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Dokumentenidentifikation DE69121562T2 16.01.1997
EP-Veröffentlichungsnummer 0521880
Titel Kontrastmittel enthaltend einen nicht-ionischen kontrast Wirkstoff und Sodium und Kalzium Sälze
Anmelder Nycomed Imaging AS, Oslo, NO
Erfinder ALMEN, Torsten, S-217 74 Malmö, SE;
BAATH, Lars, S-217 74 Malmö, SE;
OKSENDAL, Audun Nesheim, N-0550 Oslo 5, NO;
JYNGE, Per, N-7030 Trondheim, NO
Vertreter Kinzebach und Kollegen, 81679 München
DE-Aktenzeichen 69121562
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IT, LI, LU, NL, SE
Sprache des Dokument En
EP-Anmeldetag 07.03.1991
EP-Aktenzeichen 919050484
WO-Anmeldetag 07.03.1991
PCT-Aktenzeichen EP9100425
WO-Veröffentlichungsnummer 9113636
WO-Veröffentlichungsdatum 19.09.1991
EP-Offenlegungsdatum 13.01.1993
EP date of grant 21.08.1996
Veröffentlichungstag im Patentblatt 16.01.1997
IPC-Hauptklasse A61K 49/04

Beschreibung[de]

Diese Erfindung betrifft nicht-ionische Kontrastmedien, insbesondere Röntgenkontrastmedien.

Kontrastmedien sind im allgemeinen zwei Gruppen zuzuordnen, den sogenannten ionischen und nicht-ionischen Kontrastmedien. Dabei liegt das Kontrastmittel in einem Trägerfluid in lonischer Form oder in Form von Molekülen oder Teilchen vor.

Kontrastmedien können bei medizinischen Bildgebungsverfahren, z. B. Röntgen-, Magnetresonanz- und Ultraschallbildgebung, verabreicht werden, um den Bildkontrast von Bildern eines Individuums, im allgemeinen des Körpers eines menschlichen oder nicht-menschlichen Lebewesens, zu verstärken. Durch den resultierenden, verstärkten Kontrast können verschiedene Organe, Gewebetypen oder Körperkompartimente besser beobachtet oder identifiziert werden. Bei der Röntgenbildgebung bewirken die Kontrastmedien in den Körperbereichen, in denen sie sich verteilen, eine Modifikation der Absorptionseigenschaften für Röntgenstrahlen; Magnetresonanz-Kontrastmedien bewirken eine Modifikation der charakteristischen Relaxationszeiten T&sub1; und T&sub2; der Kerne, bei denen es sich im allgemeinen um Wasserprotonen handelt, durch deren Resonanzsignale die Bilder erzeugt werden; und Ultraschallkontrastmedien bewirken eine Modifizierung der Schallgeschwindigkeit oder der Dichte in den Körperbereichen, in denen sie sich verteilen.

Es ist jedoch klar, daß die Eignung eines Materials als Kontrastmittel in großem Maße von seiner Toxizität und anderen nachteiligen Wirkungen, die es auf das Individuum ausübt, dem es verabreicht wird, abhängt. Da solche Medien üblicherweise eher zu diagnostischen Zwecken und nicht zur Erzielung eines direkten therapeutischen Effektes verwendet werden, besteht bei der Entwicklung neuer Kontrastmedien das allgemeine Bedürfnis, Medien zu entwickeln, die eine möglichst geringe Auswirkung auf die verschiedenen biologischen Mechanismen der Zellen oder des Körpers besitzen, da dies im allgemeinen weniger Toxizität und weniger nachteilige klinische Effekte mit sich bringt.

Zu Toxizität und nachteiligen Wirkungen eines Kontrastmediums tragen seine Bestandteile, z. B. das Lösungsmittel oder der Träger, sowie das Kontrastmittel und seine Bestandteile (z. B. Ionen bei einem ionischen Kontrastmittel) und Metaboliten, bei.

Man hat herausgefunden, daß hauptsächlich die folgenden Faktoren zu Toxizität und nachteiligen Wirkungen von Kontrastmedien beitragen:

- die Chemotoxizität des Kontrastmittels,

- die Osmolalität des Kontrastmediums und

- die ionische Zusammensetzung (oder der Mangel an Ionen) des Kontrastmediums.

So ist die Injektion von Kontrastmedien in das Kreislaufsystem, z. B. bei der Koronarangiographie, mit verschiedenen, schwerwiegenden Auswirkungen auf die Herzfunktion verbunden, wobei diese Auswirkungen so schwerwiegend sind, daß bestimmte Kontrastmedien nur in begrenztem Maße zur Angiographie verwendet werden.

Bei diesem Verfahren fließt kurzzeitig ein Bolus von Kontrastmittel, und nicht Blut, durch das Kreislaufsystem, und Unterschiede bezüglich der chemischen und physikalisch-chemischen Eigenschaften des Kontrastmittels und des Blutes, das es vorübergehend ersetzt, können zu unerwünschten Auswirkungen, wie z. B. Arrhythmien, QT-Prolongation, und insbesondere zu einer Verringerung der kardialen Kontraktionskraft und zum Auftreten ventrikulärer Fibrillation, führen. Es gibt viele Untersuchungen, die sich mit diesen negativen Auswirkungen der Infusion von Kontrastmedien in das Kreislaufsystem, z. B. bei der Angiographie, auf die Herzfunktion beschäftigen, und man sucht intensiv nach Mitteln zur Verringerung oder Eliminierung dieser Auswirkungen.

Zur Beruhigung sei gesagt, daß moderne niedrigosmolare, nicht-ionische Kontrastmedien im allgemeinen keine signifikanten toxischen oder nachteiligen Effekte besitzen und daher für die meisten Patienten uneingeschränkt geeignet sind. Es besteht jedoch ein besonderer Bedarf an physiologisch noch ausgewogeneren Kontrastmedien, die verwendet werden sollen, wenn die Möglichkeit besteht, daß Gewebe längere Zeit den Kontrastmedien ausgesetzt ist, z. B. wenn sich, beispielsweise infolge von Stenose, Verklemmen eines Katheters, Okklusion durch PTCA (perkutane, transluminale Coronar-Angioplastie)-Einwirkung, Ansammlungen der Kontrastmedien bilden.

Die meisten herkömmlichen Röntgenkontrastmedien enthalten als Kontrastmittel ein iodhaltiges Material. (Da Iod ein relativ hohes Atomgewicht besitzt, bietet es Röntgenstrahlen folglich einen relativ großen Querschnitt).

So kann das zur Angiographie verwendete Kontrastmedium sogar eine Iodkonzentration von 250-450 mg I/ml aufweisen, wobei in diesem Konzentrationsbereich ionische Kontrastmittel mit einem Verhältnis von 1,5 (wie z. B. Diatrizoat, Iothalamat, Ioxithalamat, Iodamid und Metrizoat) eine 5- bis 9-mal so hohe Osmolalität aufweisen, wie normales, menschliches Plasma, die Osmolalität von ionischen Kontrastmitteln mit einem Verhältnis von 3 (z. B. Ioxaglat) oder von nicht-ionischen Kontrastmitteln mit einem Verhältnis von 3 (z. B. Metrizamid, Iopromid, Iopentol, Iopamidol und Iohexol) etwa halb so groß ist, und die Osmolalität nicht-ionischer Kontrastmittel mit einem Verhältnis von 6 (z. B. Iotrolan und Iodixanol) bei derselben Iodkonzentration etwa ein Viertel derjenigen von ionischen Kontrastmitteln mit einem Verhältnis von 1,5 beträgt. Nicht-ionische Kontrastmittel mit einem Verhältnis von 6 können sogar bei solchen Iodkonzentrationen verwendet werden, bei denen sie hypoton sind.

Das "Verhältnis von 3" im obigen Absatz bedeutet, daß das Verhältnis von Iodatomen zu Kontrastmittelteilchen (d.h. Ionen oder Molekülen) 3 beträgt. Ionische Kontrastmittel mit einem Verhältnis von 1,5 und nicht-ionische Kontrastmittel mit einem Verhältnis von 3 enthalten im allgemeinen eine Triiodphenyleinheit und ionische Kontrastmittel mit einem Verhältnis von 3 sowie nicht-ionische Kontrastmittel mit einem Verhältnis von 6 enthalten im allgemeinen zwei Triiodphenyleinheiten.

So sind die meisten Röntgenkontrastmedien bei Iodkonzentrationen von beispielsweise 250 mg I/ml hyperton. Diese Hypertonizität verursacht osmotische Effekte, wie den Entzug von Wasser aus roten Blutzellen, Endothelzellen, sowie Herz- und Blutgefäßmuskelzellen. Durch den Wasserverlust werden die roten Blutzellen steif, und Hypertonizität, Chemotoxizität und nichtoptimale Ionenzusammensetzung verringern unabhängig voneinander oder zusammen die Kontraktionskraft der Muskelzellen und verursachen eine Erweiterung kleiner Blutgefäße und als Folge davon eine Senkung des Blutdrucks.

Daher gibt man im allgemeinen nur ungern Ionen zu isotonen oder bereits hypertonen Kontrastmedien, da dies zu Hypertonizität führt oder eine Hypertonizität verstärkt und somit die osmotischen Nebenwirkungen verstärkt.

Wie oben erwähnt, ist jedoch die ionische Zusammensetzung oder das völlige Fehlen von Ionen in dem Kontrastmedium ein wichtiger Faktor, der zu Toxizität und nachteiligen Wirkungen des Kontrastmediums beiträgt. Ionische Kontrastmittel enthalten notwendigerweise Gegenionen, im allgemeinen Gegenkationen, gegen die iodierten Ionen, bei denen es sich üblicherweise um Anionen handelt. Man hat die kationische Zusammensetzung dieser ionischen Kontrastmedien eingehend erforscht und obwohl es sich bei den Kationen aus kommerziellen Gründen oft um Natrium (Na&spplus;) und/oder Meglumin (Meg&spplus;) handelt, können auch Plasmaionen, wie Calcium, Kalium und Magnesium, enthalten sein.

Obwohl es allgemein anerkannt ist, daß die Verringerung der Kontraktilität des Herzmuskels durch eine Erhöhung der Natriumionenkonzentration verschlimmert wird, ergibt sich aus den Ergebnissen, die Almen (siehe Acta Radiologica Diagnosis 17:439-448 (1976)) bei einem Fledermausflügel-Venenmodell zur Bestimmung des Effekts von Kontrastmedien auf die Kontraktilität der glatten Muskulatur erhielt, daß sich das Fehlen normaler Plasmakationen (d.h. Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium) in normalen Plasmaionenkonzentrationen nachteilig auf die Kontraktilität der Muskulatur auswirkt. Die Ergebnisse von Simon et al. AJR 114:801-816 (1972) für ionische Kontrastmedien auf Basis von Diatrizoat zeigten deutlich, daß bei der Coronarangiographie die Gefahr einer ventrikulären Fibrillation besteht, wenn die Natriumionenkonzentration in dem Kontrastmedium deutlich unter die normalen Plasmawerte abfällt. Weitere Untersuchungen haben allgemein ergeben, daß eine ventrikuläre Fibrillation auftritt, wenn die Natriumionenkonzentrationen in Kontrastmedien auf weniger als etwa 3,1 bis 2,6 mM fallen (siehe Morris in Investigative Radiology 23:5127-5129 (1988)). Es besteht sogar die Sorge, daß die Inzidenz von ventrikulärer Fibrillation bei nicht-ionischen Kontrastmedien unannehmbar hoch ist (siehe Piao et al. Investigative Radiology 23:466-470 (1988)).

Ebenso hat man gefunden, daß man durch Zugabe von Calcium- und Magnesiumionen zu ionischen Kontrastmedien, die Natrium- und Meglumin-Kationen enthalten, die Auswirkungen auf die Blut- Hirn-Schranke vermindern kann und daß die akute intravenöse Toxizität bei Lebewesen ebenfalls verringert werden kann.

Untersuchungen haben nun jedoch gezeigt, daß die Zugabe von Plasmaspiegeln an Magnesium oder Calcium auf überraschende Weise eine unerwünschte Verstärkung des Auftretens von Arrhythmien, insbesondere ventrikulärer Fibrillation, bewirken kann und daß solche Calciummengen auch eine unerwünschte Verstärkung der kardialen Kontraktilität bewirken können.

Frühere Untersuchungen haben auch gezeigt, daß die Anwesenheit von Natriumionen in Kontrastmedien zu einer verringerten Aggregatbildung roter Blutzellen in menschlichem Blut und ebenso zu einer verringerten Erythrocyten-Aggregation führt. Zucker et al. (siehe Investigative Radiology 23:S340-S345 (1988) haben daher vorgeschlagen, das nicht-ionische Röntgenkontrastmedium Iohexol so zu formulieren, daß es Natrium, welches in Form von NaCl zugegeben wird, in einer Konzentration von 15 mM enthält, um die Aggregation roter Blutzellen zu vermindern, ohne gleichzeitig eine inakzeptable Erhöhung der Osmolalität zu verursachen.

Obwohl Untersuchungen gezeigt haben, daß die Zugabe von Plasmaionen zu Röntgenkontrastmedien die biologischen Effekte solcher Medien modifizieren kann, ist es jedoch, wie oben erwähnt, anerkannt, daß jegliche Zugabe von Ionen zu einer hypertonen Zusammensetzung die Hypertonizität erhöht und folglich auch die osmotischen Effekte verstärkt. Der Literatur ist daher zwar zu entnehmen, daß das Auftreten von ventrikulärer Fibrillation und Aggregation roter Blutzellen bei Verwendung von Kontrastmitteln durch Aufnahme geringer Natriumkonzentrationen in solche Medien reduziert werden kann und daß unerwünschte Veränderungen der Kontraktilität der Muskelzellen durch Aufnahme normaler Plasmakationen in normalen Plasmakonzentrationen verringert werden können. Der Literatur ist jedoch kein Konsens unter Fachleuten zu entnehmen, und sie ist, was den optimalen Kationengehalt in Kontrastmitteln angeht, in der Tat sogar widersprüchlich.

Wie in der WO-A-90/11094 berichtet, wurde nun jedoch gefunden, daß bestimmte negative Effekte nicht-ionischer Kontrastmittel, insbesondere das Auftreten von Arrhythmien (z. B. ventrikuläre Fibrillation), die Aggregation roter Blutzellen und eine Verringerung der kardialen Kontraktilität, durch Aufnahme relativ geringer Konzentrationen an Natriumionen, z. B. etwa 30 mM, verringert oder sogar eliminiert werden können, wobei die Verbesserung diese Zugabe selbst dann rechtfertigt, wenn das Kontrastmittel bereits hyperton ist.

Es wurde nun gefunden, daß die unerwünschten Effekte von Kontrastmedien in der Angiographie durch Aufnahme bestimmter Mengen an Salzen weiterer Plasmakationen noch weiter reduziert werden können. Insbesondere wurde gefunden, daß die negativen Auswirkungen von Kontrastmedien auf die kardiale Kontraktilität und auf die Aggregation roter Blutzellen sowie die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Arrhythmien noch weiter verringert werden können.

So wurde in in vitro-Versuchen an menschlichem Blut gefunden, daß die durch Zugabe von Elektrolyten zu Röntgenkontrastmedien bewirkte Inhibierung der Aggregation roter Blutzellen größer ist, wenn mehr als ein Kation verwendet wird. Darüber hinaus wurde in Tiermodellen gefunden, daß die Aufnahme von Calcium eine weitere Verringerung der nachteiligen Auswirkungen auf die kardiale Kontraktilität bewirkte, die größer war als diejenige, die man mit Natrium alleine erreichte. Durch die Aufnahme von Calcium kann insbesondere die anfängliche Verringerung der kardialen Kontraktilität während der Coronarperfusion, die bei natriumhaltigen Kontrastmedien auftreten kann, verringert oder im wesentlichen eliminert werden. Die Calciumzugabe muß jedoch in relativ geringen Mengen erfolgen (im allgemeinen muß das Verhältnis von Calcium zu Natrium niedriger sein als im Plasma), um unerwünschte Erhöhungen der kardialen Kontraktilität und ein verstärktes Auftreten von Arrhythmien zu verhindern. Ebenso wurde in Tiermodellen gefunden, daß das Auftreten von Arrhythmien (z. B. ventrikuläre Fibrillation) durch Aufnahme relativ kleiner Mengen an Kalium und/oder Magnesium in die Kontrastmedien weiter reduziert werden kann. Darüber hinaus wurde nun gefunden, daß durch die Aufnahme von Plasmakationen in die Kontrastmedien, insbesondere in nicht-ionische Röntgenkontrastmedien, ein bestimmter Effekt dieser Medien, nämlich die Senkung der Serumkonzentration an Komplement-Blutproteinen, reduziert werden kann. Außerdem wurde gefunden, daß die Zugabe von Plasma-Erdalkalimetallkationen eine deutlichere Verminderung der Aggregation roter Blutzellen bewirkt, als die Zugabe von Plasma-Alkalimetallkationen.

Daher wird gemäß einem Aspekt der Erfindung ein Kontrastmedium bereitgestellt, umfassend ein physiologisch tolerierbares, wäßriges Trägermedium, worin in Lösung vorliegen: ein nicht-ionisches Kontrastmittel (vorzugsweise ein iodiertes Röntgenkontrastmittel); ein Natriumsalz, welches eine Natriumionenkonzentration (A) von 15 bis 75 mM Na (vorzugsweise 20 bis 70, insbesondere 25 bis 35 mM Na) bereitstellt; ein Calciumsalz, welches eine Calciumionenkonzentration (B) von 0,05 bis 0,8 mM Ca (vorzugsweise 0,05 bis 0,7, insbesondere 0,1 bis 0,6 und besonders bevorzugt 0,15 bis 0,4 mM Ca) bereitstellt, wobei das Konzentrationsverhältnis (A) zu (B) größer 55 und vorzugsweise größer 60 ist und insbesondere 100 bis 250 beträgt; und gegebenenfalls noch wenigstens ein Salz, das ausgewählt ist unter Kalium- und Magnesiumsalzen, wobei die Gesamtkonzentration an Kaliumsalz bis zu 2 mM K (vorzugsweise 0,2 bis 1,5, insbesondere 0,3 bis 1,2 und besonders bevorzugt 0,4 bis 0,9 mM K) beträgt; und worin die erwähnten Salze Chlorid-, Phosphat- oder Hydrogencarbonatsalze sind. Das Verhältnis von Natrium- zu Kaliumionen in den Kontrastmedien ist vorzugsweise größer als 15, insbesondere größer als 20 und besonders bevorzugt größer als 30, z. B. 25 bis 80.

Die Osmolalität des Kontrastmediums beträgt vorzugsweise wenigstens 270, insbesondere wenigstens 280, noch bevorzugter wenigstens 290 und am bevorzugtesten (insbesondere dann, wenn es sich bei dem Kontrastmittel um nicht-ionisches Röntgenkontrastmittel mit einem Verhältnis von 6 handelt) 290 bis 320 mosm/kg H&sub2;O.

Die erfindungsgemäßen Kontrastmedien enthalten Magnesiumionen vorzugsweise in einer Konzentration von bis zu 0,8 mM Mg, insbesondere bis zu 0,6 mM Mg, noch bevorzugter bis zu 0,5 mM Mg, z. B. 0,05 bis 0,4 mM Mg, oder, am bevorzugtesten, 0,1 bis 0,25 mM Mg. Wenn die Medien Calcium- und Magnesiumsalze enthalten, beträgt das Verhältnis von Calcium zu Magnesium vorzugsweise wenigstens etwa 1,4, insbesondere wenigstens etwa 1,5 und möglicherweise sogar soviel, wie in normalem Plasma (etwa 2,9) oder etwas mehr, z. B. 3 bis 8.

Die Ausgewogenheit des Verhältnisses von Natrium- zu Calciumionen in den erfindungsgemäßen Kontrastmedien ist für Medien, die nicht-ionische Röntgenkontrastmittel mit einem niedrigeren Anteil enthalten, und für Medien mit niedrigen Natriumkonzentrationen von besonderer Bedeutung. So ist das Verhältnis von Natrium zu Calcium bei Kontrastmitteln mit einem "Verhältnis n" vorzugsweise größer als 300/n, insbesondere größer als 350/n, noch bevorzugter größer als 375/n, und am bevorzugtesten größer als 400/n.

Allgemein enthalten die erfindungsgemäßen Kontrastmedien die Salze, welche Natrium- und die anderen Plasmakationen bereitstellen, in den folgenden Konzentrationsbereichen:

Natrium 15-75 mM

25 Calcium 0,05-0,6 mM

Kalium 0,0-2,0 mM

Magnesium 0,0-0,4 mM

Während die erfindungsgemäßen Kontrastmedien vorzugsweise ein ausgewogenes Gemisch der vier Plasmakationen, also Natrium, Calcium, Kalium und Magnesium, enthalten, können auch Kombinationen von Natrium und Calcium und gegebenenfalls Kalium oder Magnesium, insbesondere Natrium und Calcium, z. B. in den oben angegebenen Konzentrationsbereichen, verwendet werden. Man hat gefunden, daß Calcium der anfänglichen Verringerung der kardialen Kontraktilität, die bei natriumhaltigen Kontrastmedien auftritt, entgegenwirkt und daß die Kombination von Calcium mit den anderen Plasmakationen nicht nur die Erzielung dieser Gegenwirkung bei niedrigeren Calciumkonzentrationen, als denjenigen, die erforderlich sind, wenn Calcium alleine verwendet wird, ermöglicht, sondern auch eine überraschende, vorteilhafte Wirkung, nämlich ein weniger häufiges Auftreten von Arrhythmien, besitzt.

Wenn die Natriumkonzentration in dem Kontrastmedium am oberen Ende des angegebenen Bereiches liegt, ist im allgemeinen das erwünschte Mindestverhältnis von Natrium- zu Erdalkalimetallkationen niedriger, als bei Natriumkonzentrationen im unteren Ende des angegebenen Bereiches.

Bei Kontrastmitteln mit einem Verhältnis von 6 oder mehr liegen die Höchstwerte für die Konzentrations-Verhältnisse zwischen den anderen Plasmakationen und Natrium im allgemeinen dicht (z. B. ± 30 %) bei den Verhältnissen in normalem Plasma; bei Kontrastmitteln mit einem niedrigeren Verhältnis liegen die Höchstwerte für diese Verhältnisse von Plasmakationen zu Natrium im allgemeinen niedriger, z. B. um 50 oder sogar 60 % niedriger, als die Plasmawerte (etwa 0,017, 0,026 und 0,006 für Ca, K und Mg).

Bei Kontrastmitteln mit einem niedrigeren Verhältnis stellen die Salze vorzugsweise Natriumionen in einer Konzentration im Bereich von 25 bis 35 mM Na und andere Plasmakationen vorzugsweise in Konzentrationen in folgenden Bereichen bereit:

Calcium 0,1-0,3 mM, z. B. 0,1-0,2 mM

Kalium 0,0-1,2 mM, insbesondere 0,3-0,9 mM,

z. B. 0,3-0,6 mM

Magnesium 0,0-0,2 mM, insbesondere 0,05-0,2 mM,

z. B. 0,1 mM

Somit stellen die Salze in zwei besonders bevorzugten Zusammensetzungen für Kontrastmittel mit einem niedrigen Verhältnis die Kationen in folgenden Konzentrationen (± 0,05 mM) bereit:

Natrium 30 mM

Calcium 0,15 mM

Kalium 0,90 mM oder 0,40 mM

Magnesium 0,10 mM

Diese Konzentrationen und Konzentrationsbereiche werden im allgemeinen für Kontrastmittel mit einem niedrigen Verhältnis bei allen normalen Iodkonzentrationen, z. B. 140 bis 350 mgI/- ml, bevorzugt.

Bei den Kontrastmitteln mit höherem Verhältnis wird Zusammensetzungen mit Grundosmolalitäten von weniger als 290 mosm/kg H&sub2;O (d.h. Zusammensetzungen, die in Abwesenheit von Salzen hypoosmotisch sind), vorzugsweise durch die Metallsalze alleine oder durch eine Kombination der Metallsalze und eines physiologisch tolerierbaren, vorzugsweise nicht-ionischen, osmoaktiven Agens, Isotonizität oder Hypertonizität verliehen.

Es können nicht-ionische osmoaktive Agenzien, z. B. Polyole, insbesondere Saccharide oder Zuckeralkohole, insbesondere Hexitole, z. B. Verbindungen, wie Mannitol, Sorbitol, Xylitol und Glucose, im allgemeinen in Konzentrationen von bis zu 150 mM, vorzugsweise bis zu 100 mM, z. B. 30 bis 80 mM (z. B. entsprechend Osmolalitäten von bis zu 150 mosm/kg H&sub2;O, etc.), verwendet werden. Wenn solche osmoaktiven Agenzien verwendet werden, werden die Salze vorzugsweise dazu verwendet, die obigen, für Kontrastmittel mit einem niedrigeren Verhältnis angegebenen Konzentrationen an Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium bereitzustellen, z. B.:

Na 25-35 mM, insbesondere 30 mM

Ca 0,1-0,3 mM, insbesondere 0,1-0,2 mM

K 0,0-1,2 mM, z. B. 0,3-0,6 mM

Mg 0,0-0,2 mM, insbesondere 0,05-0,2 mM

In diesem Fall verwendet man das osmoaktive Agens in einer Menge (z. B. bis zu 80 mM), die ausreicht, um das Kontrastmedium isotonisch oder leicht hypertonisch (z. B. bis zu 320 mosm/kg H&sub2;O) zu machen. Bei zwei bevorzugten Beispielen für eine solche Formulierung verwendet man ein Kontrastmittel mit einem Verhältnis von 6 (z. B. bei 150 mgI/ml) und Salze, welche Kationen in folgenden Konzentrationen (± 0,05 mM) bereitstellen:

Na 30 mM

Ca 0,15 mM

K 0,9 mM und 0,4 mM

Mg 0,1 mM

Mannitol 80 mM

Wenn die Grundosmolalität einer Kontrastmittelzusammensetzung mit einem höheren Verhältnis nahe genug an der Isotonizität liegt, so daß nur die Metallsalze verwendet werden müssen, um die Osmolalität bis zur Isotonizität (oder leichten Hypertonizität) zu erhöhen, verwendet man vorzugsweise Salze, welche Konzentrationen in den folgenden Bereichen bereitstellen:

Na 65-75 mM

Ca 0,3-0,6 mM

K 0-2 mM, insbesondere 0,5-2,0 mM

Mg 0-0,4 mM, insbesondere 0,1-0,4 mM

Bevorzugte Beispiele einer Formulierung unter Verwendung eines Kontrastmittels mit einem Verhältnis von 6 (z. B. bei 150 mgI/ml) enthalten die Salze, welche die Kationen in den folgenden Konzentrationen (± 0,05 mM) bereitstellen:

Na 70 mM

Ca 0,40-0,6 mM, z. B. 0,4, 0,5 oder 0,6 mM

K 1,5 mM

Mg 0,25 mM

Wenn man ein Kontrastmittel mit einem höheren Verhältnis (z. B. Iodixanol) bei höheren Konzentrationen, z. B. 250 bis 340 mgI/ml, insbesondere 270 bis 320 mgI/ml und speziell etwa 320 mgI/ml, verwendet, gibt man die Metallsalze vorzugsweise in geringeren Mengen zu, die jedoch noch ausreichen, um der Zusammensetzung isoosmotischen oder nur leicht hyperosmotischen Charakter zu verleihen, z. B.:

Na 15-20 mM

Ca 0,1-0,3 mM

K 0,0-1,2 mM, z. B. 0,0-0,4 mM

Mg 0,0-0,2 mM

(z. B. Na 18,8 mM, Ca 0,3 mM, K 0 mM, Mg 0 mM oder Na 18,8 mM, Ca 0,3 mM, K 0,6 mM, Mg 0,15 mM). Am unteren Ende des Kontrastmittel-Konzentrationsbereichs (z. B. 250 bis 300, insbesondere 270 mgI/ml) verwendet man vorzugsweise Salze, welche Kationen in den folgenden Konzentrationsbereichen bereitstellen:

Na 25-35 mM

Ca 0,1-0,5 mM

K 0-1,2 mM, z. B. 0-0,6 mM

Mg 0-0,2 mM

(z. B. Na 32,4 mM, Ca 0,5 mM, K 0 mM, Mg 0 mM).

Die vorliegende Erfindung beruht folglich auf der Feststellung, daß negative Effekte, wie erhöhte Hyperosmolalität infolge der Bereitstellung eines nicht-ionischen Röntgenkontrastmediums mit einer Kombination von Metallkationen, durch die resultierenden positiven Faktoren, wie Minimierung des Auftretens von ventrikulärer Fibrillation und Blutzellaggregation und der Verringerung der Kontraktilität, übertroffen werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Röntgenkontrastmedien, welche Kontrastmittel mit einem Verhältnis von 3 oder 6, wie z. B. die folgenden, insbesondere Iohexol, Ioversol, Iopamidol, Iotrolan, Ioxaglat und vor allem Iodixanol, enthalten (siehe GB-A-1548594, EP-A-83964, BE-A-836355, EP-A-33426 und EP-A-108638).

Andere nicht-ionische Röntgenkontrastmittel, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind: Metrizamid (siehe DE-A-2031724), Iodecimol (siehe EP-A-49745), Ioglucol (siehe US-A-4314055), Ioglucamid (siehe BE-A-846657), Ioglunid (siehe DE-A-2456685), Iogulamid (siehe DE-A-882309), Iomeprol (siehe EP-A-26281), Iopentol (siehe EP-A-105752), Iopromid (siehe DE-A-2909439), Iosarcol (siehe DE-A-3407473), Iosimid (siehe DE-A-3001292), Iotasul (siehe EP-A-22056) und Ioxilan (siehe WO-A-87/00757).

Besonders bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Kontrastmedien diese Mittel in Konzentrationen von wenigstens 100 mgI/ml. Während darüber hinaus die allgemeine Einschränkung gilt, daß eine Abweichung von der Isotonizität nach Möglichkeit minimiert werden sollte, beträgt im allgemeinen die Osmolalität der erfindungsgemäßen Kontrastmedien vorzugsweise weniger als 1 osm/kg H&sub2;O, besonders bevorzugt 850 mosm/kg H&sub2;O oder weniger.

Die Natrium-, Calcium-, Kalium- und Magnesiumionen werden in die erfindungsgemäßen Kontrastmedien in Form von Salzen mit den physiologisch verträglichen Gegenionen Chlorid, Phosphat und Hydrogencarbonat inkorporiert. Die erfindungsgemäßen Kontrastmedien können zweckmäßigerweise durch Zugabe der Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze, entweder als Feststoffe oder bereits in Lösung, oder von Salzgemischen oder -lösungen davon zu vorhandenen Kontrastmedien gegeben werden.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstellung eines Kontrastmediums bereitgestellt, wobei man, gegebenenfalls nach Dispergieren in einem physiologisch tolerierbaren, wäßrigen Trägermedium, ein nicht-ionisches Kontrastmittel, ein Natriumsalz, ein Calciumsalz, gewünschtenfalls wenigstens ein Kalium- oder Magnesiumsalz, wobei die Salze Chlorid-, Phosphat- und Hydrogencarbonatsalze sind, und gewünschtenfalls ein weiteres osmoaktives Agens miteinander vermischt und, falls notwendig, das resultierende Gemisch verdünnt, um ein erfindungsgemäßes Kontrastmedium herzustellen.

Die erfindungsgemäßen Kontrastmedien eignen sich besonders zur intravaskulären Verabreichung und insbesondere zur Verwendung in der kardialen Bildgebung. Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung somit die Verwendung eines nicht-ionischen Kontrastmittels, eines Natriumsalzes, eines Calciumsalzes, gewünschtenfalls wenigstens eines Kalium- oder Magnesiumsalzes und, falls erwünscht, eines weiteren, physiologisch tolerierbaren, osmöaktiven Agens zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Kontrastmediums zur Verwendung in der kardialen Bildgebung, wobei das Salz jeweils ein Chlorid-, Phosphat- oder Hydrogencarbonatsalz ist.

Die Voruntersuchungen, welche in der WO-A-90/11094 erwähnt sind, zeigten, daß die Aufnahme von 0,3 bis 0,6 mM Ca²&spplus; bzw. etwa 0,2 mM Ca²&spplus; in Iodixanol- bzw. Iohexol-enthaltende Kontrastmedien die Verbesserung der Eigenschaften der Kontrastmedien noch weiter verstärkte. Ebenso haben die Versuchsergebnisse gezeigt, daß eine Oxygenierung, d.h. eine Sauerstoffsättigung, der Medien deren Eigenschaften ebenso wirksam verbessert.

Die vorliegende Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher beschrieben.

Beispiel 1 Kontrastmedium Zusammensetzung:

Iohexol* (140 mg I/ml)

Natriumchlorid mit 30 mM Na&spplus;

Calciumchlorid mit 0,15 mM Ca²&spplus;

Kaliumchlorid mit 0,4 mM K&spplus;

Magnesiumchlorid mit 0,10 mM Mg²&spplus;

Die festen Chloride werden in Iohexol gelöst, um die erwünschten Kationenkonzentrationen zu erhalten. Zusammensetzungen, die Iohexol bei 270, 300 und 350 mgI/ml enthalten, und Zusammensetzungen, die 0,9 mM K&spplus; Kaliumchlorid enthalten, werden analog hergestellt. Ist eine Verdünnung notwendig, so wird diese mit Wasser für Injektionszwecke durchgeführt.

* Iohexol ist unter der Handelsbezeichnung OMNIPAQUE bei Nycomed AS erhältlich.

Beispiel 2 Kontrastmedium Zusammensetzung:

Iodixanol* (150 mgI/ml)

Natriumchlorid mit 30 mM Na&spplus;

Calciumchlorid mit 0,15 mM Ca²&spplus;

Kaliumchlorid mit 0,4 mM K&spplus;

Magnesiumchlorid mit 0,10 mM Mg²&spplus;

Mannitol 80 mM

Die Chloride werden in Iodixanol (erhältlich bei Nycomed AS) gelöst. Zusammensetzungen, die Iodixanol bei 180 mgI/ml enthalten, und Zusammensetzungen, die 0,9 mM K&spplus; Kaliumchlorid enthalten, werden analog hergestellt. Ist eine Verdünnung notwendig, so wird diese mit Wasser für Injektionszwecke durchgeführt.

Beispiel 3 Kontrastmedium Zusammensetzung:

Iodixanol* (150 mgI/ml)

Natriumchlorid mit 70 mM Na&spplus;

Calciumchlorid mit 0,4 mM Ca²&spplus;

Kaliumchlorid mit 1,5 mM K&spplus;

Magnesiumchlorid mit 0,25 mM Mg²

Die Chloride werden in Iodixanol (erhältlich bei Nycomed AS) gelöst. Eine Zusammensetzung, die 0,5 mM K&spplus; Kaliumchlorid enthalten, wird in analoger Weise hergestellt. Ist eine Verdünnung notwendig, so wird diese mit Wasser für Injektionszwecke durchgeführt.

Beispiel 4 Kontrastmedium Zusammensetzung:

Iodixanol* (320 mgI/ml)

Natriumchlorid mit 30 mM Na&spplus;

Calciumchlorid mit 0,15 mM Ca²&spplus;

Kaliumchlorid mit 0,40 mM K&spplus;

Magnesiumchlorid mit 0,10 mM Mg²&spplus;

Die Chloride werden in Iodixanol (erhältlich bei Nycomed AS) gelöst. Ist eine Verdünnung notwendig, so wird diese mit Wasser für Injektionszwecke durchgeführt. Zusammensetzungen, die Iodixanol bei 270 mgI/ml enthalten, und Zusammensetzungen, die 0,9 mM K&spplus; Kaliumchlorid enthalten, werden analog hergestellt.

Beispiel 5 Kontrastmedium Zusammensetzung:

Iodixanol* (270 mgI/ml)

Natriumchlorid mit 32 mM Na&spplus;

Calciumchlorid mit 0,5 mM Ca²&spplus;

Die Chloride werden in Iodixanol (erhältlich bei Nycomed AS) gelöst. Ist eine Verdünnung notwendig, so wird diese mit Wasser für Injektionszwecke durchgeführt. Eine Zusammensetzung, die Iodixanol bei 320 mgI/ml enthält, wird in analoger Weise hergestellt.

Beispiel 6 Kontrastmedium Zusammensetzung:

Iodixanol* (150 mgI/ml)

Natriumchlorid mit 70 mM Na&spplus;

Calciumchlorid mit 0,6 mM Ca²&spplus;

Die Chloride werden in Iodixanol (erhältlich bei Nycomed AS) gelöst. Ist eine Verdünnung notwendig, so wird diese mit Wasser für Injektionszwecke durchgeführt.

Beispiel 7 Kontrastmedium Zusammensetzung:

Iodixanol* (320 mgI/ml)

Natriumchlorid mit 18,8 mM Na&spplus;

Calciumchlorid mit 0,3 mM Ca²&spplus;

Die Chloride werden in Iodixanol (erhältlich bei Nycomed AS) gelöst. Ist eine Verdünnung notwendig, so wird diese mit Wasser für Injektionszwecke durchgeführt. Eine Zusammensetzung, welche die Natriumionen in einer Menge von 30 mM Na&spplus; enthält, wird in analoger Weise hergestellt.

Beispiel 8 Kontrastmedium Zusammensetzung:

Ioversol (300 mgI/ml)

Natriumchlorid mit 30 mM Na&spplus;

Calciumchlorid mit 0,15 mM Ca²&spplus;

Kaliumchlorid mit 0,4 mM K&spplus;

Magnesiumchlorid mit 0,1 mM Mg²&spplus;

Die Chloride werden in Ioversol (erhältlich bei Mallinckrodt, Inc.) gelöst, und falls eine Verdünnung notwendig ist, so wird diese mit Wasser für Injektionszwecke durchgeführt. Eine Zusammensetzung, die 0,9 mM K&spplus; Kaliumchlorid enthält, wird in analoger Weise hergestellt.

Auswirkungen der Zugabe von Plasmaionen auf die durch Bolus- Injektion von Kontrastmedien verursachte Veränderung der kardialen Kontraktilität

Die Veränderungen der kardialen Kontraktilität durch Injektion von Natriumionen-enthaltenden Kontrastmedien ohne Calcium, mit subplasmatischen Calciummengen und mit plasmatischen Calciummengen wurden durch Bestimmung der prozentualen Veränderung (bezogen auf während des Kontrollzeitraums bestimmte Werte) der linksventrikulären Druckentwicklung (ΔLVDP) während (2-3 Sekunden) und gegen Ende der Exposition (4-5 Sekunden) von 0,5 ml als Bolus in nach Langendorff perfundierte, isolierte Rattenherzen injiziertem Kontrastmedium, das Iodixanol (150 mgI/ml), Natrium (70 mM als NaCl) und 0, 0,2, 0,4, 0,6, 0,9 und 2,4 mM Ca (als CaCl&sub2;) umfaßt.

Tabelle 1

*Mittelwert ± SEM, n = 6

Der Effekt von 0, 0,1, 0,2 und 0,3 mM Ca (als CaCl&sub2;) auf Kontrastmedien, umfassend Iohexol (140 mgI/ml) und Natrium (30 mM als NaCl), wurde in ähnlicher Weise nach einer 1 ml-Bolus-Injektion bestimmt.

Tabelle II

*Mittelwert ± SEM, n = 6

Der Effekt von Calcium in Kontrastmedien, die höhere Iodkonzentrationen enthielten, wurde in ähnlicher Weise mit 0,25 ml Injektionen von Kontrastmedien, welche Iodixanol (300 mgI/ml), Natrium (24 mM als NaCl) und 0, 0,2 und 0,4 mM Ca (als CaCl&sub2;) enthielten, demonstriert.

Tabelle III

Mittelwert ± SEM, n = 6

Der Effekt von Calcium in Kontrastmedien, deren Osmolalität mit einem osmoaktiven Agens (Mannitol) und nicht durch hohe Natriumkonzentrationen erhöht wird, wurde in ähnlicher Weise für 1 ml Injektionen von Kontrastmedien, welche Iodixanol (150 mgI/- ml), Natrium (30 mM als NaCl), Mannitol (80 mosm/kg H&sub2;O) und 0, 0,1, 0,2 und 0,3 mM Ca (als CaCl&sub2;) enthielten, demonstriert.

Tabelle IV

*Mittelwert ± SEM, n = 6

Weitere Plasmakationen

Unter Verwendung des gleichen Tiermodells zeigt man den Effekt der Zugabe weiterer Plasmakationen (der. Chloridsalze) zu natriumhaltigen Kontrastmedien mit 1 ml Injektionen von Iohexol (140 und 350 mgI/ml) und Iodixanol (150 und 320 mgI/ml).

Tabelle V (Iohexol 140 mgI/ml)

*Mittelwert ± SEM, n = 6

Tabelle VI (Iohexol 350 mgI/ml)

* n = 30

** n = 6

*** Mittelwert ± SEM

Tabelle VII (Iodixanol 150 mgI/ml)

*plus 80 mosm/kg H&sub2;O Mannitol

**Mittelwert ± SEM, n = 6

Tabelle VIII (Iodixanol 320 mgI/ml)

*Mittelwert ± SEM, n = 6

Effekt der Zugabe von Plasmakationen auf das Auftreten von Arrhythmien Calcium

Der Effekt der Zugabe von Natrium (als NaCl) alleine oder von Natrium und subplasmatischen Mengen an Calcium zu Kontrastmedien auf die elektrophysiologischen Effekte von Bolusinjektionen (in um etwa eine Größenordnung größeren als den für angiographische Zwecke erforderlichen Volumina) wurde am isolierten Kaninchenherzen gemessen.

Tabelle IX

VF = Ventrikuläre Fibrillation

ES = Multiple Extrasystolen

TD= Störungen insgesamt

Injiziertes Volumen = 7,5 ml

Andere Plasmakationen

Im Falle von Iohexol (350 mgI/ml) (Tabellen IX oben und XI und XII unten) und von Iodixanol (320 mgI/ml) (Tabelle X unten) wurde gezeigt, daß die Zugabe von plasmatischen oder annähernd plasmatischen Mengen an Calcium und Magnesium unerwünscht ist. Für die in den Tabellen XI und XII dargestellten Untersuchungen wurden sogar noch größere Volumina an Kontrastmedien injiziert, um das Auftreten einer Arrhythmie zu provozieren und somit eine leichtere visuelle Bestimmung der cardioprotektiven Effekte verschiedener Kationen zu ermöglichen.

Tabelle X Iodixanol (320 mgI/ml)
Tabelle XI Iohexol (350 mgI/ml)
Tabelle XII Iohexol (350 mgI/ml)

Der cardioprotektive Effekt der Zugabe von Calcium-, Magnesiumund Kaliumkationen zu Kontrastmedien wurde, wieder unter Verwendung sehr großer Boli an Kontrastmedien, an 16 isolierten Kaninchenherzen demonstriert:

15 ml Iohexol (350 mgI/ml) verursachten in 14 der 16 Herzen (87,5 %) ventrikuläre Fibrillation oder Asystolie.

15 ml Iohexol (350 mgI/ml) mit 30 mM NaCl verursachten in 4 der 16 Herzen (25,0 %) ventrikuläre Fibrillation oder Asystolie.

15 ml Iohexol (350 mgI/ml) mit 30 mM NaCl, 0,15 mM CaCl&sub2;, 0,4 mM KCl und 0,1 mM MgCl&sub2; verursachten in einem der 16 Herzen (6 %) ventrikuläre Fibrillation oder Asystolie.


Anspruch[de]

1. Kontrastmedium, umfassend ein physiologisch tolerierbares, wäßriges Trägermedium, worin in Lösung vorliegen: ein nicht-ionisches Kontrastmittel; ein Natriumsalz, welches eine Natriumionenkonzentration (A) von 15 bis 75 mM Na bereitstellt; ein Calciumsalz, welches eine Calciumionenkonzentration (B) von 0,05 bis 0,8 mM Ca bereitstellt, wobei das Konzentrationsverhältnis (A) zu (B) größer 55 ist; und gegebenenfalls noch wenigstens ein Salz, das ausgewählt ist unter Kalium- und Magnesiumsalzen, wobei die Gesamtkonzentration an Kaliumsalz bis zu 2 mM K beträgt; und worin die erwähnten Salze Chlorid-, Phosphat- oder Hydrogencarbonatsalze sind.

2. Kontrastmedium nach Anspruch 1, welches das Calciumsalz in einer Konzentration von 0,05 bis 0,7 mM Ca²&spplus; enthält.

3. Kontrastmedium nach Anspruch 1, welches das Calciumsalz in einer Konzentration von 0,1 bis 0,6 mM Ca²&spplus; enthält.

4. Kontrastmedium nach einem der Ansprüche 1 bis 3, welches das Kaliumsalz in einer Konzentration von 0,2 bis 1,5 mM K&spplus; enthält.

5. Kontrastmedium nach einem der Ansprüche 1 bis 3, welches das Kaliumsalz in einer Konzentration von 0,3 bis 1,2 mM K&spplus; enthält.

6. Kontrastmedium nach einem der Ansprüche 1 bis 5, welches das Magnesiumsalz in einer Konzentration von bis zu 0,8 mM Mg²&spplus; enthält.

7. Kontrastmedium nach einem der Ansprüche 1 bis 5, welches das Magnesiumsalz in einer Konzentration von 0,05 bis 0,4 mM Mg²&spplus; enthält.

8. Kontrastmedium nach einem der Ansprüche 1 bis 7, welches ein iodiertes Röntgenkontrastmittel enthält.

9. Kontrastmedium nach Anspruch 8, enthaltend ein Kontrastmittel, das ausgewählt ist unter Iohexol, Ioversol, Iopamidol, Iotrolan, Ioxaglat und Iodixanol.

10. Kontrastmedium nach Anspruch 8 oder 9, worin die Natrium-, Calcium-, Kalium- und Magnesiumsalze in Konzentrationen von 25 - 35 mM Na&spplus;, 0,1 - 0,3 mM Ca²&spplus;, 0,3 - 1,2 mM K&spplus; und 0,05 - 0,2 mM Mg²&spplus; vorliegen, wobei das Medium ein weiteres physiologisch tolerierbares, osmoaktives Agens enthält, wenn das Kontrastmittel in einem Verhältnis von 6 oder mehr vorliegt.

11. Kontrastmedium nach Anspruch 8 oder 9, worin die Natrium-, Calcium-, Kalium- und Magnesiumsalze in Konzentrationen von 65 - 75 mM Na&spplus;, 0,3 - 0,6 mM Ca²&spplus;, 0,5 - 2,0 mM K&spplus; und 0,1 - 0,4 mM Mg²&spplus; vorliegen.

12. Kontrastmedium nach einem der Ansprüche 1 bis 11 mit einer Osmolalität von 290 - 320 mosm/kg H&sub2;O.

13. Verfahren zur Herstellung eines Kontrastmediums, wobei man, gegebenenfalls nach Dispergieren in einem physiologisch tolerierbaren, wäßrigen Trägermedium, ein nicht-ionisches Kontrastmittel, ein Natriumsalz, ein Calciumsalz, gewünschtenfalls wenigstens ein Kalium- oder Magnesiumsalz, wobei die Salze Chlorid-, Phosphat- und Hydrogencarbonatsalze sind, und gewünschtenfalls ein weiteres osmoaktives Agens miteinander vermischt und, falls notwendig, das resultierende Gemisch verdünnt, um ein Kontrastmedium nach einem der Ansprüche 1 bis 12 herzustellen.

14. Verwendung eines nicht-ionischen Kontrastmittels, eines Natriumsalzes, eines Calciumsalzes, gewünschtenfalls wenigstens eines Kalium- oder Magnesiumsalzes und, falls erwünscht, eines weiteren osmoaktiven Agens zur Herstellung eines Kontrastmediums nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung in der kardialen Bildgebung, wobei das Salz jeweils ein Chlorid-, Phosphat- oder Hydrogencarbonatsalz ist.







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