PatentDe  


Dokumentenidentifikation DE69305328T2 03.04.1997
EP-Veröffentlichungsnummer 0630287
Titel MIKROKAPSELN MIT WÄNDEN AUS PRIMÄREN ALKOHOLFUNKTIONEN ENTHALTENDEN POLYSACCHARIDEN, UND ZUSAMMENSETZUNGEN DARAUS
Anmelder Coletica, Lyon, FR
Erfinder PERRIER, Eric, Jean-Luc, F-38200 Vienne, FR;
BUFFEVANT, Chantal, Marie, F-69390 Millery, FR
Vertreter Beetz und Kollegen, 80538 München
DE-Aktenzeichen 69305328
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument Fr
EP-Anmeldetag 10.03.1993
EP-Aktenzeichen 939187373
WO-Anmeldetag 10.03.1993
PCT-Aktenzeichen FR9300237
WO-Veröffentlichungsnummer 9317784
WO-Veröffentlichungsdatum 16.09.1993
EP-Offenlegungsdatum 28.12.1994
EP date of grant 09.10.1996
Veröffentlichungstag im Patentblatt 03.04.1997
IPC-Hauptklasse B01J 13/08
IPC-Nebenklasse A61K 9/50   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft im wesentlichen die Verwendung von Polysacchariden mit primären Alkohol-Funktionen zur Herstellung von Mikrokapseln oder Mikrosphären, so hergestellte Mikrokapseln oder Mikrosphären, ein Verfahren zur Herstellung derartiger Mikrokapseln oder Mikrosphären und kosmetische, pharmazeutische oder alimentäre Zusammensetzungen, welche diese enthalten

Die Anmelderin hat bereits in der FR-2 642 329-A die Verwendung von Atelokollagen- und Glykosaminoglykan-Lösungen zur Herstellung von Mikrokapseln, die Mikrokapseln selbst, ihr Herstellungsverfahren sowie kosmetische, pharmazeutische oder alimentäre Zusammensetzungen, welche diese enthalten, beschrieben.

Diese Mikrokapseln mit einer gemischten Atelokollagen- Glykosaminoglykan-Wand sind völlig zufriedenstellend.

Es kann jedoch in bestimmten Fällen interessant sein, Mikrokapseln oder Mikrosphären zu verwenden, welche aus Materialien hergestellt sind, die aus der Pflanzenwelt stammen oder durch mikrobielle Fermentation erhalten werden.

Ebenso wurde die Herstellung von Mikrokapseln durch Grenzflächenpolymerisation von synthetischem Monomer, insbesondere an Synthese-Diaminen, vorgeschlagen, um Amid-Funktionen auf die gleiche Weise wie bei der chemischen Synthese von Nylon zu bilden, wodurch eine beständige Hülle rund um die Kapsel erzeugt werden kann. Der Kern der Kapsel beeinflußt die Polymerisationsreaktion nicht und kann aus Protein (FR-76 34482 = FR-2 370 520 und FR-79 2012 FR-2 415 593) oder Polysaccharid (US-4 322 311) bestehen.

Gleichermaßen wurde die Herstellung von Kapseln auf der Basis von durch Disäure-Derivate (FR-1 415 039-A) oder durch Glutaraldehyd (WO-82/00660) vernetztem Protein vorgeschlagen.

Ebenso wurde die Herstellung von Kapseln vorgeschlagen, deren Wand auf Polysacchariden basiert, die ionisch durch mono-, di- oder trivalente Kationen (US-4 495 288-A) oder mit Hilfe von polykationischen Molekülen mit hoher Molmasse (EP-0 301 777-Al; US-4 407 957-A; US-4 391 309-A) vernetzt werden.

Gleichermaßen wurde die Herstellung von Kapseln auf der Basis von aminierten Polysacchariden, beispielsweise Chitosan, vorgeschlagen, die mit bifunktionellen Mitteln, wie Glutaraldehyd vernetzt werden (WO-82/00660).

Die vorliegende Erfindung ist auf das Lösen des neuen technischen Problems gerichtet, das im Vorsehen einer Lösung besteht, welche die Herstellung von Mikrokapseln oder Mikrosphären auf der Basis eines Ausgangsmaterials mit ausgezeichneter Biokompatibilität, vollständiger Bioabbaubarkeit, vollständiger Assimilation und völliger Unschädlichkeit ermöglicht, das von einem recyclierbaren biologischen Material stammt, nicht nur in der Tierwelt, sondern auch in der Pflanzenwelt vorkommen kann, und auch durch mikrobielle Fermentation erzeugt werden kann.

Dieses neue technische Problem wird erstmals in einer Weise gelöst, die zufriedenstellend, kostengünstig und im industriellen Maßstab verwendbar ist, insbesondere alimentär, kosmetisch oder pharmazeutisch.

Daher betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einem ersten Aspekt die Verwendung von Polysacchariden mit primären Alkohol- Funktionen zur Herstellung von Mikrokapseln oder Mikrosphären, die vorzugsweise einen insbesondere alimentären, kosmetischen oder pharmazeutischen aktiven Bestandteil enthalten, durch Grenzflächenvernetzung der primären Alkohol-Funktionen des Polysaccharids mit einem Grenzflächenvernetzungsmittel, das aus einem Säuredichlorid oder einem Säureanhydrid besteht. In diesem Zusammenhang weisen die Polysaccharide mit primären Alkohol- Funktionen vorzugsweise eine Molmasse von mehr als 5000 Dalton auf. Außerdem umfassen diese Polysaccharide mit primären Alkohol-Funktionen vorteilhaft 1 bis 4 primäre Alkohol-Funktionen pro Diose-Einheit.

Gemäß einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung auch Mikrokapseln oder Mikrosphären, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie eine Wand aus Polysaccharid mit primären Alkohol-Funktionen, die durch Grenzflächenvernetzung mit einem aus einem Säuredichlorid oder einem Säureanhydrid bestehenden Grenzflächenvernetzungsmittel vernetzt sind, umfassen.

Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform weist das Polysaccharid mit primären Alkohol-Funktionen eine Molmasse von mehr als 5000 Dalton auf.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt das Polysaccharid mit primären Alkohol-Funktionen 1 bis 4 primäre Alkohol-Funktionen pro Diose-Einheit.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform werden die Polysaccharide mit primären Alkohol-Funktionen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

(a) natürlichen oder durch Fermentation erhaltenen Polysacchariden, insbesondere:

- Galactomannanen, beispielsweise Galactomannanen, die von Guar stammen, wie Viscogum (SANOFI), oder Johannisbrot, wie die im Handel unter dem Namen Lygomme (SANOFI) oder Meypro-Fleur oder Meyprodyn (MEYHALL) erhältlichen;

- Carrageenanen, wie jenen, die aus Rotalgen extrahiert werden, wie die im Handel unter dem Namen Satiagel oder Satiagum (SANOFI) erhältlichen;

- Glucomannanen, wie jene von KONJAC, wie die im Handel unter dem Namen Nutricol (FMC Corporation) oder Propol (SHIMITZU) erhältlichen;

- natürlichen Gummen;

- Amylose oder Amylopektin und ihren Mischungen, die aus Pflanzen oder deren Früchten extrahiert werden, wie beispielsweise Weizen, Mais, Erbsen oder Kartoffeln;

- Polysacchariden mit primären Alkohol-Funktionen, die aus einer Fermentation stammen, wie Xanthan (KELKO), Gellane (KELKO) oder Curdlane (TAKEDA);

(b) Polysacchariden, die durch Fixierung oder Einführung eines primären Alkohols am Polymer chemisch modifiziert sind.

Tatsächlich kann es sehr vorteilhaft sein, primäre Alkohol- Gruppen einzuführen, welche die Rolle eines Abstandshalters für die primären Alkohol-Gruppen des Polymergerüsts spielen, um sie leichter zugänglich zu machen, insbesondere für ein mögliches Umsetzen mit einem Vernetzungsmittel, wie dies nachstehend im Rahmen des Herstellungsverfahrens beschrieben wird.

Als primäre Alkohol-Gruppe kann beispielsweise ein C&sub1;-C&sub3;&sub0;-, insbesondere ein C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkylrest angegeben werden.

Beispiele chemisch modifizierter Polysaccharide sind Cellulosen, zumindest teilweise verethert durch Alkylhydroxyreste, insbesondere durch Veretherung mit einer oder mehreren Hydroxy- Funktionen des Cellulose-Moleküls mit einem entsprechenden Alkylenoxid, wie für Fachleute leicht verständlich ist. Besonders interessante Veretherungsmittel, die leicht herzustellen sind, sind Methylen-, Ethylen-, Propylen- und Butylenoxide. Außerdem sind die chemisch modifizierten Polysaccharide dieses Typs im Handel erhältlich, wie beispielsweise Hydroxyethylcellulosen vom Typ Natrosol, das von Aqualon vertrieben wird. Es ist somit klar, daß die Erfindung in keiner Weise auf eine bestimmte Liste chemisch modifizierter Polysaccharide beschränkt ist, sondern alle chemisch modifizierten Polysaccharide umfaßt, um die primären Alkohol-Funktionen leichter zugänglich zu machen.

Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform enthalten die Mikrokapseln oder Mikrosphären einen hydrolöslichen, hydrodispergierbaren, unlöslichen oder fettlöslichen aktiven Bestandteil, der entweder in der Wand der Mikrokapseln oder Mikrosphären vorliegt oder auch im Inneren der Mikrokapseln oder Mikrosphären eingekapselt ist. Es kann sich um einen alimentären, kosmetischen oder pharmazeutischen aktiven Bestandteil handeln.

Gemäß einem dritten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung der Mikrokapseln oder Mikrosphären, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Polysaccharid mit primären Alkohol-Funktionen in einer wässerigen Phase dispergiert oder gelöst wird, indem eine wässerige Phase erhalten wird, die das Polysaccharid in Dispersion oder im gelösten Zustand enthält, dann diese wässerige Phase, die das Polysaccharid enthält, mit einer organischen Phase, die mit Wasser nicht mischbar ist und ein aus einem Säuredichlorid oder einem Säureanhydrid bestehendes Grenzflächenvernetzungsmittel enthält, in Berührung gebracht wird, um eine Grenzflächenvernetzung zwischen den primären Alkohol-Funktionen des Polysaccharids während einer ausreichenden Dauer zu bewirken, um die Mikrosphären oder Mikrokapseln mit einer Wand zu erhalten, die das Polysaccharid mit durch das Säuredichlorid oder das Säureanhydrid vernetzten, primären Alkohol-Funktionen enthält, wobei so Ester-Bindungen gebildet werden, und anschließend die Mikrosphären oder Mikrokapseln vom Reaktionsmedium durch ein beliebiges Trennmittel getrennt werden.

Gemäß einem bevorzugten Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Vernetzungsmittel ausgewählt aus Terephthalsäuredichlorid, Phthalsäuredichlorid, Sebacinsäuredichlorid, Bernsteinsäuredichlorid, dem Dichlorid oder Trichlorid einer Tricarbonsäure, wie Zitronensäure, oder einem Säuredianhydrid, wie Bernsteinsäuredianhydrid.

Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens umfaßt die in Wasser unlösliche oder hydrophobe organische Phase ein Pflanzenöl, einen Fettsäure ester, ein Mineralöl, ein Silikon oder ein apolares organisches Lösungsmittel, insbesondere Hexan, Cyclohexan oder Chloroform.

Gemäß einer weiteren besonders vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung weist das erfindungsgemäß verwendete Polysaccharid mit primären Alkohol-Funktionen eine Molmasse von mehr als 5000 Dalton auf.

Gemäß noch einer weiteren besonderen Ausführungsform beträgt die Konzentration des Polysaccharids mit primären Alkohol- Funktionen zwischen 0,2 % und 30 %, bezogen auf die Masse der wässerigen Phase.

Gemäß einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die wässerige Phase eine alkalische wässerige Phase, d.h. deren pH ein alkalischer pH ist, daher mehr als 7 beträgt. Ein bevorzugter pH-Bereich ist ein pH- Bereich zwischen etwa 7,1 und etwa 10.

Als Base, um die wässerige Phase auf einen basischen pH zu bringen, kann ein Ammoniak-, Borat-, Phosphat- oder Carbonat- Puffer verwendet werden.

Gemäß einer besonders vorteilhaften Ausführungsform wird die vorzugsweise basische, wässerige Phase emulgiert, gegebenenfalls mit Hilfe eines Emulgators in einer ölphase. Als Emulgator können beispielsweise die von ICI vertriebenen Produkte verwendet werden, wie SPAN , TWEEN , BRIJ , ARLACEL .

Die Massemengen des zu verwendenden Vernetzungsmittels in bezug auf die Masse der verwendeten Polysaccharid-Lösung variieren zwischen 20 und 60 %, liegen jedoch vorzugsweise zwischen 30 und 45 %.

Die Zeit der Grenzflächenvernetzung kann innerhalb breiter Grenzen variieren und ist vom verwendeten Ausgangsmaterial, vom Vernetzungsmittel, von der Beschaffenheit der Phasen sowie von den Abmessungen der herzustellenden Mikrokapseln oder Mikrosphären abhängig. Diese Grenzflächenvernetzungszeit ist relativ lang und variiert im allgemeinen zwischen 15 Minuten und 24 Stunden und beträgt insbesondere etwa 90 Minuten.

Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform kann ein hydrolöslicher, hydrodispergierbarer, unlöslicher oder fettlöslicher aktiver Bestandteil mit der wässerigen Phase, die das Polysaccharid enthält, innig gemischt werden. Dieser aktive Bestandteil kann insbesondere zur alimentären, kosmetischen oder pharmazeutischen Verwendung dienen.

Wenn es sich um einen fettlöslichen aktiven Bestandteil handelt, kann außerdem ein Emulsionsstabilisator verwendet werden, wie ein Kolloid, ein Makromolekül, ein synthetischer oder natürlicher Emulgator.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform kann, wenn das Polysaccharid bei Umgebungstemperatur nicht in der wässerigen, vorzugsweise alkalischen Phase löslich ist, ein Erhitzungsschritt während einer ausreichenden Dauer durchgeführt werden, um das Polysaccharid vollständig zu lösen, und die wässerige Phase wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Allgemein ist ein Erhitzen auf etwa 90ºC während 1 Stunde zum vollständigen Lösen des Polysaccharids ausreichend.

Die Trennung der nach der Vernetzung erhaltenen Sphären oder Kapseln kann durch jedes geeignete Mittel, insbesondere durch natürliches Dekantieren oder durch Zentrifugieren, durchgeführt werden.

Es können auch eine oder mehrere Waschen dieser Sphären oder Kapseln vorgenommen werden.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform können die Sphären oder Kapseln auch anschießend in Abhängigkeit von der beabsichtigten Verwendung in einem Gel, einer Silikonphase oder einer Flüssigphase suspendiert werden.

Die Sphären oder Kapseln auf der Basis von Polysaccharid mit primären Alkohol-Funktionen, die gemäß der Erfindung vernetzt werden, können in alimentren, kosmetischen oder pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.

So betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einem vierten Aspekt auch eine alimentäre, kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß sie Mikrokapseln oder Mikrosphären mit einer Wand aus Polysaccharid mit primären Alkohol-Funktionen, die durch ein Grenzflächenvernetzungsmittel vernetzt sind, umfaßt, welche Mikrokapseln oder Mikrosphären vorzugsweise zumindest teilweise eine Substanz von alimentärem, kosmetischen oder pharmazeutischem Interesse enthalten.

Gemäß einem fünften Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung einer alimentären, kosmetischen oder pharmazeutischen Zusammensetzung, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß zumindest teilweise Mikrokapseln oder Mikrosphären mit einer Wand aus Polysaccharid mit primären Alkohol-Funktionen, die mit einem aus einem Säuredichlorid oder einem Säureanhydrid bestehenden Grenzflächenvernetzungsmittel vernetzt sind, verwendet werden, wobei so eine Ester-Bindung gebildet wird, welche Mikrokapseln oder Mikrosphären vorzugsweise zumindest teilweise eine Substanz von alimentärem, kosmetischen oder pharmazeutischem Interesse, gegebenenfalls in einem alimentär, kosmetisch oder pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten, enthalten.

Die Abmessungen der Kapseln oder der Sphären liegen allgemein zwischen 5 µm und 900 µm. Die Abmessungen der Kapseln oder Sphären können eingestellt werden, indem die Rührgeschwindigkeit während der Grenzflächenvernetzung reguliert wird, wie Fachleuten wohlbekannt ist.

In der Beschreibung und den Ansprüchen werden die Ausdrücke "Mikrokapseln" oder "Mikrosphären" ohne Unterschied äquivalent verwendet, um Teilchen zu bezeichnen, die im Inneren einen Raum enthalten, der die Einkapselung eines aktiven Bestandteils, insbesondere in einer wässerigen Phase oder nicht, ermöglicht.

Die Kapseln oder Sphären gemäß der vorliegenden Erfindung auf der Basis von Polysaccharid mit primären Alkohol-Funktionen haben eine ausgezeichnete Biokompatibilität, da die verwendeten Polysaccharide nicht cytotoxisch sind, eine vollständige Bioabbaubarkeit, da die verwendeten Polysaccharide leicht bioabbaubar sind, beispielsweise durch bakterielle Amylasen; ihre Assimilation ist vollsthndig, da die Abbaurückstände einfache Osen sind, die direkt von der Zelle als Energiequelle verwendet werden können; ihre Toxizität ist praktisch Null, da orale, kutane und okkulare Reizungstests, die von den Erfindern durchgeführt wurden, ihre völlige Unschädlichkeit in vitro und in vivo bei Tieren gezeigt haben.

Andererseits werden die Polysaccharide mit primären Alkohol-Funktionen aus recyclierbaren biologischen Materialien erhalten. Sie sind in der Natur weit verbreitet, da sie nicht nur bei Tieren, sondern auch in Mikroorganismen sowie in höheren Pflanzen und Algen zu finden sind, wo sie mehr als 75 % ihrer Trockenmasse bilden.

Außerdem ermlglichen die Polysaccharide eine ausgezeichnete Einbindung der aktiven Bestandteile, einschließlich jener mit niedriger Molmasse, entweder in der Wand, oder durch Einkapselung im Inneren der Sphären oder Kapseln.

Die Erfindung ermöglicht die Verwendung von Polysacchariden mit primären Alkohol-Funktionen, die insbesondere aus einer mikrobiellen Fermentation oder von Pflanzen stammen, wodurch Produkte aus der Tierwelt nicht unbedingt verwendet werden müssen.

Die Erfindung ermöglicht auch die Verwendung chemisch modifizierter Polysaccharide mit primären Alkohol-Funktionen, die durch das Einführen eines Abstandshalters, wie vorstehend beschrieben, leichter zugänglich sind. Diese primären Alkohol- Gruppen können zu den bereits bestehenden Alkohol-Funktionen durch Veretherung hinzugefügt werden oder auch an der Polymerstruktur neu erzeugt werden.

Im Fall der vorliegenden Erfindung bedeutet pharmazeutische Verwendung auch die pharmazeutische Verwendung im Bereich der Tiermedizin oder Humanmedizin.

Andere Ziele, Merkmale und Vorteile der Erfindung gehen klar aus der folgenden erläuternden Beschreibung hervor, welche mit Bezugnahme auf einige Beispiele der Erfindung erfolgt, die nur der Erläuterung dienen und daher den Umfang der Erfindung in keiner Weise einschränken. In den Beispielen beziehen sich die Prozentsätze auf die Masse, wenn nichts anderes angegeben ist.

Beispiel 1: Standard-Polysaccharid-Sphären (5 bis 900 µm)

1. Eine Johannisbrot-Polysaccharid-Zubereitung wird wie folgt hergestellt:

6,4 kg Johannisbrotmehl (Lygomme, SANOFI) werden in 400 kg kaltem entmineralisierten Wasser suspendiert. Die Zubereitung wird 1 h lang auf 90ºC erhitzt, wobei ein vollständiges Lösen der Polysaccharidketten erhalten wird. Die erhaltene sehr viskose Lösung wird bis auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. 20 kg NaHCO&sub3; werden dann der Zubereitung unter heftigem Rühren zugesetzt. Nach dem vollständigen Lösen wird der pH auf einem Wert zwischen 8 und 8,4 stabilisiert.

2. Herstellung einer Emulsion

50 kg der oben beschriebenen Zubereitung werden in einer Ölphase, wie 150 l DRAGOXAT (DRAGOCO) und 10,5 l SPAN 85 (ICI), emulgiert.

Gemäß der Größe der gewünschten Sphären wird das Rühren mit Hilfe eines mechanischen Rührers (Größe zwischen 100 und 900 µm) oder eines Ultra-turax , der bei 7000 UpM betrieben wird, (Größe zwischen 5 und 100 µm) durchgeführt.

3. Vernetzung der gebildeten Sphären

Eine Ölphase, umfassend 200 1 DRAGOXAT und 18 kg Terepththalsäuredichlorid, wird unter Rühren hergestellt. Nach dem vollständigen Lösen des Säuredichlorids wird die Ölphase unter Rühren der in (2) beschriebenen Emulsion erneut zugesetzt.

Das Ganze wird 90 min rühren gelassen, um eine Polymerisation zwischen der aktivierten Disäure einerseits und den Alkohol-Funktionen des Polysaccharids andererseits zu bewirken. Diese Reaktion wird in basischem Medium gefördert, und relativ lange Reaktionszeiten sind notwendig, um eine ausreichend intensive Vernetzung zu erzielen.

4. Gewinnung der Sphären

Nach der Reaktion werden die Sphären, in Abhängigkeit von ihrer Größe, durch Dekantieren oder durch Zentrifugieren gewonnen.

Sie werden mehrmals gewaschen, dann in einem Gel oder einer organischen oder mineralischen Lösung suspendiert.

Sie können wie sie sind alimentär, kosmetisch oder pharmazeutisch verwendet werden.

Beispiel 2: Gefärbte Polysaccharid-Sphären

In Schritt (2) von Beispiel 1 werden 0,75 kg Perlmutt- Pigment (FLAMENCO) zu 50 kg der Polysaccharid-Zubereitung zugesetzt.

Alle anderen sonstigen Schritte sind identisch. Es können auch zahlreiche unlösliche Pigmente eingekapselt werden, und die Farbe der Sphären wird nach Wunsch modifiziert.

Beispiel 3: Polysaccharid-Sphären, die einen wässerigen aktiven Bestandteil enthalten

In Schritt (1) werden 8,8 kg Johannisbrotmehl in 400 kg entmineralisiertem Wasser suspendiert.

In Schritt (2) werden 30 kg der in (1) beschriebenen Zubereitung zu 20 kg einer wässerigen Lösung, die den aktiven Bestandteil enthält, zugesetzt. Beispielsweise wird ein wässeriger GINKGO-BILOBA- oder ORCHIDEEN- oder anderer Pflanzen-Extrakt angegeben.

Nach dem innigen Mischen der beiden Zusammensetzungen wird die Zubereitung emulgiert, die Sphären werden vernetzt und dann gewaschen, wie in Beispiel 1 beschrieben.

Beispiel 4: Polysaccharid-Sphären, die ein hydrolösliches Pulver oder ein Reagens in unlöslicher Form enthalten

Wie in Beispiel 3 wird eine Johannisbrotmehl-Zubereitung hergestellt, dann werden zu 45 kg dieser Zubereitung 1 bis 10 kg eines hydrolöslichen oder unlöslichen, pulverförmigen aktiven Bestandteils zugesetzt.

Beispielsweise werden als so eingekapselte aktive Bestandteile Pflanzen-Extrakte (ALBAN, MULLER, WILLIAM RANSOM), tierische oder pflanzliche, pulverförmige aktive Bestandteile, Pflanzen oder mikronisierte Algen oder ein anderer Trockenextrakt angegeben.

Nach dem innigen Mischen wird die Zubereitung emulgiert, die Sphären werden vernetzt und dann gewaschen, wie in Beispiel 1 beschrieben.

Beispiel 5: Polysaccharid-Sphiren, die einen Öligen oder fett- löslichen aktiven Bestandteil enthalten

Nach der Herstellung von Polysaccharid-Gel, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird eine erste Öl-in-Wasser-Emulsion in An- oder Abwesenheit eines Emulsionsstabilisators (Kolbide, Makromoleküle, Emulgatoren) hergestellt, worin die Ölphase die Phase ist, die den aktiven Bestandteil enthält, und worin die wässerige Phase das Polysaccharid-Gel ist.

So werden beispielsweise zu 30 kg der Polysaccharid-Zubereitung 1 bis 20 kg einer Ölphase, wie Vitamin A-Palmitat oder Vitamin E-Acetat, zugesetzt.

Nach heftigem Rühren mit einem beliebigen mechanischen Mittel, das eine sehr feine Emulsion herstellen kann (Turbine, Ultra-turax, Ultraschall), wird die innige Mischung emulgiert, die Sphären werden vernetzt und dann gewaschen, wie in Beispiel 1 beschrieben.

In allen vorhergehenden Beispielen wurde der Ausdruck "Sphären" verwendet, diese schließen jedoch auch Kapseln ein. Andererseits können die erhaltenen Sphären oder Kapseln wie sie sind alimentär, kosmetisch oder pharmazeutisch verwendet werden. Bevorzugt wird in diesem Zusammenhang ein aktiver Bestandteil auch eingekapselt, wie beispielsweise in den Beispielen 3 bis 5 beschrieben.

Weiters werden die Beispiele unter Verwendung eines Johannisbrotmehls ohne Galactomannane als Polysaccharid angegeben. Als Polysaccharid können auch Carrageenane, Glucomannane, natürliche Gummen, Amylose oder Amylopektin oder aus einer Fermentation stammende Polysaccharide verwendet werden. Es wird jedoch bevorzugt, ein Galactomannan, insbesondere Johannisbrot, zu verwenden, da sehr gute Ausbeuten mit einem einfachen Verfahren, das im industriellen Maßstab verwendbar ist, insbesondere alimentär, kosmetisch oder pharmazeutisch, erhalten werden können.

Es können auch chemisch modifizierte Polysaccharide mit primären Alkohol-Funktionen verwendet werden, die in einem Abstand von der Polymerkette vorliegen, um leichter zugänglich zu sein, insbesondere bei einem möglichen Umsetzen mit einem Vernetzungsmittel zur Bildung von Mikrosphären oder Mikrokapseln gemäß der vorliegenden Erfindung. So können auch Hydroxyalkyl- Derivate von Polysacchariden verwendet werden, insbesondere C&sub1;-C&sub3;&sub0;-Hydroxyalkyl-Derivate und bevorzugt C&sub1;-C&sub3;&sub0;-Cellulosehydroxyalkyl-Derivate. Das folgende Beispiel ist ein Ausführungsbeispiel dieser Kategorie.

Beispiel 6: Polysaccharid-Sphären aus chemisch modifizierten Polysacchariden

Es wird wie in Beispiel 1 beschrieben vorgegangen, außer daß in Schritt 1 der Herstellung ein im Handel erhältliches, chemisch modifiziertes Polysaccharid, wie eine Hydroxyethylcellulose vom Typ Natrosol 250 , vertrieben von Aqualon, anstelle eines Johannisbrot-Polysaccharids verwendet wird. Die Herstellung des Polysaccharids ist wie folgt:

12 kg Hydroxyethylcellulose, im Handel erhältlich unter dem Handelsnamen Natrosol 250 von Aqualon, werden in 400 kg kaltem entmineralisierten Wasser suspendiert, wobei so eine Konzentration von 3 Masse-% chemisch modifiziertem Polysaccharid erhalten wird. Dann wird die Zubereitung unter Rühren 1 h lang auf 40ºC erhitzt, wobei eine sehr homogene Zubereitung erhalten wird. Nach Abkühlen auf etwa Umgebungstemperatur werden 20 kg NaHCO&sub3; unter heftigem Rühren zugesetzt. Nach vollständigem Lösen stabilisiert sich der pH auf einen Wert zwischen 8 und 8,4.

Der Rest der Herstellung ist identisch mit Beispiel 1.

Auf diese Weise umfaßt die Erfindung alle Mittel, die äquivalente Techniken der beschriebenen Mittel darstellen, sowie ihre verschiedenen Kombinationen.


Anspruch[de]

1. Verwendung von Polysacchariden mit primären Alkohol-Funktionen zur Herstellung von Mikrokapseln oder Mikrosphären durch Grenzflächenvernetzung der primären Alkohol-Funktionen des Polysaccharids mit einem Grenzflächenvernetzungsmittel, das aus einem Säuredichlorid oder einem Säureanhydrid besteht.

2. Mikrokapseln oder Mikrosphären, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Wand aus Polysaccharid mit primären Alkohol-Funktionen, die durch Grenzflächenvernetzung mit einem aus einem Säuredichlorid oder einem Säureanhydrid bestehenden Grenzflächenvernetzungsmittel vernetzt sind, umfassen.

3. Mikrokapseln oder Mikrosphären nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polysaccharid eine Molmasse von mehr als 5000 Dalton aufweist.

4. Mikrokapseln oder Mikrosphären nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Polysaccharid 1 bis 4 primäre Alkohol-Funktionen pro Diose-Einheit umfaßt.

5. Mikrokapseln oder Mikrosphären nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Polysaccharid ausgewählt ist aus einem natürlichen Polysaccharid, beispielsweise Galactomannanen, Carrageenanen, Glucomannanen, natürlichen Gummen, Amylose oder Amylopektin und ihren Mischungen, aus einer Fermentation stammenden Polysacchariden; oder einem chemisch modifizierten Polysaccharid, das primäre Alkohol-Gruppen umfaßt, die in einem Abstand von der Polymer-Kette vorliegen, und die spezifisch bei einem möglichen Umsetzen mit einem Vernetzungsmittel leichter zugänglich sind, insbesondere C&sub1;-C&sub3;&sub0;-Hydroxyalkyl- Derivaten von Polysacchariden.

6. Mikrokapseln oder Mikrosphären nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen alimentären, kosmetischen oder pharmazeutischen aktiven Bestandteil enthalten.

7. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln oder Mikrosphären, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Schritte umfaßt:

ein Polysaccharid mit primiren Alkohol-Funktionen wird in einer wässerigen Phase dispergiert oder gelöst, indem eine wässerige Phase erhalten wird, die das Polysaccharid in Dispersion oder im gelösten Zustand enthält, die wässerige Phase wird mit einer organischen Phase, die mit Wasser nicht mischbar ist und ein aus einem Säuredichlorid oder einem Säureanhydrid bestehendes Grenzflächenvernetzungsmittel enthält, in Berührung gebracht, wobei eine Grenzflächenvernetzung der primären Alkohol- Funktionen des Polysaccharids während einer ausreichenden Dauer bewirkt wird, um Mikrosphären oder Mikrokapseln mit einer Wand zu erhalten, die das Polysaccharid mit durch das Säuredichlorid oder das Säureanhydrid vernetzten, primären Alkohol-Funktionen enthält, wobei so Ester-Bindungen gebildet werden, und anschließend werden die Mikrosphären oder Mikrokapseln vom Reaktionsmedium durch ein beliebiges Trennmittel getrennt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine alkalische wässerige Phase mit einem pH von mehr als 7, insbesondere zwischen etwa 7,1 und etwa 10, verwendet wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Polysaccharid in der wässerigen Phase in einer Konzentration zwischen 0,2 % und 30 %, bezogen auf die Masse der wässerigen Phase, vorliegt.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Polysaccharid während einer ausreichenden Dauer erhitzt wird, um ein vollständiges Lösen des Polysaccharids zu erhalten, und dann die wässerige Phase auf Umgebungstemperatur abgekühlt wird.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Phase ein Pflanzenöl, ein Fettsäureester, ein Mineralöl, ein Silikon oder ein apolares organisches Lösungsmittel, insbesondere Hexan, Cyclohexan oder Chloroform, verwendet wird.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine Emulsion unter Verwendung eines Emulgators in einer Ölphase hergestellt wird.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß ein hydrolöslicher, hydrodispergierbarer, unlöslicher oder fettlöslicher aktiver Bestandteil mit der wässerigen Phase, die das Polysaccharid enthält, innig gemischt wird.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn es sich um einen fettlöslichen aktiven Bestandteil handelt, ein Emulsionsstabilisator, beispielsweise ein Kolloid, ein Makromolekül oder ein synthetischer oder natürlicher Emulgator, verwendet wird.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Massemenge des Vernetzungsmittels in bezug auf die Masse der Polysaccharid-Lösung zwischen 20 und 60 % variiert.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Polysaccharid ausgewählt wird aus einem natürlichen Polysaccharid, beispielsweise Galactomannanen, Carrageenanen, Glucomannanen, natürlichen Gummen, Amylose oder Amylopektin und ihren Mischungen; aus einer Fermentation stammenden Polysacchariden; oder einem chemisch modifizierten Polysaccharid, das primäre Alkohol-Gruppen umfaßt, die in einem Abstand von der Polymer-Kette vorliegen, und die spezifisch bei einem möglichen Umsetzen mit einem Vernetzungsmittel leichter zugänglich sind, insbesondere C&sub1;-C&sub3;&sub0;-Hydroxyalkyl-Derivaten von Polysacchariden

17. Alimentäre, kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie Mikrokapseln oder Mikrosphären mit einer Wand aus Polysaccharid mit primären Alkohol- Funktionen, die durch Grenzflächenvernetzung mit einem aus einem Säuredichlorid oder einem Säureanhydrid bestehenden Grenzflächenvernetzungsmittel vernetzt sind, umfaßt, wobei so Ester- Bindungen gebildet werden, welche Mikrokapseln oder Mikrosphären vorzugsweise zumindest teilweise eine Substanz von alimentärem, kosmetischen oder pharmazeutischem Interesse enthalten.

18. Verfahren zur Herstellung einer alimentären, kosmetischen oder pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest teilweise Mikrokapseln oder Mikrosphären mit einer Wand aus Polysaccharid mit primären Alkohol-Funktionen, die mit einem aus einem Säuredichlorid oder einem Säureanhydrid bestehenden Grenzflächenvernetzungsmittel vernetzt sind, verwendet werden, welche Mikrokapseln oder Mikrosphären vorzugsweise zumindest teilweise einen alimentären, kosmetischen oder pharmazeutischen aktiven Bestandteil enthalten.







IPC
A Täglicher Lebensbedarf
B Arbeitsverfahren; Transportieren
C Chemie; Hüttenwesen
D Textilien; Papier
E Bauwesen; Erdbohren; Bergbau
F Maschinenbau; Beleuchtung; Heizung; Waffen; Sprengen
G Physik
H Elektrotechnik

Anmelder
Datum

Patentrecherche

Patent Zeichnungen (PDF)

Copyright © 2008 Patent-De Alle Rechte vorbehalten. eMail: info@patent-de.com