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Dokumentenidentifikation DE69219039T2 24.07.1997
EP-Veröffentlichungsnummer 0531105
Titel Verwendung von Felbamate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung neuropsychopharmakologischer Störungen
Anmelder Carter-Wallace, Inc., New York, N.Y., US
Erfinder Sofia, Robert Duane, Willingboro, New Jersey 08846, US
Vertreter Dr. A. v. Füner, Dipl.-Ing. D. Ebbinghaus, Dr. Ing. D. Finck, Dipl.-Ing. C. Hano, Patentanwälte, 81541 München
DE-Aktenzeichen 69219039
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument En
EP-Anmeldetag 02.09.1992
EP-Aktenzeichen 923079529
EP-Offenlegungsdatum 10.03.1993
EP date of grant 16.04.1997
Veröffentlichungstag im Patentblatt 24.07.1997
IPC-Hauptklasse A61K 31/27

Beschreibung[de]

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von 2-Phenyl-1,3-propandiol-dicarbamat (Felbamat) zur Behandlung und Kontrolle der Symptome der neurodegenerativen Erkrankungen Guam ALS (auf der Insel Guam gehäuft beobachtete amyotrophische Lateralsklerose), Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Demenz und Lathyrismus (Kiechererbsenvergiftung), die mit einer exzessiven Aktivierung der Strychnin-unempfindlichen Glycin-Rezeptororte des N-Methyl-D-Aspartat- Rezeptorkomplexes einhergehen oder darauf zurückzuführen sind.

Neurochemische und elektrophysiologische Studien haben gezeigt, daß Glycin die exzitatorische Neurotransmission im Zentralnervensystem moduliert. Diese Aktionen werden durch Strychnin-unempfindliche Glycin-Rezeptoren mit deutlich unterschiedlichen strukturellen Anforderungen bezüglich der Ligandenbindung und regionalen Verteilung als Strychnin- empfindliche Orte vermittelt, die mit der Rolle von Glycin als ein hemmender Neurotransmitter assoziiert sind.

Es wird angenommen, daß Neurotransmissionen, die durch den supramolekularen N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptorkomplex (NMDA- Rezeptorkomplex) vermittelt werden, mit zahlreichen pathologischen und physiologischen Mechanismen assoziiert sind, zu denen folgende zählen: Entwicklung des 'Kindling- Phänomens' (jeder epileptische Anfall erleichtert das Auftreten eines nächsten Anfalls, das heißt die epileptische zerebrale Funktionsstörung schleift sich ein), ischämiebedingte neuronale Schädigung, Synaptogenese, spatiales Lernen und Langzeitpotenzierung. Es wird angenommen, daß die Regulierung dieser neuronalen Mechanismen durch NMDA-vermittelte Prozesse die Aktivierung eines Rezeptor-gesteuerten Ionenkanals beinhaltet.

Es liegen nunmehr Hinweise vor, die deutlich darauf hinweisen, daß der NMDA-Komplex, mindestens teilweise, durch die Aminosäure Glycin reguliert wird. Es wurde gezeigt, daß Glycin NMDA-evozierte Ströme in verschiedenen Geweben durch Erhöhung der Öffnungsfrequenz des NMDA-Kanals verstärkt. Folglich werden der NMDA-induzierte Influx und die intrazelluläre Calcium-Akkumulation durch Glycin stimuliert, das mit seinem eigenen ausgeprägten Ort am Rezeptor interagiert. Es wird angenommen, daß die Akkumulation von intrazellulärem Calcium an den verschiedenen Neuropathologien beteiligt ist.

In Arzneimittel Forschung Band 40, 1, 1990, Seite 511-514, wird auf der Basis von Tierexperimenten beschrieben, daß Modulatoren von NMDA-vermittelter Neurotransmission antiepileptische Wirkungen haben könnten.

Bisher wirken alle in der Behandlung neuropsychopharmakologischer Störungen und neurodegenerativer Erkrankungen verwendeten Mittel nicht so sehr als kurative Mittel, sondern vielmehr als Prophylaktika gegen die Symptome dieser Störungen und Erkrankungen.

US-A-4978680 beschreibt zum Beispiel die Verwendung von Felbamat in der prophylaktischen Behandlung epileptischer Anfälle.

Erfindungsgemäß wurde ermittelt, daß Felbamat mit Strychnin-unempfindlichen Glycin-Rezeptoren interagiert und daß neuroprotektive Wirkungen von Felbamat mindestens teilweise durch einen Strychnin-unempfindlichen Glycin- Rezeptor-Mechanismus vermittelt werden.

Felbamat ist eine bekannte pharmazeutische Verbindung, die in US-A-2,884,444; US-A-4,868,347; US-A-4,978,680; US-A- 5,055489; US-A-5,072,056 und US-A-5,082,861 zusammen mit Verfahren für ihre Herstellung und Verwendung beschrieben wurde.

Es wurde nunmehr als möglich befunden, Verfahren und Zusammensetzungen für die Behandlung und Kontrolle der Symptome der neurodegenerativen Erkrankungen Guam ALS, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Demenz und Lathyrismus vorzusehen.

Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß Felbamat, chemisch als 2-Phenyl-1,3-propandiol-dicarbamat beschrieben, eine Verbindung ist, die überlegene Eigenschaften in bezug auf die Behandlung der neurodegenerativen Erkrankungen Guam ALS, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Demenz und Lathyrismus aufgewiesen hat.

Erfindungsgemäß ist die Verwendung des Dicarbamats von 2-Phenyl-1,3-propandiol für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und Kontrolle der Symptome von oder zur Prävention und Kontrolle der neurodegenerativen Erkrankungen Guam ALS (auf der Insel Guam gehäuft beobachtete amyotrophische Lateralsklerose), Parkinson- Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Demenz und Lathyrismus (Kiechererbsenvergiftung) vorgesehen, die mit einer exzessiven Aktivierung der Strychnin-unempfindlichen Glycin-Rezeptororte des N-Methyl-D-Aspartat- Rezeptorkomplexes in menschlichen oder anderen warmblütigen tierischen Patienten einhergehen oder darauf zurückzuführen sind.

Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können irgendeine beliebige Form unter einer Vielfalt von Formen annehmen, obwohl sie primär zur oralen Verwendung beabsichtigt und anhand bekannter Anwendungen in der Praxis zum Formen zu Pillen, Kapseln und Tabletten geeignet sind. Solche Formen können Dosierungseinheitsformen sein. Wenn der wirksame Bestandteil in der Form eines Feststoffes vorliegt, enthält eine typische Tablettenzusammensetzung 500 mg 2-Phenyl-1,3-propandiol-dicarbamat, das in einem trockenen pulverigen Zustand mit geeigneten festen Trägern und Verdünnungsmitteln vermischt wird.

Zur Verwendung geeignete feste Träger und Verdünnungsmittel schließen folgende ein: Zucker, wie zum Beispiel Lactose und Saccharose; Cellulosederivate, wie zum Beispiel Carboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Methylcellulose; Gelatine, einschließlich Hart- und Weichgelatinekapseln, Talcum, Maisstärke, Stearinsäure und Magnesiumstearat.

Der prozentuale Anteil von 2-Phenyl-1,3-propandiol- dicarbamat in den Zusammensetzungen kann über weite Grenzen hinweg variiert werden, und die Menge des Medikamentes, die durch jede einzelne Tablette oder Kapsel bereitgestellt wird, ist relativ unwichtig, da die angezeigte tägliche Gesamtdosis durch Verabreichung entweder einer oder einer Vielzahl von Kapseln oder Tabletten erreicht werden kann.

Im allgemeinen liegt eine wirksame tägliche Dosis des wirksamen Bestandteils im Bereich zwischen circa 100 mg und circa 5 g.

Felbamat (2-Phenyl-1,3-propandiol-dicarbamat) weist ein sehr günstiges präklinisches Profil auf, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wesentliche Sicherheitsmarge (Schutzindex 16.9 - 19.1) aufweist.

Die vorliegende Erfindung wird nun darüber hinaus unter Bezugnahme auf das folgende Beispiel beschrieben, sie ist jedoch in keiner Weise darauf beschränkt.

In dem Beispiel wird nachgewiesen, daß Felbamat mit Strychnin-unempfindlichen Glycin-Rezeptoren interagieren kann. Ganz besonders wird die Radioligandenbindung an Glycin-Rezeptoren unter Verwendung des Antagonisten [³H]5,7-Dichlorkynurensäure nachgewiesen, auf die häufig als [³H]5,7-DCKA verwiesen wird, von der berichtet wurde, daß sie mit hoher Affinität an Glycin-Rezeptoren in Rattenmembranen bindet. Diese radioaktiv markierte Verbindung ist aufgrund ihrer hohen Affinität und Zuverlässigkeit in und zwischen Experimenten besonders für Nachweiszwecke der vorliegenden Erfindung geeignet.

BEISPIEL

Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht zwischen 150 und 200 g werden unter einem 12-Stunden-Zyklus von Hell/Dunkel mit Zugang zu Nahrung und Wasser ad libitum in Käfigen gehalten. Die Tiere werden mit CO&sub2; anästhesiert und durch Dekapitation getötet. Das Hirn wird sofort entfernt und das Vorderhirn seziert, gewogen und in 10 Volumenteile (Originalfeuchtgewichtvolumen) 5 mM Hepes/4,5 mM Tris- Puffer (HTS; pH 7,8) gebracht, der 0,32 M Saccharose enthält. Wenn nicht anderweitig angegeben, wird die Gewebepräparation bei circa 4ºC durchgeführt. Die Gewebe werden mit einem Brinkmann Polytron (Einstellung 6, 30 Sekunden) homogenisiert, in HTS-Saccharose auf 50 Volumenteile verdünnt und bei 1 000 x g 10 Minuten lang zentrifugiert. Das sich ergebende Pellet (P1) wird verworfen und der Überstand bei 20 000 x g 20 Minuten lang zentrifugiert. Das sich ergebende Pellet (P2) wird in HTS resuspendiert und bei 8 000 x g 20 Minuten lang zentrifugiert. Der Überstand und der äußere Buffy-coat bzw. die äußere Manschette (der verbleibende Pelletkern wird verworfen) wird bei 20 000 x g 20 Minuten lang zentrifugiert. Das sich ergebende Pellet (P2/P3) wird in HTS, das 1 mM EDTA enthält, resuspendiert und bei 20 000 x g 20 Minuten lang zentrifugiert. Das P2/P3-Pellet wird in HTS resuspendiert, und das 'Waschverfahren' wird weitere zwei Male wiederholt. Das P2/P3-Pellet wird dann in Volumenteilen HTS resuspendiert, auf Trockeneis gefroren und vor dem Bindungsassay mindestens 72 Stunden bei -80ºC gelagert.

Zum Zeitpunkt des Assays wird die entsprechende Gewebemenge aufgetaut und in 50 mM Hepes-KOH-Puffer (pH 8,0 bei 4ºC) resuspendiert und zweimal mittels Resuspension und Zentrifugation bei 20 000 x g 20 Minuten lang 'gewaschen'. Die Bindung von [³H]5,7-DCKA wird, wie von Baron et al. in Eur J. Pharmacol 206: 149 - 154 (1991) beschrieben, durchgeführt. Die Assays werden bei 4ºC unter Verwendung von Vierfachproben in einem Gesamtvolumen/Röhrchen von 1 ml durchgeführt, der folgendes enthält: 500 µl Membransuspension (200-300 µg Protein/Assayröhrchen) in 50 mM Hepes-KOH-Puffer (pH 8,0 bei 4ºC), 100 µl [³H]5,7-DCKA-Lösung (19 - 21 nM; spezifische Aktivität 18,2 Ci/mmol), 100 µl Arzneimittel oder Puffer und 300 µl Puffer. Glycin oder 7-Chlorkynurensäure (100 mM) wird zur Definition der nichtspezifischen Bindung .p170 verwendet. Felbamat (Lösungen aus 10 mM und 100 mM) wird in 40 - 50% bzw. 100% DMSO (Dimethylsulfoxid) gelöst, und es werden Reihenverdünnungen vorgenommen. Bindungsreaktionen werden durch Zusetzen des Gewebehomogenats eingeleitet und nach einer 15minütigen Inkubationsperiode durch Schnellfiltration durch Brandel GF/B-Filter unter Verwendung eines Brandel M-24 Zellgewinnungsgerätes abgeschlossen. Dieser Filtration schließt sich das zweimalige Spülen mit je 5 ml eiskaltem Puffer an. Die Radioaktivität wird in einem Beckman LS 5801 Flüssigkeitsszintillationszähler überwacht.

Die Inhibition der [³H]5,7-DCKA-Bindung durch Glycin (10 nM - 10 µM) oder Felbamat (10 µM - 10 mM) wird zur Beurteilung der Wirksamkeiten dieser Verbindungen für Strychnin- unempfindliche Glycin-Rezeptoren durchgeführt. Verdrängungskurven und HK&sub5;&sub0;-Werte wurden unter Verwendung von Graphpad (ISI Software, Philadelphia, PA) analysiert. Die K&sub1;-Werte wurden unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnet: K&sub1; = HK&sub5;&sub0;/1 + [L]/KD, wobei [L] die Konzentration von in den Assay eingesetztem [³H]5,7-DCKA (19-21 nM) und KD die Dissoziationskonstante von [³H]5,7-DCKA (69 nM) ist.

Die Verdrängung von [³H]5,7-DCKA durch Glycin (10 nM - 10 µM) ergab eine HK&sub5;&sub0; von 371 nM (Figur 1). Die Inhibition von [³H]5,7-DCKA durch Felbamat (10 µM - 10 mM) resultierte in einem HK&sub5;&sub0;-Wert von 374 µM (Figur 2). Die in Figur 2 gezeigte HK&sub5;&sub0; wird durch Kombination und dann Auftragen der Felbamat-Verdrängungsdaten von drei getrennten Experimenten in einer einzelnen graphischen Darstellung ermittelt. Eine Hill-Steigung (-0,93) dieser Daten zeigte den Wert Eins und deutete auf eine Interaktion mit einer einzelnen Population von Orten hin. Es wird errechnet, daß der vorgelegte HK&sub5;&sub0;- Wert (Mittelwert ± SEM (Standardfehler des Mittelwertes)) von den Felbamat-Verdrängungsexperimenten 477 ± 49 µM ist. Die K&sub1;-Schätzwerte für die Inhibition von [³H]5,7-DCKA waren wie folgt: Glycin 284 nM (Figur 1); Felbamat 289 µM und Felbamat (Mittelwert ± SEM (Standardfehler des Mittelwertes)) 368 ± 37 µM (Figur 2).

Der von der Glycin-Inhibition von [³H]5,7-DCKA erhaltene HK&sub5;&sub0;-Wert (Figur 1) stimmt gut mit den zuvor berichteten Daten überein. Darüber hinaus zeigten die erhaltenen Ergebnisse, daß Felbamat mit Strychnin-unempfindlichen Glycin-Rezeptoren bei relativ hohen Konzentrationen interagiert. Diese Schlußfolgerungen beruhen auf Verdrängungsdaten, die veranschaulichen, daß Felbamat die [³H]5,7-DCKA-Bindung an Vorderhirnmembranen von Ratten kompetitiv hemmt (Figur 2).

Wie zuvor angegeben, verstärkt Glycin die NMDA-Rezeptor- vermittelte Membrandepolarisation und ist zur Aktivierung von NMD-gesteuerten Calciumkanälen erforderlich. Darüber hinaus wurde gezeigt, daß die exzessive Aktivierung dieses 'supramolekularen Komplexes' (zum Beispiel durch exzitatorische Aminosäuren) mit Anfallserkrankungen, ischämischer Hirnschädigung und anderen Neuropathologien assoziiert ist. Verbindungen, wie zum Beispiel Felbamat, die an dem Strychnin-unempfindlichen Glycin-modulatorischen Ort interagieren, scheinen die Wirkungen von Glycin auf die NMDA-gesteuerten Kanäle zu verändern. Folglich unterstützen die hier vorgelegten Daten einen Mechanismus für neuroprotektive Wirkungen von Felbamat über die Glycin- Rezeptorinteraktion.

Es sollte zur Kenntnis genommen werden, daß das obige Beispiel nur für den besten Modus der hierin beschriebenen Erfindung veranschaulichend ist.


Anspruch[de]

1. Verwendung des Dicarbamats von 2-Phenyl-1,3-Propandiol für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und Kontrolle der Symptome oder zur Prävention und Kontrolle der neurodegenerativen Erkrankungen Guam ALS (auf der Insel Guam gehäuft beobachtete amyotrophische Lateralsklerose), Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Demenz und Lathyrismus (Kiechererbsenvergiftung), die mit einer exzessiven Aktivierung der Strychnin-unempfindlichen Glycin-Rezeptororte des N-Methyl-D-Aspartat- Rezeptorkomplexes in menschlichen oder anderen warmblütigen tierischen Patienten einhergehen oder darauf zurückzuführen sind.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Medikament in der Form einer Zusammensetzung hergestellt wird, die auch einen pharmazeutischen Träger umfaßt, wobei die Zusammensetzung in der Form einer Dosierungseinheit vorliegt.

3. Verwendung nach Anspruch 2, worin das Medikament in der Form einer Gelatinekapsel hergestellt wird.

4. Verwendung nach Anspruch 2, worin das Medikament in der Form einer Tablette hergestellt wird.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die neurodegenerative Erkrankung die Alzheimer-Krankheit ist.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die neurodegenerative Erkrankung die Parkinson-Krankheit ist.







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