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Dokumentenidentifikation DE69306545T2 03.04.1997
EP-Veröffentlichungsnummer 0609606
Titel Tucaresol als Mittel zur Immunopotentierung
Anmelder The Wellcome Foundation Ltd., London, GB
Erfinder Rhodes, John Richard, Beckenham, Kent BR3 3BS, GB
Vertreter W. Kraus und Kollegen, 80539 München
DE-Aktenzeichen 69306545
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument En
EP-Anmeldetag 17.09.1993
EP-Aktenzeichen 933073736
EP-Offenlegungsdatum 10.08.1994
EP date of grant 11.12.1996
Veröffentlichungstag im Patentblatt 03.04.1997
IPC-Hauptklasse A61K 31/11

Beschreibung[de]

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 4-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)benzoesäure als ein die Immunantwort verstärkendes Mittel und die Verwendung von Kombinationen einer solchen Verbindung mit Anti-Tumor- oder anti-infektiösen Arzneimitteln zur Prophylaxe oder Behandlung solcher Erkrankungen, die aus Tumoren oder Infektionen entstehen.

Das europäische Patent Nr. 54924 beschreibt 4-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)benzoesäure (die Verbindung der Formel (I))

ihre Synthese und ihre Eigenschaften als nach links verschiebendes Mittel der Sauerstoffdissoziationskurve. Das europäische Patent Nr. 54924 beschreibt, daß die Verbindung der Formel (I) die Affinität des Hämoglobins für Sauerstoff erhöht, wodurch eine vorübergehende Hypoxie in normalen und von Tumor befallenem Gewebe verursacht wird und daß sie zur Erhöhung der Radiosensibilität von Tumoren verwendet werden kann. Auf alle hier vorstehenden oder im folgenden genannten Literaturstellen wird hiermit Bezug genommen. Der generische Name für die Verbindung der Formel (I) ist Tucaresol.

Die hauptsächliche Schutzfunktion des Immunsystems betrifft die Resistenz gegenüber dem Eindringen von Krankheitserregern einschließlich Viren, Rickettsien, Mykoplasmen, Bakterien, Pilzen und Parasiten aller Typen. Die Verbesserung der Immunantwort, insbesondere wenn sie geschwächt ist, verbessert die Resistenz gegenüber Infektionen oder Befall durch irgendeinen der vorstehend genannten Krankheitserreger.

Eine zweite Schutzfunktion des Immunsystems ist der Widerstand gegenüber der Transplantation von Fremdgewebe, das entweder in natürlicher oder fötal-mütterlicher Beziehung steht oder unnatürlich ist, wie es durch einen Transpl antatchi rurgen durchgeführt wird.

Als eine dritte Schutzfunktion des Immunsystems gilt die Resistenz gegenüber der Entwicklung von malignen Zellen, wie bei Krebs. Die Verwendung von Mitteln zur Verstärkung der Immunantwort bei Krebs gilt als logischer Weg, um die Tumorabstoßung zu verstärken und um das Wiederauftreten eines Tumors nach anderen Therapieformen zu hemmen.

Eine vierte Schutzfunktion ist die Aufrechterhaltung einer fehlenden Eigenreaktivität durch positive Suppressormechanismen. Bei Autoimmunerkrankungen und verwandten Erkrankungen treten eine Immunreaktivität gegen Selbstantigene oder übersteigerte, erhöhte Antworten auf, die selbstzerstörend sind.

Jeder der schützenden Funktionen des Immunsystems kann durch eine nichtspezifische Therapie mit Mitteln zur Verstärkung der Immunantwort allein oder in Kombination mit anderen Mitteln, die verwendet werden, um die Resistenz gegenüber eindringenden Krankheitserregern zu verbessern oder diese abzutöten, modifiziert werden. Zusätzlich kann die spezifische Resistenz durch die Verwendung von Mitteln zur Verstärkung der Immunantwort zusammen mit einer Form eines Antigens, wie in einem Impfstoff, unter Verwendung von beispielsweise einem Virus, Tumorzellen etc. erhöht werden. Diese Verwendung kann entweder dazu dienen, die spezifische Immunität oder die Toleranz zu induzieren. Die zuletztgenannte ist beispielsweise die Verwendung mit einem Antigen bei einer Allergie oder einer Autoimmunerkrankung. Die Verwendung von Mitteln zur Verstärkung der Immunantwort kann entweder therapeutisch oder prophylaktisch erfolgen. Die zuletztgenannte Verwendung erfolgt insbesondere bei älteren Menschen, bei denen Infektion, Autoimmunität und Krebs häufiger sind. Der Zeitplan und der Verabreichungsweg sind bei der Bestimmung, ob eine positive oder negative Antwort als Ergebnis erhalten wird, kritisch. Jedes Mittel, das eine Immunantwort verstärken kann, kann diese in Abhängigkeit vom Zeitplan und der Dosierung hemmen. So könnte unter bestimmten Umständen ein Mittel zur Verstärkung der Immunantwort als immunsuppressives Mittel zur Verwendung bei Allergie, Autoimmunität und Transplantation verwendet werden.

Ein Mittel zur Verstärkung der Immunantwort bedeutet ein Mittel, das eine unterdrückte Immunfunktion wiederherstellen kann oder eine normale Immunfunktion verstärken kann oder beides. Jedoch kann wegen bestimmter Elemente des Immunsystems ein Mittel zur Verstärkung der Immunantwort auch immunsuppressive Wirkungen besitzen.

Die Immunantwort wird von den T-Lymphozyten dirigiert, deren stereospezifische Rezeptoren, durch an spezialisierte Moleküle (MHC) auf der Oberfläche der Antigen-präsentierenden Zellen gebundene antigene Fragmente, gesteuert werden. Zusätzlich zu der spezifischen Interaktion zwischen einem T-Zell-Rezeptor und einem Antigen-MHC-Komplex benötigen T-Zellen costimulierende Signale, die von den Antigen-präsentierenden Zellen geliefert werden. Die Wechselwirkung zwischen den Antigen-präsentierenden Zellen und den T-Zellen ist mit zusätzlichen Adhäsionsmolekülen verbunden, von denen einige mit der T-Zell-Rezeptor-Antigen-MHC-Wechselwirkung verknüpft sind und andere von dieser Wechselwirkung getrennt sind. Einige dieser Adhäsionsmoleküle liefern costimulatorische Signale. Zusätzlich zeigten in-vitro-Studien, daß vorübergehende covalente chemische Reaktionen zwischen Liganden der Zelloberfläche bei der Antigen-spezifischen Aktivierung der T-Zellen notwendig sind (Rhodes, J. (1989), J. Immunol. 143:1482; Gao, X.M. & Rhodes, J. (1990), J. Immunol. 144-2883; Rhodes, J. (1990), J. Immunol. 145:463). Diese nehmen die Form einer Carbonyl-Amino-Kondensation (Bildung einer Schiff-Base) zwischen Gruppen auf den APC- und der T-Zell-Oberfläche an.

Es wurde nun gefunden, daß die Verbindung der Formel (I) oder physiologisch verträgliche Salze davon überraschenderweise als Mittel zur Verstärkung der Immunantwort wirken.

In den Salzen der Verbindung der Formel (I) liegt die biologische Aktivität in dem Ether (Anionanteil), und die Identität des Kations ist weniger bedeutend, obwohl es zur Verwendung in der Medizin bevorzugt pharmakologisch verträglich für den Empfänger ist. Geeignete Salze umfassen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, und mit organischen Basen gebildete Salze.

Daher können die erfindungsgemäße Verbindung oder physiologisch verträgliche Salze davon zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen ein Defekt im Immunsystem und/oder ein ineffektiver Verteidigungsmechanismus des Wirts vorliegt, oder um die Aktivität des Immunsystems über die normalen Spiegel zu erhöhen, verwendet werden.

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 4-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)benzoesäure oder physiologisch verträglicher Salze davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verstärkung einer Immunantwort.

Unter Verstärkung einer Immunantwort wird die Wiederherstellung einer unterdrückten Immunfunktion, die Verstärkung einer normalen Immunfunktion oder beides verstanden. Immunfunktion ist als die Entwicklung und Expression von humoraler (Antikörper-vermittelter) Immunität, zellulärer (T-Zell-vermittelter) Immunität oder Makrophagen- und Granulozyten-vermittelter Resistenz definiert.

In der vorliegenden Beschreibung wird der Ausdruck "immungeschwächter Patient" verwendet, um Patienten mit einem geschwächten oder defekten Immunsystem zu beschreiben. Ein immungeschwächter Patient kann durch ein T-Lymphozyten-Proliferationsassay charakterisiert werden. Unter Verwendung dieses Assays werden immungeschwächte Patienten durch eine verringerte Fähigkeit der T-Zellen, auf eine Stimulation durch Mitogene und Antwort-Antigene zu antworten, gekennzeichnet. Ein Beispiel für ein üblicherweise in diesem Assay verwendetes Mitogen ist Phytohämagglutinin (PHA) bzw. Tetanus-Toxoid.

In Adler et al., Cancer (1980), 45, 2062-2063 wurde die Immunfunktion von Brustkrebspatientinnen mittels des T-Lymphozyten-Proliferationsassays unter Verwendung von PHA bewertet. Die quantitative Abschätzung der Lymphozytenantwort auf PHA wurde auf einen Stimulationsindex (SI) bezogen. In dem vorstehend genannten Papier wurde ein SI-Wert unter 14 als unter normal definiert, und so konnten diese Patienten als immungeschwächt angesehen werden. Folglich wird in dieser Anmeldung auch angenommen, daß Krebspatienten mit einem SI-Wert unter 14 immungeschwächt sind.

Es gibt eine Vielzahl von Umständen, unter denen das Immunsystem defekt oder geschwächt sein kann. Beispielsweise ist eine Immunschwäche bei unausgebildeten oder frühgeborenen Kindern (Neugeborenen) häufig. Sie kann auch das Ergebnis einer Suppression durch bestimmte Arzneimittel, die beabsichtigt ist, z.B. als Nebenwirkung einer Krebs-Chemotherapie, sein. Gestörtes Wachstum eines oder mehrerer der aufbauenden Teile des Immunsystems, z.B. wie bei bestimmten Krebsformen, kann auch zu einem Immundefekt führen. Ein Immundefekt kann ferner durch virale Infektionen einschließlich des menschlichen Immunschwächevirus (HIV) hervorgerufen werden.

Die Verbindung der Formel (I) oder physiologisch verträgliche Salze können zur Behandlung oder Prophylaxe von immungeschwächten Säugern allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, z.B. mit anderen antiviralen Mitteln oder mit anderen Anti-Krebs-Mitteln verabreicht werden.

Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindung der Formel (I) oder physiologisch verträglicher Salze davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe akuter und chronischer viraler Infektionen.

Beispiele für akute virale Infektionen, gegen die die Therapie zur Verstärkung der Immunantwort mit der Verbindung der Formel (I) oder mit physiologisch verträglichen Salzen davon verwendet werden kann, bevorzugt zusammen mit einem antiviralen Mittel, sind:

Herpesviren, Influenzaviren, Parainfluenzaviren, Adenoviren, Coxsakieviren, Picornaviren, Rotaviren, Hepatitis-A-Virus, Mumpsvirus, Rötelnvirus, Masernvirus, Pockenviren, respiratorische synzytische Viren, Papillomaviren und Enteroviren, Arenaviren, Rhinoviren, Poliovirus, Newcastle-Krankheit-Virus, Tollwutvirus, Arboviren.

Beispiele für chronische virale Infektionen, gegen die die Therapie zur Verstärkung der Immunantwort mit der Verbindung der Formel (I) oder mit physiologisch verträglichen Salzen davon verwendet werden kann, sind:

Persistierende Herpesvirus-Infektionen, Epstein-Barr-Virus-Infektion, persistierende Rötelinfektionen, Papovirus-Infektionen, Hepatitisvirus- Infektionen und Infektionen mit dem menschlichen Immunschwächevirus (HIV).

Die vorliegende Erfindung ist auf die Behandlung der viralen Hepatitis in allen ihren Formen anwendbar, wobei fünf Typen nun als Hepatitis A, B, C, D bzw. E anerkannt sind.

Von den DNA-Viren sind diejenigen der Herpesgruppe die Quellen für die häufigsten viralen Erkrankungen im Menschen. Diese Gruppe umfaßt das Herpes-simplex-Virus (HSV), das Varicella-Zoster-Virus (VZV), das Cytomegalievirus (CMV), das Epstein-Barr-Virus (EBV) und das menschliche Herpesvirus 6 (HHV6). HSV 1 und HSV 2 sind einige der häufigsten infektiösen Erreger des Menschen. Die meisten dieser Viren können in den Nervenzellen des Wirts persistieren. Einmal infiziert, besteht für den Patienten das Risiko, wiederkehrender klinischer Manifestationen der Infektion, die sowohl physisch als auch psychologisch Leiden verursachen können.

Eine HSV-Infektion ist oft durch extensive und schwächende Läsionen der Haut, des Mundes und/oder der Genitalien gekennzeichnet. Die Primärinfektionen können subklinisch sein, obwohl sie dazu neigen, schwerer zu sein als Infektionen bei Individuen, die zuvor dem Virus exponiert waren. Eine Augeninfektion durch HSV kann zu einer Keratitis oder Katarakten führen, wodurch das Sehvermögen des Wirts gefährdet wird. Die Infektion kann sich bei Neugeborenen, bei immungeschwächten Patienten einschließlich AIDS-Patienten oder beim Vordringen der Infektion in das zentrale Nervensystem als tödlich erweisen.

Varicella-Zoster (VZV) ist ein Herpesvirus, das Windpocken und Herpes-Zoster verursacht. Windpocken ist die Primärerkrankung, die bei einem Wirt ohne Immunität erzeugt wird, und bei jungen Kindern ist dies üblicherweise eine leichte Erkrankung, die durch einen bläschenartigen Ausschlag und Fieber gekennzeichnet ist. Gürtelrose oder Zoster ist die wiederkehrende Form der Erkrankung, die bei Erwachsenen vorkommt, die zuvor mit dem Varicella-Zoster-Virus infiziert wurden. Die klinischen Manifestationen von Herpes-Zoster sind durch Neuralgie und einen bläschenartigen Hautausschlag, der unilateral oder dermatomal verteilt ist, gekennzeichnet. Die Ausbreitung der Entzündung kann zu Paralyse oder Krämpfen führen. Ein Koma kann eintreten, wenn die Himhäute befallen werden. Bei immungeschwächten Patienten kann VZV disseminieren und eine ernste oder sogar tödliche Erkrankung hervorrufen. VZV ist bei Patienten mit immunsuppressiven Arzneimitteln für Transplantatzwecke oder zur Behandlung von malignen Neoplasien eine ernstzunehmende Infektion und ist eine ernstzunehmende Komplikation bei AIDS-Patienten infolge ihres verschlechterten Immunsystems.

Gemeinsam mit anderen Herpesviren führt eine Infektion mit CMV zu einer lebenslangen Assoziation von Virus und Wirt, und nach der Primärinfektion kann das Virus für eine Reihe von Jahren verborgen bleiben. Eine kongenitale Infektion nach einer Infektion der Mutter während der Schwangerschaft kann zu klinischen Wirkungen, wie Tod oder einer schweren Erkrankung (Mikrocephalie, Hepatosplenomegalie, Gelbsucht, geistige Behinderung), Retinitis, die zu Blindheit führt oder in weniger schweren Formen zu Wachstumsbehinderungen und zur Empfänglichkeit für Brustkorb- und Ohrinfektionen führen. CMV-Infektionen bei Patienten, die immungeschädigt sind, beispielsweise als Ergebnis einer malignen Erkrankung, Behandlung mit immunsuppressiven Arzneimitteln nach Transplantation oder HIV-Infektion kann zu Retinitis, Lungenentzündung, Magen-Darm-Störungen und neurologischen Erkrankungen führen. Eine CMV-Infektion bei AIDS-Patienten ist eine überwiegende Todesursache bei 50 bis 80% der adulten Patientenpopulation; es liegt in latenter Form vor und kann im immungeschädigten Patienten reaktiviert werden.

Das Epstein-Barr-Virus (EBV) verursacht die infektiöse Mononukleose und eine Haarleukoplakie und wird auch als verursachender Erreger von Krebs bei Menschen, wie Nasopharyngealkrebs, immunplastisches Lymphom, Burkitt-Lymphom, vorgeschlagen.

HBV ist ein viraler Krankheitserreger mit weltweit gesteigerter Bedeutung. Das Virus ist ethiologisch mit dem primären Hepatozellcarcinom assoziiert und gilt als Ursache von etwa 80% der Leberkrebserkrankungen in der Welt. In den Vereinigten Staaten werden jährlich mehr als 10.000 Menschen wegen einer HBV-Erkrankung in das Krankenhaus eingeliefert, und rund 250 sterben an einer fulminanten Erkrankung. In den Vereinigten Staaten gibt es gegenwärtig einen geschätzten Pool von 500.000 bis 1 Million infektiöse Krankheitsträger. Die chronisch aktive Hepatitis entwickelt sich im allgemeinen bei mehr als 25% der Träger und schreitet oft bis zur Cirrhose fort. Klinische Wirkungen der Infektion mit HBV können Kopfschmerzen, Fieber, Unwohlsein, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie und Bauchschmerzen sein. Die Replikation des Virus wird üblicherweise durch das Immunsystem kontrolliert, wobei die Erholungsphase beim Menschen Wochen oder Monate dauert, aber die Infektion kann schwerer sein und dann zu einer wie vorstehend dargelegten persistierenden chronischen Lebererkrankung führen.

Von den RNA-Viren nahm eine Gruppe besondere Bedeutung ein, und dies sind die Retroviren. Retroviren bilden eine Subgruppe der RNA-Viren, die zur Replikation die RNA ihres Genoms zuerst in DNA "umgekehrt transkribieren" müssen (Transkription bezeichnet herkömmlicherweise die Synthese von RNA aus DNA).

Sobald das virale Genom in Form von DNA vorliegt, kann es in das Wirtszellgenom eingebaut werden, wobei es dann den Transkriptions- /Translationsapparat der Wirtszelle zum Zwecke der Replikation ausnützen kann. Sobald die virale DNA eingearbeitet ist, kann sie in der Tat von der Wirts-DNA nicht unterschieden werden, und in diesem Zustand kann das Virus für die Lebensdauer der Zelle persistieren.

Im Fall einer Immunsuppression als Ergebnis einer HIV-Infektion kann die Prophylaxe von denjenigen benötigt werden, die als HIV-seropositiv diagnostiziert wurden, d.h. mit Antikörpern gegen HIV und denjenigen mit PGL (progressiver generalisierter Lymphadenopathie) oder ARC (AIDS-verwandter Komplex) sowie bei Patienten, die an AIDS leiden oder an einer AIDS-artigen Immunschwäche leiden, bei denen die HIV-Infektion nicht nachweisbar ist, und die auch eine Wiederherstellung der Immunabwehr durch Mittel, die für kein spezielles Virus spezifisch sind, benötigen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln zur Behandlung der vorstehenden Infektionen oder Zustände verwendet werden. Erfindungsgemäße Kombinationstherapien umfassen die Verabreichung mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon und mindestens eines weiteren pharmazeutisch aktiven Inhaltstoffs. Der aktive Inhaltsstoff/die aktiven Inhaltsstoffe und die pharmakologisch wirksamen Mittel können zusammen oder getrennt verabreicht werden, und bei getrennter Verabreichung kann diese gleichzeitig oder aufeinanderfolgend in beliebiger Reihenfolge erfolgen. Die Mengen des aktiven Inhaltsstoffs/der aktiven Inhaltsstoffe und des pharmakologisch aktiven Mittels/der pharmakologisch aktiven Mittel und der relative Zeitpunkt der Verabreichung werden ausgewählt, um die gewünschte kombinierte therapeutische Wirkung zu erzielen. Bevorzugt umfaßt die Kombinationstherapie die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon und eines der nachstehend genannten Mittel. Beispiele für solche weiteren therapeutischen Mittel umfassen Mittel, die zur Behandlung von HIV-Infektionen oder damit assoziierten Zuständen effektiv sind, wie beispielsweise 3'-Azido-3'-desoxythymidin (Zidovudin), anderer 2',3'-Didesoxynukleoside, wie 2',3'-Didoxycytidin, 2',3'-Didesoxyadenosin und 2',3'-Didoxyinosin, Carbovir, acyclische Nukleoside (beispielsweise Acyclovir), 2',3'-Didehydrothymidin, Proteaseinhibitoren, wie N-tert.-Butyldechydro-2-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-[[(N-2-chinolylcarbonyl)-L-asparginyl]butyl]-(4aS,8aS)isochinolin-3(S)-carboxamid (Ro 31-8959), Oxathiolannukleosid- Analoga, wie cis-(1-(2-Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)cytosin oder cis- (1-(2-Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)-5-fluorcytosin, 3'-Desoxy-3'-fluorthymidin, 2',3'-Didesoxy-5-ethinyl-3'-fluoruridin, 5-Chlor-2',3'-didesoxy-3'- fluoruridin, Ribavirin, 9-[4-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)but-1-yl]guanin (H2G), TAT-Inhibitoren, wie 7-Chlor-5-(2-pyrryl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(H)-on (Ro5- 3335) oder 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(1H-pyrrol-2-yl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-amin (Ro24-7429), Interferone, wie α-Interferon, Hemmstoffe der Nierenausscheidung, wie Probenezid, Nukleosid, Transportinhibitoren, wie Dipyridamol, Pentoxifyllin, N-Acetylcystein, Procystein, α-Trichosanthin, Phosphomoameisensäure sowie Immunmodulatoren, wie Interleukin II, Granulozyten-Makrophagen- Kolonie-stimulierende-Faktoren, Erythopoetin, lösliches CD&sub4; und gentechnisch hergestellte Derivate davon. Beispiele für weitere derartige therapeutische Mittel, die zur Behandlung von HBV-Infektionen effektiv sind, umfassen Carbovir, Oxathiolan-Nukleosid-Analoga, wie cis-(1-(2-Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl)cytosin oder cis-1-(2-(Hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl-5- fluorcytosin, 2',3'-Didoxy-5-ethinyl-3'-fluoruridin, 5-Chlor-2',3'-didoxy-3'- fluoruridin, 1-(β-D-Arabinofuranosyl)-5-propinyluracil, Acyclovir und Interferone, wie α-Interferon.

Es wurde beschrieben (Hughes, W.T. (1987) Treatment and Prophylaxis of Pneumocystis carinii pneumonia, Parasitology Today 3(11), 332-335), daß mindestens 60% der Patienten mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) an einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie leiden.

Ohne Behandlung ist Pneumocystis-carinii-Pneumonie fast immer bei immungeschädigten Wirten tödlich. Die am häufigsten verwendeten Behandlungen für diesen Zustand sind Trimethoprim-Sulphamethoxazol (Cotrimoxaol) und Pentamidin. Jedoch wurde beschrieben, daß diese beiden Behandlungen nur zu etwa 50 bis 70% bei AIDS-Patienten wirksam sind und ein viel stärkeres Auftreten von ungünstigen Reaktionen als üblich (etwa 50%) verursachen (Wofsy, C.B. Antimicrobial Agents Annual, 1986, Bd. 1, 5. 377-400). Es besteht daher eine Notwendigkeit nach neuen Mitteln, insbesondere zur Prophylaxe von P. carinii-Pneumonie.

Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindung der Formel (I) und von physiologisch verträglichen Salzen davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Pneumocystis-carinii-Infektionen bei Säugern (einschließlich Menschen).

Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindung der Formel (I) und von physiologisch verträglichen Salzen davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krebs bei Säugern (einschließlich Menschen).

Gemäß einem weiteren Gesichtspunkt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindung der Formel (I) und von physiologisch verträglichen Salzen davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krebs außer Radiotherapie.

Die Verbindung der Formel (I) oder physiologisch verträgliche Salze davon können auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krebs in einer wesentlich niedrigeren Tagesdosis und für eine längere Zeitspanne als die zuvor in der EP 54924 offenbarte verwendete Dosierung verwendet werden. Die Dauer der Dosierung zur Behandlung und Prophylaxe von Krebs unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung ist länger als für die Radiosensibilisierung verwendet werden würde.

Beispiele für Krebsformen, die sich für die Behandlung mit der Verbindung der Formel (I) besonders eignen sind: Melanome, Cervixkrebs, Brustkrebs, Colonkrebs, Krebs des Hals und Nackens, Magenkrebs, Nierenkrebs, Kehlkopfkrebs, Rektalkrebs und Non-Hodgkin-Lymphome. Krebsarten, die tumorspezifische Antigene oder auf normalen Zellen selten oder in sehr niedriger Dichte exprimierte Antigene exprimieren, sind mögliche Ziele der Therapie. Krebsarten, die tumorspezifische cytotoxische T-Zellen enthalten, die anerg oder sonst ineffektiv sind, sind mögliche Ziele für die Therapie. Chirurgisch resizierte Tumorarten, bei denen ein hohes Rezidivrisiko besteht, eignen sich auch für die Therapie mit der Verbindung der Formel (I). Auch Patienten mit einem frühen Krebsstadium mit minimaler Erkrankung oder lokalisierter Erkrankung eignen sich für die Therapie.

Die Verbindung der Formel (I) wirkt vermutlich dadurch, daß sie ein co-stimulierendes Signal an donierte (teilsweise) aktivierte T-Zellen in vitro erzeugt und somit die T-Zellen maximal aktiviert.

Die Verbindung der Formel (I) kann an den menschlichen Empfänger auf einem Weg, ausgewählt aus oral, parenteral (einschließlich subkutan, intradermal, intramuskulär und intravenös), rektal und Inhalation, verabreicht werden. Die Größe einer effektiven Dosis einer Verbindung hängt von einer Anzahl von Faktoren einschließlich der Identität des Empfängers, des Typs der beteiligten Verstärkung der Immunantwort, der Schwere des zu behandelnden Zustands und des Verabreichungswegs ab und obliegt schließlich der Entscheidung des behandelnden Arztes.

Für jeden der vorstehend genannten Zustände liegt eine solche effektive Dosis im allgemeinen im Bereich von 0,5 bis 50 mg/kg Körpergewicht des menschlichen Empfängers pro Tag, bevorzugt im Bereich von 1 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag und am bevorzugtesten im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Eine optimale Dosis beträgt 3 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die vorstehenden Dosen gelten für die Verwendung am Menschen.

Die gewünschte Dosis kann zwischen 2 und 4 Subdosen, die in geeigneten Intervallen über den Tag verabreicht werden, vorliegen. Wenn so drei Subdosen verwendet werden, liegt jede allgemein im Bereich von 0,03 mg bis 33 mg, bevorzugt 0,16 mg bis 166 mg und am bevorzugtesten 0,3 bis 6,6 mg (Säure)/kg Körpergewicht mit einem Optimum von 1,0 mg (Säure)/kg Körpergewicht. Eine Tagesdosis für einen Menschen mit einem Gewicht im Bereich von 50 kg liegt im allgemeinen im Bereich von 5 mg bis 5 g (Säure), bevorzugt im Bereich von 25 mg bis 2,5 g (Säure) und am bevorzugtesten im Bereich von 50 mg bis 1 g (Säure). Optimalerweise beträgt eine Tagesdosis für den Menschen 150 mg (Säure). Die gewünschte Dosis wird bevorzugt als Tagesdosis über eine Zeitspanne von mindestens 5 Tagen, am bevorzugtesten über eine Zeitspanne von mindestens 28 Tagen, angeboten.

Während die Verbindung der Formel (I) als Rohchemikalie verabreicht werden kann, ist es bevorzugt, sie als Präparat in einer pharmazeutischen Formulierung zu verabreichen. Die erfindungsgemäßen Formulierungen umfassen eine Verbindung der Formel (I), wie vorstehend definiert, zusammen mit einem oder mehreren verträglichen Träger(n) dafür und gegebenenfalls weiteren therapeutischen Inhaltsstoffen. Der/die Träger muß/müssen in dem Sinne "verträglich" sein, daß sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung verträglich sind und für den Empfänger davon nicht schädlich sind.

Die Formulierungen umfassen diejenigen, die für die orale, parenterale (einschließlich subkutane, intradermale, intramuskuläre und intravenöse) und rektale Verabreichung geeignet sind, obwohl der geeignetste Verabreichungsweg beispielsweise vom Zustand des Empfängers abhängen kann. Die Formulierungen können zweckdienlicherweise in Dosiseinheitsform vorliegen, und können nach jedem der Verfahren, die auf dem Gebiet der Pharmazie gut bekannt sind, hergestellt werden. Alle Verfahren umfassen die Stufe des Assoziierens der Verbindung der Formel (I) (der Wirkstoff) mit dem Träger, der einen oder mehrere zusätzliche Inhaltsstoffe darstellt. Im allgemeinen werden die Formulierungen durch gleichförmiges und inniges Assoziieren des Wirkstoffs mit flüssigen Trägern oder feinverteilten festen Trägern oder beiden und anschließend, sofern erforderlich, Formung des Produkts zu der gewünschten Formulierung, hergestellt.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können als getrennte Einheiten vorliegen, wie Kapseln, Briefchen oder Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge des aktiven Inhaltsstoffs enthalten, als Pulver oder Granulat, als Lösung oder als Suspension in einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeit oder als Öl-in-Wasser- Flüssigemulsion oder als Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion. Der aktive Inhaltsstoff kann als Bolus, Elektuarium oder Paste ebenfalls vorliegen.

Eine Tablette kann durch Kompression oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Inhaltsstoff(en) hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können durch Komprimieren des aktiven Inhaltsstoffs in einer freifließenden Form, wie in einem Pulver oder einem Granulat, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, Gleitmittel, grenzflächenaktiven Mittel oder Dispergiermittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen eines Gemisches der pulverisierten Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder eingekerbt werden und können so formuliert werden, daß eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffs daraus erfolgt.

Formulierungen für die parenterale Verabreichung umfassen wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Lösungsvermittler enthalten können, die die Formulierung mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers isoton machen und wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel enthalten können. Die Formulierungen können in Dosiseinheits- oder Mehrfachdosisbehältern, beispielsweise versiegelten Ampullen und Phiolen, vorliegen und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers, beispielsweise Wasser für Injektionen unmittelbar vor Gebrauch benötigt. Extemporäre Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten der vorstehend beschriebenen Art hergestellt werden.

Formulierungen für die rektale Verabreichung können als Suppositorium mit üblichen Trägern, wie Kakaobutter, dargeboten werden.

Das europäische Patent Nr. 54924 enthält keine Aufforderung, die Verbindung der Formel (I) auf dem nasalen oder Lungenweg zu verabreichen und auch keinen Vorschlag, daß die Verbindung bei Verabreichung auf eine solche Art zur Behandlung der darin gelehrten Zustände effektiv sein würde. Die genannte Offenbarung enthält auch keine Beschreibung irgendeiner Formulierung, die für die Verabreichung auf dem Nasen- oder Lungenweg geeignet ist.

Formulierungen, die für die Verabreichung über die Backenhöhle geeignet sind, werden so dargeboten, daß Teilchen, die den aktiven Inhaltsstoff enthalten, und zweckdienlicherweise einen Durchmesser im Bereich von 0,5 bis 7 µm besitzen, in die Bronchialäste des Empfängers abgegeben werden.

Als eine Möglichkeit liegen solche Formulierungen in Form feinverteilter Pulver vor, die zweckdienlicherweise entweder in einer durchstechbaren Kapsel, geeigneterweise beispielsweise aus Gelatine zur Verwendung in einer Inhalationsvorrichtung oder alternativ als sich selbsttreibende Formulierung, umfassend den aktiven Inhaltsstoff, ein geeignetes Flüssigtreibmittel und gegebenenfalls andere Inhaltsstoffe, wie ein grenzflächenaktives Mittel und/oder ein festes Verdünnungsmittel, dargeboten werden. Sich selbsttreibende Formulierungen können auch verwendet werden, wobei der Wirkstoff in Form von Tröpfchen, einer Lösung oder Suspension abgegeben wird.

Solche sich selbsttreibende Formulierungen sind denjenigen, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, analog und können nach etablierten Verfahren hergestellt werden. Geeigneterweise werden sie in einem Behältnis, das entweder mit einem manuell betreibbaren oder automatisch funktionierenden Ventil versehen ist, das die gewünschten Sprüheigenschaften besitzt, hergestellt. Vorteilhafterweise ist das Ventil vom Dosiertyp, was ein festes Volumen, beispielsweise 50 bis 100 µl, bei jedem Betrieb davon abgibt.

Als weitere Möglichkeit kann der aktive Inhaltsstoff in Form einer Lösung zur Verwendung in einer Atomisier- oder Vernebelungsvorrichtung vorliegen, wobei ein beschleunigter Luftstrom oder ein Ultraschallrühren verwendet wird, um einen Nebel aus feinen Tröpfchen zur Inhalation zu erzeugen.

Formulierungen, die für die nasale Verabreichung geeignet sind, umfassen Darbietungen, die im allgemeinen denen, die vorstehend für die pulmonale Verabreichung beschrieben wurden, ähnlich sind. Bei Abgabe sollten solche Formulierungen zweckdienlicherweise einen Teilchendurchmesser im Bereich von 10 bis 200 µµ besitzen, um die Retention in der Nasenhöhle zu ermöglichen. Dies kann, sofern geeignet, durch Verwendung eines Pulvers mit einer geeigneten Teilchengröße oder die Wahl eines geeigneten Ventils erzielt werden. Andere geeignete Formulierungen umfassen grobe Pulver mit einem Teilchendurchmesser im Bereich zwischen 20 und 500 µm zur Verabreichung als rasche Inhalation durch die Nasenpassage aus einem Behältnis, das nahe an die Nase gehalten wird, und Nasentropfen, umfassend 0,2 bis 5% Gew./Vol. des aktiven Inhaltsstoffs in einer wäßrigen oder öligen Lösung.

Bevorzugte Dosiseinheitsformulierungen sind diejenigen, die eine effektive Dosis, wie vorstehend genannt, oder eine geeignete Fraktion des aktiven Inhaltsstoffs enthalten.

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung und sollten in keiner Weise als eine Beschränkung davon angesehen werden. Alle Temperaturangaben sind in Grad Celsius.

Lösung zur Vernebelung

Verbindung der Formel (I) 1,0 mg

Wasser zur Injektion auf 10,0 ml

Die Verbindung der Formel (I) wird wie für Injektionen aufgelöst. Die Lösung wird durch Passage durch ein Membranfilter mit einer Porengröße von 0,21 µm, Sammeln des Filtrats in einem sterilen Aufnahmegefäß, sterilisiert. Sie wird in sterile Glasampullen, 10 ml/Ampulle, unter aseptischen Bedingungen abgefüllt, und jede Ampulle wird durch Schmelzen des Glases versiegelt.

Selbsttreibende Formulierung

Verbindung der Formel (I), mikronisiert 1,0 mg

Treibmittel auf 5,0 ml

Die mikronisierte Verbindung der Formel (I) wird in dem Treibmittel suspendiert. Diese Suspension wird unter Druck in vorgeformte, mit einem Ventil versehene Aerosolbehältnisse, 5 ml/Behältnis, über die Düse des Ventils eingefüllt.

Das Treibmittel ist ein im Handel erhältliches Gemisch aus Trichlormonofluormethan, Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluorethan.

Pulver zur Inhalation

Verbindung der Formel (I), mikronisiert 1,0 mg

Lactose 29,0 mg

Die mikronisierte Verbindung der Formel (I) wird mit der Lactose innig verrieben und vermischt. Das so erhaltene Pulvergemisch wird in Hartgelatinekapselschalen mit 30 mg pro Kapsel eingefüllt. Alternativ kann die mikronisierte Verbindung der Formel (I) in einem Stempel komprimiert werden, und eine Vorrichtung, die kleine Mengen der Verbindung der Formel (I) in den Luftstrom abgibt, kann verwendet werden.

Nasentropfen

Verbindung der Formel (I) 100 mg

Methyl-p-hydroxybenzoat 10 mg

Wasser zur Injektion auf 10 ml

Die Verbindung der Formel (I) und das Methyl-p-hydroxybenzoat wird in dem Wasser für Injektionen aufgelöst. Diese Lösung wird in geeignete Tropfflaschen, 10 ml/Flasche, eingefüllt, und durch Sichern der Tropfdüse und des Flaschenverschlusses verschlossen.

Tablette

Die Verbindung, Lactose und Stärke werden miteinander vermischt und dann mit einer Polyvinylpyrrolidon-Lösung in Wasser granuliert. Nach Trocknen des Granulats wird das Magnesiumstearat dazugemischt, und die Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von 260 mg werden verpreßt.

Kapsel

Die Verbindung, das dibasische Calciumphosphat, Dihydrat und Natriumstärkeglykollat werden miteinander vermischt und dann mit einer Lösung der Methylcellulose in Wasser granuliert. Nach Trocknen wird das Granulat mit der Stearinsäure und dem Talk vermischt, und das Gemisch wird in Gelatinekapseln mit einem durchschnittlichen Füllgewicht von 230 mg eingefüllt.

Suppositorium

Die Verbindung wird auf eine Teilchengröße unter 150 µ vermahlen. Die Suppositoriengrundlage wird bei 38 bis 40ºC zugegeben. Es wird vermischt, wodurch eine gleichförmige Dispersion erhalten wird. Es wird in Suppositorienformen gegossen und abkühlen gelassen.

Injektion - Einzeldosis, intravenös

Verbindung der Formel (I) 100 mg

Natriumhydroxidlösung (30%) q.s.

Wasser zur Injektion auf 5 ml

Die Verbindung wird in einem Teil des Wassers zur Injektion suspendiert. Der pH-Wert wird auf 10 bis 10,5 durch Zugabe einer Natriumhydroxidlösung eingestellt. Es wird ausreichend Wasser zur Injektion zugesetzt, um das benötigte Endvolumen zu erhalten. Der pH-Wert wird erneut überprüft. Es wird durch Passage durch ein steriles Membranfilter mit einer Porengröße von 0,22 µm sterilisiert. Unter aseptischen Bedingungen wird in sterile Phiolen abgefüllt und gefriergetrocknet.

Injektion - Mehrfachdosis, intramuskulär

Verbindung der Formel (I), steril 1000 mg

Polysorbat 20 3 mg

Polyvinylpyrrolidon 1000 mg

Chlorcresol 60 mg

Natriumchlorid q.s. für Isotonie

Wasser zur Injektion auf 30 ml

Das Polysorbat 20, Polyvinylpyrrolidon, Natriumchlorid und Chlorcresol werden in dem Wasser für Injektionen aufgelöst. Es wird steril filtriert, 0,22 µ. Die sterile Verbindung wird zu einer Teilchengröße unter 20 µ vermahlen und der filtrierten Lösung zugesetzt. Es wird gemischt, bis eine gleichförmige Dispersion erreicht wird. Es wird in sterile Glasphiolen abgefüllt.

Tablette mit verzögerter Freisetzung

Das hydrierte Rhizinusöl wird geschmolzen, und die Verbindung wird zugesetzt. Es wird auf eine Teilchengröße von weniger als 150 µ vermahlen. Das Casein wird zugesetzt, und es wird bis zur Gleichförmigkeit vermischt. Es wird abkühlen gelassen und zu einem Granulat vermahlen. Das Magnesiumstearat wird dazugemischt, und es wird zu einem Durchschnittsgewicht von 1200 mg verpreßt.

In den vorstehenden Ausdrücken bezeichnet der Ausdruck "Verbindung" eine wie vorstehend definierte Verbindung der Formel (I).

Bevorzugte Dosiseinheitsformulierungen sind diejenigen, die eine Tagesdosis oder eine tägliche Subdosiseinheit, wie vorstehend genannt, oder einen geeigneten Anteil davon einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon enthalten.

Es ist klar, daß zusätzlich zu den speziell vorstehend genannten Inhaltsstoffen die erfindungsgemäßen Formulierungen weitere Mittel enthalten können, die auf dem Fachgebiet üblich sind, wobei der Typ der in Frage kommenden Formulierung berücksichtigt wird; beispielsweise können diejenigen für die orale Verabreichung geschmacksgebende Mittel enthalten.

Die Verbindung der Formel (I) oder physiologisch verträgliche Salze davon können auch als Depotformulierungen, wie sie auf dem Fachgebiet bekannt sind, dargeboten werden, aus denen der Wirkstoff über eine verlängerte Zeitspanne freigesetzt wird, sobald die Formulierung im Körpers des Empfängers ist.

Die Ergebnisse von Tests mit der Verbindung der Formel (I) sind nachstehend beschrieben. Experimentelle Beispiele zur ausführlicheren Erläuterung der Wirkung der vorliegenden Erfindung:

BEISPIEL 1

Mäusen wurde subkutan in der dorsalen Mittellinie entweder mit Antigen allein oder mit Antigen plus einem herkömmlichen Adjuvans oder mit Antigen plus die Testverbindung injiziert. Anschließende zusätzliche Injektionen der Testverbindung wurden wie angegeben ebenfalls bis zu 4 Tage an der gleichen Injektionsstelle verabreicht. Nach 7 Tagen wurden die regionalen Lymphknoten (Leistenlymphknoten) entfernt, und die Lymphknotenzellen wurden mit Antigen allein restimuliert. Die Antigen-spezifische Proliferation der Lymphozyten wurde nach weiteren 4 Tagen nach einem Standardverfahren unter Verwendung der ³H-Thymidinaufnahme in die DNA und durch Flüssigszintillations-Spektrometrie gemessen. Tests auf die humorale Immunität wurden durch Verabreichung des Antigens und der Testverbindungen auf gleiche Weise durchgeführt. Nach 1 bis 2 Wochen wurde Blut durch Venenpunktur entnommen, der Serumantikörper wurde durch einen Enzyme-linked immunosorbent Assay (ELISA) bestimmt.

Ergebnisse

Die Daten in Figur 1 zeigen die Wirkungen der Verbindung der Formel (I) bei einer T-Lymphozytenstimulierung mit einem Antigen (Napfschnecken-Hämocyanin). BIOS-Mäuse erhielten 50 µg entweder Antigen allein ( ), mit dem herkömmlichen Adjuvans Alaun ( ) oder mit 100 µg der Verbindung der Formel (I) ( ). Die Verbindung der Formel (I) ist auch als Tucaresol bekannt.

BEISPIEL 2 - Antitumor-Aktivität der Verbindung der Formel (I)

Die Aktivität der Verbindung der Formel (I) wurde gegen das Auswachsen eines subkutan implantierten Maus-Colon-Adenocarzinoms-38 (MCA38) an weiblichen C57BL/6-Mäusen unter Verwendung des folgenden Protokolls bewertet:

Tag 0 Vierzig 7-Wochen-alten weiblichen C57BL/6-Mäusen wurde jeweils subkutan ein würfelförmiger 2-mm-Tumor implantiert.

Tag 12 19 Mäuse jeweils mit palpierbaren Tumoren (4 bis 6 mm Durchmesser) wurden aus der vorstehenden Gruppe ausgewählt, willkürlich verteilt und entweder der Testgruppe (10 Tiere) oder der Kontrollgruppe (9 Tiere) zugeordnet.

Tag 13 Die Testgruppe wurde jeweils mit der Verbindung der Formel (I) (1 mg pro Maus, aufgelöst in 0,2 ml PBS, intraperitoneal) einmal jeden zweiten Tag (insgesamt 7 Dosen) dosiert.

Tag 27 Alle Mäuse wurden getötet, die Tumore wurden herausgeschnitten und gewogen. Das mittlere Tumorgewicht in der Testgruppe wurde mit dem in den Kontrolltieren verglichen.

Die Verbindung der Formel (I) wurde durch tropfenweise Zugabe von 1M KOH auf pH 10,0, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von konzentrierter HCl, um den pH-Wert auf neutral zu bringen, aufgelöst. Die Lösungen wurden innerhalb 1 Stunde nach der Herstellung injiziert.

Das Dosisschema, gemäß dem das Arzneimittel an alternierenden Tagen gegeben wurde, wurde so gewählt, daß es sich über die Dosierungszeitspanne von 14 statt von 7 Tagen erstreckt. Dadurch wurden die Tumore dem Arzneimittel von Tag 13 an bis zu Tag 25 (d.h. 2 Tage vor Abschluß des Experiments) exponiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.

Das Muster des Tumorwachstums (diffus granulär) machte Kalibermessungen des Volumens bedeutungslos, und daher sind solche Daten nicht aufgenommen.

BEISPIEL 3

Systemische (intraperitoneale) Verabreichung von Tucaresol, um eine Verstärkung der Immunantwort zu ergeben.

Acht Wochen alte weibliche Balb/c-Mäuse erhielten fünf tägliche Injektionen an Tucaresol, enthaltend jeweils entweder 100 µg ( ), 200 mg ( ) oder 1 mg ( ) des Arzneimittels intraperitoneal, beginnend am Tag 0. Eine Kontrollgruppe erhielt kein Arzneimittel ( ). Alle Mäuse wurden subkutan am Tag 0 mit 5 µg KLH immunisiert. Eine weitere Kontrollgruppe erhielt kein Arzneimittel und kein KLH ( ). Am Tag 1, begleitend mit der zweiten i.p.-Injektion des Arzneimittels, wurden die Mäuse subkutan in der dorsalen Mittellinie am Schwanzgrund mit 10 µg Napfschnecken-Hämocyanin (KLH) immunisiert. Am Tag 7 wurden die regionalen Lymphknoten (Leistenlymphknoten) entfernt, und die Lymphknotenzellen wurden in vitro mit KLH erneut stimuliert. Die Proliferation wurde 4 Tage später durch ³H-Thymidineinbau in die DNA gemessen. Dies ergab ein empfindliches spezifisches Maß, dafür, daß die T-Zellstimulierung in vivo eingetreten war. Die Ergebnisse sind in Figur 2 gezeigt. Die Ergebnisse zeigen, daß die Dosis an Tucaresol, die benötigt wird, um eine Verstärkung der Immunantwort auf diese Art zu ergeben, mindestens fünfmal niedriger ist als die Dosis, die für die links-verschiebenden Wirkungen auf Hämoglobin benötigt wird, und daß die zuletzt genannten hohen Dosen in der Tat weniger effektiv bei der Verstärkung der Immunantwort sind als niedrige Dosen.

TABELLE 1 TUMORGEWICHT g

Die Verbindung der Formel (I) hemmte das Auswachsen von subkutan implantiertem MCA38 in syngenen C57BL/6-Mäusen.


Anspruch[de]

1. Verwendung von 4-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)benzoesäure oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verstärkung einer Immunantwort.

2. Verwendung einer 4-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)benzoesäure oder physiologisch verträglicher Salze davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer viralen Infektion.

3. Verwendung einer 4-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)benzoesäure oder physiologisch verträglicher Salze davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer Infektion mit dem menschlichen Immunschwächevirus (HIV).

4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Virusinfektion eine Hepatitis-B-Infektion ist.

5. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Virusinfektion eines Hepatitis-C-Infektion ist.

6. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krebs.

7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei der Krebs ein Colorektal-Krebs ist.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, enthaltend weiter ein chemotherapeutisches Mittel und/oder ein anderes immuntherapeutisches Mittel.

9. Verwendung von 4-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)benzoesäure zur Herstellung eines Medikaments nach einem der Ansprüche 1 bis 8 mit der Eignung zur nasalen oder pulmonalen Verabreichung.

10. Verwendung von 4-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)benzoesäure nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in Dosiseinheitsform.

11. Verwendung von 4-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)benzoesäure oder physiologisch verträglicher Salze davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in Form eines Kits.

12. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend 4-(2-Formyl-3-hydroxyphenoxymethyl)benzoesäure oder ein physiologisch verträgliches Salz davon zur Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 9, hergestellt nach einem bekannten Verfahren als aktiver Inhaltsstoff, dadurch gekennzeichnet, daß man die 4-(2-Formyl-3- hydroxyphenoxymethyl) benzoesäure oder die physiologisch verträglichen Salze davon mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder einem anderen pharmazeutischen adjuvanten Material vermischt, wodurch eine zur Behandlung immungeschwächter Patienten nützliche Zusammensetzung erhalten wird.







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