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Dokumentenidentifikation DE69401162T2 03.04.1997
EP-Veröffentlichungsnummer 0627403
Titel Verfahren zur Herstellung von Hydroxyphenylessigsäuren
Anmelder Société Française HOECHST, Puteaux, Hauts-de-Seine, FR
Erfinder Vallejos, Jean-Claude, F-75018 Paris, FR;
Christidis, Yani, F-75019 Paris, FR
Vertreter Hagemann, Kehl und Kollegen, 81675 München
DE-Aktenzeichen 69401162
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, ES, GB, IE, IT, LI, NL
Sprache des Dokument Fr
EP-Anmeldetag 10.05.1994
EP-Aktenzeichen 944010412
EP-Offenlegungsdatum 07.12.1994
EP date of grant 18.12.1996
Veröffentlichungstag im Patentblatt 03.04.1997
IPC-Hauptklasse C07C 59/52
IPC-Nebenklasse C07C 51/377   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstelluflg von Hydroxyphenylessigsäuren.

Die o-, m- und p-Hydroxyphenylessigsäuren, die an dem aromatischen Ring durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogenen oder Alkyl- oder Alkoxyresten, substituiert sind oder nicht, sind die ersten derzeit in organischer Synthese zur Erzielung von Produkten mit interessanten physiologischen Eigenschaften verwendeten Materialien.

Man kennt sehr zahlreiche Verfahren zur Herstellung dieser Hydroxyphenylessigsäuren, nämlich u.a. die katalytische oder chemische Hydrogenolyse entsprechender Hydroxymandelsäuren, die aus der Hydrolyse des entsprechenden Hydroxymandelnitrils stammen können, oder für bestimmte von ihnen die Kondensation von Glyoxylsäure mit dem entsprechenden Phenol (vgl. Beil., 10, 410, 10, I, 199, 10-III, 1471 und 1474, 10-V, 1518, EP-A-536 960, FR-A-2 440 350, 2 427 322, 2 495 137, 2 638 740). Die bekannten Hydrogenolyseverfahren von Hydroxymandelsäuren zu den entsprechenden Hydroxyphenylessigsäuren zeigen jedoch in industriellem Maßstab ernste Nachteile, insbesondere aufgrund des hohen Preises bestimmter verwendeter Reagenzien, wie z.B. Iodwasserstoffsäure, Iod, roter Phosphor, Phosphor(III)-säure oder die Zinn oder Chromsalze (FR-A-2 426 669, 2 445 311, 2 588 869, GB-A-2 078 718, US-A-5 145 994, EP-A-028 375, 032 374, 526 672 und 224 401, JP-A-50/092 344, 58-052 242, Beil. 10, 187, 189, 190, 10,I, 81, 82, 10, II, 112, 10, III, 422, 428, 430, 10, IV, 536, 541, 543).

Um diese Nachteile zu umgehen, hat die Anmelderin überraschenderseise ein neues Verfahren zur Herstellung von Hydroxyphenylessigsäuren gefunden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Hydrokyphenylessigsäuren der Formel (I)

in welcher R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxylgruppe bedeutet.

Die Bezeichnung Alkyl kann z.B. einen C&sub1;-C&sub5;-Rest bedeuten, wie einen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl- oder Pentylrest.

Die Bezeichnung Alkoxyl kann z.B. einen C&sub1;-C&sub5;-Rest bedeuten, wie einen Methoxyl-, Ethoxyl-, Propoxyl-, Isopropoxyl-, Butoxyl, Isobutoxyl-, sek.-Butoxyl-, tert.-Butoxyl- oder Pentyloxylrest

Die Bezeichnung Halogen bedeutet Chlor oder Brom.

Erfindungsgemäß ist das Verfahren zur Herstellung der Hydroxyphenylessigsäuren der Formel (I) und ihrer Salze dadurch gekennzeichnet, daß man in wäßrigem Medium bei einer Temperatur über oder gleich 50ºC die entsprechende freie oder in ein Salz umgewandelte Hydroxymandelsäure der Formel (II)

in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und M ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatom oder eine Ammoniumgruppe bedeutet, mit Ameisensäure in Gegenwart katalytischer Mengen eines Sauerstoffderivats von Schwefel, das einen Oxidationsgrad von 2 bis 4 aufweist, zur Erzielung von Hydroxyphenylessigsäure der Formel (I) umsetzt, die man isoliert oder gegebenenfalls nach herkömmlichen Verfahren in ein Salz umwandelt.

Als Sauerstoffderivat von Schwefel mit einem Oxidationsgrad von 2 bis 4 kann man Natrium- oder Kaliumhydrogensulfit, Natriumoder Kaliumsulfit, Natrium- oder Kaliumdisulfit, Natrium- oder Kaliumthiosulfat, Natrium- oder Kaliumdithionit, Natriumformaldehydsulfoxylat oder Schwefeldioxid nennen.

Die am 11. Aug. 1993 veröffentlichte Patentanmeldung EP-A-554 636 beschreibt u.a. ein Verfahren zur Herstellung von p-Hydroxyphenylessigsäure durch Umsetzung in wäßrigem Lösungsmittel von Ameisensäure mit p-Hydroxymandelsäure in Gegenwart eines katalytischen Systems, das aus Palladium auf Kohle und Cl&supmin;-Ionen besteht.

Unter bevorzugten Durchführungsbedingungen der Erfindung wird das oben beschriebene Verfahren in folgender Weise durchgeführt:

- bei einer Temperatur zwischen 75 und 150ºC,

- bei einem Druck von 2 bis 10 bar,

- in Gegenwart katalytischer Mengen von Natriumdisulfit.

Unter noch stärker bevorzugten Bedingungen wird das oben beschriebene Verfahren in folgender Weise durchgeführt:

- bei einer Temperatur zwischen 100 bis 130ºC und

- bei einem Druck von 4 bis 5 bar.

Unter weiteren noch stärker bevorzugten Bedingungen wird das oben beschriebene Verfahren in folgender Weise durchgeführt:

- ausgehend von der entsprechenden Hydroxymandelsäure (II, M = H);

- in Gegenwart von 0,10 ± 0,02 mol Natriumdisulfit pro mol verwendeter entsprechender Ausgangs-Hydroxymandelsäure,

- in Gegenwart von 1,1 ± 0,1 mol Ameisensäure pro mol entsprechender verwendeter Ausgangs-Hydroxymandelsäure.

Die Hydroxymandelsäure (II; M = H) kann unmittelbar im Reaktionsmedium aus einem ihrer Alkalimetall- oder Ammoniumsalze durch Einwirkung der stöchiometrischen Menge einer Mineralsäure oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Orthophosphorsäure, hergestellt werden.

Als Hydroxyphenylessigsäuren der Formel (I) kann man insbesondere nennen:

- o-Hydroxyphenylessigsäure,

- p-Hydroxyphenylessigsäure,

- 4-Hydroxy-3-methoxyphenylessigsäure,

- 4-Chlor-2-hydroxyphenylessigsäure.

Am Reaktionsende wird die Hydroxyphenylessigsäure der Formel (I) aus demreaktionsmedium durch an sich bekannte Maßnahmen isoliert. Von diesen besteht eine der einfachsten im Konzentrieren des Reaktionsmediums, Ansäuern mit einer Mineralsäure auf einem pH-Wert von gleich oder weniger als 2 unter vermindertem Druck bis zur Kristallisation der gewünschten Säure, die man dann durch Filtration isolieren kann.

Man kann die gewünschte Säure auch mit einem geeigneten wasserunlöslichen Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Diethyloxid, extrahieren.

Die Ausgangsprodukte der Formel (II) sind entweder bekannte Produkte oder solche, die durch bekannte Verfahren, wie Kondensation von Natriumcyanid anden entsprechenden Hydroxybenzaldehyd, gefolgt von der Hydrolyse des erhaltenen Hydroxymandelnitrils, leicht erhältlich sind.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Man löst 104 g (0,5 mol) reines, mit einem Molekül Wasser kristallisiertes Natrium-p-hydroxymandelat in 400 g Wasser, dann führt man unter Rühren ein:

- 57,6 g (0,5 mol) 85-%ige Orthophosphorsäure in wäßriger Lösung;

in die erhaltene Lösung führt man unter Rühren ein.

- 7,6 g (40 mmol) reines Natriummetabisulfit (Natriumdisulfit), dann

- 25,3 g (0,55 mol) 98- bis 100-%ige Ameisensäure.

Diese Läsüng wird dann in einem Autoklaven während 9-stündigem Rühren unter einem Druck von 5 bar auf 120ºC erhitzt.

Dann wird das Reaktionsmedium auf Umgebungstemperatur abgekühlt und anschließend auf Atmosphärendruck gebracht. In der erhaltenen Lösung bestimmt man durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) 74,5 g p-Hydroxyphenylessigsäure (im folgenden als APHPA bezeichnet), entsprechend einer Ausbeute von 98 % d.Th., berechnet auf das eingesetzte Natrium-p-hydroxymandelat.

Man säuert das Reaktionsmedium mit 15 g (0,13 mol) 85-%iger Orthophosphorsäure in wäßriger Lösung auf pH 2 an, dann entfernt man 200 g Waser durch Destillation unter vermindertem Druck. Durch Abkühlen des Reaktionsmediums auf Umgebungstemperatur kristallisiert die erwartete p-Hydroxyphenylessigsäure spontan. Man erhält eine erste Ausbeute von 55,3 g (0,3635 mol) reiner kristallisierter p-Hydroxyphenylessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 150ºC. Durch Konzentration der Mutterlaugen isoliert man eine zweite Ausbeute von 13,5 g (0,09 mol), was nach Umkristallisation in Wasser zu reiner APHPA führt.

Beispiel 2

Man erhitzt unter Rühren in einem Autoklaven während 12 Stunden unter einem Druck von 2 bar eine Lösung aus

- 104 g (0,5 mol) reinem, mit einem Molekül Wasser kristallisiertem Natrium-p-hydroxymandelat,

- 400 g Wasser,

- 25,3 g (0,55 mol) reiner Ameisensäure,

- 7,6 g (40 mol) reinem Natriummetabisulfit auf 100ºC.

Am Reaktionsende bestimmt man in der Reaktionslösung durch HPLC 46,4 g APHPA entsprechend einer Ausbeute von 61 % d.Th., berechnet auf das eingesetzte Natrium-p-hydroxymandelat.

Beispiel 3

Man wiederholt Beispiel 2, aber erhitzt nur 9 Stunden auf 100ºC unter einem Druck von 5 bar. Am Reaktionsende bestimmt man in der Reaktionslösung 45,6 g APHPA (Ausbeute 60 %).

Beispiel 4

Man wiederholt Beispiel 1, aber erhitzt nur 9 Stunden auf 100ºC unter einem Druck von 5 bar. Am Reaktionsende bestimmt man in der Reaktionslösung 69,2 g APHPA (Ausbeute 91%).

Beispiel 5

In einem Autoklaven erhitzt man während 8 Stunden auf 100ºC unter Rühren und unter einem Druck von 5 bar:

- 104 g (0,5 mol) mit einem Molekül Wasser kristallisiertes Natrium-p-hydroxymandelat,

- 23 g (0,5 mol) reine Ameisensäure,

- 57,6 g (0,5 mol) 85-%ige Orthophosphorsäure in Wasser,

- 10,4 g (0,06 mol) reines Natriumdithionat und

- 400 g Wasser.

Am Reaktionsende bestimmt man im Reaktionsmedium 0,425 mol p- Hydroxyphenylessigsäure (Ausbeute 85 %).


Anspruch[de]

1. Verfahren zur Herstellung einer Hydroxyphenylessigsäure der Formel (I)

in welcher R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxylgruppe bedeutet, sowie von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in wäßrigem Medium bei einer Temperatur über oder gleich 50ºC die entsprechende freie oder in ein Salz umgewandelte Hydroxymandelsäure der Formel (II)

in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und M ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatom oder eine Ammoniumgruppe bedeutet, mit Ameisensäure in Gegenwart katalytischer Mengen eines Sauerstoffderivats von Schwefel, das einen Oxidationsgrad von 2 bis 4 aufweist, zur Erzielung der Hydroxyphenylessigsäure der Formel (I) umsetzt, die man isoliert oder gegebenenfalls nach herkömmlichen Verfahren in ein Salz umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Sauerstoffderivat von Schwefel mit einem Oxidationsgrad von 2 bis 4 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Schwefeldioxid, Natrium- oder Kaliumhydrogensulfit, Natrium- oder Kaliumsulfit, Natrium- oder Kaliumdisulfit, Natrium- oder Kaliumdithionit oder Natrium- oder Kaliumthiosulfat besteht.

3. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur zwischen 75 und 150ºC durchgeführt wird.

4. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es unter einem Druck von 2 bis 10 bar durchgeführt wird.

5. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsprodukt der Formel (II) Hydroxymandelsäure der Formel (II) ist, in welcher M ein Wasserstoffatom bedeutet.

6. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es in Gegenwart von 1,1 ± 0,1 mol Ameisensäure pro mol Ausgangsprodukt durchgeführt wird.

7. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es unter einem Druck von 4 bis 5 bar und bei einer Temperatur von 100 bis 130ºC durchgeführt wird.

8. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß es in Gegenwart katalytischer Mengen von Natriumdisulfit durchgeführt wird.

9. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es in Gegenwart von 0,10 ± 0,02 mol Natriumdisulfit pro mol Ausgangsprodukt durchgeführt wird.







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