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Dokumentenidentifikation DE69119896T2 10.10.1996
EP-Veröffentlichungsnummer 0521967
Titel NEUE VERWENDUNG VON BAMBUTEROL
Anmelder Astra Aktiebolag, Södertälje, SE
Erfinder BAUER, Carl-Axel, S-222 52 Lund, SE;
SVENSSON, Leif, ke, S-223 75 Lund, SE
Vertreter Dr. Weber, Dipl.-Phys. Seiffert, Dr. Lieke, 65189 Wiesbaden
DE-Aktenzeichen 69119896
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IT, LI, LU, NL, SE
Sprache des Dokument En
EP-Anmeldetag 14.03.1991
EP-Aktenzeichen 919067603
WO-Anmeldetag 14.03.1991
PCT-Aktenzeichen SE9100195
WO-Veröffentlichungsnummer 9113615
WO-Veröffentlichungsdatum 19.09.1991
EP-Offenlegungsdatum 13.01.1993
EP date of grant 29.05.1996
Veröffentlichungstag im Patentblatt 10.10.1996
IPC-Hauptklasse A61K 31/27
IPC-Nebenklasse

Beschreibung[de]
Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung des Bisdimethylcarbamat-Prodrugs von Terbutalin, nämlich 5-[2-(tert.Butylamino)-1-hydroxyethyl]-m-phenylenbis-(dimethylcarbamat), das als Bambuterol bezeichnet wird, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen mit Lipidsenkungswirkungen.

Hinterarund der Erfindung

Bambuterol, das im EP-43807 beschrieben wird, ist ein Prodrug eines β-2-adrenergen Agonisten (Terbutalin) und kann bei der Behandlung von Asthma-Patienten verwendet werden; es wurde noch kein Effekt auf den Lipoprotein-Metabolismus angegeben.

Eine positive Korrelation zwischen einem hohem Risiko einer koronaren Herzerkrankung und erhöhten Konzentrationen von Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) ist umfassend nachgewiesen, Castelli WP, Doyle JT, Gordon T, et al., HDL-Cholesterol and other lipids in coronary heart disease. The Cooperative Lipoprotein Phenotyping Study. Circulation 55, 767-772 (1977). Im Gegensatz dazu wurde vorgeschlagen, daß eine erhöhte Konzentration von Lipoprotein hoher Dichte (HDL) zu einem geringen Risiko für eine Herzerkrankung führen kann. Eine neuere Untersuchung, Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC, et al., High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease. The Framingham Study. Am. J. Med. 62, 707-714 (1977), läßt jedoch darauf schließen, daß das Verhältnis zwischen LDL- Cholesterin und HDL-Cholesterin ein besserer Risikoindikator ist als eines der beiden allein, unter der Voraussetzung, daß LDL das in der Leber erzeugte Cholesterin zu den extrahepatischen Geweben transportiert, und HDL dieses in die Leber für den weiteren Metabolismus zurückbringt.

Verschiedene Arten von Cholesterin liegen im Blut vor, und die wichtigsten Formen sind HDL = Lipoprotein hoher Dichte, und LDL = Lipoprotein niedriger Dichte.

Stand der Technik

In einer früheren Untersuchung wurde gefunden, daß der β-2-Adrenorezeptoragonist Terbutalin die HDL-Cholesterinspiegel bei gesunden nicht-fettleibigen Männern erhöht, siehe Hooper P.L. et al., N. Engl. J. Med., 305, S. 1455, 1981. Ferner ist aus Jain R. et al., Clin. Chem. 29, S. 1031, 1983, bekannt, daß es eine Beziehung zwischen der Plasma-Cholinesteraseinhibierung und dem Lipoprotein-Metaboiismus geben könnte, die zu einer Senkung des LDL-Cholesterins führt. Es besteht jedoch immer ein Risiko bei der Plasma-Cholinesteraseinhibierung, wenn nämlich der Effekt nicht für die Plasma-Cholinesterase selektiv ist. Ein unselektiver Inhibitor führt zu toxischen Wirkungen in Abhängigkeit von der Acetylcholinesterase-Inhibierung. Um eine effektive Lipidsenkungswirkung zu erhalten, ist daher die Kombination eines HDL-Cholesterin erhöhenden Effekts und eines Plasma- Cholinesterase inhibierenden Effekts, der LDL senkt, erwünscht.

Zusammenfassung der Erfindung

Angesichts des obigen Hintergrunds wurde entschieden, die Lipidsenkungswirkung von Bambuterol zu testen, das ein spezifischer Inhibitor von Plasma-Cholinesterase ist, das den β-2-Adrenorezeptoragonisten Terbutalin erzeugt, und das eine signifikant verlängerte Wirkungsdauer ergibt; 24 h gegenüber 8 h bei herkömmlichen Terbutalin-Tabletten oder 12 h bei Terbutalin- Tabletten mit verzögerter Freisetzung (verglichen mit Terbutalin). Die Lipidsenkungszubereitung enthält zwischen 5 und 30 mg Bambuterol, vorzugsweise 10 bis 20 mg. Es wird besonders bevorzugt, das Hydrochlorid von Bambuterol zu verwenden. Die pharmazeutischen zubereitungen liegen vorzugsweise in Form von Tabletten vor, es ist jedoch auch möglich, andere Arten von Zubereitungen zu verwenden, wie Kapseln, oralen Lösungen oder Injektions lösungen.

Herkömmliche pharmazeutische zubereitungen können verwendet werden.

Biologischer Test

In einer Untersuchung über die Wirkungen von Bambuterol und Terbutalin mit verzögerter Freisetzung auf den Lipoprotein-Metabolismus bei gesunden Freiwilligen mit normalem Lipoprotein-Status induzierte sowohl Bambuterol als auch Terbutalin vorteilhafte Veränderungen im Lipoprotein-Metabolismus und atherogenen Index (s-LDL/s-HDL), und statistisch signifikante und klinisch relevante Erhöhungen von HDL-Cholesterin- und Apo A1-Konzentrationen wurden festgestellt (in Apo A1 ist die Hauptproteinkomponente HDL), wohingegen die Plasma-Triglyceridspiegel fielen. Parallel dazu erhöhte sich die Wirksamkeit von Lipoproteinlipase, was darauf schließen läßt, daß die Änderungen der Plasma-Lipoprotein-Konzentrationen über eine Erhöhung der Umsatzrate von an Triglyceriden reichen Lipoproteinen vermittelt wurden. Mit keinem der Arzneimittel konnte eine Wirkung auf LDL- Cholesterin gezeigt werden.

Andererseits wurde in einer zweiten Placebo-kontrollierten Untersuchung an 16 Patienten mit Diabetes mellitus mit einem mäßig gestörten Lipoprotein-Status gefunden, daß 20 mg Bambuterol einmal täglich während 6 Wochen die S-HDL- Cholesterinspiegel signifikant erhöhten und die S-LDL- Cholesterinspiegel verringerten, verglichen mit dem Placebo. Dies wurde von einer signifikanten Abnahme sowohl des S-Cholesterin- als auch des S-Triglyceridspiegels begleitet; siehe Tabelle 1.

Tabelle 1: Wirkungen von Bambuterol auf Lipoprotien-Metabolismusmarker bei 16 Diabetes Mellitus Patienten
vor der Behandlung nach 3 Wochen nach 6 Wochen S-HDL-Cholesterin (mmol/l) S-LDL-Cholesterin (mmol/l) S-Cholesterin (mmol/l) S-Triglyceride (mmol/l) P = Placebo B = Bamuterol

Schlußfolgerung

Aus den in Tabelle 1 angegebenen Ergebnissen kann geschlossen werden, daß Bambuterol vorteilhafte wirkungen auf den Lipoprotein-Metabolismus bei Patienten mit mäßig gestörtem Lipoprotein-Status hat. Der Effekt von Bambuterol ist anhaltend, hochsignifikant und liegt in derselben Größenordnung wie mit anderen wohlbekannten Lipidsenkungsarzneimitteln festgestellt. Daher bietet Bambuterol eine neue, zweckmäßige Lipidsenkungstherapie, da Bambuterol nur einmal täglich verabreicht wird.


Anspruch[de]

1. Verwendung von Bambuterol, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung mit Lipidsenkungswirkungen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Bambuterol in Form seines Hydrochlorids vorliegt

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Zubereitung zwischen 5 und 30 mg Bambuterol enthält.

4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Zubereitung 10 bis 20 mg Bambuterol enthält.

5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zubereitung einmal täglich einzunehmen ist.







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