2-methylphenyl)-thiazolidin-4-carboxylat in Form eines Öls, Gemisch der (2R,4R)- und (2S,4R)-Isomeren, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Die (2RS,4R)-2-(2-Methylphenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure kann wie in Beispiel 34 §D ausgehend von 12,5 g L-Cystein und von 12,0 cm³ 2-Methylbenzaldehyd hergestellt werden. Man erhält so 18,4 g (2RS,4R)-2-(2-Methylphenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure, die bei 167 ºC schmilzt und als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 77

Zu einer Lösung von 0,95 g (2R,4R)-Methyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}- ureido}-phenylacetat in 6 cm³ eines Gemisches Wasser/Methanol (30-70 in Volumen) gibt man bei einer Temperatur von etwa 25 ºC 0,12 g Kaliumhydroxid. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte eingeengt. Die erhaltene Lösung wird mit 40 cm³ Wasser verdünnt, mit 2 x 30 cm³ Ethylether gewaschen, dann durch Zugabe von 2,1 cm³ einer wäßrigen 1N Schwefelsäurelösung auf pH 2 gebracht. Das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (90-10 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene amorphe Produkt (0,26 g) wird in einer wäßrigen 1N Natriumhydroxidlösung gelöst. Diese Lösung wird filtriert, dann durch Zugabe einer wäßrigen 1N Schwefelsäurelösung angesäuert. Das so ausgefallene Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 3 x 10 cm³ Wasser gewaschen, dann an der Luft getrocknet. Man erhält so 0,26 g (2R,4R)-3-{3-{2-[4-tert-Butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}- ureido}-phenylessigsäure, die bei 110 ºC schmilzt. ([α]D²&sup0; = +51,1º ± 1,6º (c=0,528 %; DMF) (NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6; plus einige Tropfen CD&sub3;COOD, d in ppm, J in Hz), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: 1,55 (s, 9H, -C(CH&sub3;)&sub3;); 3,34 und 3,52 (2dd, J = 12,5 und 6,5, 2H, S-CH&sub2;-); 3,51 (s, 2H, ArCh&sub2;COO-); 3,8 und 4,07 (2d, J = 17,5, 2H, N-COCH&sub2;-N); 5,02 (t, J = 6,5, 1H, N-CH- COO); 6,55 (s, 1H, S-CH-N); 6,85 (bd, J = 8, 1H, in 4-Stellung von CO-NH-Ph); 7,05 bis 7,4 (m, 6H, Aromaten); 7,93 (bt, J = 8,5, 1H, in 6-Stellung bei S-CH-Ph-)). (IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3380, 2980, 2930, 2700 bis 2250 (breite Bande), 1735, 1650, 1615, 1595, 1560, 1490, 1460, 1370, 1230, 1155, 760, 705).

Das (2R,4R)-Methyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenylacetat kann in analoger Weise wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,46 g (2RS,4R)-tert- Butyl-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat, 1,37 g 2-{3-[3-(Methoxycarbonylmethyl)-phenyl]-ureido}-essigsäure und 1,15 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (50-50 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 0,95 g (2R,4R)-Methyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}- ureido}-phenylacetat in Form eines amorphen Feststoffs, der als solcher in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 78

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 77 beschrieben, jedoch ausgehend von 0,76 g (2R,4R)-Methyl-3-{3-{2- [4-tert-butoxycarbonyl-2-(2-methoxyphenyl)-thiazolidin-3-yl]- 2-oxoethyl}-ureido}-phenylacetat in 6 cm³ eines Gemisches Wasser/Methanol (30-70 in Volumen) und 0,09 g Kaliumhydroxid. Das Rohprodukt (0,45 g) wird in 7,5 cm³ einer wäßrigen 0,1N Natriumhydroxidlösung gelöst. Die so erhaltene Lösung wird mit 2 x 10 cm³ Diethylether gewaschen, durch Zugabe einer wäßrigen 1N Schwefelsäurelösung auf pH 2 gebracht, dann mit 2 x 20 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so nach dem Schlagen in Diisopropylether 0,25 g (2R,4R)-3-{3-{2-[4-tert- Butoxycarbonyl-2-(2-methoxyphenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenylessigsäure in Form eines amorphen Produkts ([α]D²&sup0; = +6,4º ± 1,0º (c=0,466 %; CHCl&sub3;), (NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6; plus einige Tropfen CD&sub3;COOD, d in ppm, J in Hz), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: 1,55 (s, 9H, -C(CH&sub3;)&sub3;; 3,22 und 3,45 (2dd, J = 12,5 und 7, 2H, S-CH&sub2;-); 3,51 (s, 2H, ArCH&sub2;COO-); 3,65 (bd, 1H, von N-COCH&sub2;-N); 3,93 (s, 3H, -OCH&sub3;); 4,05 (d, J = 17,5, 1H,das andere H von N-COCH&sub2;-N); 4,91 (t, J = 7, 1H, N-CH-COO); 6,5 (s, 1H, S-CH-N); 6,85 (bd, J = 8, 1H, in 4-Stellung von CO-NH-Ph); 6,9 bis 7,4 (m, 6H, Aromaten); 7,9 (bd, J = 8, 1H, in 6-Stellung am S-CH-Ph)), (IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3390, 2975, 2930, 2840, 2700 bis 2250 (breite Bande), 1735, 1645, 1610, 1600, 1595, 1560, 1495, 1370, 1245, 1155, 1025, 760, 705).

Das (2R,4R)-Methyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(2-methoxyphenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenylacetat kann in analoger Weise wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,9 g (2RS,4R)-tert- Butyl-2-(2-methoxyphenyl)-thiazolidin-4-carboxylat, 1,73 g 2-{3-[3-(Methoxycarbonylmethyl)-phenyl]-ureido}-essigsäure und 1,4 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (50-50 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1,5 g (2R,4R)-Methyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(2-methoxyphenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}- ureido}-phenylacetat in Form eines amorphen weißen Feststoffs, der als solcher in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,4R)-tert-Butyl-2-(2-methoxyphenyl)-thiazolidin-4- carboxylat kann in analoger Weise wie in Beispiel 34 §C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,5 g (2RS,4R)-2-(2-Methoxyphenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure in Lösung in 50 cm³ Chloroform, von 1,0 cm³ konzentrierter Schwefelsäure und einem Überschuß an Isobuten. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 2,0 g (2RS,4R)-tert-Butyl- 2-(2-methoxyphenyl)-thiazolidin-4-carboxylat in Form eines Öls, Gemisch der (2R,4R)- und (2S,4R)-Isomeren, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Die (2RS,4R)-2-(2-Methoxyphenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure kann wie in Beispeil 34 §D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 7,26 g L-Cystein und von 8,9 g 2-Methoxybenzaldehyd. Man erhält so 3,7 g (2RS,4R)-2-(2-Methoxyphenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure, die bei 170 ºC schmilzt und als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 79

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 77 beschrieben, jedoch ausgehend von 0,70 g (RS)-Methyl-3-{3-{2- [(2R,4R)-4-tert-butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin- 3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-mandelat in 7 cm³ eines Gemisches Wasser/Methanol (30-70 in Volumen) und 0,08 g Kaliumhydroxid. Das Rohprodukt (0,45 g) wird in 8,5 cm³ einer wäßrigen 0,1N Natriumhydroxidlösung gelöst. Die so erhaltene Lösung wird mit 2 x 25 cm³ Ethylacetat gewaschen, filtriert und durch Zugabe einer wäßrigen 1N Salzsäurelösung auf pH 2 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 2 x 10 cm³ Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 0,15 g (RS)-3-{3-{2-[(2RS,4R)-4-tert-Butoxycarbonyl-2-(fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}- mandelsäure in Form eines weißen Produkts, das bei 135 ºC schmilzt. (NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6; plus einige Tropfen CD&sub3;COOD, d in ppm, J in Hz), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 110 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 110 ºC: 1,55 (s, 9H, -C(CH&sub3;)&sub3;); 3,32 und 3,53 (2dd, J = 12,5 und 6,5, 2H, S-CH&sub2;-); 3,8 (bd, 1H, von N-COCH&sub2;-N); 4,08 (d, J = 17,5, 1H, das andere H von N-COCH&sub2;-N); 5 (m und s, 2H insgesamt N-CH-COO bzw. Ar-CH-); 6,2 (massiv, 1H, -NHCO-); 6,54 (s, 1H, S-CH-N); 7,02 (bd, J = 7,5, 1H, in 4-Stellung von CO-NH-Ph); 7,1 bis 7,5 (m, 6H, Aromaten); 7,94 (dd, J = 7,5 und 9, 1H, in 6-Stellung von S-CH-Ph-); 8,5 (massiv, -CONH-Ar)), (IR- Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3390, 2980, 2930, 2840, 2700 bis 2250 (breite Bande), 1735, 1650, 1610, 1560, 1490, 1455, 1370, 1230, 1150, 1060, 790, 760, 700).

Das (2R,4R)-Methyl-3-{3-{2-[(2R,4R)-4-tert-butoxycarbonyl- 2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}- mandelat kann in analoger Weise wie in Beispiel 38 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,2 g (2R,4R)- tert-Butyl-3-[2-(1-imidazolylcarboxamido)-acetyl]-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat und 2,7 g (RS)-Methyl-3- aminomandelat. Das Rohprodukt wird durch zwei aufeinanderfolgende Chromatographien über Siliziumdioxid gereinigt. (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol (95-5 in Volumen)) für die erste Chromatographie; Elutionsmittel: Ethylacetat für die zweite Chromatographie). Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1,6 g (RS)-Methyl- 3-{3-{2-[(2R,4R)-4-tert-butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)- thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-mandelat in Form einer Meringe, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2R,4R)-tert-Butyl-3-[2-(1-imidazolylcarboxamido)-acetyl]- 2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 7 g (2R,4R)- tert-Butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin- 4-carboxylat in 100 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man langsam bei einer Temperatur von etwa 25 ºC eine Lösung von 4,8 g N,N'-Diimidazolcarbonyl in 50 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran. Das Reaktionsmilieu wird 12 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, dann wird unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 200 cm³ Ethylacetat gelöst und mit 2 x 50 cm³ Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingedampft. Man erhält so 8,7 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-[2-(1- imidazolylcarboxamido)-acetyl]-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2R,4R)-tert-Butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-(2-fluorophenyl)- thiazolidin-4-carboxylat kann in analoger Weise wie in Beispiel 34 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 15,0 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-(2-tert-butoxycarbonylaminoacetyl)-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat und von 5,34 cm³ Jodotrimethylsilan. Man erhält so 10 g (2R,4R)-tert-Butyl- (2-aminoacetyl)-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat in Form einas Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2R,4R)-tert-Butyl-3-(2-tert-butoxycarbonylaminoacetyl)- 2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat kann in analoger Weise wie in Beispiel 34 §B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 25,0 g (2RS,4R)-tert-Butyl-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat, 15,5 g 2-tert-Butoxycarbonylaminoessigsäure und 18,2 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält so 25,0 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-(2-tert- butoxycarbonylaminoacetyl)-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-4- carboxylat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (RS)-Methyl-3-aminomandelat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 15 g (RS)-Methyl-3- nitromandelat in 150 cm³ Ethanol gibt man 0,5 g Palladium- auf-Kohle zu 5 %. Die Suspension wird während 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC unter einer Wasserstoffatmosphäre (100 kPa) gerührt. Der Katalysator wird dann durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 13,1 g (RS)-Methyl-3-aminomandelat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (RS)-Methyl-3-nitromandelat kann nach der von L. S. Fosdick und J. C. Calandra, J. Am. Chem. Soc., 63, 1101 (1941) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 80

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 38 beschrieben, jedoch ausgehend von 2,17 g (2R,4R)-tert-Butyl-3- [2-(1-imidazolylcarboxamido)-acetyl]-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat und 1,37 g 2-(3-Aminophenyl)-ethanol. Das Rohprodukt wird durch zwei aufeinanderfolgende Chromatographien über Siliziumdioxid gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol (95-5 in Volumen) für die erste Chromatographie; Elutionsmittel: Ethylacetat für die zweite Chromatographie). Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält so 0,5 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-{2-{3- [3-(2-hydroxyethyl)-phenyl]-ureido}-acetyl}-2-(2-fluorophenyl)- thiazolidin-4-carboxylat in Form eines amorphen Produkts. ([α]D²&sup0; = +69,0º ± 2,0º (c=0,48 %; CHCl&sub3;), (NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6; plus einige Tropfen CD&sub3;COOD, d in ppm, J in Hz), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 110 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 110 ºC: 1,55 (s, 9H, -C(CH&sub3;)&sub3;); 2,72 (t, J = 7, 2H, ArCH&sub2;-); 3,31 und 3,52 (2dd, J = 12 und 6, 2H, S-CH&sub2;); 3,67 (t, J = 7, 2H, -CH&sub2;O); 3,8 (bd, 1H, von N-COCH&sub2;-N); 4,1 (d, J = 17, 1H, das andere H von N-COCH&sub2;-N); 5,01 (t, J = 6, 1H, N-CH-COO); 6,2 (massiv, 1H, -NHCO-); 6,54 (s, 1H, S-CH-N);6,81 (bd, J = 7,5, 1H, in 4-Stellung bei CO-NH-Ph-); 7,05 bis 7,45 (m, 6H, Aromaten); 7,93 (bt, J = 8,5, 1H, in 6-Stellung bei S-CH-Ph); 8,36 (massiv, 1H, ArNHCO-)), (IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3380, 2975, 2930, 2875, 1740, 1655, 1610, 1590, 1560, 1490, 1460, 1370, 1230, 1150, 1050, 760, 700).

Das 2-(3-Aminophenyl)-ethanol kann nach der von B. Carnmalm et al., Acta Pharm. Suecica, 11, 33 (1974) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 81

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 41 beschrieben, jedoch ausgehend von 1,37 g (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(2-chloro-6- fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoat und 4,3 cm³ einer 1M Tetrabutylammoniumfluoridlösung. Das Rohprodukt wird in 10 cm³ einer wäßrigen 0,5N Natriumhydroxidlösung gelöst und mit 2 x 20 cm³ Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe einer wäßrigen 1N Schwefelsäurelösung auf pH 2 gebracht. Das ausgefallene Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 2 x 5 cm³ destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 0,12 g (2R,4R)-3-{3-{2-[4-tert-Butoxycarbonyl-2-(2-chloro-6- fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoesäure, die bei 148 ºC schmilzt ([α]D²&sup0; = +3,1º ± 0,8º (c= 0,518 %, DMF)), (NMR des Protons (250 MHz, DMSO D&sub6;, d in ppm, J in Hz), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: 1,5 (s, 9H, -C(CH&sub3;)&sub3;); 3,48 (dd, J = 12,5 und 6,5, 1H, von S-CH&sub2;); 3,62 (dd, J = 12,5 und 5, 1H, das andere H von S-CH&sub2;-); 3,96 (dd, J = 17,5 und 5, 1H, von N-COCH&sub2;-N); 4,18 (dd, J = 17,5 und 5,5, 1H, das andereH von N-COCH&sub2;-N); 5,11 (dd, J = 6,5 und 5, N-CHCOO); 6,24 (massiv, 1H, -NHCO-); 6,01 (s, 1H, S-CH-N); 7,05 bis 7,65 (m, 6H, Aromaten); 7,98 (bs, 1H, in 2-Stellung bei CO-NH-Ph-); 8,66 (massiv, 1H, ArNHCO-)), (IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3380, 2980, 2930, 2700 bis 2250 (breite Bande), 1715, 1695, 1655, 1605, 1590, 1560, 1490, 1460, 1370, 1150, 785, 760, 680).

Das (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-- oxoethyl}-ureido}-benzoat kann in analoger Weise wie in Beispiel 34 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,40 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-(2-chloro- 6-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat und 1,4 g 2-Trimethylsilylethyl-3-isocyanatbenzoat. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1,44 g (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl- 3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(2-chloro-6-fluorophenyl)- thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoat in Form einer Meringe, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2R,4R)-tert-Butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat kann in analoger Weise wie in Beispiel 34 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,86 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-(2-tert-butoxycarbonylaminoacetyl)-2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-thiazolidin-4- carboxylat und 0,67 g Jodotrimethylsilan. Man erhält so 1,4 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat in Form einer Paste, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2R,4R)-tert-Butyl-3-(2-tert-butoxycarbonylaminoacetyl)- 2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat kann in analoger Weise wie in Beispiel 34 §B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,2 g (2RS,4R)-tert-Butyl-2-(2- chloro-6-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat, von 1,22g 2-tert.Butoxycarbonylamino-essigsäure und 1,45 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol (98-2 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1,56 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-(2-tert-butoxycarbonylaminoacetyl)-2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat in Form eines Feststoffs, der als solcher in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,4R)-tert-Butyl-2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat kann in analoger Weise wie in Beispiel 34 §C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 6,1 g (2RS,4R)-2-(2-Chloro-6-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure in Lösung in 60 cm³ Chloroform, 1,4 cm³ konzentrierter Schwefelsäure und einem Überschuß an Isobuten. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (25-75 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 4,4 g (2RS,4R)-tert-Butyl- 2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Die (2RS,4R)-2-(2-Chloro-6-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure kann wie in Beispiel 34 §D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 11,4 g L-Cystein und 16,7 g 2-Chloro-6-fluorobenzaldehyd. Man erhält so 12,3 g (2RS,4R)- 2-(2-Chloro-6-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure, die bei 148 ºC schmilzt und als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das 2-Trimethylsilylethyl-3-isocyanatobenzoat kann wie in Beispiel 21 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,37 g 2-Trimethylsilylethyl-3-aminobenzoat, 1,32 cm³ Trichlormethylchlorformiat und 0,21 g Kohle. Man erhält so 2,6 g 2-Trimethylsilylethyl-3-isocyanatobenzoat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 82

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 77 beschrieben, jedoch ausgehend von 0,38 g Methyl-3-{3-{1-[(2R,4R)- 4-tert-butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]- (2S)-1-oxo-2-propyl}-ureido}-phenylacetat in 6 cm³ eines Gemisches Wasser/Methanol (30-70 in Volumen) und 0,05 g Kaliumhydroxid. Das Rohprodukt wird in 3,5 cm³ einer wäßrigen 0,1N Natriumhydroxidlösung gelöst. Die so erhaltene Lösung wird mit 2 x 10 cm³ Ethylacetat gewaschen, filtriert und durch Zugabe einer wäßrigen 1N Schwefelsäurelösung auf pH 2 gebracht. Das ausgefallene Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt mit 2 x 5 cm³ Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 0,13 g 3-{3-{1-[(2R,4R)-4-tert-Butoxycarbonyl- 2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-(2S)-1-oxo-2-propyl}- ureido}-phenylessigsäure, die bei 110 ºC schmilzt. ([α]D²&sup0; = +103º ± 4º (c=0,244 %; DMF)) (NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6;, d in ppm, J in Hz), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: 1,05 (d, J = 7, 3H, -CH&sub3;); 1,55 (s, 9H, -C(CH&sub3;)&sub3;); 3,25 (dd, J = 12,5 und 7, 1H, von S-CH&sub2;); 3,52 (dd, J = 12,5 und 6, 1H,das andere H von S-CH&sub2;-); 3,53 (s, 2H, ArCH&sub2;COO); 4,4 (m, 1H, N-COCH-N); 4,86 (dd, J = 7 und 6, N-CH-COO); 6,3 (d, J = 8, 1H, -NHCO-); 6,83 (s, 1H, S-CH-N); 6,89 (bd, J = 8, 1H, in 4-Stellung bei CO-NH-Ph-); 7,10 bis 7,5 (m, 6H, Aromaten); 8,0 (bt, J = 8,5, 1H, in 6-Stellung bei S-CH-Ph-); 8,29 (massiv, 1H, ArNHCO-)), (IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3380, 2980, 2935, 2700 bis 2250 (breite Bande), 1735, 1640, 1615, 1595, 1560, 1490, 1460, 1370, 1235, 1155, 760, 705).

Das Methyl-3-{3-{1-[(2R,4R)-4-tert-butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-(2S)-1-oxopropyl-2}-ureido}-phenylacetat kann in analoger Weise wie in Beispiel 34 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 0,85 g (2R,4R)-tert- Butyl-3-((2S)-2-aminopropionyl)-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat und 0,53 g Methyl-3-isocyanatophenylacetat. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 0,38 g Methyl- 3-{3-{1-[(2R,4R)-4-tert-butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)- thiazolidin-3-yl]-(2S)-1-oxo-2-propyl}-ureido}-phenylacetat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2R,4R)-tert-Butyl-3-((2S)-2-aminopropionyl)-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat kann in analoger Weise wie in Beispiel 34 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,0 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-((2S)-2-tert-butoxycarbonylaminopropionyl)-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin- 4-carboxylat und 0,39 cm³ Jodotrimethylsilan. Man erhält so 0,85 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-((2S)-2-aminopropionyl)-2-(2- fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2R,4R)-tert-Butyl-3-((2S)-2-tert-butoxycarbonylaminopropionyl)-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat kann in analoger Weise wie in Beispiel 34 §B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,0 g (2RS,4R)-tert-Butyl- 2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat, 1,36 g N-tert- Butoxycarbonyl-L-alanin und 1,47 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (15-85 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1,0 g (2R,4R)-tert- Butyl-3-((2S)-2-tert-butoxycarbonylaminopropionyl)-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 83

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 77 beschrieben, jedoch ausgehend von 0,48 g Methyl-3-{3-{1-[(2R,4R)- 4-tert-butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]- (2R)-1-oxo-2-propyl}-ureido}-phenylacetat in 7 cm³ eines Gemisches Wasser/Methanol (30-70 in Volumen) und 0,06 g Kaliumhydroxid. Das erhaltene Produkt wird nach dem Filtrieren über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (90-10 in Volumen)) in 7,0 cm³ einer wäßrigen 0,1N Natriumhydroxidlösung gelöst. Die so erhaltene Lösung wird filtriert und durch Zugabe einer wäßrigen 1N Schwefelsäurelösung auf pH 2 gebracht. Das ausgefallene Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 2 x 5 cm³ Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 0,25 g 3-{3-{1-[(2R,4R)-4-tert-Butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-1-oxo-2-propyl}-(2R)-ureido}-phenylessigsäure, die bei 200 ºC schmilzt. ([α]D²&sup0; = +83º ± 2,0º (c=0,48 %; DMF), (NMR des Protons (250 MHz, DMSO D&sub6;, d in ppm, J in Hz), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: 1,27 (d, J = 7,5, 3H, -CH&sub3;); 1,54 (s, 9H, -C(CH&sub3;)&sub3;); 3,40 und 3,56 (2dd, J = 12,5 und 6,5, 2H, S-CH&sub2;-); 3,50 (s, 2H, -CH&sub2;COO-); 4,50 (m, 1H, N-COCH-N); 5,45 (massiv, 1H, N-CHCOO); 6,3 (d, J = 8,5, 1H, -NHCO-); 6,50 (s, 1H, S-CH-N); 6,9 (bd, J = 8, 1H, in 4-Stellung bei CO-NH-Ph-); 7,0 bis 7,45 (m, 6H, Aromaten); 7,9 (bt, J = 8,5, 1H, in 6-Stellung bei S-CH-Ph-); 8,3 (massiv, 1H, ArNHCO-)), (IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3380, 2975, 2930, 2700 bis 2250 (breite Bande), 1730, 1640, 1610, 1595, 1555, 1490, 1455, 1365, 1230, 1150, 755, 700).

Das Methyl-3-{3-{1-[(2R,4R)-4-tert-butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-(2R)-1-oxo-2-propyl}-ureido}- phenylacetat kann in analoger Weise wie in Beispiel 34 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 0,55 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-((2-R)-2-aminopropionyl)-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat und 0,37 g Methyl-3-isocyanatophenylacetat. Das erhaltene Pohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/ Cyclohexan (40-60 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 0,48 g Methyl-3-{3-[1-(2R,4R)-4-tert-butoxycarbonyl- 2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-(2R)-1-oxo-2-propyl}- ureido}-phenylacetat in Form eines amorphen Produkts, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2R,4R)-tert-Butyl-3-((2R)-2-aminopropionyl)-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat kann in analoger Weise wie in Beispiel 34 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 0,8 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-((2R)-2-tert-butoxycarbonylaminopropionyl)-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat und 0,30 cm³ Jodotrimethylsilan. Man erhält so 0,55 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-((2R)-2-aminopropionyl)-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2R,4R)-tert-Butyl-3-((2R)-2-tert-butoxycarbonylaminopropionyl)-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat kann in analoger Weise wie in Beispiel 34 §B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,0 g (2RS,4R)-tert-Butyl-2- (2-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat, 1,36 g N-tert-Butoxycarbonyl-D-alanin und 1,47 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (15-85 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1,0 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-((2R)- 2-tert-butoxycarbonylaminopropionyl)-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 84

Zu einer Lösung von 0,35 g Benzyl-2-{3-{3-{2-[(2R,4R)-4-tert- butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenyl}-propionat (Form B) in 40 cm³ Ethylacetat gibt man 0,1 g Palladium-auf-Kohle zu 10 %. Die Suspension wird während 48 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC unter Wasserstoffatmosphäre (100 kPa) gerührt. Der Katalysator wird dann durch Filtrieren abgetrennt, das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 10 cm³ einer wäßrigen 0,1N Natriumhydroxidlösung gelöst und mit 2 x 10 cm³ Diethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe einer wäßrigen 1N Schwefelsäurelösung auf pH 2 gebracht. Das ausgefallene Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 2 x 10 cm³ Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 0,12 g 2-{3-{3-{2-[(2R,4R)-4-tert-Butoxycarbonyl- 2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}- phenyl}-propionsäure (Form B), die bei 126 ºC schmilzt. ([α]D²&sup0; = +97º ± 2º (c=0,502 %; DMF)

NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6; plus einige Tropfen CD&sub3;COOD, d in ppm, J in Hz), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: 1,4 (d, J = 7,5, 3H, -CH&sub3;); 1,54 (s, 9H, -C(CH&sub3;)&sub3;); 3,32 (dd, J = 12 und 6,5, 1H, von S-CH&sub2;); 3,52 (dd, J = 12 und 7, 1H, das andere H von S-CH&sub2;-); 3,62 (q, J = 7,5, 1H, Ar-CH-COO); 3,78 (bd, 1H, von N-COCH&sub2;-N); 4,07 (d, J = 17, 1H, das andere H von N-COCH&sub2;-N); 5,0 (dd, J = 7 und 6,5, 1H, N-CH-COO); 6,17 (massiv, 1H, -NHCO-); 6,53 (s, 1H, S-CH-N); 6,86 (bd, J = 8, 1H, in 4-Stellung bei CO-NH-Ph-); 7,10 bis 7,5 (m, 6H, Aromaten); 7,92 (bt, J = 8,5, 1H, in 6-Stellung bei S-CH-Ph-); 8,43 (massiv, 1H, ArNHCO-).

IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3380, 2975, 2930, 2650 bis 2250 (breite Bande), 1735, 1650, 1610, 1595, 1560, 1490, 1455, 1370, 1230, 1150, 760, 700).

A - Das Benzyl-2-{3-{3-{2-[(2R,4R)-4-tert-butoxycarbonyl-2- (2-fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenyl}-propionat (Form B) kann in analoger Weise wie in Beispiel 34 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,02 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat und 0,89 g Benzyl-2-(3-isocyanatophenyl)-propionat (Form B). Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (50-50 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1,2 g Benzyl-2-{3-{3-{2-[(2R,4R)-4-tert-butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}- ureido}-phenyl}-propionat (Form B) in Form einer gelben Paste, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

B - Das Benzyl-2-(3-isocyanatophenyl)-propionat (Form B) kann wie in Beispiel 21 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,85 g (+)-Benzyl-2-(3-aminophenyl)-propionat, 1,48 cm³ Trichlormethylchlorformiat und 0,24 g Kohle. Man erhält so 3,1 g Benzyl-2-(3-isocyanatophenyl)-propionat (Form B) in Form eines orangefarbenen Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

C - Das (+)-Benzyl-2-(3-aminophenyl)-propionat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einem Gemisch von 8,0 g (+)-Benzyl-2-(3-nitrophenyl)-propionat in 35 cm³ Methanol und 300 cm³ Wasser gibt man 75 g Ammoniumchlorid und 37,0 g Zinkpulver. Das Reaktionsmilieu wird während 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, dann auf etwa 0 ºC abgekühlt. Die unlöslichen Salze werden durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat wird mit 3 x 200 cm³ Diethylether extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden nacheinander mit 100 cm³ Wasser und 100 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Man erhält so nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne 6,7 g (+)-Benzyl-2-(3-aminophenyl)-propionat in Form eines gelben Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

D - Das (+)-Benzyl-2-(3-nitrophenyl)-propionat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einem Gemisch enthaltend 9,75 g (+)-2-(3-Nitrophenyl)-propionsäure und 0,5 cm³ Dimethylformamid in 100 cm³ 1,2-Dichlorethan gibt man langsam 4,72 cm³ Oxalyldichlorid. Das Reaktionsmilieu wird 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann gibt man 5,4 g Benzylalkohol zu. Das Rühren wird 12 Stunden bei dieser Temperatur fortgesetzt, dann wird das Reaktionsgemisch nacheinander mit 2 x 200 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, 100 cm³ Wasser und 100 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die gesammelten organischen Phasen werden nacheinander mit 100 cm³ Wasser und mit 100 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die gesammelten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 11,5 g (+)-Benzyl-2-(3- nitrophenyl)-propionat in Form eines gelben Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

E - Die (+)-2-(3-Nitrophenyl)-propionsäure kann in folgender Weise hergestellt werden: 21,5 g 2-(3-Nitrophenyl)-N-[(R)-2-hydroxyl-phenylethyl]-propionamid (Form B) in Lösung in einem Gemisch von 450cm³ Dioxan und 450 cm³ einer wäßrigen 4N Salzsäurelösung werden auf eine Temperatur von etwa 80 ºC während 5 Stunden erhitzt, dann 12 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt. Das Reaktionsmilieu wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck bei 40 ºC auf die Hälfte eingeengt, durch Zugabe von 500 cm³ Wasser verdünnt und mit 2 x 500 cm³ Diethylether extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden nacheinander mit 3 x 250 cm³ Wasser und dann mit 250 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Man erhält so nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Einengen unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne 14 g (+ )-2-(3-Nitrophenyl)-propionsäure (Form B) in Form eines cremefarbenen Feststoffs, der als solcher in den weiteren Synthesen verwendet wird.

F - Das 2-(3-Nitrophenyl)-N-[(R)-2-hydroxy-1-phenylethyl]- propionamid (Form B) kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einem Gemisch enthaltend 39,0 g (RS)-2-(3-Nitrophenyl)-propionsäure und 0,5 cm³ Dimethylformamid in 400 cm³ 1,2-Dichlorethan, gibt man langsam 17,2 cm³ Oxalyldichlorid. Das Reaktionsmilieu wird 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 150 cm³ 1,2-Dichlorethan gelöst. Die so erhaltene Säurechloridlösung wird zu einer Lösung von 27,4 g (2R)-2-Phenylglycinol gegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsmilieus unter 10 ºC gehalten wird. Am Ende der Zugabe wird das Gemisch 12 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann wird es nacheinander mit 1 x 1000 cm³ Wasser, mit 500 cm³ einer wäßrigen 1N Salzsäurelösung, mit 2 x 500 cm³ Wasser und mit 1 x 500 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die gesammelte organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Die erhaltenen beiden Diastereoisomeren werden durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Ethylacetat (70-30 in Volumen)) getrennt. Die jedes der zwei Diastereoisomeren enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 21,0 g 2-(3-Nitrophenyl)-N-[(R)-2-hydroxy-1-phenylethyl]-propionamid (Form A) (erstes Elutionsprodukt, das bei 135 ºC schmilzt) und 19,0 g 2-(3-Nitrophenyl-N-[(R)-2-hydroxy-1-phenylethyl]-propionamid (Form B) (zweites Elutionsprodukt, das bei 150 ºC schmilzt).

Beispiel 85

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 84 beschrieben, jedoch ausgehend von 3,8 g Benzyl-2-{3-{3-{2- [(2R,4R)-4-tert-butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenyl}-propionat (Form A) und 0,8 g Palladium-auf-Kohle zu 10 %. Man erhält so 1,4 g 2-{3-{3-{2-[(2R,4R)-4-tert-Butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)- thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenyl}-propionsäure (Form A), die bei 145 ºC schmilzt. ([α]D²&sup0; = +20,0º ± 1,1º (c=0,539 %; DMF)

NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6;, d in ppm, J in Hz), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: 1,4 (d, J = 7, 3H, -CH&sub3;); 1,53 (s, 9H, -C(CH&sub3;)&sub3;); 3,3 und 3,48 (2dd, J = 12,5 und 6, 2H, S-CH&sub2;); 3,6 (q, J = 7, 1H, Ar-CH-COO); 3,77 und 4,05 (2dd, J = 17,5 und 5,5, 2H, N-COCH&sub2;-N); 5,0 (t, J = 6, 1H, N-CH-COO); 6,17 (t, J = 5,5, 1H, -NHCO-); 6,53 (s, 1H, S-CH-N); 6,85 (bd, J = 7,5, 1H, in 4-Stellung bei CO-NH-Ph-); 7,05 bis 7,45 (m, 6H, Aromaten); 7,91 (dt, J = 8 und 1, 1H, in 6-Stellung bei S-CH-Ph-); 8,43 (massiv, 1H, ArNHCO-).

IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3380, 3100 bis 3000, 2975, 2930, 2875, 2750 bis 2350 (breite Bande), 1735, 1650, 1615, 1595, 1555, 1490, 1460, 1420, 1395, 1370, 1155, 760, 700).

Das Benzyl-2-{3-{3-{2-[(2R,4R)-4-tert-butoxycarbonyl-2-(2- fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenyl}- propionat (Form A) kann in analoger Weise wie in Beispiel 34 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,0 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat und 4,0 g Benzyl-2-(3-isocyanatophenyl)- propionat (Form A). Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (40-60 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 3,8 g Benzyl-2-{3-{3-{2-[(2R,4R)-4-tert-butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenyl}-propionat (Form A) in Form eines amorphen Produkts, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das Benzyl-2-(3-isocyanatophenyl)-propionat (Form A) kann wie in Beispiel 21 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,0 g (-)-Benzyl-2-(3-aminophenyl)-propionat, 2,1 cm³ Trichlormethylchlorformiat und 0,33 g Kohle. Man erhält so 4,7 g Benzyl-2-(3-isocyanatophenyl)-propionat (Form A) in Form eines orangefarbenen Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (-)-Benzyl-2-(3-aminophenyl)-propionat kann in analoger Weise wie in Beispiel 84C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 5,3 g (-)-Benzyl-2-(3-nitrophenyl)-propionat, 50 g Ammoniumchlorid und 24,8 g Zinkpulver. Man erhält so 4,2 g (-)-Benzyl-2-(3-aminophenyl)-propionat in Form eines gelben Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (-)-Benzyl-2-(3-nitrophenyl)-propionat kann in analoger Weise wie in Beispiel 84D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,45 g (-)-2-(3-Nitrophenyl)-propionsäure, 0,3 cm³ Dimethylformamid und 2,15 cm³ Oxalyldichlorid. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 5,6 g (-)-Benzyl-2-(3-nitrophenyl)-propionat in Form eines gelben Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Die (-)-2-(3-Nitrophenyl)-propionsäure kann in analoger Weise wie in Beispiel 84E beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 9,4 g 2-(3-Nitrophenyl)-N-[(R)-2-hydroxy-1- phenylethyl]-propionamid (Form A) in Lösung in einem Gemisch von 200 cm³ Dioxan und 200 cm³ einer wäßrigen 4N Salzsäurelösung. Man erhält so 5,85 g (-)-2-(3-Nitrophenyl)-propionsäure in Form eines cremefarbenen Feststoffs, der als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 86

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 77 beschrieben, jedoch ausgehend von 0,68 g (2R,4R)-Methyl-3-{3-{2- [4-tert-butoxycarbonyl-2-(2,3-difluorophenyl)-thiazolidin-3- yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenylacetat in 6 cm³ eines Gemisches Wasser/Methanol (30-70 in Volumen) und 0,08 g Kaliumhydroxid. Das Rohprodukt (0,45 g) wird in 7,5 cm³ einer wäßrigen 0,1N Natriumhydroxidlösung gelöst. Die so erhaltene Lösung wird mit 2 x 10 cm³ Diethylether gewaschen, durch Zugabe einer wäßrigen 1N Schwefelsäurelösung auf pH 2 gebracht und dann mit 2 x 20 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol (80-20 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 0,05 g (2R,4R)-3-{3-{2-[4- tert-butoxycarbonyl-2-(2,3-difluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]- 2-oxoethyl}-ureido}-phenylessigsäure in Form eines amorphen Produkts.

([α]D²&sup0; = 64º ± 2º (c=0,557 %; CHCl&sub3;)

NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6; plus einige Tropfen CD&sub3;-COOD, d in ppm, J in Hz), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, Koaleszenz der Linien bei 120 ºC, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: 1,52 (s, 9H, -C(CH&sub3;)&sub3;); 3,31 und 3,51 (2dd, J = 12,5 und 6, 2H, S-CH&sub2;); 3,46 (s, 2H, Ar-CH&sub2;-COO); 3,82 (bd, 1H, von N-COCH&sub2;-N); 4,05 (d, J = 17, 1H, das andere H von N-COCH&sub2;N); 5,0 (t, J = 6, 1H, N-CH-COO); 6,15 (massiv, 1H, -NHCO-); 6,5 (s, 1H, S-CH-N); 6,82 (bd, J = 7,5, 1H, in 4-Stellung bei CO-NH-Ph-); 7,05 bis 7,45 (m, 5H, Aromaten); 7,68 (bt, J = 8, 1H, in 6-Stellung bei S-CH-Ph-); 8,7 (massiv, 1H, ArNHCO-).

IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3380, 3100 bis 3000, 2975, 2930, 2750 bis 2350 (breite Bande), 1735, 1655, 1615, 1595, 1560, 1490, 1405, 1370, 1150, 775, 745.

Das (2R,4R)-Methyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(2,3-difluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenylacetat kann in analoger Weise wie in Beispiel 41A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,5 g (2RS,4R)-tert- Butyl-2-(2,3-difluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat, 1,33 g 2-{3-[3-(Methoxycarbonylmethyl)-phenyl]-ureido}-essigsäure und 1,0 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (40-60 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 0,4 g (2R,4R)-Methyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(2,3-difluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}- ureido}-phenylacetat in Form eines farblosen Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,4R)-tert-Butyl-2-(2,3-difluorophenyl)-thiazolidin- 4-carboxylat kann in analoger Weise wie in Beispiel 34C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 14,3 g (2RS,4R)-2-(2,3-Difluorophenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure in Lösung in 50 cm³ Chloroform, 3,5 cm³ konzentrierter Schwefelsäure und einem Überschuß an Isobuten. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (10-90 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 14,0 g (2RS,4R)-tert-Butyl- 2-(2,3-difluorophenyl)-thiazolidin-4-carboxylat in Form eines zähen gelben Öls, Gemisch der (2R,4R)- und (2S,4R)-Isomeren, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Die (2RS,4R)-2-(2,3-Difluorophenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure kann wie in Beispiel 34D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 8,5 g L-Cystein und 10,1 g 2,3-Difluorobenzaldehyd. Man erhält so 3,7 g (2RS,4R)-2-(2,3-Difluorophenyl)-thiazolidin-4-carbonsäure, die bei 120 ºC schmilzt und als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 87

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 41 §A beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 1,2 g (2RS,4R)-2,4-Diphenylthiazolidin, 1,04 g 2-[3-(3-Methylphenyl)-ureido]-essigsäure und 1,03 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 15 cm³ Acetonitril, und nach der Behandlung erhält man 0,98 g (2RS,4R)-1-{2-[3- (3-Methylphenyl)-ureido]-acetyl}-2,4-diphenylthiazolidin in Form einer Meringe.

Masse (chemische Ionisation mit Ammoniak, 70 eV, m/z), 432 (M&spplus;).

IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3340, 3085, 3060, 3030, 2920, 1635, 1610, 1490, 1450, 1560, 780, 765, 695.

Das (2RS,4R)-2,4-Diphenylthiazolidin kann wie in Beispiel 34 §D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,9 g (R)-2-Amino-2-phenylethanthiolhydrochlorid, 2,75 cm³ Triethylamin und 1,15 cm³ Benzaldehyd in 25 cm³ Ethanol. Man erhält so 1,15 g (2RS,4R)-2,4-Diphenylthiazolidin, das bei 120 ºC schmilzt.

Das (R)-2-Amino-2-phenylethanthiol kann nach der in der Patentanmeldung JP 57193447 (C.A. 98, 178924r) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 88

Wenn man in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben arbeitet, jedoch ausgehend von 1,35 g (2RS,4R)-Methyl-3-{3- {2-[2-(2-fluorophenyl)-4-phenylthiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}- ureido}-phenylacetat in Lösung in 25 cm³ Methanol und von 0,22 g Kaliumhydroxid, gelöst in 5 cm³ Wasser und nach der Behandlung erhält man 0,45 g (2RS,4R)-3-{3-{2-[2-(2-Fluorophenyl)- 4-phenylthiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenylessigsäure in Form einer Meringe.

Masse (chemische Ionisation mit Ammoniak, 70 eV, m/z), 494 (M&spplus;), 343.

IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3375, 3060, 3025, 2930, 2700 bis 2250, 1710, 1640, 1610, 1485, 1455, 1560, 760, 700.

Das (2RS,4R)-Methyl-3-{3-{2-[2-(2-Fluorophenyl)-4-phenylthiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenylacetat kann wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,3 g (2RS,4R)-2-(2-Fluorophenyl)-4-phenylthiazolidin, 1,33 g 2-[3-(3-Methoxycarbonylmethylphenyl)-ureido]- essigsäure und 1,03 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 15 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 1,5 g (2RS,4R)- Methyl-3-{3-{2-[2-(2-fluorophenyl)-4-phenylthiazolidin-3-yl]- 2-oxoethyl}-ureido}-phenylacetat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,4R)-2-(2-Fluorophenyl)-4-phenylthiazolidin kann wie in Beispiel 34 §D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,9 g (R)-2-Amino-2-phenylethanthiolhydrochlorid, von 2,75 cm³ Triethylamin und 1,37 g 2-Fluorobenzaldehyd in 25 cm³ Ethanol. Man erhält so 1,5 g (2RS,4R)-2-(2-Fluorophenyl)-4- phenylthiazolidin in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 89

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben, jedoch ausgehend von 0,9 g (2RS,5SR)-tert-Butyl- 1-{2-[3-(3-ethoxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}-5-(2-methylphenyl)prolinat in Lösung in 30 cm³ Methanol und 0,1 g Kaliumhydroxid, gelöst in 15 cm³ Wasser. Nach der Behandlung und Kristallisation aus einem Gemisch von Diisopropylether/Isopropylacetat (9-1 in Volumen) erhält man 0,35 g (2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-tert-Butoxycarbonyl-5-(2-methylphenyl)- pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoesäure, die bei 235 ºC schmilzt.

Das (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-ethoxycarbonylphenyl)- ureido]-acetyl}-5-(2-methylphenyl)-prolinat kann wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,3 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-5-(2-methylphenyl)-prolinat, von 1,32 g 2-[3-(3-Ethoxycarbonylphenyl)-ureido]-essigsäure und von 1,03 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man 1,9 g (2RS,5SR)-tert-Butyl- 1-{2-[3-(3-ethoxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}-5-(2-methylphenyl)-prolinat in Form einer Meringe, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,5SR)-tert-Butyl-5-(2-methylphenyl)-prolinat kann in folgender Weise hergestellt werden: Eine Suspension von 3 g Magnesium in einer Lösung von 4 g eines Gemisches der beiden Epimeren in 4-Stellung des (2RS,5RS)-tert-Butyl-5-(2-methylphenyl)-4-phenylsulfonylprolinats in 200 cm³ Methanol wird während 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 200 cm³ einer wäßrigen normalen Salzsäurelösung gegossen, dann mit 3 x 200 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit 2 x 100 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat (70-30 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält so 0,6 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-5-(2-methylphenyl)-prolinat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

A - Das (2RS,5RS)-tert-Butyl-5-(2-methylphenyl)-4-phenylsulfonylprolinat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Suspension von 5 g Silberacetat in einer Lösung von 3,4 g Phenylvinylsulfon und 4,7 g tert-Butyl-N-(o-methylbenzyliden)-glycinat in 150 cm³ Acetonitril gibt man tropfenweise 2,8 cm³ Triethylamin bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, dann in 200 cm³ einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung gegossen. Die wäßrige Phase wird filtriert und mit 3 x 100 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt mit 100 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält so nach dem Kristallisieren aus Diethylether 5 g (2RS,5RS)-tert-Butyl-5-(2-methylphenyl)-4-phenylsulfonylprolinat (Gemisch der beiden Epimeren in 4), das bei 180 ºC schmilzt.

B - Das tert-Butyl-N-(o-methylbenzyliden)-glycinat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Suspension von 3 g 4 Å-Molekularsieb in einer Lösung von 3,35 g tert-Butylglycinathydrochlorid in 2,4 cm³ o-Tolualdehyd und 50 cm³ Dichlormethan gibt man tropfenweise 2,8 cm³ Triethylamin bei einer Temperatur von etwa 20 ºC. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 250 cm³ Diethylether aufgenommen, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält so 4,7 g tert- Butyl-N-(o-methylbenzyliden)-glycinat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 90

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben, jedoch ausgehend von 1,1 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1- {2-[3-(3-ethoxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}-5-(2-fluorophenyl)-prolinat in Lösung in 30 cm³ Methanol und 0,12 g Kaliumhydroxid, gelöst in 15 cm³ Wasser. Nach der Behandlung und Kristallisation aus Diisopropylether erhält man 0,4 g (2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-tert-Butoxycarbonyl-5-(2-fluorophenyl)- pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoesäure, die bei 180 ºC schmilzt.

Das (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-ethoxycarbonylphenyl)- ureido]-acetyl}-5-(2-fluorophenyl)-prolinat kann wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 0,8 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-5-(2-fluorophenyl)-prolinat, 0,8 g 2-[3-(3-Ethoxycarbonylphenyl)-ureido]-essigsäure und von 0,62 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 30 cm³ Tetrahydrofuran. Nach Behandlung erhält man 1,5 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-{2- [3-(3-ethoxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}-5-(2-fluorophenyl)-prolinat in Form einer Meringe, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

A - Das (2RS,5SR)-tert-Butyl-5-(2-fluorophenyl)-prolinat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Eine Suspension von 5,7 g Dinatriumhydrogenphosphat und 7,7 g Natriumamalgam zu 6 % (in Quecksilber) in einer Lösung von 4,06 g eines Gemischs der beiden Epimeren in 4 des (2RS,5RS)-tert-Butyl-5-(2-fluorophenyl)-4-phenylsulfonylprolinats in 150 cm³ Methanol wird während 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 200 cm³ Wasser gegossen und das Quecksilber wird durch Dekantieren abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit 3 x 100 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt mit 2 x 100 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird über Siliziumdioxid chromatographiert (Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat (70-30 in Volumen)). Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält so 0,4 g (2RS,5SR)-tert-Butyl- 5-(2-fluorophenyl)-prolinat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,5RS)-tert-Butyl-5-(2-fluorophenyl)-4-phenylsulfonylprolinat kann wie in Beispiel 89 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,8 g tert-Butyl-N-(o-fluorobenzyliden)-glycinat, 5 g Silberacetat, 3,4 g Phenylvinylsulfon und 2,8 cm³ Triethylamin. Nach der Behandlung und Kristallisation aus Diethylether erhält man 8 g (2RS,5RS)-tert-Butyl- 5-(2-fluorophenyl)-4-phenylsulfonylprolinat, Gemisch der beiden Epimeren in 4, das bei 200 ºC schmilzt.

Das tert-Butyl-N-(o-fluorobenzyliden)-glycinat kann wie in Beispiel 89 §B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2 cm³ o-Fluorobenzaldehyd, 3,35 g tert-Butylglycinathydrochlorid, 2,8 cm³ Triethylamin und 3 g 4 Å-Molekularsieb in 50 cm³ Dichlormethan. Nach Behandlung erhält man 4,8 g tert-Butyl-N-(o-fluorobenzyliden)-glycinat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 91

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch ausgehend von 1,12 g (2RS,5SR)-tert-Butyl- 1-(2-aminoacetyl)-5-phenylprolinat und 1,3 g p-Chlorphenylisocyanat in 50 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man 1,2 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-{2-[3-(4-chlorophenyl)- ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat in Form eines amorphen Feststoffs (NMR des Protons (250 MHz, DMSO D&sub6;, d in ppm), 1,50 (s, 9H, (CH&sub3;)&sub3;); 1,85 (m, 2H, CH&sub2;); 2,2 und 2,4 (2m, 2H, CH&sub2;); 3,25 und 3,85 (ABX, 2H, CH&sub2;N); 4,30 (dd, 1H, CHN); 5,20 (dd, 1H, CHN); 6,3 (t, 1H austauschbar, NH); 7,2 bis 7,6 (m, 9H, Aromaten); 9 (s, 1H austauschbar, NH)) (IR- Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3370, 3065, 3030, 2980, 2930, 2875, 1735, 1595, 1490, 1450, 1545, 1365, 1150, 830, 760, 700).

Beispiel 92

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch ausgehend von 3,05 g (2RS,5SR)-tert-Butyl- 1-(2-aminoacetyl)-5-phenylprolinat, 1,78 g N,N'-Diimidazolcarbonyl und 4,5 g (RS)-Tetrabutylammonium-1-(3-aminophenyl)- ethansulfonat in 100 cm³ 1,2-Dichlorethan. Nach der Behandlung erhält man 0,6 g (2RS,5SR)-Kalium-1-{3-{3-[2-(2-tert- butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}- phenyl}-ethansulfonat, Gemisch der beiden Epimeren in 1, in Form eines amorphen Feststoffs (NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6;, d in ppm), 1,6 (s+d, 12H, CCH&sub3; und (CH&sub3;)&sub3;); 1,8 bis 2,4 (m, 4H, 2CH&sub2;); 3,5 (m, 1H, CHSO&sub3;); 3,1 und 3,8 (ABX, 2H, CH&sub2;N); 4,2 (dd, 1H, CHN); 5,1 (dd, 1H, CHN); 6,2 (t, 1H austauschbar, NH); 6,8 bis 7,6 (m, 9H, Aromaten); 8,7 (bs, 1H austauschbar, NH)) (IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3380, 3060, 3025, 2975, 2930, 2875, 1730, 1555, 1490, 1445, 1390, 1360, 1215, 1115, 1030, 790, 755, 700).

Beispiel 93

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 41 §A beschrieben, jedoch ausgehend von 4,95 g (2RS,5SR)-tert-Butyl- 5-phenylprolinat, 5,04 g 2-[3-(3-Methoxycarbonylphenyl)- ureido]-essigsäure und 4,12 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 75 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung und Kristallisation aus einem Gemisch von Diisopropylether/Isopropylacetat (90-10 in Volumen)) erhält man 1,2 g (2RS,5SR)-tert-Butyl- 1-{2-[3-(3-methoxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat, das bei 141 ºC schmilzt.

Die 2-[3-(3-Methoxycarbonylphenyl)-ureido]-essigsäure kann wie in Beispiel 1 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 7,5 g Glycin, 8,4 g Natriumhydrogencarbonat in 150 cm³ Wasser und 17,7 g Methyl-3-isocyanatobenzoat. Nach der Behandlung erhält man 14,5 g 2-[3-(3-Methoxycarbonylphenyl)-ureido]-essigsäure, die bei 215 ºC schmilzt.

Beispiel 94

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben, jedoch ausgehend von 2,6 g (2S,5R)-tert-Butyl-1- {2-[3-(3-ethoxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat in 40 cm³ Methanol und 0,33 g Kaliumhydroxid in Lösung in 20 cm³ Wasser. Nach der Behandlung erhält man 1,8 g (2S,5R)- 3-{3-[2-(2-tert-Butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2- oxoethyl]-ureido}-benzoesäure, deren analytische Daten in Übereinstimmung mit denjenigen des rechtsdrehenden Enantiomeren sind, das durch Chromatographie auf der chiralen stationären Phase des racemischen Produkts hergestellt ist.

Das (2S,5R)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-ethoxycarbonylphenyl)- ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat kann auf folgende Weise erhalten werden: Wenn man von 6,6 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1- {2-[3-(3-ethoxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat ausgeht, so trennt man durch Hochleistungsflüssigchromatographie auf 400 g Träger, dessen Herstellung nachstehend beschrieben ist, der in einer Säule von 26 cm Länge und 6 cm Durchmesser enthalten ist, mit einem Gemisch von Hexan/Ethanol (70-30 in Volumen) als mobiler Phase mit einem Verbrauch von 70 cm³/min in der aufeinanderfolgenden Elutionsreihenfolge ab:

- 2,9 g (2S,5R)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-ethoxycarbonylphenyl)- 2-ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat, dessen Drehvermögen beträgt: [α]D²&sup0; = +30º ± 0,8º (c=0,922; Methanol);

- 2,8 g (2R,5S)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-ethoxycarbonylphenyl)- ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat, dessen Drehvermögen beträgt: [α]D²&sup0; = -27º ± 0,6º (c=1,213; Methanol)

Beispiel 95

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben, jedoch ausgehend von 3,5 g (2S,5R)-tert-Butyl-1- {2-[3-(3-methoxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat in Lösung in 60 cm³ Methanol und 0,45g Kaliumhydroxid in Lösung in 30 cm³ Wasser. Nach der Behandlung erhält man 2,0 g (2S,5R)-3-{3-[2-(2-tert-Butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-benzoesäure, deren analytische Daten in Übereinstimmung mit denjenigen des rechtsdrehenden Enantiomeren sind, das durch Chromatographie auf der chiralen stationären Phase des racemischen Produkts hergestellt ist.

Das (2S,5R)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-methoxycarbonylphenyl)- ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat kann wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 0,1 g (2S,5R)-tert-Butyl-5-phenylprolinat, 0,1 g 2-[3-(3-Methoxycarbonylphenyl)-ureido]-essigsäure und 0,08 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 5 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man 0,1 g (2S,5R)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-methoxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat, dessen analytische Daten in Übereinstimmung mit denjenigen des rechtsdrehenden Enantiomeren, das durch Chromatographie auf der chiralen stationären Phase des racemischen Produkts hergestellt ist, sind.

Das (2S,5R)-tert-Butyl-5-phenylprolinat kann in folgender Weise hergestellt werden: Zu einer Emulsion von 0,83 g (S)- 2-tert-Butyl-5-phenyl-Δ5-pyrrolincarboxylat in einem Gemisch von 0,5 cm³ Ethanol und 1,5 cm³ Wasser gibt man innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur von etwa 2 ºC eine Lösung von 0,14 g Natriumborhydrid und von 0,07 g Kaliumcarbonat in 0,8 cm³ Wasser. Das Reaktionsmilieu wird während 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, dann gibt man eine Lösung von 0,14 g Natriumborhydrid und 0,07 g Kaliumcarbonat in 0,8 cm³ Wasser zu. Das Reaktionsmilieu wird noch während 70 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, dann mit 25 cm³ Wasser verdünnt und mit 3 x 20 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt mit 10 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 50 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält so 0,1 g (2S,5R)-tert-Butyl-5-phenylprolinat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (S)-2-tert-Butyl-5-phenyl-Δ5-pyrrolincarboxylat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 1,8 g (S)-tert-Butyl-2-tert-butoxycarbonylamino-5-oxo-5-phenylpentanoat in 25 cm³ Dichlormethan gibt man bei einer Temperatur von etwa 20 ºC 2,3 cm³ Trifluoressigsäure. Das Reaktionsgemisch wird während 6 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, dann gibt man 120 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zu. Die organische Phase wird durch Dekantieren abgetrennt, mit 20 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält so 0,9 g (S)-2-tert- Butyl-5-phenyl-Δ5-pyrrolincarboxylat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (S)-tert-Butyl-2-tert-butoxycarbonylamino-5-oxo-5-phenylpentanoat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Suspension von 0,72 g Magnesium in 20 cm³ Tetrahydrofuran gibt man innerhalb 35 Minuten bei einer Temperatur von zwischen 20 ºC und 30 ºC eine Lösung von 2,8 cm³ Brombenzol in 60 cm³ Tetrahydrofuran. Das Reaktionsmilieu wird noch bei einer Temperatur von etwa 24 ºC während 145 Minuten gerührt, dann wird es innerhalb 20 Minuten zu einer Lösung von 5,7 g (S)-2-tert-Butyl-1-tert-butoxycarbonyl-5-oxopyrrolidincarboxylat in 80 cm³ Tetrahydrofuran, die bei einer Temperatur von etwa -75 ºC gehalten wird, gegeben. Das Reaktionsmilieu wird noch während 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa -78 ºC gerührt, dann wieder auf eine Temperatur von etwa -15 ºC erwärmt. Man gibt dann innerhalb 15 Minuten 100 cm³ einer wäßrigen 10 %igen Ammoniumchloridlösung zu. Die wäßrige Phase wird durch Dekantieren abgetrennt und mit 3 x 100 cm³ Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit 2 x 25 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 50 ºC eingeengt. Der Rückstand wird durch Kristallisation aus 20 cm³ Pentan gereinigt. Man erhält so 2,5 g (S)-tert-Butyl- 2-tert-butoxycarbonylamino-5-oxo-5-phenylpentanoat, das bei 107 ºC schmilzt. Das Produkt kann auch in Form von (2S,5RS)- 2-tert-Butyl-1-tert-butoxycarbonyl-5-hydroxy-5-phenylpyrrolidincarboxylat vorliegen, das bei 85 ºC schmilzt.

Das (S)-2-tert-Butyl-1-tert-butoxycarbonyl-5-oxopyrrolidincarboxylat kann nach der von J. Ackermann und M. Matthes, Helv. Chim. Acta, 73, 122-132 (1990) beschriebenen Methode erhalten werden.

Das (2S,5R)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-methoxycarbonylphenyl)- ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat kann auch auf folgende Weise erhalten werden:

Wenn man von 7,8 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-methoxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat ausgeht, so trennt man durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie auf 400 g Träger, dessen Herstellung in dem vorhergehenden Beispiel beschrieben wurde, der in einer Säule von 26 cm Länge und 6 cm Durchmesser enthalten ist, mit dem Gemisch Hexan/Ethanol (70-30 in Volumen) als mobiler Phase und einem Verbrauch von 70 cm³/min in nachfolgender Elutionsreihenfolge ab:

- 3,7 g (2S,5R)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-methoxycarbonylphenyl)- ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat, dessen Drehvermögen beträgt [α]D²&sup0; = +31,4º ± 1,2º (c=0,579; Methanol)

- 3,6 g (2R,5S)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-methoxycarbonylphenyl)- ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat, dessen Drehvermögen beträgt [α]D²&sup0; = -28,2º ± 0,8º (c=0,949; Methanol)

Beispiel 96

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben, jedoch ausgehend von 2,6 g (2R,5S)-tert-Butyl-1- {2-[3-(3-ethoxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat in Lösung in 60 cm³ Methanol und 0,3 g Kaliumhydroxid in Lösung in 40 cm³ Wasser. Nach der Behandung erhält man 1,3 g (2R,5S)-3-{3-[2-(2-tert-Butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-benzoesäure, deren analytische Daten in Übereinstimmung mit denjenigen des linksdrehenden Enantiomeren sind, das durch Chromatographie über chiraler stationärer Phase des racemischen Produkts hergestellt ist.

Beispiel 97

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben, jedoch ausgehend von 3,38 g (2R,5S)-tert-Butyl-1- {2-[3-(3-methoxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat in Lösung in 60 cm³ Methanol und 0,45 g Kaliumhydroxid in Lösung in 20 cm³ Wasser. Nach der Behandlung erhält man 2,0 g (2R,5S)-3-{3-[2-(2-tert-Butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-benzoesäure, deren analytische Daten in Übereinstimmung mit denjenigen des linksdrehenden Enantiomeren sind, das durch Chromatographie über chiraler stationärer Phase des racemischen Produkts hergestellt wurde.

Beispiel 98

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben, jedoch ausgehend von 1,9 g (2S,5R)-Methyl-3-{3-[2- (2-tert-butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]- ureido}-phenylacetat in Lösung in 60 cm³ Methanol und 0,22 g Kaliumhydroxid gelöst in 30 cm³ Wasser. Nach der Behandlung erhält man 0,65 g (2S,5R)-3-{3-[2-(2-tert-Butoxycarbonyl-5- phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenylessigsäure, die bei 112 ºC schmilzt.[α]D²&sup0; = +30,6º ± 0,8º (c=1; Methanol).

Das (2S,5R)-Methyl-3-{3-[2-(2-tert-butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenylacetat kann wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,2 g (2S,5R)-tert-Butyl-5-phenylprolinat, 1,29 g 2-[3-(3-Methoxycarbonylmethylphenyl)-ureido]-essigsäure und 1 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 1,9 g (2S,5R)-Methyl-3-{3-[2-(2- tert-butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]- ureido}-phenylacetat in Form einer Meringe, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2S,5R)-tert-Butyl-5-phenylprolinat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 1,25 g (S)-2- tert-Butyl-5-phenyl-Δ5-pyrrolincarboxylat in 50 cm³ Ethanol gibt man 0,02 g Platinoxid. Die Suspension wird während 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC unter Wasserstoffatmosphäre (130 kPa) gerührt. Der Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck bei 45 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol (97,5-2,5 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält so 1,2 g (2S,5R)-tert-Butyl-5-phenylprolinat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (S)-2-tert-Butyl-5-phenyl-Δ5-pyrrolincarboxylat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 3,65 g (S)-tert-Butyl-2-tert-butoxycarbonylamino-5-oxo-5-phenylpentanoat in 50 cm³ Dichlormethan gibt man bei einer Temperatur von etwa 20 ºC 1,4 cm³ Jodotrimethylsilan. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, dann gibt man 50 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zu. Die organische Phase wird durch Dekantieren abgetrennt, mit 20 cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält so 2,0 g (S)-2-tert- Butyl-5-phenyl-Δ5-pyrrolincarboxylat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 99

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch ausgehend von 1,93 g (2RS,5SR)-tert-Butyl- 1-(2-aminoacetyl)-5-phenylprolinat und 3,61 g Benzyl-3-isocyanatobenzoat in 50 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man 1 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat, das bei 75 ºC schmilzt.

Das Benzyl-3-isocyanatobenzoat kann wie in Beispiel 64 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 27 g Benzyl-3-aminobenzoathydrochlorid in 200 cm³ Toluol, 14,4 cm³ Triethylamin, 2 g Kohle und 12,5 cm³ Trichlormethylchlorformiat in 200 cm³ Toluol. Nach der Behandlung erhält man 27 g Benzyl-3-isocyanatobenzoat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das Benzyl-3-aminobenzoat kann nach der von J. A. Shonle et al., J. Amer. Chem. Soc., 43, 361 (1921) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 100

Zu einer Lösung von 1,7 g (2RS,5SR)-Ethyl-1-{2-[3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat in 100 cm³ Ethanol gibt man 0,5 g Palladium-auf-Kohle zu 5 %. Die Suspension wird während 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC unter Wasserstoffatmosphäre (130 kPa) gerührt. Der Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus 80 cm³ Ethanol umkristallisiert. Man erhält so 0,7 g (2RS,5SR)-3-{3-[2-(2-Ethoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-benzoesäure, die bei 240 ºC schmilzt.

Das (2RS,5SR)-Ethyl-1-{2-[3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)- ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat kann wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2 g (2RS,5SR)-Ethyl-5-phenylprolinat, 2,99 g 2-[3(3-Benzyloxycarbonylphenyl)-ureido]-essigsäure und 2,07 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 180 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man 1,95 g (2RS,5SR)-Ethyl-1-{2-[3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat in Form einer Meringe, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Die 2-[3-(3-Benzyloxycarbonylphenyl)-ureido]-essigsäure kann wie in Beispiel 1 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,97 g Glycin und 14,62 g Kaliumcarbonat in Lösung in 90 cm³ Wasser und 13,4 g Benzyl-3-isocyanatobenzoat in Lösung in 70 cm³ 1,4-Dioxan. Nach der Behandlung erhält man 13 g 2-[3-(3-Benzyloxycarbonylphenyl)-ureido]-essigsäure, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,5SR)-Ethyl-5-phenylprolinat kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 5,5 g (2RS,5SR)-5-Phenylprolin in 50 cm³ Ethanol gibt man tropfenweise 0,5 cm³ konzentrierte Schwefelsäure. Das Reaktionsmilieu wird dann bei einer Temperatur von etwa 80 ºC während 5 Stunden gerührt, dann auf eine Temperatur von etwa 20 ºC abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 50 cm³ Wasser aufgenommen, durch eine wäßrige normale Natriumhydroxidlösung auf ein pH von etwa 9 gebracht und mit 3 x 100 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 50 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat (90-10 in Volumen)) chromatographiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält so 2,16 g (2RS,5SR)-Ethyl-5-phenylprolinat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 101

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 100 beschrieben, jedoch ausgehend von 10,2 g (2RS,5SR)-tert-Butyl- 1-{2-[3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat und 1 g Palladium-auf-Kohle zu 5 % in 300 cm³ Ethanol. Nach der Behandlung erhält man 7,1 g (2RS,5SR)-3-{3-[2- (2-tert-Butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]- ureido}-benzoesäure, die bei 236 ºC schmilzt.

Beispiel 102

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 100 beschrieben, jedoch ausgehend von 0,8 g (2RS,5SR)-tert-Butyl- 1-{2-[3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}-5-(3- methylphenyl)-prolinat in Lösung in 50 cm³ Ethylacetat und 0,1 g Palladium-auf-Kohle zu 5 %. Nach der Behandlung erhält man 0,45g (2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-tert-Butoxycarbonyl-5-(3-methylphenyl)- pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoesäure, die bei 208 ºC schmilzt.

Das (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)- ureido]-acetyl}-5-(3-methylphenyl)-prolinat kann wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 0,4 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-5-(3-methylphenyl)-prolinat, 0,5 g 2-[3-(3-Benzyloxycarbonylphenyl)-ureido]-essigsäure und 0,31 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 20 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 0,8 g (2RS,5SR)-tert- Butyl-1-{2-[3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}- 5-(3-methylphenyl)-prolinat in Form einer Meringe, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,5SR)-tert-Butyl-5-(3-methylphenyl)-prolinat kann wie in Beispiel 2 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-tert-butoxycarbonyl- 5-(3-methylphenyl)-prolinat und 0,4 cm³ Jodotrimethylsilan in 40 cm³ Chloroform. Nach der Behandlung erhält man 0,4 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-5-(3-methylphenyl)-prolinat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-tert-butoxycarbonyl-5-(3-methylphenyl)-prolinat kann wie in Beispiel 90 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,4 g Natriumdihydrogenphosphat und 7,63 g Natriumamalgam zu 6 % (im Quecksilber) in einer Lösung von 2,5 g eines Gemisches der zwei Epimeren in 4-Stellung des (2RS,5RS)-tert-Butyl-1-tert-butoxycarbonyl- 5-(3-methylphenyl)-4-phenylsulfonylprolinats in einem Gemisch von 20 cm³ Methanol und 40 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man 1 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-tert-butoxycarbonyl-5-(3-methylphenyl)-prolinat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,5RS)-tert-Butyl-1-tert-butoxycarbonyl-5-(3-methylphenyl)-4-phenylsulfonylprolinat kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 2,01 g eines Gemisches der beiden Epimeren in 4-Stellung von (2RS,5RS)-tert-Butyl- 5-(3-methylphenyl)-4-phenylsulfonylprolinat in 50 cm³ Dichlormethan gibt man nacheinander 0,42 g Natriumhydrogencarbonat und dann eine Lösung von 1,0 g Di-tert-butyldicarbonat in 20 cm³ Dichlormethan. Das Reaktionsgemisch wird während 72 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, dann gibt man 50 cm³ Wasser zu. Die organische Phase wird durch Dekantieren abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält so 2,5 g (2RS,5RS)-tert-Butyl-1-tert-butoxycarbonyl- 5-(3-methylphenyl)-4-phenylsulfonylprolinat als Gemisch der zwei Epimeren in 4-Stellung in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,5RS)-tert-Butyl-5-(3-methylphenyl)-4-phenylsulfonylprolinat kann wie in Beispiel 89 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,7 g tert-Butyl-N-(meta-methylbenzyliden)-glycinat, 5 g Silberacetat, 3,4 g Phenylvinylsulfon und 2,8 cm³ Triethylamin. Nach der Behandlung erhält man 6,1 g (2RS,5RS)-tert-Butyl-5-(3-methylphenyl)-4-phenylsulfonylprolinat als Gemisch der zwei Epimeren in 4-Stellung, das bei 139 ºC schmilzt.

Das tert-Butyl-N-(meta-methylbenzyliden)-glycinat kann wie in Beispiel 89 §B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,4 cm³ meta-Tolualdehyd, 3,35 g tert-Butylglycinathydrochlorid, 2,8 cm³ Triethylamin und 3 g 4 Å-Molekularsieb in 30 cm³ Dichlormethan. Nach der Behandlung erhälkt man 4,7 g tert-Butyl-N-(meta-methylbenzyliden)-glycinat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 103

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben, jedoch ausgehend von 1,2 g eines Gemisches von (2RS,3SR)- und (2RS,3RS)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-ethoxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}-3-phenylprolinat (85/15 in Gewicht) in Lösung in 30 cm³ Tetrahydrofuran und 2,4 cm³ einer normalen Natriumhydroxidlösung, die mit 15 cm³ Wasser verdünnt ist. Nach der Behandlung erhält man ein Gemisch von 0,7 g (2RS,3SR)- und (2RS,3RS)-3-{3-[2-(2-tert-Butoxycarbonyl-3- phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-benzoesäure (85/15 in Gewicht), die bei 225 ºC schmilzt.

Das (2RS,3SR)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-ethoxycarbonylphenyl)- ureido]-acetyl}-3-phenylprolinat kann wie in Beispiel 41 §A hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1 g eines Gemisches von (2RS,3SR)- und (2RS,3RS)-tert-Butyl-3-phenylprolinat (85- 15 in Gewicht), 1,1 g 2-[3-(3-Ethoxycarbonylphenyl)-ureido]- essigsäure und 0,83 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 30 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man ein Gemisch von 1,2 g (2RS,3SR)- und (2RS,3RS)-1-{2-[3-(3-Ethoxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}-3-phenylprolinat (85/15 in Gewicht), das bei 154 ºC schmilzt.

Das (2RS,3SR)-tert-Butyl-3-phenylprolinat und (2RS,3RS)-tert- Butyl-3-phenylprolinat können wie in Beispiel 1 §B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 10 g eines Gemisches von (2RS,5SR)- und (2RS,5RS)-3-Phenylprolin, von Isobuten und 3 cm³ Schwefelsäure in 200 cm³ Chloroform. Nach der Behandlung und Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat (50-50 in Volumen)) erhält man 1 g eines Gemisches von (2RS,3SR)- und (2RS,3RS)- tert-Butyl-3-phenylprolinat (85/15 in Gewicht) in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird, und 2,5 g eines Gemisches von (2RS,3RS)- und (2RS,3SR)-tert- Butyl-3-phenylprolinat (85/15 in Gewicht) in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Die (2RS,5SR)- und (2RS,5RS)-3-Phenylproline können nach den von Y. N. Belokon et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2075 (1988) und J. Rivier, G. R. Marshall Peptides, Chemistry, Structure and Biology, Proceedings of the Eleventh American Peptide Symposium, 9.-14. Juli 1989, La Jolla, Kalifornien, USA, ESCOM, Leiden, 1990, beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Beispiel 104

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben, jedoch ausgehend von 2,5 g eines Gemisches von (2RS,3RS)- und (2RS,3SR)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-ethoxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}-3-phenylprolinat(mit 80/20 in Gewicht) in Lösung in 30 cm³ Tetrahydrofuran und 5 cm³ einer normalen Natriumhydroxidlösung, die mit 15 cm³ Wasser verdünnt ist. Nach der Behandlung erhält man ein Gemisch von 1 g (2RS,3RS)- und (2RS,3SR)-3-{3-[2-(2-tert-Butoxycarbonyl- 3-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-benzoesäure (90/10 in Gewicht), das bei 200 ºC schmilzt.

Das (2RS,3RS)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-ethoxycarbonylphenyl)- ureido]-acetyl}-3-phenylprolinat kann wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,5 g eines Gemisches von (2RS,3RS)- und (2RS,3SR)-tert-Butyl-3- phenylprolinat (90/10 in Gewicht), 2,7 g 2-[3-(3-Ethoxycarbonylphenyl)-ureido]-essigsäure und 2,1 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man ein Gemisch von 1,2 g (2RS,3RS)- und (2RS,3SR)- tert-Butyl-1-{2-[3-(3-ethoxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}- 3-phenylprolinat (80/20 in Gewicht), das bei 141 ºC schmilzt.

Beispiel 105

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben, jedoch ausgehend von 2,1 g (2S,4S)-tert-Butyl-1- {2-[3-(3-methoxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}-4-phenylprolinat in Lösung in 30 cm³ Methanol und 0,5 g Kaliumhydroxid in Lösung in 15 cm³ Wasser. Nach der Behandlung und Kristallisation aus einem Gemisch Diisopropylether/Isopropylacetat (90-10 in Volumen) erhält man 0,65 g (2S,4S)-3-{3-[2-(2-tert- Butoxycarbonyl-4-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}- benzoesäure, die bei 144 ºC schmilzt.

Das (2S,4S)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-methoxycarbonylphenyl)- ureido]-acetyl}-4-phenylprolinat kann wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,2 g (2S,4S)-tert-Butyl-4-phenylprolinat, 1,2 g 2-[3-(3-Methoxycarbonylphenyl)-ureido]-essigsäure und 1 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 30 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 2,1 g (2S,4S)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-methoxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}-4-phenylprolinat in Form einer Meringe, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2S,4S)-tert-Butyl-4-phenylprolinat kann wie in Beispiel 1 §B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,4 g (2S,4S)-4-Phenylprolin, von Isobuten und von 1,5 cm³ Schwefelsäure in 150 cm³ Chloroform. Nach der Behandlung erhält man 1,2 g (2S,4S)-tert-Butyl-4-phenylprolinat in Form einer Meringe, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2S,4S)-4-Phenylprolin kann nach den von J. K. Thottathil und J. L. Moniot, Tetrahedron Lett., 27, 151 (1986) und von D. R. Kronenthal et al., Tetrahedron Lett., 31, 1241 (1990) beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Beispiel 106

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben, jedoch ausgehend von 1,8 g (2S,4R)-tert-Butyl-1- {2-[3-(3-methoxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}-4-phenylprolinat in Lösung in 30 cm³ Methanol und 0,21 g Kaliumhydroxid in Lösung in 15 cm³ Wasser. Nach der Behandlung und Kristallisation aus einem Gemisch Diisopropylether/Isopropylacetat (90-10 in Volumen) erhält man 0,55 g (2S,4R)-3-{3-[2-(2-tert- Butoxycarbonyl-4-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}- benzoesäure, die bei 140 ºC schmilzt.

Das (2S,4R)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-methoxycarbonylphenyl)- ureido]-acetyl}-4-phenylprolinat kann wie in Beispiel 41 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1 g (2S,4R)-tert-Butyl-4-phenylprolinat, 1 g 2-[3-(3-Methoxycarbonylphenyl)-ureido]-essigsäure und 0,85 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 30 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 1,8 g (2S,4R)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-methoxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}-4-phenylprolinat in Form einer Meringe, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2S,4R)-tert-Butyl-4-phenylprolinat kann wie in Beispiel 1 §B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,4 g (2S,4R)-4-Phenylprolin, von Isobuten und 1,5 cm³ Schwefelsäure in 150 cm³ Chloroform. Nach der Behandlung erhält man 1 g (2S,4R)-tert-Butyl-4-phenylprolinat, das bei 62 ºC schmilzt.

Das (2S,4R)-4-Phenylprolin kann nach den von J. K. Thottathil und J. L. Moniot, Tetrahedron Lett., 27, 151 (1986) und D. R. Kronenthal et al., Tetrahedron Lett., 31, 1241 (1990) beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Beispiel 107

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben, jedoch ausgehend von 0,55 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1- {2-[3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}-5-(2-pyridyl)-prolinat in Lösung in 20 cm³ Methanol und 10 cm³ einer wäßrigen 0,1N Kaliumhydroxidlösung. Nach der Behandlung erhält man 0,17 g (2RS,5SR)-3-{3-[2-(2-tert-Butoxycarbonyl-5- (2-pyridyl)-pyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-benzoesäure, die bei 174 ºC schmilzt.

Das (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-{2-[3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)- ureido]-acetyl}-5-(2-pyridyl)-prolinat kann wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 0,5 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-{2-aminoacetyl)-5-(2-pyridyl)-prolinat und 0,45 g Benzyl-3-isocyanatobenzoat in 25 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man 0,7 g (2RS,5SR)-tert- Butyl-1-{2-[3-(3-benzyloxycarbonylphenyl)-ureido]-acetyl}- 5-(2-pyridyl)-prolinat in Form einer Meringe, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-(2-aminoacetyl)-5-(2-pyridyl)-prolinat kann wie in Beispiel 2 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 0,7 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-(2- tert-butoxycarbonylaminoacetyl)-5-(2-pyridyl)-prolinat und von 0,25 cm³ Jodotrimethylsilan in 30 cm³ Chloroform. Nach der Behandlung erhält man 0,5 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-(2-aminoacetyl)-5-(2-pyridyl)-prolinat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-(2-tert-butoxycarbonylaminoacetyl)- 5-(2-pyridyl)-prolinat kann wie in Beispiel 90 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,8 g Natriumdihydrogenphosphat und 15,3 g Natriumamalgam zu 6 % (im Quecksilber) in einer Lösung von 5,5 g eines Gemisches der zwei Epimeren in 4-Stellung von (2RS,5RS)-tert-Butyl-1-(2-tert-butoxycarbonylaminoacetyl)-4-phenylsulfonyl-5-(2-pyridyl)-prolinat in einem Gemisch von 20 cm³ Methanol und 60 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man 0,7 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-1-(2- tert-butoxycarbonylaminoacetyl)-5-(2-pyridyl)-prolinat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,5RS)-tert-Butyl-1-(2-tert-butoxycarbonylaminoacetyl)- 4-phenylsulfonyl-5-(2-pyridyl)-prolinat kann in folgender Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 2,7 g 2-tert-Butoxycarbonylaminoessigsäure in einem Gemisch von 2,2 cm³ Triethylamin und 100 cm³ Dichlormethan, die bei einer Temperatur von etwa 0 ºC gehalten wird, gibt man 1,5 cm³ Ethylchlorformiat. Das Reaktionsmilieu wird während 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 0 ºC gerührt, dann gibt man eine Lösung von 6 g (2RS,5SR)-tert-Butyl-4-phenylsulfonyl-5-(2-pyridyl)- prolinat in 50 cm³ Dichlormethan zu. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, dann gibt man 100 cm³ Wasser zu. Die organische Phase wird durch Dekantieren abgetrennt, mit 25 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Cyclohexan/Ethylacetat (50-50 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält so 5,6 g (2RS,5RS)-tert-Butyl-1- (2-tert-butoxycarbonylaminoacetyl)-4-phenylsulfonyl-5-(2- pyridyl)-prolinat, Gemisch der zwei Epimeren in 4-Stellung, in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,5RS)-tert-Butyl-4-phenylsulfonyl-5-(2-pyridyl)-prolinat kann wie in Beispiel 89 §A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,4 g tert-Butyl-N-[(2-pyridyl)- methylen]-glycinat, 5 g Silberacetat, 3,4 g Phenylvinylsulfon und 2,8 cm³ Triethylamin in 200 cm³ Acetonitril. Nach der Behandlung erhält man 6 g (2RS,5RS)-tert-Butyl-4-phenylsulfonyl-5-(2-pyridyl)-prolinat, Gemisch der zwei Isomeren in 4- Stellung, in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das tert-Butyl-N-[(2-pyridyl)-methylen]-glycinat kann wie in Beispiel 89 §B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,4 cm³ Pyridyl-2-carboxaldehyd, 3,35 g tert-Butylglycinathydrochlorid, 2,8 cm³ Triethylamin und 3 g 4 Å-Molekularsieb in 30 cm³ Dichlormethan. Nach der Behandlung erhält man 4,8 g tert-Butyl-N-[(2-pyridyl)-methylen]-glycinat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 108

Zu einer Lösung von 0,65 g 2-{3-{3-{2-[(2R ,4R)-4-tert-Butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}- ureido}-phenyl}-propionsäure (Form A) in 6 cm³ Methanol gibt man 1,3 g Oxon in Lösung in 8 cm³ destilliertem Wasser. Das Reaktionsmilieu wird während 12 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, dann unter vermindertem Druck bei 40 ºC eingeengt. Das erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol (90-10 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 0,4 g 2-{3-{3-{2-[(1RS,2R,4R)-4-tert-butoxycarbonyl- 2-(2-fluorophenyl)-1-oxid-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenyl}-propionsäure (Form A) in Form eines amorphen Produkts.

NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm, J in Hz), bei 120 ºC beobachtet man das Gemisch von zwei Diastereoisomeren in den Verhältnissen 85-15, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: 1,32 (d, J = 7,5, 3H, -CH&sub3;); 1,50 und 1,58 (2s, 9H insgesamt, -C(CH&sub3;)&sub3; des mehrheitlichen Isomeren und dann des minderheitlichen Isomeren); 2,85 (t, J = 12,5, 0,85H, 1H von -S-CH&sub2; des mehrheitlichen Isomeren); 3,4 bis 4,4 (m, 6,15H, -CH-COO, das andere H von -S-CH&sub2; des mehrheitlichen Isomeren, -S-CH&sub2; des minderheitlichen Isomeren und N-COCH&sub2;-N); 4,8 (t, J = 8, 0,15H, S-CH-N des minderheitlichen Isomeren); 4,97 (dd, J = 12,5 und 5,0, 0,85H, S-CH-N des mehrheitlichen Isomeren); 6,3 bis 6,45 (m, 1H, -NHCO-); 6,5 und 6,6 (2s, 0,15H und 0,85H, S-CH-N des minderheitlichen Isomeren und des mehrheitlichen Isomeren); 6,8 (bd, J = 8, 1H, in 4-Stellung bei CO-NH-Ph-); 7,0 bis 7,6 (m, 6H, Aromaten); 7,77 und 8,10 (t, J = 8, 0,15H und 0,85 H, in 6-Stellung bei S-CH-Ph- des minderheitlichen Isomeren und des mehrheitlichen Isomeren); 8,84 und 8,96 (2s, 0,85H und 0,15H, ArNHCO- des mehrheitlichen Isomeren und des minderheitlichen Isomeren).

IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3390, 3100 bis 3000, 2975, 2930, 2875, 2750 bis 2300 (breite Bande), 1735, 1670, 1615, 1595, 1555, 1490, 1460, 1400, 1395, 1370, 1150, 760, 700.

Beispiel 109

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 41 beschrieben, jedoch ausgehend von 1,85 g (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(1-naphthyl)- thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoat und 5,82 cm³ einer 1M Tetrabutylammoniumfluoridlösung. Man erhält so 0,47 g (2R,4R)-3-{2-{2-[4-tert-Butoxycarbonyl-2-(1-naphthyl)-thiazolidin-3-yl]-1-oxoethyl}-ureido}-benzoesäure in Form eines beigefarbenen Feststoffs, der bei 210 ºC schmilzt.

[α]D²&sup0; = +222º ± 5º (c=0,5 %; CHCl&sub3;).

NMR des Protons (200 MHZ, DMSO D&sub6; plus einige Tropfen CH&sub3;COOD, δ in ppm, J in Hz), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: 1,53 (s, 9H, -C(CH&sub3;)&sub3;); 3,25 (dd, J = 12 und 7, 1H, 1H von S-CH&sub2;); 3,49 (dd, J = 12 und 6,5, 1H, das andere H von S-CH&sub2;); 3,7 (bd, J = 17,5, 1H, 1H von N-COCH&sub2;-N); 4,08 (d, J = 17,5 1H, das andere H von N-COCH&sub2;-N); 5,02 (dd, J = 7,0 und 6,5, 1H, N-CH-COO); 7,08 (s, 1H, S-CH-N); 7,15 bis 8,15 (m, 11H, Aromaten).

IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3390, 3100 bis 3000, 2975, 2930, 1735, 1655, 1595, 1555, 1510, 1485, 1400, 1370, 1150, 785, 770.

Das (2R,4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(1-naphthyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}- benzoat kann in analoger Weise wie in Beispiel 34 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,4 g (2R,4R)-tert- Butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-(1-naphthyl)-thiazolidin-4-carboxylat und 2,1 g 2-Trimethylsilylethyl-3-isocyanatobenzoat. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1,85 g (4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(1-naphthyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoat (Form A) in Form einer beigefarbenen Paste, die als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2R,4R)-tert-Butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-(1-naphthyl)-thiazolidin-4-carboxylat kann in analoger Weise wie in Beispiel 34 A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 3,65 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-(2-tert-butoxycarbonylaminoacetyl)-2-(1-naphthyl)-thiazolidin-4-carboxylat und 1,13 cm³ Jodotrimethylsilan. Man erhält so 2,43 g (2R,4R)-tert-Butyl- 3-(2-aminoacetyl)-2-(1-naphthyl)-thiazolidin-4-carboxylat in Form eines gelben Feststoffs, der als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2R,4R)-tert-Butyl-3-(2-tert-butoxycarbonylaminoacetyl)- 2-(1-naphthyl)-thiazolidin-4-carboxylat kann in analoger Weise wie in Beispiel 34 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 7,54 g (2RS,4R)-tert-Butyl-2-(1-naphthyl)- thiazolidin-4-carboxylat, 4,23 g 2-tert-Butoxycarbonylaminoessigsäure und 4,98 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Man erhält so 13,9 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-(2-tert- butoxycarbonylaminoacetyl)-2-(1-naphthyl)-thiazolidin-4-carboxylat in Form eines orangefarbenen Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,4R)-tert-Butyl-2-(1-naphthyl)-thiazolidin-4-carboxylat kann in analoger Weise wie in Beispiel 34 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 20,0 g (2RS,4R)- 2-(1-naphthyl)-thiazolidin-4-carbonsäure in Lösung in 300 cm³ Chloroform, 5,8 cm³ konzentrierter Schwefelsäure und einem Überschuß an Isobuten. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 10,15 g (2RS,4R)-tert-Butyl-2-(1-naphthyl)- thiazolidin-4-carboxylat in Form eines orangefarbenen Öls, Gemisch der (2R,4R)- und (2S,4R)-Isomeren, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Die (2RS,4R)-2-(1-Naphthyl)-thiazolidin-4-carbonsäure kann wie in Beispiel 34 D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 20,0 g L-Cystein und 28,5 g 1-Naphthylcarboxaldehyd. Man erhält so 36,3 g (2RS,4R)-2-(1-Naphthyl)-thiazolidin-4-carbonsäure, die bei 208 ºC schmilzt und als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 110

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 41 beschrieben, jedoch ausgehend von 0,12 g (4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(5-methyl-2-thienyl)- thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoat (Form A) und 0,4 cm³ einer 1M Tetrabutylammoniumfluoridlösung. Man erhält so 0,08 g (4R)-3-{2-{2-[4-tert-Butoxycarbonyl-2-(5-methyl- 2-thienyl)-thiazolidin-3-yl]-1-oxoethyl}-ureido}-benzoesäure (Form A) in Form eines orangefarbenen Feststoffs, der bei 85 ºC bis 90 ºC schmilzt.

NMR des Protons (300 MHz, DMSO D&sub6; plus einige Tropfen CD&sub3;COOD, d in ppm, J in Hz), 2 Rotamere bei Umgebungstemperatur, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: 1,5 (s, 9H, -C(CH&sub3;)&sub3;); 2,46 (s, 3H, -CH&sub3;); 3,4 und 3,52 (2dd, J = 12 und 6,5, jeweils 1H, -S-CH&sub2;); 3,96 (d, J = 17,5, 1H, 1H von N-COCH&sub2;-N); 4,05 (d, J = 17,5, 1H, das andere H von N-COCH&sub2;-N); 4,96 (t, J = 6,5, 1H, OOC-CH-N); 6,65 (s, 1H, S-CH-N); 6,65 (d, J = 4, 1H, H in 4-Stellung am Thienyl); 7,12 (d, J = 4, 1H, H in 3-Stellung am Thienyl); 7,55 und 7,62 (2dd, J = 8 und 2, jeweils 1H, H in 4- und 6- Stellung am CO-NH-Ph-), 8,02 (t, J = 2, 1H, H in 2-Stellung am CO-NH-Ph-).

IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3390, 3100 bis 3000, 2975, 2930, 2830, 2750-2300 (breite Bande), 1715, 1695, 1650, 1615, 1595, 1560, 1490, 1425, 1395, 1370, 1150, 800, 785, 755.

Das (4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(5-methyl-2-thienyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}- ureido}-benzoat (Form A) kann in analoger Weise wie in Beispiel 41 A beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 0,38 g (2RS,4R)-tert-Butyl-2-(5-methyl-2-thienyl)-thiazolidin-4-carboxylat, 0,45 g 2-{3-[3-(2-Trimethylsilylethoxycarbonyl)-phenyl]-ureido}-essigsäure und 0,30 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 0,12 g (4R)-2-Trimethylsilylethyl-3-{3-{2-[4-tert-butoxycarbonyl-2-(5-methyl-2-thienyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}- ureido}-benzoat (Form A) in Form eines gelb-orangefarbenen Feststoffs, der als solcher in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2RS,4R)-tert-Butyl-2-(5-methyl-2-thienyl)-thiazolidin- 4-carboxylat kann in analoger Weise wie in Beispiel 48 B beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 1,0 g (4R)-tert-Butyl-3-tert-butoxycarbonyl-2-(5-methyl-2-thienyl)- thiazolidin-4-carboxylat (Form A) und 0,38 cm³ Jodotrimethylsilan. Man erhält so 0,38 g (2RS,4R)-tert-Butyl-2-(5-methyl- 2-thienyl)-thiazolidin-4-carboxylat in Form eines gelben Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (4R)-tert-Butyl-3-tert-butoxycarbonyl-2-(5-methyl-2-thienyl)-thiazolidin-4-carboxylat (Form A) kann in analoger Weise wie in Beispiel 48 C beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,97 g (4R)-3-tert-Butoxycarbonyl-2-(5-methyl- 2-thienyl)-thiazolidin-4-carbonsäure (Form A), von 1,72 g p-Toluolsulfonylchlorid und von 0,67 g tert-Butanol. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (30-70 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1,0 g (4R)-tert- Butyl-3-tert-butoxycarbonyl-2-(5-methyl-2-thienyl)-thiazolidin-4-carboxylat (Form A) in Form eines orangefarbenen Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Die (4R)-3-tert-Butoxycarbonyl-2-(5-methyl-2-thienyl)-thiazolidin-4-carbonsäure (Form A) kann in analoger Weise wie in Beispiel 48 D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,7 g (2RS,4R)-2-(5-Methyl-2-thienyl)-thiazolidin- 4-carbonsäure, 11,9 cm³ einer wäßrigen 1N Natriumhydroxidlösung und 2,6 g Di-tert-butyldicarbonat. Man erhält so 3,0 g 3-tert-Butoxycarbonyl-2-(5-methyl-2-thienyl)-thiazolidin-4- carbonsäure (Form A) in Form eines gelben Feststoffs, der als solcher in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Die (2RS,4R)-2-(5-Methyl-2-thienyl)-thiazolidin-4-carbonsäure kann in analoger Weise wie in Beispiel 34 D beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 10,0 g L-Cystein und 11,3 g (5-Methyl-2-thienyl)-carboxaldehyd. Man erhält so 7,86 g (2RS,4R)-2-(5-Methyl-2-thienyl)-thiazolidin-4-carbonsäure, die bei 178 ºC schmilzt und als solche in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 111

Man arbeitet wie in Beispiel 84 beschrieben, arbeitet, jedoch ausgehend von 0,88 g Benzyl-2-{3-{3-[2- ((2S,5R)-2-tert-butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}-propionat (Form B) in Lösung in 50 cm³ Ethylacetat und 0,22 g Palladium-auf-Kohle zu 10 %. Nach der Behandlung erhält man 0,5 g 2-{3-{3-[2-((2S,5R)-2-tert-Butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}-propionsäure (Form B), die bei 120 ºC schmilzt [α]D²&sup0; = +49º8 ± 0,8º (c=0,53; Methanol).

Das Benzyl-2-{3-{3-[2-((2S,5R)-2-tert-butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}-propionat (Form B) kann in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 0,79 g (2S,5R)- tert-Butyl-1-(2-aminoacetyl)-5-phenylprolinat und 0,8 g Benzyl-2-(3-isocyanatophenyl)-propionat (Form B) in 40 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man 0,9 g Benzyl- 2-{3-{3-[2-((2S,5R)-2-tert-butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin- 1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}-propionat, das bei 75 ºC schmilzt.

Das (2S,5R)-tert-Butyl-1-(2-aminoacetyl)-5-phenylprolinat kann in analoger Weise wie in Beispiel 2A beschrieben erhalten werden, jedoch ausgehend von 1,22 g (2S,5R)-tert-Butyl-1-(2- tert-butoxycarbonylaminoacetyl)-5-phenylprolinat, 0,45 cm³ Jodotrimethylsilan in Lösung in 30 cm³ wasserfreiem Chloroform. Man erhält so 0,79 g (2S,5R)-tert-Butyl-1-(2-aminoacetyl)-5-phenylprolinat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das (2S,5R)-tert-Butyl-1-(2-tert-butoxycarbonylaminoacetyl)- 5-phenylprolinat kann wie in Beispiel 2B beschrieben erhalten werden, jedoch ausgehend von einer Lösung enthaltend 8 g (2S,5R)-tert-Butyl-5-phenylprolinat, 5,7 g 2-tert-Butoxycarbonylaminoessigsäure und 6,7 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 75 cm³ wasserfreiem Acetonitril. Man erhält so 10,5 g (2S,5R)-tert-Butyl-1-(2-tert-butoxycarbonylaminoacetyl)-5- phenylprolinat, das bei 136 ºC schmilzt [α]D²&sup0; = +19º1 ± 0,8º (c=0,64; Methanol).

Beispiel 112

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch ausgehend von 2,5 g (2S,5R)-tert-Butyl-1-(2- aminoacetyl)-5-phenylprolinat, 5 g (RS)-Tetrabutylammonium- 1-(3-isocyanatophenyl)-ethansulfonat in 60 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man 0,23 g (2S,5R)-Kalium- 1-{3-{3-[2-(2-tert-butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)- 2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}-ethansulfonat (Gemisch der zwei Epimeren in 1-Stellung) in Form eines amorphen beigefarbenen Feststoffs

[α]D²&sup0; = +20º7± 0,9º (c=0,55; Methanol).

Das (RS)-Tetrabutylammonium-1-(3-isocyanatophenyl)-ethansulfonat kann wie in Beispiel 21 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 4,5 g (RS)-Tetrabutylammonium-1-(3-aminophenyl)-ethansulfonat in 40 cm³ Toluol, 0,2 g Kohle und 1,21 cm³ Trichlormethylchlorformiat. Nach der Behandlung erhält man 5 g (RS)-Tetrabutylammonium-1-(3-isocyanatophenyl)- ethansulfonat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 113

Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch ausgehend von 2,6 g (2S,5R)-tert-Butyl-1- (2-aminoacetyl)-5-phenylprolinat, 4,8 g Tetrabutylammonium- (3-isocyanatophenyl)-methansulfonat in 60 cm³ Tetrahydrofuran. Nach der Behandlung erhält man 0,21 g (2S,5R)-Kalium- 1-{3-{3-[2-(2-tert-butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)- 2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}-methansulfonat in Form eines amorphen beigefarbenen Feststoffs

[α]D²&sup0; = +18º7 ± 0,8º (c=0,63; Methanol).

Das Tetrabutylammonium-(3-isocyanatophenyl)-methansulfonat kann wie in Beispiel 21 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 10 g (RS)-Tetrabutylammonium-(3-aminophenyl)-methansulfonat in 80 cm³ Toluol, 0,49 g Kohle und von 2,85 cm³ Trichlormethylchlorformiat. Nach der Behandlung erhält man 11 g Tetrabutylammonium-(3-isocyanatophenyl)-methansulfonat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 114

In einen Kolben, der 1,38 g Benzyl-2-{3-{3-{2-[(2R,4R)-4-tert- butoxycarbonyl-2-(2,3-difluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenyl -propionat (Form B), 0,85 g Ammoniumformiat und 1,38 g Palladium-auf-Kohle zu 10 % enthält, gibt man langsam unter einer inerten Atmosphäre 20 cm³ Methanol. Das Reaktionmilieu wird während 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, dann auf eine Temperatur von etwa 25 ºC abgekühlt. Der Katalysator wird dann durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 20 cm³ einer wäßrigen 0,1N Natriumhydroxidlösung gelöst und mit 2 x 10 cm³ Diethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wird durch Zugabe einer wäßrigen 1N Schwefelsäurelösung auf pH 2 gebracht. Das ausgefallene Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit 2 x 10 cm³ Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 1,0 g 2-{3-{3-{2-[(2R,4R)-4-tert-Butoxycarbonyl-2-(2,3-difluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenyl}-propionsäure (Form B), die bei 130 ºC schmilzt

[α]D²&sup0; = +82º ± 2º (c=0,707 %; DMF).

Das Benzyl-2-{3-{3-{2-[(2R,4R)-4-tert-butoxycarbonyl-2-(2,3- difluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenyl}- propionat (Form B) kann in analoger Weise wie in Beispiel 34 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 2,5 g (2R,4R)-tert-Butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-(2,3-difluorophenyl)- thiazolidin-4-carboxylat und 1,96 g Benzyl-2-(3-isocyanatophenyl)-propionat (Form B). Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Cyclohexan (40-60 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 1,8 g Benzyl-2-{3-{3-{2-[(2R,4R)-4-tert-butoxycarbonyl-2-(2,3-difluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}- ureido}-phenyl}-propionat (Form B) in Form eines amorphen Produkts, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Beispiel 115

Eine Lösung von 2,1 g (cis)-tert-Butyl-{3-{3-[2-(2,5-diphenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}-methylenaminoxyacetat in Lösung in 10 cm³ Trifluoressigsäure wird während 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20 ºC gerührt, dann wird das Reaktionsmilieu unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 40 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus 50 cm³ Wasser kristallisiert, filtriert, mit 3 x 15 cm³ Wasser gewaschen und bei einer Temperatur von etwa 20 ºC getrocknet. Das so erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol (95-5 in Volumen)) gereinigt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 35 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril 1 g (cis)-{3-{3-[2-(2,5-Diphenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}-methylenaminoxyessigsäure, die bei 194 ºC schmilzt.

Das (cis)-tert-Butyl-{3-{3-[2-(2,5-diphenylpyrrolidin-1-yl)- 2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}-methylenaminoxyacetat kann in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhalten werden, jedoch ausgehend von 4,2 g (cis)-1-(2-Aminoacetyl)-2,5-diphenylpyrrolidin, 1,78 g N,N'-Diimidazolcarbonyl und 2,5 g tert-Butyl-(3-aminophenyl)-methylenaminoxyacetat in 60 cm³ 1,2-Dichlorethan. Nach der Behandlung erhält man 2,1 g (cis)- tert-Butyl-{3-{3-[2-(2,5-diphenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]- ureido}-pheny}-methylenaminoxyacetat in Form eines amorphen beigefarbenen Feststoffs.

Das tert-Butyl-(3-aminophenyl)-methylenaminoxyacetat kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu einer Lösung von 7,5 g tert-Butyl-(3-nitrophenyl)-methylenaminoxyacetat in 100 cm³ Ethanol gibt man 0,75 g Platinoxid. Die Suspension wird während 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 20 ºC unter Wasserstoffatmosphäre (130 kPa) gerührt. Der Katalysator wird durch Filtrieren abgetrennt und das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 45 ºC zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 50 cm³ Ethylacetat gelöst und die organische Phase wird mit 50 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält so 6,2 g tert-Butyl-(3-aminophenyl)-methylenaminoxyacetat in Form eines Öls, das als solches in den weiteren Synthesen verwendet wird.

Das tert-Butyl-(3-nitrophenyl)-methylenaminoxyacetat kann auf folgende Weise erhalten werden: Eine Lösung von 4,3 g Natriumhydrid zu 60 % in Vaseline wird durch Waschen mit 2 x 40 cm³ Hexan entfettet. Man gibt dann 100 cm³ Tetrahydrofuran zu, dann wird die Suspension auf eine Temperatur von etwa 5 ºC abgekühlt und man führt tropfenweise eine Lösung von 4,98 g 3-Nitrobenzaldoxim in 20 cm³ Tetrahydrofuran ein. Das Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 25 ºC gerührt, man gibt eine Lösung von 6 g tert-Butylbromacetat in 5 cm³ Tetrahydrofuran zu und man setzt das Rühren während 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 25 ºC fort. Das Reaktionsmilieu wird dann in ein Gemisch von 200 cm³ Wasser und 100 cm³ Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird durch Dekantieren abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 7,5 g tert-Butyl-(3-nitrophenyl)-methylenaminoxyacetat, das bei 120 ºC schmilzt.

Das 3-Nitrobenzaldoxim kann nach der von T. M. Opryshko et al., Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved., Khim. Khim. Tekhnol., 31, 53 (1988) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 116

Man arbeitet wie in Beispiel 108 beschrieben, arbeitet, jedoch ausgehend von 0,5 g 2-{3-{3-{2-[(2R,4R)-4- tert-Butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)-thiazolidin-3-yl]-2- oxoethyl}-ureido}-phenyl}-propionsäure (Form B) und 1,0 g Oxon . Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol (90-10 in Volumen)) gereinigt, wobei Fraktionen von 10 cm³ gesammelt werden. Die Fraktionen 15 bis 19 werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 0,2 g 2-{3-{3-{2-[(1RS,2R,4R)-4-tert-Butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)-1-oxid-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}- ureido}-phenyl}-propionsäure (Form B) in Form eines amorphen Produkts. Die Fraktionen 9 bis 14 werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 40 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 0,1 g eines Gemisches von 2-{3-{3-{2-[(1RS,2R,4R)-4- tert-Butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)-1-oxid-thiazolidin-3- yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenyl}-propionsäure (Form B) und von 2-{3-{3-{2-[(2R,4R)-4-tert-Butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)- 1-dioxid-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenyl}-propionsäure (Form B).

NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm, J in Hz), bei 120 ºC beobachte man das Gemisch der zwei Diastereoisomeren in den Verhältnissen 88-12, charakteristische chemische Verschiebungen bei 120 ºC: 1,32 (d, J = 7,5, 3H, -CH&sub3;); 1,50 und 1,58 (2s, 9H insgesamt, -C(CH&sub3;)&sub3;) des mehrheitlichen Isomeren und dann des minderheitlichen Isomeren); 2,85 (t, J = 12,5, 0,88H, ¹H von -S-CH&sub2; des mehrheitlichen Isomeren); 3,4 bis 4,4 (m, 6, 12H, -CH-COO, das andere H von -S-CH&sub2; des mehrheitlichen Isomeren, das -S-CH&sub2; des minderheitlichen Isomeren und N-COCH&sub2;-N); 4,8 (t, J = 8, 0,12H, S-CH-N des minderheitlichen Isomeren); 4,97 (dd, J = 12,5 und 5,0, 0,88H, S-CH-N des mehrheitlichen Isomeren); 6,3 bis 6,45 (m, 1H, -NHCO-); 6,5 und 6,6 (25, 0,12H und 0,88H, S-CH-N des minderheitlichen Isomeren und des mehrheitlichen Isomeren); 6,8 (bd, J = 8, 1H, in 4-Stellung bei CO-NH-Ph-); 7,0 bis 7,6 (m, 6H, Aromaten); 7,77 und 8,10 (t, J = 8, 0,12H und 0,88H, in 6- Stellung bei S-CH-Ph- für das minderheitliche Isomere und für das mehrheitliche Isomere ); 8,84 und 8,96 (2s, 0,88H und 0,12H, ArNHCO- für das mehrheitliche Isomere und für das minderheitliche Isomere ).

IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3380, 2975, 2930, 2650 bis 2250 (breite Bande), 1735, 1650, 1610, 1595, 1560, 1490, 1455, 1370, 1230, 1150, 1050, 760, 700.

Die 2-{3-{3-{2-[(2R,4R)-4-tert-Butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)-1-dioxid-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenyl}- propionsäure (Form B) wurde aus dem Gemisch der 2-{3-{3-{2- [(1RS,2R,4R)-4-tert-Butoxycarbonyl-2-(fluorophenyl)-1-oxidthiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenyl}-propionsäure (Form B) und der 2-{3-{3-{2-[(2R,4R)-4-tert-butoxycarbonyl- 2-(2-fluorophenyl)-1-dioxid-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}- ureido}-phenyl}-propionsäure (Form B) durch Chromatographie über Siliziumdioxid (Elutionsmittel: Ethylacetat/Methanol (95-5 in Volumen)) getrennt. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck bei 30 ºC zur Trockne eingeengt. Man erhält so 0,02 g 2-{3-{3-{2-[(2R,4R)-4-tert-Butoxycarbonyl-2-(2-fluorophenyl)-1-dioxid-thiazolidin-3-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-phenyl}- propionsäure (Form B) in Form eines amorphen Produkts.

NMR des Protons (200 MHz, DMSO D&sub6;, δ in ppm): 1,3 (d, 3H, -CH&sub3;); 1,5 (s, 9H, -CH&sub3;)&sub3;); 3,6 (m, 2H, CH&sub2;SO&sub2;), 4,0 bis 4,3 (m, 3H, Ar-CH-COO und N-COCH&sub2;-N); 4,8 (bt, 1H, N-CH-COO); 6,4 (bt, 1H, -NHCO-); 6,5 (s, 1H, S-CH-N); 6,8 (bd, 1H, in 4-Stellung bei CO-NH-Ph-); 7,1 bis 7,8 (m, 6H, Aromaten); 8,1 (bt, 1H, in 6-Stellung bei S-CH-Ph-); 8,8 (bs, 1H, ArNHCO-).

IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden in cm&supmin;¹: 3380, 2975, 2930, 2650 bis 2250 (breite Bande), 1735, 1650, 1610, 1595, 1560, 1490, 1455, 1370, 1345, 1230, 1150, 760, 700, 550.

Die Arzneimittel gemäß der Erfindung bestehen aus einer Verbindung der Formel (I) in freier Form oder in Form eines Additionssalzes mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in reinem Zustand oder in Form einer Zusammensetzung, worin sie mit jedem anderen pharmazeutisch verträglichen Produkt assoziiert ist, das inert oder physiologisch wirksam sein kann. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auf oralem, parenteralem, rektalen oder topischen Wege verwendet werden.

Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Oblatenkapseln) oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln wie Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Siliziumdioxid unter einem Argonstrom vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise ein oder mehrere Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Talkum, einen Farbstoff, eine Umhüllung (Dragee) oder einen Lack.

Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch annehmbare Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser, Ethanol, Glycerin, pflanzliche Öle oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Netzmittel, Süßungsmittel, Verdickungsmittel, aromatisierende Mittel oder Stabilisatoren.

Die sterilen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können vorzugsweise wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Wasser, Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel enthalten, insbesondere Netzmittel, isotonisierende Mittel, emulgierende Mittel, dispergierende Mittel und Stabilisatoren. Die Sterilisierung kann auf verschiedene Arten erfolgen, beispielsweise durch aseptisches Filtrieren, indem der Zusammensetzung sterilisierende Mittel einverleibt werden, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die im Augenblick der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen Milieu gelöst werden können.

Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien oder Rektalkapseln, welche außer dem Wirkstoff Exzipienten enthalten wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglykole.

Die Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung können beispielsweise Cremes, Lotionen, Augentropfen, Mittel zur Mund- und Rachenbehandlung Nasentropfen oder Aerosole sein. In der Humantherapie sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders nützlich bei der Behandlung und Vorbeugung von Zuständen, welche an CCK und das Gastrin im Hinblick auf das Nervensystem und den gastro-intestinalen Trakt gebunden sind. Diese Zusammensetzungen können demnach bei der Behandlung und Vorbeugung von Psychosen, Angstzuständen, Parkinson'scher Krankheit, der Altersdiskinesie, des Syndroms des empfindlichen bzw. reizbaren Colons, der akuten Pankreatitis, von Ulcera, von ungeordneten Zuständen der Intestinalmotilität, von gewissen für CCK empfindlichen Tumoren, von Gedächtnisstörungen, als Analgetika, als Potenzierer der analgetischen Wirksamkeit von narkotischen und nichtnarkotischen analgetischen Arzneimitteln und als Appetitzügler.

Die Dosen hängen von der gewünschten Wirkung, der Dauer der Behandlung und dem verwendeten Verabreichungsweg ab; sie liegen im allgemeinen zwischen 0,05 g und 1 g pro Tag auf oralem Weg für einen Erwachsenen mit Einheitsdosierungen, die von 10 mg bis 500 mg Wirkstoff gehen.

Ganz allgemein wird der Arzt die geeignete Posologie im Hinblick auf das Alter, das Gewicht und alle anderen dem Behandelten eigenen Faktoren bestimmen.

Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße Zusammensetzungen:

BEISPIEL A

Man stellt nach einer üblichen Technik Gelatinekapseln mit einer Dosierung von 50 mg Wirkstoff mit der folgenden Zusammensetzung her:

(2RS,5SR)-3-{3-[2-(2-tert-Butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]- ureido}-3-phenyl}-benzoesäure 50 mg

Cellulose 18 mg

Lactose 55 mg

kolloidales Siliziumdioxid 1 mg

Natriumcarboxymethylstärke 10 mg

Talkum 10 mg

Magnesiumstearat 1 mg

BEISPIEL B

Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit einer Dosis von 50 mg Wirkstoff und mit folgender Zusammensetzung her:

(2R,5S)-3-[2-(2-tert-Butoxycarbonyl- 5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]- 3-ureidobenzoesäure 50 mg

Lactose 104 mg

Cellulose 40 mg

Polyvidon 10 mg

Natriumcarboxymethylstärke 22 mg

Talkum 10 mg

Magnesiumstearat 2 mg

kolloidales Siliziumdioxid 2 mg

Gemisch von Hydroxymethylcellulose, Glycerin, Titanoxid (72-3,5-24,5), Auffüllen auf eine Tablette mit fertiger Umhüllung auf 245 mg

BEISPIEL C

Man stellt eine injizierbare Lösung her, die 10 mg Wirkstoff enthält, der folgenden Zusammensetzung:

(2R,4R)-3-{3-[2-(4-tert-Butoxycarbonyl- 2-phenylthiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]- ureido}-phenylessigsäure 10 mg

Benzoesäure 80 mg

Benzylalkohol 0,06 cm³

Natriumbenzoat 80 mg

95 %iges Ethanol 0,4 cm³

Natriumhydroxid 24 mg

Propylenglykol 1,6 cm³

Wasser Auffüllen auf 4 cm³


Anspruch[de]

1. Verbindungen der Formel

worin

-entweder R einen Methylen-, Ethylen-, SO-, SO&sub2;-, CHOH-Rest oder ein Schwefelatom bedeutet, R&sub1; bedeutet einen Pyridylrest, der gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Alkylrest(e), Furyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylrest(e), Thienyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylrest(e), Chinolyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylrest(e), Naphthyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylrest(e), Indolyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylrest(e), oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituent(en), ausgewählt aus den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Alkoxycarbonyl, -CO-NR&sub7;R&sub8;, -NH-CO-CH&sub3;, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy, und R&sub5; bedeutet ein Wasserstoffatom,

-oder R bedeutet einen Methylenrest, R&sub1; bedeutet ein Wasserstoffatom, und R&sub5; bedeutet einen Phenylrest,

-oder R bedeutet einen Rest CHR&sub6;, R&sub1; und R&sub5; bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom,

R&sub2; bedeutet einen Rest Alkoxycarbonyl, Cycloalkyloxycarbonyl, Cycloalkylalkyloxycarbonyl, -CONR&sub9;R&sub1;&sub0; oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituent(en), ausgewählt unter den Alkyl-, Alkoxy oder Hydroxyresten,

R&sub3; bedeutet einen Phenylrest (gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehreren Substituent(en), ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioresten), Naphthyl, Indolyl, Chinolyl oder Phenylamino, dessen Phenylring gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituent(en), ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Acyl, Cyano, Sulfamoyl, Carbamoyl, Hydroxyiminoalkyl, Alkoxyiminoalkyl, Hydroxyaminocarbonyl, Alkoxyaminocarbonyl, Tetrazolyl-5, Tetrazolyl-5-alkyl, Trifluormethylsulfonamido, Alkylsulfinyl, Mono- oder Polyhydroxyalkyl, Sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO&sub3;H in Form des Salzes, -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -O-CH&sub2;-alk'-COOX, -CX=N-O-alk-COOX, -alk-N(OH)- CO-alk oder 2,2-Dimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yl,

R&sub4; bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest,

R&sub6; bedeutet einen Phenylrest,

R&sub7; bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylrest, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituent(en), ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioresten,

R&sub8; bedeutet einen Alkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylrest, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituent(en), ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioresten,

oder R&sub7; und R&sub8; bilden auch mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten mono- oder polycyclischen Heterocyclus, enthaltend 4 bis 9 Kohlenstoffatome und ein oder mehrere Heteroatom(e) (O, N) und gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylrest(e),

R&sub9; bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylrest, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituent(en), ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioresten,

R&sub1;&sub0; bedeutet einen Alkyl-, Cycloalkylalkyl-, Cycloalkyl-, Phenylalkyl- oder Phenylrest, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituent(en), ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioresten,

oder R&sub9; und R&sub1;&sub0; bilden auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten mono- oder polycyclischen Heterocyclus, enthaltend 4 bis 9 Kohlenstoffatome und ein oder mehrere Heteroatom(e) (O, N, S) und gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkylrest(e),

X bedeutet ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylalkylrest,

alk bedeutet einen Alkyl- oder Alkylenrest,

alk' bedeutet einen Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkylen-, Alkoxyalkyl- oder Alkoxyalkylenrest, wobei die Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyreste und die Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, die Acylreste und -teile 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, und die Cycloalkylreste und -teile 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten,

sowie ihre Salze und ihre Racemate und Enantiomeren, falls sie mindestens ein asymmetrisches Zentrum enthalten.

2. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R einen Methylenrest, ein Schwefelatom oder einen Rest SO darstellt, R&sub1; einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, R&sub2; einen Phenyl- oder Alkoxycarbonylrest darstellt, R&sub4; und R&sub5; ein Wasserstoffatom bedeuten, und R&sub3; einen Phenylaminorest bedeutet, dessen Phenylkern substituiert ist durch einen Rest Carboxy, -alk-COOH, -S-alk-COOH, Hydroxyalkyl, alk'-COOH oder alk-SO&sub3;&supmin;.

3. Die folgenden Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1:

(2RS,5SR)-tert.Butyl-1-{2-[3-(3-((RS)-1-hydroxyethyl)-phenyl)- ureido]-acetyl}-5-phenylprolinat,

2-{3-{3-[2-((2 S,5R )-2-tert-Butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}-propionsäure,

(2RS,5SR)-{3-{3-[2-(2-tert-Butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin- 1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenylthio}-essigsäure,

(2R,4R)-3-{3-[2-(4-tert-Butoxycarbonyl-(2-fluorthiazolidin- 3-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenylessigsäure,

2-{-3-{3-[2-((2R,4R)-2-tert-Butoxycarbonyl-2-(2-fluorphenyl)- thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}-propionsäure,

(RS)-Kalium-1-{3-{3-[2-((2R,4R)-4-tert-butoxycarbonyl-2-phenyl-thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-pheny}-ethansulfonat,

(RS)-Kalium-1-{3-{3-[2-((2S,5R)-2-tert-butoxycarbonyl-5-phenyl-pyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}-ethansulfonat,

(2S,5R)-Kalium-1-{3-{3-[2-(2-tert-butoxycarbonyl-5-phenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}-methansulfonat,

(2S,5R)-3-{3-[2-(2-tert-Butoxycarbonyl-5-phenyl-pyrrolidin- 1-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-benzoesäure,

(2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-tert-Butoxycarbonyl-5-(2-fluorphenyl)- pyrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}-ureido}-benzoesäure,

(cis)-3-{3-[2-(2,5-Diphenylpyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]- ureido}-benzoesäure,

(2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-(2-Hydroxyphenyl)-5-phenyl-pyrrolidin-1-yl]- 2-Oxoethyl}-ureido}-phenylessigsäure,

(2R,4R)-3-{3-[2-(4-tert-Butoxycarbonyl-2-phenyl-thiazolidin- 3-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenylessigsäure,

(2R,4R)-3-{3-[2-(4-tert-Butoxycarbonyl-2-phenyl-thiaolidin- 3-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-benzoesäure,

2-{3-{3-[2-((1RS,2R,4R)-4-tert-Butoxycarbonyl-2-(2-fluorphenyl)-1-oxid-thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenyl}- propionsäure,

(2R,4R)-3-{3-[2-(4-tert-Butoxycarbonyl-2-(2,3-difluorphenyl)- thiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl]-ureido}-phenylessigsäure,

(2RS,5SR)-tert-Butyl-1-{2-{3-[3-(1-hydroxyiminoethyl)-phenyl-(E)]-ureido}-acetyl}-5-phenylprolinat.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R einen Rest Methylen, Ethylen, CHOH, CHR&sub6; oder ein Schwefelatom bedeutet, und R&sub3; einen Phenylaminorest darstellt, dessen Phenylring gegebenenfalls substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein reaktionsfähiges Derivat der Carbamidsäure, gegebenenfalls erhalten in situ durch Einwirkung eines reaktionsfähigen Derivats der Kohlensäure, ausgewählt unter Carbonyl- N,N'-Diimidazol, Phosgen, Diphosgen und p-Nitrophenylchlorformiat, auf ein Derivat der Formel:

worin R einen Rest Methylen, Ethylen, CHOH, CHR&sub6; oder ein Schwefelatom bedeutet, und R&sub1;, R&sub2;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) haben, auf ein Anilin einwirken läßt, dessen Phenylring gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituent(en), ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Acyl, Cyano, Sulfamoyl, Carbamoyl, Hydroxyiminoalkyl, Alkoxyiminoalkyl, Hydroxyaminocarbonyl, Alkoxyaminocarbonyl, Tetrazolyl-5, Tetrazolyl-5-alkyl, Trifluormethylsulfonamido, Alkylsulfinyl, Mono- oder Polyhydroxyalkyl, Sulfo, -alk-O-CO-alk, -alk-COOX, -alk-O-alk, -alk'-COOX, -O-alk-COOX, -CH=CH-COOX, -CO-COOX, -alk-SO&sub3;H, -CH=CH-alk', -C(=NOH)-COOX, -S-alk-COOX, -O-CH&sub2;-alk'-COOX, -CX=N-O-alk- COOX oder -alk-N(OH)-CO-alk oder2,2-Dimethyl-4,6-dioxo-1,3- dioxan-5-yl,

das erhaltene Produkt isoliert und es gegebenenfalls in ein Salz überführt.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem inerten, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 ºC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels arbeitet.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R einen Rest Methylen, Ethylen, CHOH, CHR&sub6; oder ein Schwefelatom bedeutet, und R&sub3; bedeutet einen Phenylaminorest, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituent(en), ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Trifluormethyl, Nitro, Acyl, Cyano, Sulfamoyl, Alkoxycarbonyl, -alk-O-alk, Trifluormethylsulfonamido, -alk-SO&sub3;H, in Salzform, alk-COOX oder alk'-COOX, worin X verschieden ist von einem Wasserstoffatom, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel (II) auf ein Phenylisocyanat einwirken läßt, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituent(en), ausgewählt und den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Trifluormethyl, Nitro, Acyl, Cyano, Sulfamoyl, Alkoxycarbonyl, -alk-O-alk, Trifluormethylsulfonamido oder alk-SO&sub3;H,

das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein Salz überführt.

7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem inerten, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 10 ºC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels arbeitet.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R einen Rest Methylen, Ethylen, CHOH, CHR&sub6; oder ein Schwefelatom bedeutet, und R&sub3; einen Phenylaminorest bedeutet, dessen Phenylkern substituiert ist durch einen Rest Carboxy, -alk-COOH, -O-alk-COOH, -alk'-COOH, -CH=CH-COOH, -CO-COOH, -S-alk-COOH, -C(=NOH)-COOH, O-CH&sub2;-alk'-COOH oder CX=N-O-alk-COOH, dadurch gekennzeichnet, daß man einen entsprechenden Ester hydrolysiert oder hydrogenolysiert, das erhaltene Produkt isoliert und es gegebenenfalls in das Salz überführt.

9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R einen Rest Methylen, Ethylen, CHOH, CHR&sub6; oder ein Schwefelatom bedeutet, und R&sub3; einen Phenylrest bedeutet, gegebenenfalls substituiert, Naphthyl, Indolyl, Chinolyl, gegebenenfalls substituiert, oder Phenylamino, dessen Phenylkern gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituent(en), ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Trifluormethyl, Nitro, Acyl, Cyano, Sulfamoyl, Alkoxycarbonyl, Trifluormethylsulfonamido, -alk-O-alk, alk-COOX oder alk'-COOX, worin X verschieden ist von einem Wasserstoffatom, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der Formel:

worin R wie vorstehend definiert ist, und R&sub1; und R&sub5; wie in Anspruch 1 definiert sind, auf eine Säure der Formel

einwirken läßt, worin R&sub3; wie vorstehend definiert ist und R&sub4; wie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser Säure, das erhaltene Produkt isoliert und es gegebenenfalls in ein Salz überführt.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R SO oder SO&sub2; bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Produkt, worin R ein Schwefelatom darstellt, oxidiert, das erhaltene Produkt isoliert und es gegebenenfalls in ein Salz überführt.

11. Verfahren zur Auftrennung der Enantiomeren der Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Chromatographie auf eine chirale Phase, definiert durch die Struktur

bewirkt, worin die Symbole R', die identisch oder verschieden sind, und R", die identisch oder verschieden sind, Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, G&sub1; bedeutet einen Benzoylrest, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Nitroreste, und n ist eine ganze Zahl zwischen 3 und 13 einschließlich.

12. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff wenigstens eine der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 enthalten.

13. Arzneimittel gemäß Anspruch 12, die zur Behandlung von Störungen, gebunden an CCK und an Gastrin, verwendbar sind.







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