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Dokumentenidentifikation DE69307145T2 07.08.1997
EP-Veröffentlichungsnummer 0657030
Titel KALIBRIERUNGSLÖSUNGEN FÜR ANALYSEN VON BIOLOGISCHEN FLÜSSIGKEITEN UND VERFAHREN ZU IHRER VERWENDUNG
Anmelder Via Medical Corp., San Diego, Calif., US
Erfinder WONG, David, K., Del Mar, CA 92014, US;
CURRY, Kenneth, M., Oceanside, CA 92056, US
Vertreter Kahler, Käck & Fiener, 87719 Mindelheim
DE-Aktenzeichen 69307145
Vertragsstaaten DE, FR, GB
Sprache des Dokument En
EP-Anmeldetag 26.08.1993
EP-Aktenzeichen 939203931
WO-Anmeldetag 26.08.1993
PCT-Aktenzeichen US9308109
WO-Veröffentlichungsnummer 9406019
WO-Veröffentlichungsdatum 17.03.1994
EP-Offenlegungsdatum 14.06.1995
EP date of grant 02.01.1997
Veröffentlichungstag im Patentblatt 07.08.1997
IPC-Hauptklasse G01N 33/96
IPC-Nebenklasse G01N 33/84   G01N 33/487   

Beschreibung[de]

Die Erfindung betrifft das diagnostische Testen von Körperfluiden, insbesondere in Verbindung mit der Infusion von Fluiden. Gemäß einem besonderen Gesichtspunkt betrifft die Erfindung Eichlösungen, die mit kostengünstigen Einweg-Meßanordnungen, die in automatischen Bedside-Überwachungsgeräten verwendet werden, geeignet sind.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Kostengünstige elektrochemische Einweg-Elektrodenanordnungen besitzen spezielle Anwendung als Teil von Infusionsfluid- Abgabesystemen, die im allgemeinen bei der stationären Patientenpflege eingesetzt werden. Solche Systeme infundieren Nährstoffe, Medikamente und dergleichen direkt in den Patienten mit einer kontrollierten Geschwindigkeit und in exakten Mengen zur maximalen Wirksamkeit. Die Infusionsfluid-Abgabesysteme sind mit dem Patienten über eine intravenöse (IV) Anschlußstelle verbunden, in die eine Hohlnadel/Katheter- Kombination in ein Blutgefäß des Patienten eingeführt wird, und anschließend wird in das Gefäß ein Infusionsfluid mit kontrollierter Geschwindigkeit eingeleitet, wobei typischerweise eine peristaltische Pumpe verwendet wird. Die Blutchemie-Überwachungssysteme, die mit den Infusionsabgabesystemen dieser Art kombiniert sind, verwenden die IV-Öffnung, um in regelmäßigen Abständen eine Blutprobe zu entnehmen, Messungen der Ionenkonzentrationen im Blut und dergleichen durchzuführen und anschließend das Blut verwerfen oder es dem Patienten erneut zuzuführen. Das System nimmt anschließend die Abgabe des Infusionsfluides wieder auf.

Solche kombinierten Infusionsfluid-Abgabe- und Blutchemie- Überwachungssysteme umfassen eine Infusionsleitung und einen Katheter, durch den dem Patienten das Infusionsfluid zugeführt wird und Blutproben genommen werden. Die Infusionsleitung umfaßt eine Elektrodenanordnung, die elektrochemische Sensoren besitzen, die in regelmäßigen Abständen den Blutproben ausgesetzt werden und dadurch elektrische Signale an einen Analysator bereitstellen, zur Umwandlung in die entsprechenden Daten der Blutchemie. Eine Kontrolleinheit stoppt in regelmäßigen Abständen die Abgabe des Infusionsfluides für einen kurzen Zeitraum, währenddessen eine Blutprobe von dem Patienten in die Infusionsleitung aufgezogen und der Elektrodenanordnung zugeführt wird, die anschließend die elektrischen Signale erzeugt. Nach dem Empfang der elektrischen Signale durch den Analysator verwirft die Kontrolleinheit das Blut oder reinfundiert die Blutprobe dem Patienten, und der Fluß des Infusionsfluides wird wieder aufgenommen.

Die Elektrodenanordnung umfaßt unter anderen Typen von elektrochemischen Sensoren typischerweise eine Referenzelektrode und eine Vielzahl von Meßelektroden (Sensoren), die jeweils gegenüber einem bestimmten Ion oder einer Spezies von Interesse empfindlich sind. Alle Elektroden sind typischerweise in die Unterfläche des Elektrodenaufbaus eingebettet. Beispielsweise erzeugen ionenempfindliche Elektroden (ISE) elektrische Signale nur als Reaktion auf einen Kontakt mit dem bestimmten Ion, auf das sie empfindlich sind, und stellen darum eine selektive Messung der Menge dieses Ions in dem Blut bereit. Dieser Typ von Meßelektrode kann bereitgestellt werden, um beispielsweise Blutcalcium, Wasserstoffion, Chlorid, Kalium und Natrium zu messen. Bei einem differentiellen Meßsystem könnte die Referenzelektrode eine andere ionenselektive Elektrode sein (z.B. eine Chlorid- oder Natriumelektrode), die kontinuierlich einem Eich- oder Referenzfluid ausgesetzt ist. Alternativ ist bei einem nicht differentiellen Meßsystem eine herkömmliche Referenzelektrode (die bei der Exposition entweder gegenüber dem Referenzfluid oder gegenüber dem Analyten ein festes Potential beibehält) erforderlich.

In einem differentiellen Meßsystem überströmt das Eichfluid während der Abgabe des Eichfluides sowohl die Referenzelektrode als auch die Meßelektroden, und das elektrische Potential zwischen Referenzelektrode und jeder Meßelektrode wird gemessen. Dies liefert eine Eichmessung für die Elektrodenanordnung. Während der anschließenden Messung der Blutchemie wird eine Blutprobe in die Elektrodenanordnung gezogen, wo sie mit den Meßelektroden, jedoch nicht mit der Referenzelektrode in Kontakt kommt. Das elektrische Potential zwischen Referenzelektrode und jeder Meßelektrode wird wiederum gemessen und mit der früheren Eichmessung verglichen, um ein Zeichen für die lonenkonzentration im Blut für dieses bestimmte Ion bereitzustellen, gegenüber dem die Meßelektrode empfindlich ist. Nach Beendigung der Messung wird die Blutprobe verworfen oder durch die Elektrodenanordnung in den Patienten reinfundiert, und die Abgabe des Infusionsfluides wird wieder aufgenommen.

Die derzeit eingesetzten elektrochemischen Sensoren für klinische diagnostische Anwendungen können in drei Kategorien eingeteilt werden: eine potentiometrische, eine amperometrische und eine Wechselstromimpedanz. Beispielsweise kann der Hämatokrit (Hct), der definiert ist als Volumenprozent Erythrozyten im Blut, bestimmt werden, indem die Wechselstromimpedanz des Blutes mit einem Paar von Metallelektroden, typischerweise bei 1 Kilohertz (kHz) gemessen wird.

Ein amperometrischer Sensor setzt die Konzentration einer speziellen Komponente von Interesse mit einem Stromausgang in Beziehung. Typischerweise werden der Sauerstoffpartialdruck (pO&sub2;) und Glucose (Glu) mit den amperometrischen Sensoren bestimmt. Eine Sensoranordnung für Sauerstoff besteht im allgemeinen aus einer Arbeitselektrode aus Edelmetall (z.B. Platin oder Gold) und einer geeigneten Gegenelektrode (Z.B. Silber/Silberchlorid). Eine sauerstoffdurchlässige, jedoch flüssigkeitsundurchlässige Membran ist im allgemeinen über der Meßanordnung zur Trennung der Probe von dem internen Elektrolyten angebracht, um eine Verunreinigung zu vermeiden.

Der Sensor mißt den Grenzstrom der Sauerstoffreduktion an der Arbeitselektrode gemäß folgender Gleichung:

O&sub2; + 2H&sub2;O + 4e&supmin; T 4OH&supmin;

Dies wird erreicht, indem eine Vorspannung von ungefähr 700 mV zwischen Arbeitselektrode (negativ) und Gegenelektrode (positiv) angelegt wird. Diese ist ebenfalls als Clark- Elektrode bekannt. Der Strom, der zwischen diesen Elektroden fließt, ist proportional zu dem pO&sub2;-Niveau in der Probe.

Der Glucose-Sensor ist einem Sauerstoff-Sensor im Aufbau sehr ähnlich. Der Unterschied besteht darin, daß eine hydrophile Membran mit immobilisierter Glucoseoxidase anstelle der hydrophoben Sauerstoffmembran verwendet wird. In Gegenwart von Glucoseoxidase (GOD) findet die folgende Reaktion statt:

Glucose + O&sub2; T Glukonsäure + H&sub2;O&sub2;

In diesem Fall kann die Glucosekonzentration bestimmt werden entweder durch Polarisation der Arbeitselektrode anodisch oder kathodisch um ungefähr 700 mV zur Messung der Geschwindigkeit der Wasserstoffperoxidoxidation oder Sauerstoffreduktion.

Ein potentiometrischer Sensor liefert eine Spannungsänderung, die in Beziehung steht zu der Spezies von Interesse. Ionische Spezies wie das Wasserstoff ion (H&spplus;), Natrium (Na&spplus;), Kalium (K&spplus;), ionisches Calcium (Ca&spplus;&spplus;) und Chlorid (Cl&supmin;) werden üblicherweise von ionenselektiven Elektroden (ISE) gemessen, einer typischen Klasse von potentiometrischen Sensoren. Der derzeit verwendete CO&sub2;-Sensor, besser bekannt als Severinghaus-Elektrode, ist ebenfalls ein potentiometrischer Sensor (und ist in Wirklichkeit im wesentlichen ein modifizierter pH-Sensor). Typischerweise besteht er aus einer pH-Elektrode und einer Referenzelektrode, wobei beide mit einer hydrophoben (gasdurchlässigen-flüssigkeitsundurchlässigen) Membran wie Silicon überzogen sind. Es existiert eine dünne Schicht von schwach gepuffertem internem Elektrolyt (z.B. 0,001 M NaHCO&sub3;) zwischen der hydrophoben Membran und der pH-Meßmembran. Das Kohlendioxid in der Probe erreicht irgendwann ein Gleichgewicht mit der Innenelektrode und erzeugt eine pH-Verschiebung als Ergebnis der folgenden Gleichung:

CO&sub2; + H&sub2;O T H&spplus; +HCO&sub3;&supmin;

Die resultierende pH-Verschiebung wird anschließend durch die pH-Elektrode gemessen. Darum besteht eine direkte Beziehung zwischen dem CO&sub2;-Partialdruck (pCO&sub2;) in einer Probe und deren pH-Wert.

Die Genauigkeit der mit jedem der oben beschriebenen Sensoren erhaltenen Messung kann nachteilig beeinflußt werden durch eine Verschiebung insbesondere nach der Exposition gegenüber biologischen Fluiden, wie Vollblut. Darum ist eine häufige Eichung erforderlich. Dies trifft besonders zu für Gase wie pO&sub2; und pCO&sub2;, da jede Änderung in den Gastransporteigenschaften der Membran die Leistung des Sensors beeinflussen kann. Zu diesem Zweck sind im allgemeinen eine Reihe von Eichfluiden notwendig. Darum sind im allgemeinen wenigstens zwei verschiedene Eichsubstanz-Konzentrationsspiegel zur Charakterisierung eines Sensors erforderlich. Für ein Mehrparametersystem ist die Verwendung derselben beiden Lösungen zur Eichung sämtlicher Sensoren aufgrund von Belangen wie chemische Inkompatibilität und Langzeitstabilität manchmal nicht möglich. Außerdem tragen, da es technisch sehr schwierig ist, pCO&sub2; und pO&sub2; bei den gewünschten Eichniveaus konstant zu halten, die meisten herkömmlichen Blutchemie- Analysatoren zwei Gasdruckflaschen und mehrere Flaschen von Reaktanten nur, um die Eichanforderungen zu erfüllen. Dies macht das System raumeinnehmend und mühsam im Gebrauch.

Es wurde ein Versuch unternommen, die vortonometrierten flüssigen Eichsubstanzen, die in Aluminiumfolienbeuteln unter einem Teilvakuum luftdicht verschlossen waren, als Eichsubstanzen abzufüllen, wie beschrieben von Burleigh (U.S.-Patentschrift Nr. 4 734 184). Dieser Weg verringerte die Größe wesentlich und verbesserte die Tragbarkeit der Blutchemie-Analysatoren. Der Inhalt des Beutels jedoch besitzt, nachdem der Beutel einmal geöffnet worden ist, eine begrenzte Lebensdauer.

Der derzeitige Trend geht weg von Tischaufbau-Analysatoren in Richtung der Verwendung von Bedside-Analysesystemen. Außerdem sind, statt Proben von den Patienten zu nehmen, die Sensoren entweder miniaturisiert und in ein Blutgefäß (in vivo) eingesteckt oder als Teil einer Durchflußzelle aufgebaut, die an einem Ende mit dem Patienten über eine existierende Gefäß- Zugangsöffnung (ex vivo) verbunden ist, um eine kontinuierliche Überwachung der Blutchemie zu liefern.

Dieser In-vivo-Weg ist von der Konzeption her attraktiver, da er kontinuierliche Ergebnisse ohne Unterbrechung liefert. Jedoch ist es viel schwieriger, ihn in die Praxis umzusetzen. Die größte Hürde besteht natürlich in dem Problem der Blutgerinnung. Die Blutkompatiblität war schon immer ein herausforderndes Thema. Sogar wenn eine Kurzzeitlösung verfügbar ist, wird die wiederholte Eichung sehr schwierig, wenn die Sensoren einmal in dem Blutstrom angeordnet worden sind.

Der Ex-vivo-Weg, ursprünglich beschrieben von Parker (U.S.-Patentschrift Nr. 4 573 968), verwendet eine Kontrolleinheit, um periodisch eine kleine Menge Blut abzunehmen, die mit den Sensoren (die in eine Inline-Durchflußzelle eingearbeitet sind) in Kontakt kommt, wenn eine Ablesung gewünscht wird. Nachdem eine Messung durchgeführt worden ist, nimmt die Kontrolleinheit die Abgabe einer physiologischen Salzlösung an das Blutgefäß wieder auf. Als Ergebnis wird das abgenommene Blut wieder in wirksamer Weise in den Patienten zurück gespült, und die Sensoren werden reingewaschen. Kater (in der U.S.-Patentschrift Nr. 4 535 786) offenbart ein Verfahren zur Verwendung einer infundierbaren intravenösen (I.V.) Salzlösung zur Eichung einer ionischen Spezies in dem biologischen Fluid. Kater spricht jedoch nicht die Eichung von Spezies wie Glucose, pO&sub2; und pCO&sub2; an, wie von der Erfindung betrachtet.

Wie bereits angedeutet, erfordern sämtliche Blutchemie-Sensoren die häufige Eichung, um die Meßgenauigkeit beizubehalten. In einem Mehrparameter-Tischaufbau-Analysatorsystem ist oft mehr als ein Eichfluid (und/oder -gas) erforderlich, um diese Aufgabe zu erfüllen. In einem Ex-vivo-Gerät zur Überwachung der Blutchemie ist die Verwendung einer einzigen Eichlösung für alle Sensoren und das Reinspülen der Sensoren sehr viel wünschenswerter. In einem Ex-vivo-Mehrparametersystem wie dem VIA 1-01-Blutchemie-Überwachungsgerät (erhältlich von der Firma Via Medical Corporation, San Diego, CA), d.h. einem System, das eines oder mehrere von Na&spplus;, K&spplus;, Ca&spplus;&spplus;, Mg&spplus;&spplus;, pH, pCO&sub2;, pO&sub2;, Glucose, Lactat und Hämatokrit mißt, wird diese Anforderung sehr herausfordernd.

Insbesondere bleibt die pH- und pCO&sub2;-Eichung eine Herausforderung. In einer wäßrigen Lösung sind diese beiden Parameter durch die folgende Gleichung miteinander verknüpft:

CO&sub2; + H&sub2;O T H&spplus; + HCO&sub3;&supmin;

Bei 37 ºC entspricht der pH-Wert in einer einfachen Bicarbonat-haltigen Lösung

6,10 + log {[HCO&sub3;&supmin;]/0,0301 pCO&sub2;}.

Da der normale pCO&sub2; in arteriellem Blut ungefähr 40 mmHg beträgt, während die Atmosphäre 0,2-0,5 mmHg CO&sub2; enthält, sind die atmosphärischen CO&sub2;-Konzentrationen nicht nur zu niedrig, sondern sie sind auch zu variabel, um als Eichpunkt zu dienen. Daher ist eine externe CO&sub2;-Quelle erforderlich. Normalerweise besteht der in der Technik angewendete Weg in einer Tonometrierung der Lösung mit einem bekannten CO&sub2;-haltigen Gas und dem anschließenden Abpacken der Gas-equilibrierten Lösung in einem luftdichten Behälter. Dies ist nicht nur kostspielig, sondern erfordert auch beträchtliche Anstrengung, um ihre Sicherheit als infundierbare Lösung zu beweisen.

Obwohl die U.S.-Patentschrift Nr. 4 736 748 (Nakamura) vorschlägt, daß die gleichzeitige Eichung für Na&spplus;, K&spplus;, Ca&spplus;&spplus;, Glucose und Hämatokrit mit Ringer-Lactat, welches einen Glucosezusatz aufweist, durchgeführt werden kann, kann eine solche Lösung möglicherweise nicht zur pH-, pCO&sub2;- und/oder pO&sub2;-Eichung verwendet werden, da die Lösung keinen gut definierten pH-Wert oder pO&sub2;-Wert besitzt und im wesentlichen kein CO&sub2; enthält. Tatsächlich lehrt, da die Menge an aufgelöstem Sauerstoff in der lactatisierten Ringer-Lösung nicht feststeht (und eine Funktion der Umgebungstemperatur und des barometrischen Drucks ist - Parameter, deren Überwachung Nakamura nicht in Betracht zieht), die Referenz nicht, wie die lactatisierte Ringer-Lösung als Sauerstoff-Eichsubstanz verwendet wird. Außerdem ist der Sauerstoff-Partialdruck in einer physiologischen Salzlösung wesentlich höher als im Blut. Es wäre wünschenswert, daß eine Eichlösung Sauerstoffkonzentrationen aufweist, die relativ nahe an den physiologischen Konzentrationen liegen, ohne Rücksicht darauf, welcher Typ von Sensor eingesetzt wird. Außerdem spricht Nakamura in keiner Weise die Messung der Hämatokrit-Konzentrationen an.

Obschon Burleigh, supra, eine Lösung beschreibt, die zur Eichung von CO&sub2; verwendet werden kann, zieht die Referenz weder die Verwendung einer infundierbaren Eichsubstanz noch viel weniger einer im wesentlichen nicht-gepufferten, infundierbaren Eichsubstanz in Betracht. Tatsächlich wäre die CO&sub2;-Eichlösung von Burleigh nicht zur Infusion akzeptabel. Im Gegensatz zu der Durchführung der Erfindung leitet Burleigh nach der Probenanalyse die getesteten Fluide in einen Abfallsammelbehälter Erfindungsgemäß wird ein sehr unterschiedliches Analysesystem betrachtet, worin die von einem Subjekt genommene Probe nach der Analyse reinfundiert wird. Somit ist für die Durchführung der Erfindung relativ zu dem, was in der Technik gelehrt wird, eine unterschiedliche Eichlösung erforderlich. Da Burleigh keine im wesentlichen nicht-gepufferte, infundierbare Eichsubstanz in Betracht zieht, stellt die Referenz keine Richtlinie bereit bezüglich geeigneter Eichlösungen zur Verwendung mit kombinierten Infusionsfluidabgabe/Blutchemiemeßsystemen, wie hier betrachtet.

Sone et al., U.S. 5 132 000 (1992) entspricht Burleigh insofern, daß die Referenz Lösungen beschreibt, die zur Eichung von CO&sub2;-haltigen Lösungen verwendet werden können. Die Referenz betrachtet jedoch nicht die Verwendung einer infundierbaren Eichsubstanz. Ähnlich wie bei Burleigh wären die Eichlösungen von Sone nicht zur Infusion akzeptabel. Eine erfolgreiche Analyse gemäß der Lehre von Sone erfordert die Verwendung einer starken pH-Pufferung. Das Niveau der Pufferung und die Ionenstärke, die gemäß Sone erforderlich sind, machen solche Lösungen deutlich unakzeptabel zur Infusion.

Aus der vorstehenden Diskussion sollte hervorgehen, daß Bedarf besteht an Eichlösungen, die geeignet sind beispielsweise in kombinierten Infusionsfluidabgabe- und Blutchemiemeßsystemen, die genaue verläßliche Messungen der Blutchemie erlauben, wodurch vermieden wird, daß mehrere Eich- und/oder Referenzlösungen benötigt werden, und die relativ leicht durch Mischen injizierbarer Medien herstellbar sind, die leicht zum Gebrauch für den Patienten als "rezeptfreie Artikel" erhältlich sind. Die Erfindung erfüllt diese Bedürfnisse.

KURZE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Erfindungsgemäß werden Verfahren zum Test des CO&sub2;-Partialdruckes (pCO&sub2;) und gegebenenfalls des O&sub2;-Partialdruckes (pO&sub2;) in physiologischen Fluiden bereitgestellt. Außerdem werden Verfahren zur Eichung von Sensoren bereitgestellt, die zum Nachweis von pCO&sub2; und gegebenenfalls pO&sub2; eingesetzt werden. Außerdem werden Eichlösungen bereitgestellt, die zur Verwendung bei den obigen Verfahren geeignet sind. Die derzeit bei der Durchführung der Erfindung bevorzugten eingesetzten Eichlösungen umfassen Komponenten, die für Eichsysteme notwendig sind, die für die im wesentlichen gleichzeitige Messung von einem oder mehreren von Natriumionen- Konzentration, Kaliumionen-Konzentration, Calciumionen- Konzentration, Magnesiumionen-Konzentration, Wasserstoffionen-Konzentration, Glucose-Konzentrationen, Lactat-Konzentrationen, Chlorid-Konzentrationen und Hämatokrit-Spiegeln, außer Kohlendioxid (und gegebenenfalls Sauerstoff)-Partialdrücken, notwendig sind.

Die Erfindung stellt ein einfaches Mittel zur Herstellung infundierbarer Eichlösungen bereit, wodurch der Bedarf nach mehreren Eichlösungen ausgeschaltet wird und die Meßgenauigkeit der Blutchemieanalysen erhöht wird. Außerdem stellt die Erfindung verbesserte Tests bereit, die die oben beschriebenen infundierbaren Eichlösungen einsetzen.

Weitere Charakteristika und Vorteile der Erfindung sollten aus der folgenden ausführlichen Beschreibung hervorgehen, die anhand des Beispiels die erfindungsgemäßen Prinzipien erläutert.

KURZEBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1 ist ein schematisches Diagramm einer Kombination von Infusionsfluidabgabe- und Blutchemie-Analysesystem, das bei der Durchführung der Erfindung geeignet ist.

Fig. 2 ist eine Draufsicht auf eine Referenz/Meßelektrodenanordnung, die bei der Durchführung der Erfindung geeignet ist.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zum Test des CO&sub2;-Partialdruckes (pCO&sub2;) und gegebenenfalls des O&sub2;-Partialdruckes (pO&sub2;) in einem physiologischen Fluid bereitgestellt, wobei das Verfahren umfaßt

Zusammenbringen einer Anordnung, die aufweist: einen Fluid-Durchgang und einen Sensor für pCO&sub2; und gegebenenfalls einen Sensor für pO&sub2;, der dem Fluid-Durchgang ausgesetzt ist, und

ein Mittel, um physiologisches Fluid und/oder eine Eichsubstanz über den Sensor zu leiten,

mit einem Infusionsmedium/einer Eichsubstanz, umfassend physiologische Natriumchlorid-haltige Salzlösung, und eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle, die wirksam ist, um einen stabilen CO&sub2;-Partialdruck im Bereich von 133 bis zu 133x10²Pa (1 bis zu 100 mmHg) und gegebenenfalls einen stabilen O&sub2;-Partialdruck im Bereich von 0 bis zu 266x10²Pa (0 bis zu 290 mmHg) bereitzustellen, und Eichen des CO&sub2;-Sensors (und gegebenenfalls des pO&sub2;-Sensors), und danach

Zusammenbringen der Anordnung mit dem physiologischen Fluid und Messen des CO&sub2;-Partialdruckes (und gegebenenfalls des O&sub2;-Partialdruckes) in dem physiologischen Fluid.

Physiologische Fluide, die zur erfindungsgemäßen Analyse in Betracht kommen, umfassen Vollblut, Blutplasma, Blutserum, Urin, Dialysat und dergleichen.

"Geeignete Kohlendioxidquellen", die zur Verwendung bei der Ausführung der Erfindung in Betracht kommen, sind Verbindungen, die beim Einleiten in eine infundierbare Salzlösung Kohlendioxid erzeugen. Beispiele für geeignete Kohlendioxidquellen umfassen Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Calciumcarbonat, Ascorbinsäure, Ascorbat und Derivate davon wie beispielsweise die Ascorbinsäure-Derivate, die von Satoh et al., in der U.S.-Patentschrift Nr. 5 194 445 beschrieben werden, die hier als Referenz mitumfaßt ist.

Sensoranordnungen, die zur Verwendung bei der Durchführung der Erfindung in Betracht kommen, umfassen eingepflanzte (d.h. intravaskuläre) Blutgas-Glasfasersensoren auf Katheterbasis (wie sie erhältlich sind von der Firma Puritan- Bennett, Optex, Biomedical Sensors,und dergleichen), extrakorporale Blutgas-Sensoren (wie sie erhältlich sind von 3M/CDI, Biomedical Sensors, Mallinckrodt, und dergleichen), etc. sowie die in Fig. 2 gezeigte Sensoranordnung.

Eichsubstanzen, die zur Verwendung bei der Durchführung der Erfindung in Frage kommen, sind typischerweise nicht-gepufferte Lösungen oder, sofern gepuffert, schwach gepuffert, so daß sie nicht die Verwendung der erfindungsgemäßen Eichsubstanzen als Infusionsmedium ausschließen. Solche Eichsubstanzen umfassen z.B.:

physiologische, Natriumchlorid-haltige Salzlösung, die außerdem eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle enthält, die wirksam ist, um einen stabilen CO&sub2;-Partialdruck im Bereich von 133 bis zu 133x10² Pa (1 bis zu 100 mmHg) und gegebenenfalls einen stabilen O&sub2;-Partialdruck im Bereich von 0 bis zu 266x10²Pa (0 bis zu 200 mmHg) bereitzustellen, die gegebenenfalls eine oder mehrere zusätzliche Elektrolyten enthält,

0,9%iges Natriumchlorid, welches eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle enthält, die wirksam ist, um einen stabilen CO&sub2;-Partialdruck im Bereich von 133 bis zu 133x10² Pa (1 bis zu 100 mmHg) und gegebenenfalls einen stabilen O&sub2;-Partialdruck im Bereich von 0 bis zu 266x10 Pa (0 bis zu 200 mmHg) bereitzustellen, welches gegebenenfalls einen oder mehrere zusätzliche Elektrolyten enthält,

infundierbare Injektionslösung der Marke Isolyte (erhältlich von der Firma Kendall McGaw, Irvine, California), die eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle enthält, die wirksam ist, um einen stabilen CO&sub2;-Partialdruck im Bereich von 133 bis zu 133x10² Pa (1 bis zu 100 mmHg) und gegebenenfalls einen stabilen O&sub2;-Partialdruck im Bereich von 0 bis zu 266x10 Pa (0 bis zu 200 mmHg) bereitzustellen, infundierbare Injektionslösung der Marke PlasmaLyte (erhältlich von der Firma Baxter Healthcare Corporation, Chicago, Illinois), die eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle enthält, die wirksam ist, um einen stabilen CO&sub2;-Partialdruck im Bereich von 133 bis zu 133x10 Pa (1 bis zu 100 mmHg) und gegebenenfalls einen stabilen O&sub2;-Partialdruck im Bereich von 0 bis zu 266x10² Pa (0 bis zu 200 mmHg) bereitzustellen,

Ringer-Injektionslösung, die eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle enthält, die wirksam ist, um einen stabilen CO&sub2;-Partialdruck im Bereich von 133 bis zu 133x10² Pa (1 bis zu 100 mmHg) und gegebenenfalls einen stabilen O&sub2;-Partialdruck im Bereich von 0 bis zu 266x10² Pa (0 bis zu 200 mmHg) bereitzustellen,

Ringer-Acetat, das eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle enthält, die wirksam ist, um einen stabilen CO&sub2;-Partialdruck im Bereich von 133 bis zu 133x10² Pa (1 bis zu 100 mmHg) und gegebenenfalls einen stabilen O&sub2;-Partialdruck im Bereich von 0 bis zu 266x10² Pa (0 bis zu 200 mmHg) bereitzustellen,

Ringer-Lactat, das eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle enthält, die wirksam ist, um einen stabilen CO&sub2;-Partialdruck im Bereich von 133 bis zu 133x10² Pa (1 bis zu 100 mmHg) und gegebenenfalls einen stabilen O&sub2;-Partialdruck im Bereich von 0 bis zu 266x10² Pa (0 bis zu 200 mmHg) bereitzustellen.

Die pCO&sub2;, pO&sub2; und pH-Niveaus von mehreren der oben beschriebenen Eich/Injektionslösungen sind nachstehend zusammengefaßt:

Natriumbicarbonat-Injektionslösungen, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren geeignet sind, sind leicht verfügbar, typischerweise mit 8,4 w/w %, 7 w/w % oder 4,2 w/w %. Natriumbicarbonat-Injektionslösungen können gegebenenfalls auch (ein) Stabilisierungsmittel enthalten, das ebenfalls als pH-regulierende Mittel wirken. Das Vorliegen von Stablisierungsmitteln ist häufig wünschenswert, da der pCO&sub2;-Spiegel einer Injektionslösung eine Funktion des pH-Wertes der Injektionslösung sowie der verwendeten HCO&sub3;&supmin;-Konzentration ist.

Ascorbinsäure(oder Ascorbat)-Injektionslösungen, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren geeignet sind, sind leicht erhältlich, typischerweise mit 10-50 w/w %, beispielsweise wird Cevalin , erhältlich von Eli Lilly & Co., als Ascorbatlösung bereitgestellt, die 10-50 w/w % Ascorbat enthält, oder Cenolate , erhältlich von Abbott Laboratories, Inc., wird als 10 w/w % Ascorbat-haltige Lösung bereitgestellt. Ascorbinsäure-Injektionslösungen können gegebenenfalls auch pH-regulierende Mittel enthalten.

Elektrolytinjektionen wie Ringer-Injektion, Ringer-Acetat und Ringer-Lactat enthalten feststehende Konzentrationen an Na&spplus;, Cl&supmin;, K&spplus; und Ca&spplus;&spplus; und können leicht verwendet werden, um die entsprechenden Sensoren zu eichen. Obwohl I.V.-Salzlösungen mit Dextrose in Krankenhäusern breit eingesetzt werden, sind die meisten vorgemischten Dextrose-haltigen I.V.-Lösungen zur Verwendung als Eichsubstanz für die Blutglucosemessung 20-100fach zu konzentriert. Glücklicherweise sind sterile Dextrose-Injektionslösungen (typischerweise 10 w/w % oder höher) weithin verfügbar. Eine geringe Menge einer solchen Injektion kann dem Ringer-Lactat zugesetzt werden (z.B. 10 ml von 10 w/w % Dextrose auf 1000 ml), um einen Eichpunkt bereitzustellen, der näher an dem normalen Blutglucosespiegel (d.h. 100 mg pro dl) liegt.

Da der Hämatokrit im Prinzip eine Wechselstromimpedanzmessung ist, erfordert er nur einen einzigen Eichpunkt, um die Konstanz der Leitfähigkeitszelle herzustellen. Dies kann leicht mit Glucose-haltigem Ringer-Lactat erfolgen, da seine Leitfähigkeit feststeht, solange die Temperatur bekannt ist.

Bezüglich pO&sub2; kann, da sich Ringer-Lactat in den meisten klinischen Einrichtungen im allgemeinen mit der Atmosphäre bei Umgebungstemperatur im Gleichgewicht befindet, die Menge des gelösten Sauerstoffes errechnet werden, falls die Temperatur und der barometrische Druck verfügbar sind. Dies kann leicht von einem Fachmann vorgenommen werden. Alternativ kann ein Sauerstoffänger wie Ascorbinsäure eingesetzt werden, um die Sauerstoffspannung einer gegebenen Lösung zu senken oder zu verringern. Die Sauerstoffspannung in einer Situation, in der ein Sauerstoffänger zugesetzt worden ist, kann leicht unter Bezugnahme auf eine Eichkurve bestimmt werden, oder es kann eine ausreichende Menge des Sauerstoffängers eingesetzt werden, um im wesentlichen eine vollständige Entfernung des Sauerstoffes aus der Lösung zu garantieren, d.h. pO&sub2; geht gegen Null.

Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß beispielsweise durch Zugabe einer kleinen Menge Natriumbicarbonat (d.h. 10 ml 8,4%iges NaHCO&sub3;&supmin;) zu einem 500-ml-Beutel Ringer-Lactat der pH-Wert und pCO&sub2; davon viele Stunden lang (bis zu etwa 18 Stunden oder länger) bei einem pH-Wert = 7,95 und pCO&sub2; = 1,2x10³ Pa (9 mmHg) stabilisiert werden konnten (wenn pH und pCO&sub2; bei 37 ºC gemessen werden). Durch Zugabe anderer pH-regulierender Mittel, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumphosphat wäre es möglich, den pH-Wert auf ungefähr 7,10 zu senken, um die pCO&sub2;-Konzentration über 7,33x10³Pa (55 mmHg) zu halten.

Außerdem beeinflußt die Zugabe einer geeigneten CO&sub2;-Quelle (wie Natriumbicarbonat) zu Injektionslösungen wie Ringer- Lactat die anderen Parameter nicht wesentlich, wenigstens für mehrere Tage. Darum ist die Verwendung eines solchen Fluides zur Eichung der gesamten Mehrsensor-Anordnung möglich. Die erfindungsgemäßen Eichlösungen ermöglichen es darum, daß eine einzige infundierbare flüssige Eichsubstanz außer für pCO&sub2; für Kombinationen von einem oder mehreren von Na&spplus;-, Cl&supmin;-, K&spplus;-, Ca&spplus;&spplus;-, Mg&spplus;&spplus;-, pH-, pO&sub2;-, Glucose-, Lactat- und pH-Sensoren vorhanden ist.

Fachleute erkennen, daß eine Vielzahl von frei wählbaren Komponenten in die Eichlösungen, die bei der Durchführung der Erfindung eingesetzt werden, eingeschlossen werden können. Beispielsweise kann Dextrose im Bereich von 10 bis zu 10 000 mg/l als Eichsubstanz für Glucose eingeschlossen werden. Es ist ebenfalls häufig erwünscht, Natriumheparin im Bereich von 10 bis zu 50 000 IU/l in das Infusionsmedium/die Eichsubstanz einzuschließen. Häufig ist es auch erwünscht, pH-regulierende Reagentien in das Infusionsmedium/die Eichsubstanz einzuschließen. Beispielhafte pH-regulierende Mittel umfassen Natrium- oder Kaliumphosphat, Natrium- oder Kaliumacetat, Natrium- oder Kaliumcitrat, EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure) und dergleichen.

Die pH-Wert-, PCO&sub2;- und pO&sub2;-Niveaus der Eichlösungen, die bei der Durchführung der Erfindung eingesetzt werden, bleiben in dem I.V.-Beutel mehr oder weniger konstant, da die Kunststoffmaterialien des Beutels, aus denen die I.V.-Beutel aufgebaut sind, im allgemeinen relativ gasundurchlässig sind. Der Aufbau zur Verabreichung der I.V.-Lösung jedoch, insbesondere der peristaltische Pumpenabschnitt, ist vielleicht nicht so gasdicht. Wandert die Lösung entlang der I.V. -Leitung in Richtung der Sensoren und in Richtung der Gefäßzugangsöffnung, geht wahrscheinlich etwas CO&sub2; verloren, und O&sub2; neigt dazu, sich mit dem pO&sub2; der Umgebung ins Gleichgewicht zu setzen, insbesondere wenn das Fluid fast stagnierend über den Sensoren sitzt (beispielsweise wenn der Monitor sich im Standby-Modus befindet). Dieses Problem kann leicht auf eine Vielzahl von Wegen angegangen werden, beispielsweise indem die Fluidhandhabungskapazität des Infusionssystems ausgenutzt wird. In regelmäßigen Abständen kann eine bestimmte Menge der Lösung (z.B. 5 ml) in den Patienten gepumpt werden, um frische Lösung aus dem Beutel zur Eichung zu den Sensoren zu bringen.

Es ist vielleicht jedoch unpraktisch oder klinisch unerwünscht, große Mengen der I.V.-Fluide während eines gegebenen Zeitraumes in einen Patienten zu infundieren, insbesondere für Neugeborene, Kleinkinder, Fluid-restringierte Patienten und dergleichen. Ein alternatives Mittel zur Kompensierung kleiner Änderungen in den pCO&sub2;-Eichniveaus (als Ergebnis des CO&sub2;-Austritts, der Temperaturschwankungen und dergleichen) beruht auf der Tatsache, daß für eine gegebene HCO&sub3;&supmin;-haltige I.V.-Lösung die Relation zwischen pH und CO&sub2; gut definiert ist. Beispielsweise beträgt, wie vorstehend angegeben, der pH-Wert einer einfachen Bicarbonat-haltigen Lösung bei 37 ºC

6,10 + log {[HCO&sub3;&supmin;]/0,0301 pCO&sub2;}.

In einer wäßrigen Lösung, die andere Verbindungen (z.B. Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Chlorid, Glucose und dergleichen) enthält, ist es immer noch möglich, die Beziehung zwischen pH und pCO&sub2; (bezogen auf die obige theoretische Beziehung) zu entwickeln und die Ergebnisse experimentell zu verifizieren Somit können kleine Schwankungen in pCO&sub2; der Eichsubstanz, die mit dem pCO&sub2;-Sensor in Kontakt ist, korrigiert werden, indem der pH-Wert auf kontinuierlicher Basis kontrolliert wird. Dies kann beispielsweise unter Verwendung des pH-Sensors in der Meßanordnung 12 (in Fig. 2 gezeigt) erfolgen. Da jedoch der pH-Sensor in der Meßanordnung 12 periodisch einem physiologischen Fluid ausgesetzt wird, kann er sich im Laufe der Zeit leicht verschieben, hauptsächlich aufgrund der Möglichkeit des Aufbaus einer dünnen Proteinschicht darauf. Demgemäß ist es derzeit bevorzugt, einen separaten pH-Sensor zu verwenden (der permanent nur der Eichsubstanz ausgesetzt ist), um viel zuverlässigere Ergebnisse bereitzustellen. Zu diesem Zweck wird die Elektrode 39 in der Referenzanordnung 14, wie in Fig. 2 gezeigt, als pH-Sensor insbesondere für diesen Zweck bereitgestellt. Die beobachteten Änderungen in dem pH-Wert können dann angewendet werden, um die Eichpunkte für pH und pCO&sub2; für die kurz danach vorgenommenen Messungen zu korrigieren.

Der Sauerstoff-Partialdruck kann leicht unter Bezugnahme auf eine Eichkurve bestimmt werden. Somit ist, wie vorstehend angedeutet, der pCO&sub2; von physiologischer Salzlösung im wesentlichen höher als die typischen Blutsauerstoffspiegel. Die Zugabe eines Sauerstoffängers,wie Ascorbinsäure, Ascorbat und Derivate davon,würden die Sauerstoffspiegel wesentlich verringern auf Spiegel, die viel mehr im Bereich der normalen physiologischen Werte liegen. pCO&sub2; für eine gegebene Blutprobe kann leicht unter Bezugnahme auf eine Eichkurve bestimmt werden, oder es kann eine ausreichende Menge an Sauerstoffänger eingesetzt werden, um eine im wesentlichen vollständige Entfernung des Sauerstoffs aus der Lösung zu garantieren.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden physiologische Salzlösungen bereitgestellt, die zur Infusion in ein Subjekt und gleichzeitig zur Eichung von Sensoren geeignet sind, die zum Nachweis von pCO&sub2; ohne Einleiten von CO&sub2;-Gas und gegebenenfalls zum Nachweis von pO&sub2; ohne Einleiten von O&sub2;-Gas in der Lage sind, wobei die Lösung umfaßt:

physiologische Natriumchlorid-haltige Salzlösung und eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle, die wirksam ist, um einen stabilen CO&sub2;-Druck im Bereich von 133 bis zu 133x10² Pa (1 bis zu 100 mmHg) und gegebenenfalls einen stabilen O&sub2;-Partialdruck im Bereich von 0 bis zu 266x10² Pa (0 bis 200 mmHg) bereitzustellen.

Gemäß einer derzeit bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine einzige infundierbare Eichsubstanz eingesetzt, die die im wesentlichen gleichzeitige Eichung einer Mehrsensoranordnung ermöglicht, die eine Vielzahl von Sensoren umfaßt, worin die Vielzahl der Sensoren reagiert auf eine oder mehrere zugesetzte Spezies, ausgewählt aus Na&spplus;, K&spplus;, Ca&spplus;&spplus;, Mg&spplus;&spplus;, Cl&supmin;, pH, Glucose und Lactat, außerdem auf pCO&sub2; (und gegebenenfalls pO&sub2;). Mehrsensoranordnungen, die in der Lage sind zum Nachweis (d.h. sie reagieren auf) zweier oder mehrerer der oben genannten Spezies, wurden zur Verwendung in Verbindung mit geeigneten Ex-vivo-Blutchemie-Überwachungsgeräten entwickelt.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird eine verbesserte Kombination aus Infusionsabgabesystem und chemischem Analysesystem bereitgestellt, das einen Sensor aufweist, der in der Lage ist zur Bestimmung des CO&sub2;_ Partialdruckes, und gegebenenfalls einen Sensor aufweist, der in der Lage ist zur Bestimmung des O&sub2;-Partialdruckes in einem physiologischen Fluid, worin die physiologische Salzlösung als Infusionsmedium eingesetzt wird und die Verbesserung das Einbringen einer Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle in die physiologische Salzlösung umfaßt, die wirksam ist, um einen stabilen CO&sub2;-Partialdruck und gegebenenfalls einen stabilen O&sub2;-Partialdruck bereitzustellen, der angemessen ist, um den CO&sub2;- und O&sub2;-Sensor zu eichen. Typischerweise ist eine wirksame Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle eine Menge, die wirksam ist, um einen stabilen pCO&sub2; im Bereich von 133 bis zu 133x10² Pa (1 bis zu 100 mmHg) und einen stabilen pO&sub2; im Bereich von 0 bis zu 266x10² Pa (0 bis zu 200 mmHg) in der physiologischen Salzlösung bereitzustellen.

Gemäß noch einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Eichung eines Sensors bereitgestellt, der zum Nachweis des CO&sub2;-Partialdruckes und gegebenenfalls des O&sub2;-Partialdruckes in einem physiologischen Fluid eingesetzt wird, wobei das Verfahren umfaßt

Zusammenbringen einer Sensoranordnung, die aufweist: einen Fluid-Durchgang und einen Sensor für CO&sub2; und gegebenenfalls einen Sensor für O&sub2;, der dem Fluid-Durchgang ausgesetzt ist, und ein Mittel, um das physiologische Fluid und/oder die Eichsubstanz über den Sensor zu leiten,

mit einem Infusionsmedium/einer Eichsubstanz, umfassend physiologische Natriumchlorid-haltige wäßrige Salzlösung und eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle, die wirksam ist, um einen stabilen CO&sub2;-Partialdruck im Bereich von 133 bis zu 133x10² Pa (1 bis zu 100 mmhg) und gegebenenfalls einen stabilen O&sub2;-Partialdruck im Bereich von 0 bis zu 266x10² Pa (0 bis zu 200 mmHg) bereitzustellen, und anschließend Eichen des Sensors.

Kontrollsystem(e), die bei der Durchführung der Erfindung eingesetzt werden, kontrollieren vorzugsweise den Fluß der Fluide, so daß das Infusionsfluid zur Eichung verwendet und während der Eichung veranlaßt wird, mit einer zuvor bestimmten Fließgeschwindigkeit durch die Elektrodenanordnung zu fließen. Wird Blut in die Infusionsleitung aufgezogen, so wird es dazu gebracht, während der Messung mit im wesentlichen derselben zuvor festgelegten Fließgeschwindigkeit wie während der Eichung über die Meßelektrode zu fließen. Dies schaltet jeglichen Effekt aus, den die Fluid-Fließgeschwindigkeit sonst auf die Messungen haben würde. Außerdem kann die Elektrodenanordnung verwendet werden sowohl als Referenzanordnung, die eine Referenzelektrode aufweist, als auch als Sensoranordnung, die eine oder mehrere Meßelektroden aufweist, wobei die Referenzanordnung und die Sensoranordnung Seite an Seite in einer Kompakteinheit angeordnet sind, die leicht zu entfernen und zu ersetzen ist.

Das erfindungsgemäß eingesetzte Infusions/Analysesystem eicht während der Infusion und nimmt Messungen der Blutchemie während der Zeit vor, während der die Fluidprobe, die in die Infusionsleitung aufgezogen wird, in den Patienten reinfundiert wird.

Referenzelektrode und Meßelektroden können für ein Blutchemie-Meßsystem in getrennten Anordnungen angeordnet Seite an Seite in einer Kompakteinheit bereitgestellt werden. Das Anbringen von Referenz- und Meßanordnung in einer einzigen Einheit stellt eine Anordnung bereit, die für den Patienten bequemer ist, die Entfernung und den Ersatz der Anordnungen erleichtert und auch eine genauere Eichung des abgenommenen Blutvolumens und des infundierten Fluides erlaubt, wodurch eine größere Genauigkeit und Zuverlässigkeit bereitgestellt werden. Beispielsweise kann die Zeit, die benötigt wird, um die gewünschte Menge Blut in die Sensoranordnung aufzuziehen, berechnet werden, und eine Fehlerbedingung kann signalisiert werden, falls diese Zeit ohne Anzeichen von Blut in der Anordnung überschritten wird. Der Durchmesser der Infusionsleitung zwischen den Anordnungen kann vergrößert werden, wodurch der elektrische Widerstand des Fluides zwischen den Anordnungen verringert und genauere Ablesungen bereitgestellt werden.

Eine Temperaturmeßelektrode (z.B. ein Thermistor oder ein Thermoelement) kann mit den Meßelektroden bereitgestellt werden, um ein Temperatursignal bereitzustellen, das zur Korrektur der gemessenen Werte verwendet werden kann, um Änderungen in der Temperatur auszugleichen. Außerdem kann eine zusätzliche Elektrode bereitgestellt werden, um als Schalter für den Kontroller zu wirken, um zu signalisieren, welche bestimmten Typen von Sensoren in der Anordnung bereitgestellt werden. Beispielsweise können standardisierte Gruppierungen von Sensoren bereitgestellt werden, und die Schaltelektrode kann den Kontroller dazu bringen, in geeigneter Weise für die Gruppe der bereitgestellten Sensoren zu wirken.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Kombination von Infusionsfluid-Abgabesystem und Blutchemie-Analysesystem, das in Fig. 1 erläutert ist, eingesetzt. System 10 von Fig. 1 umfaßt eine Sensoranordnung 12 und eine Referenzanordnung 14, die Elektroden aufweisen, die aufgebaut sind wie beschrieben in der U.S.-Patentschrift Nr. 5 165 406 (24. November 1992), wobei die beiden Anordnungen Seite an Seite auf einem Armbrett 16 montiert sind, das an einen Patienten 18 angeschlossen ist. Während die Anordnung eine getrennte Sensoranordnung und Referenzanordnung umfaßt und darum für ein differentielles Meßsystem geeignet ist, ist es selbstverständlich, daß die Anordnungen in eine einzige Einheit integriert werden könnten, um in einem nichtdifferentiellen Meßsystem zu arbeiten. Die Sensoranordnung 12 ist mit dem Patienten über einen intravenösen (IV) Eingang 20 und eine Infusionsleitung 22 verbunden, die sich oberhalb der Sensoranordnung zu der Referenzanordnung 14 und dann zu einer peristaltischen Pumpe 24 fortsetzt, die durch eine Kontrolleinheit 26 kontrolliert wird. Fachleute erkennen, daß Pumpe und Kontrolleinheit alternativ in eine einzige Einheit integriert werden können. Schließlich setzt sich die Infusionsleitung 22 oberhalb der Pumpe zu einer Infusionsfluidquelle 28 fort.

Während der Eichung von System 10 kontrolliert die Kontrolleinheit 26 die Pumpe 24 und dosiert Infusionsfluid aus der In?usionsfluidquelle 28 durch die Pumpe weiter zu der Referenzanordnung 14 und Sensoranordnung 12 und in den Patienten 18. Die Referenz- und Sensoranordnung umfassen vorzugsweise Elektroden, die aufgebaut sind wie beschrieben in der U.S.-Patentschrift Nr. 5 165 406, und während der Eichung wird das elektrische Potential zwischen den entsprechenden Elektroden der beiden Anordnungen gemessen, um eine Reihe von Eichmessungen für System 10 bereitzustellen.

Während eines Meßzyklus des Systems wird Blut aus dem Patienten 18 in die Infusionsleitung 22 weiter zu der Meßanordnung 12, jedoch nicht bis zu der Referenzanordnung 14 aufgezogen, wie weiter unten beschrieben, und das elektrische Potential zwischen den entsprechenden Elektroden wird erneut gemessen. Das elektrische Potential weicht von den Eichmessungen ab, und der Unterschied entspricht einer berechneten Menge eines bestimmten Ions in dem Blut des Patienten. Die Meßanordnung 12 kann beispielsweise Sensoren umfassen, die empfindlich sind gegenüber den Blutchemieionen einschließlich von Calcium, Wasserstoff, Chlorid, Kalium, Natrium, dem CO&sub2;-Partialdruck, dem O&sub2;-Partialdruck und dergleichen.

Es werden im wesentlichen dieselben Fließgeschwindigkeiten in der Infusionsleitung durch die Elektrodenanordnung verwendet, wenn das Infusionsfluid während der Eichung so fließt, als wenn Blut während der Messung fließt. Insbesondere kontrolliert das Kontrollsystem die Infusionspumpe des kombinierten Infusionsfluidabgabe- und Blutchemie-Meßsystems, so daß das Infusionsfluid während der Eichung mit einer feststehenden Fließgeschwindigkeit über die Referenz- und Meßelektrode gepumpt wird und die Blutmessung erfolgt, während das Blut mit ungefähr derselben Fließgeschwindigkeit in den Patienten reinfundiert wird.

Wie in Fig. 2 gezeigt, enthalten die Meßelektrodenanordnung 12 und die Referenzelektrodenanordnung 14 Elektroden, die erfindungsgemäß aufgebaut sind. Die Anordnungen stehen über die Verbindungsleitung 30 mit der Infusionsleitung 22 in Fließkontakt. Die Sensoren in der Meßanordnung besitzen eine oder mehrere Meßelektroden (in der Figur durch vier Sensoren, d.h. 32a, 32b, 32c und 32d bezeichnet). Jeder Sensor reagiert mit dem Fluid in der Anordnung und erzeugt relativ zu der Referenzanordnung 14 ein Spannungssignal. Fachleute erkennen, daß die Anzahl der Meßelektroden, die in der Meßanordnung eingeschlossen ist, breit variieren kann. Somit kann ein Bereich von 1 bis zu 10 Sensoren oder mehr bei der Durchführung der Erfindung eingesetzt werden. Eine der Referenzelektroden 34 der Anordnung wird als Patient-oder Erdungslösung verwendet und ist verbunden mit etwas, was als isolierte Erdung (nicht erläutert) bekannt ist. Eine zweite Referenzelektrode 36 ist eine übliche Referenz für die Meßelektroden. D.h. die elektrischen Signale der Meßelektrode beziehen sich auf die übliche Referenz, wodurch eine differentielle Messung bereitgestellt wird.

Eine Temperaturmeßleitung 38 wird von einem eingebauten Thermistor (angeordnet in der Meßanordnung 12) zur Kontrolleinheit 26 bereitgestellt. Die Temperaturmeßleitung liefert der Kontrolleinheit ein Signal, das die Temperatur des Eichfluids darstellt. Diese Information wird angewendet, um die Ausgangssignale aus den Elektroden zu eichen, um genauere Blutchemiewerte zu ergeben. Schließlich stellt eine dritte Elektrode 39 einen pH-Sensor dar, der die Aufgabe besitzt, den pH-Wert der Eichsubstanz auf kontinuierlicher Basis zu überwachen. Sämtliche Änderungen in dem pH-Wert, die nachgewiesen werden, werden zur Korrektur der pH- und pCO&sub2;-Eichpunkte angewendet.

Die derzeit bevorzugten Elektrodenanordnungen, die in der Praxis der Erfindung geeignet sind, sind in der U.S.-Patentschrift Nr. 5 165 406 beschrieben.

Die Kombination aus Infusionsfluid-Abgabesystem und Blutchemie-Analysesystem von Fig. 1, auf das bisher Bezug genommen worden ist, umfaßt die Meßanordnung 12, die verschiedene Elektroden aufweist, die gegenüber bestimmten Blutchemieionen empfindlich sind wie Calcium, Wasserstoff, Chlorid, Kalium, Natrium und dergleichen, und ist vorzugsweise gemäß dem Aufbau, der beschrieben ist in der U.S.-Patentschrift Nr. 5 165 406, aufgebaut. Wie in den Fig. 1 und 2 gezeigt, stehen die Meßanordnung 12 und die Referenzanordnung 14 in Fließkontakt, getrennt durch eine Verbindungsschleife 30 der Infusionsleitung 22, die ungefähr 10-15,3 cm (4-6 in.) lang ist. Die Verbindungsschleife besitzt zweckmäßigerweise einen größeren Innendurchmesser als der Rest der Infusionsleitung 22. Der größere Durchmesser erleichtert die Reinigung der Leitung von Blasen und verringert den elektrischen Widerstand des Fluides zwischen den Elektroden. Der verringerte Widerstand vergrößert die Genauigkeit der Messung.

Während des Meßmodus des Betriebs wird die Abgabe von Infusionsfluid aus der Infusionsfluidquelle 28 an den Patienten gestoppt. Die Fließrichtung des Infusionsfluides in Leitung 22 wird sodann umgekehrt. D.h., das Infusionsfluid in der Leitung wird zu der Fluidquelle zurückgepumpt. Dieses Verfahren zieht von Zeit zu Zeit Blut aus dem Patienten in die Infusionsleitung 22 weiter zu der Meßanordnung 12 und in die Verbindungsschleife 30, jedoch nicht weit genug, um das Niveau der Referenzanordnung 14 zu erreichen. Dies entspricht einem Volumen von ungefähr 0,5-1,0 cm³ Blut.

Nachdem das Blut in die Leitung 22 gezogen worden ist, verbleibt es für ungefähr 15 bis 20 sec an Ort und Stelle, während sich das System stabilisiert. Während dieses Zeitraums wird das Blut in der Infusionsleitung in den Patienten 18 unter der Kontrolle der Kontrolleinheit 26 mit ungefähr derselben Geschwindigkeit wie diejenige, bei der das Infusionsfluid früher während der Eichung an den Patienten abgegeben worden ist, reinfundiert. Nach einem kurzen Zeitintervall der Reinfusion zur Stabilisierung der Sensoren werden die Potentialunterschiede zwischen den entsprechenden Elektroden der Referenzanordnung 14 und der Sensoranordnung 12 gemessen und der Kontrolleinheit 26 bereitgestellt. Bei der Durchführung der Blutchemiemessungen bei einer Blutfließgeschwindigkeit entsprechend derjenigen der früheren Eichfließgeschwindigkeit wird jeder Effekt auf die Messungen, den der Fluidfluß sonst haben könnte, ausgeschaltet. Dies ergibt eine genaue Ermittlung der Blutchemieparameter.

Die Meßanordnung kann bei etwa 37 ºC thermostatisiert werden (beispielsweise indem sie in das Innere eines elektrisch beheizten Gehäuses gegeben wird). Jede Abweichung von der Zieltemperatur von 37 ºC wird durch die Temperaturmeßleitung 38 nachgewiesen. Die Temperaturmeßleitung 38 liefert der Kontrolleinheit 26 eine Temperaturanzeige, bei der die analytische Messung durchgeführt wird. Das gemessene elektrische Potential von den verschiedenen Elektroden ändert sich mit der Temperatur, so daß Temperaturänderungen in dem Eichfluid vom Zeitpunkt der Eichung bis zum Zeitpunkt der Messung ungenaue Daten bereitstellen können. Darum kann die Kontrolleinheit die Temperaturinformation anwenden, um die Blutchemiewerte so einzustellen, daß die Änderungen in der Temperatur ausgeglichen werden, wodurch eine vergrößerte Genauigkeit und Zuverlässigkeit bereitgestellt werden. Außerdem kann die von einem Sensor 38 bereitgestellte Temperaturinformation auch als Teil eines Rückkopplungskontrollsystems zur Kontrolle der zum Aufheizen der Meßanordnung verwendeten Heizvorrichtung angewendet werden.

Von Zeit zu Zeit nach Beendigung der Blutchemiemessungen und nachdem die Blutprobe in den Patienten 18 reinfundiert worden ist, wandert zusätzliches Infusionsfluid, das von der Fluidquelle 28 abgezogen worden ist, sowohl durch die Infusionsleitung 22 als auch die Meßanordnung 12 und zurück in den Patienten. Die Kontrolleinheit 26 setzt den Fluß des Infusionsfluides fort, bis ein Spülvolumen des Fluides, in etwa das Acht- bis Zehnfache von demjenigen des abgenommenen Blutes, die Sensoranordnung durchlaufen hat. Dies dauert ungefähr zwei Minuten. Somit ermöglicht die Kontrolleinheit, daß Messungen so häufig wie ungefähr in zweiminütigen Intervallen erfolgen.

Es sollte erkannt werden, daß die Erfindung eine leicht hergestellte Eichlösung bereitstellt, die die gleichzeitige Eichung sowohl gasförmiger als auch nicht-gasförmiger Spezies in einem physiologischen Fluid ermöglicht. Die Kontrolleinheit einer Kombination aus Infusionsfluidabgabe- und Blutchemie-Analysesystem, das erfindungsgemäß eingesetzt wird, garantiert, daß die Fluid-Fließgeschwindigkeit durch die Meßanordnung während der Eichung und während der Messung ungefähr dieselbe ist. Dies schaltet den Effekt des Fluidflusses und Turbulenzen auf die Messungen aus.


Anspruch[de]

1. Verfahren zur Eichung eines Sensors, der eingesetzt wird zum Nachweis des CO&sub2;-Partialdruckes (pCO&sub2;) und gegebenenfalls des O&sub2;-Partialdruckes (pO&sub2;) in einem physiologischen Fluid, wobei das Verfahren umfaßt

Zusammenbringen einer Sensoranordnung, die aufweist: einen Fluid-Durchgang und einen Sensor für pCO&sub2; und gegebenenfalls einen Sensor für pO&sub2;, der dem Fluid- Durchgang ausgesetzt ist, und ein Mittel, um das physiologische Fluid und/oder die Eichsubstanz über den Sensor zu leiten,

mit einem Infusionsmedium/einer Eichsubstanz, umfassend physiologische Natriumchlorid-haltige wäßrige Salzlösung und eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle, die wirksam ist, um einen stabilen pCO&sub2; im Bereich von 133 bis zu 133x10² Pa (1 bis zu 100 mmHg) und gegebenenfalls einen stabilen pO&sub2; im Bereich von 0 bis zu 266x10²Pa (0 bis zu 200 mmHg) bereitzustellen, und anschließend

Eichen des Sensors.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Verfahren außerdem die im wesentlichen gleichzeitige Eichung von pO&sub2; und pCO&sub2; umfaßt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Verfahren außerdem die Eichung von einer oder mehreren zusätzlichen Spezies, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Na&spplus;, K&spplus;, Ca&spplus;&spplus;, Mg&spplus;&spplus;, Cl&supmin;, pH, Lactat und Glucose, außer von pCO&sub2; umfaßt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, bei dem die Eichung durchgeführt wird, indem eine Mehrsensor-Meßanordnung eingesetzt wird, umfassend eine Vielzahl von Sensoren, die außer auf CO&sub2; reaktiv sind auf eine oder mehrere zusätzliche Spezies, ausgewählt aus Na&spplus;, K&spplus;, Ca&spplus;&spplus;, Mg&spplus;&spplus;, Cl&supmin;, Wasserstoffionen, Lactose und/oder Glucose.

5. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem das Verfahren außerdem die Eichung von einer oder mehreren zusätzlichen Spezies, ausgewählt aus Na&spplus;, K&spplus;, Ca&spplus;&spplus;, Mg&spplus;&spplus;, Cl&supmin;, pH, Lactat und/oder Glucose, außer pO&sub2; und pCO&sub2; umfaßt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem die Eichung durchgeführt wird, indem eine Mehrsensor-Meßanordnung eingesetzt wird, umfassend eine Vielzahl von Sensoren, die außer auf O&sub2; und CO&sub2; reaktiv sind gegenüber einer oder mehreren zusätzlichen Spezies, ausgewählt aus Na&spplus;, K&spplus;, Ca&spplus;&spplus;, Mg&spplus;&spplus;, Cl&supmin;, Wasserstoffionen, Lactose und/oder Glucose.

7. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Infusionsmedium/die Eichsubstanz ausgewählt werden aus: physiologischer, Natriumchlorid-haltiger Salzlösung, die außerdem eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle enthält, die wirksam ist, um einen stabilen CO&sub2;-Partialdruck im Bereich von 133 bis zu 133x10² Pa (1 bis zu 100 mmHg) und gegebenenfalls einen stabilen O&sub2;-Partialdruck im Bereich von O bis zu 266x10² Pa (0 bis zu 200 mmHg) bereitzustellen, die gegebenenfalls eine oder mehrere zusätzliche Elektrolyten enthält,

0,9%iges Natriumchlorid, welches eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle enthält, die wirksam ist, um einen stabilen CO&sub2;-Partialdruck im Bereich von 133 bis zu 133x10 Pa (1 bis zu 100 mmHg) und gegebenenfalls einen stabilen O&sub2;-Partialdruck im Bereich von 0 bis zu 266x10² Pa (0 bis zu 200 mmHg) bereitzustellen, welches gegebenenfalls einen oder mehrere zusätzliche Elektrolyten enthält,

infundierbarer Injektionslösung der Marke Isolyte , die eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle enthält, die wirksam ist, um einen stabilen CO&sub2;-Partialdruck im Bereich von 133 bis zu 133x10² Pa (1 bis zu 100 mmHg) und gegebenenfalls einen stabilen O&sub2;-Partialdruck im Bereich von 0 bis zu 266x10² Pa (0 bis zu 200 mmHg) bereitzustellen,

infundierbarer Injektionslösung der Marke Plasmalyte , die eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle enthält, die wirksam ist, um einen stabilen CO&sub2;-Partialdruck im Bereich von 133 bis zu 133x10² Pa (1 bis zu 100 mmHg) und gegebenenfalls einen stabilen O&sub2;-Partialdruck im Bereich von 0 bis zu 266x10 Pa (0 bis zu 200 mmHg) bereitzustellen,

Ringer-Injektionslösung, die eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle enthält, die wirksam ist, um einen stabilen CO&sub2;-Partialdruck im Bereich von 133 bis zu 133x10² Pa (1 bis zu 100 mmHg) und gegebenenfalls einen stabilen O&sub2;-Partialdruck im Bereich von 0 bis zu 266x10² Pa (0 bis zu 200 mmHg) bereitzustellen,

Ringer-Acetat, welches eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle enthält, die wirksam ist, um einen stabilen CO&sub2;-Partialdruck im Bereich von 133 bis zu 133x10² Pa (1 bis zu 100 mmHg) und gegebenenfalls einen stabilen O&sub2;-Partialdruck im Bereich von 0 bis zu 266x10² Pa (0 bis zu 200 mmHg) bereitzustellen, oder

Ringer-Lactat, welches eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle enthält, die wirksam ist, um einen stabilen CO&sub2;-Partialdruck im Bereich von 133 bis zu 133x10² Pa (1 bis zu 100 mmHg) und gegebenenfalls einen stabilen O&sub2;-Partialdruck im Bereich von 0 bis zu 266x10 Pa (0 bis zu 200 mmHg) bereitzustellen.

8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem das Infusionsmedium/ die Eichsubstanz außerdem Dextrose im Bereich von 10 bis zu 10 000 mg/l umfaßt.

9. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem das Infusionsmedium/ die Eichlösung außerdem Natriumheparin im Bereich von 10 bis zu 50 000 IU/l umfaßt.

10. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem das Infusionsmedium/ die Eichlösung außerdem eine oder mehrere nicht-puffernde, pH-einstellende Reagentien umfaßt.

11. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Verfahren außerdem umfaßt das Hindurchleiten eines Volumens einer Eichsubstanz durch den Fluid-Durchgang der Sensoranordnung, das ausreicht, um einen Kontakt der frischen Eichsubstanz mit dem (den) Sensor(en) bei der Eichung des Sensors bereitzustellen.

12. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Verfahren außerdem die Bestimmung der zum Transport des Fluides von dem Quellenbehälter zu dem Sensor erforderlichen Zeit und die Korrektur der Eichung des Systems umfaßt, um den Diffusionsverlust der Gase wiederzugeben, für die der zur Abgabe des Infusionsfluides eingesetzte Schlauch durchlässig ist.

13. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Verfahren außerdem die Kompensation der Änderungen in dem pCO&sub2; in der Eichsubstanz durch Überwachung jeglicher Änderungen in den pH-Wert und/oder der Temperatur der Eichsubstanz und das Berechnen des resultierenden pCO&sub2; auf der Basis des pH-Wertes der Eichsubstanz umfaßt.

14. Verfahren zum Test des CO&sub2;-Partialdruckes (pCO&sub2;) und gegebenenfalls des O&sub2;-Partialdruckes (pO&sub2;) in physiologischem Fluid, wobei das Verfahren umfaßt das Zusammenbringen einer Anordnung, die aufweist:

einen Fluid-Durchgang und einen Sensor für pCO&sub2; und gegebenenfalls einen Sensor für pO&sub2;, der dem Fluid- Durchgang ausgesetzt ist, und

ein Mittel, um physiologisches Fluid und/oder eine Eichsubstanz über den Sensor zu leiten,

mit einem Infusionsmedium/Eichsubstanz, umfassend physiologische Natriumchlorid-haltige Salzlösung, und eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle, die wirksam ist, um einen stabilen pCO&sub2; im Bereich von 133 bis zu 133x10²Pa (1 bis zu 100 mmHg) und gegebenenfalls einen stabilen pO&sub2; im Bereich von 0 bis zu 266x10² Pa (0 bis zu 200 mmHg) bereitzustellen und Eichen des pCO&sub2;-Sensors (und gegebenenfalls des pO&sub2;-Sensors), und danach

Zusammenbringen der Anordnung mit dem physiologischen Fluid und Messen von pCO&sub2; in dem physiologischen Fluid.

15. Verfahren zum Test von CO&sub2;-Partialdruck (pCO&sub2;) und gegebenenfalls des O&sub2;-Partialdruckes (pO&sub2;) in einem physiologischen Fluid, welches eine Meßanordnung einsetzt, dadurch gekennzeichnet, daß eine infundierbare Eichsubstanz verwendet wird, umfassend:

physiologische Natriumchlorid-haltige Salzlösung, und eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle, die wirksam ist, um einen stabilen pCO&sub2; im Bereich von 133 bis zu 133x10² Pa (1 bis 100 mmHg) und gegebenenfalls einen stabilen pO&sub2; im Bereich von 0 bis zu 266x10² Pa (0 bis zu 200 mmHg) bereitzustellen.

16. Kombiniertes Infusionsabgabe/chemisches Analysesystem, das einen Sensor, der in der Lage ist, den CO&sub2;-Partialdruck (pCO&sub2;) zu bestimmen, und gegebenenfalls einen Sensor, der in der Lage ist, den O&sub2;-Partialdruck (pO&sub2;) in einem physiologischen Fluid zu bestimmen, aufweist, worin die physiologische Salzlösung als das Infusionsmedium eingesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, daß die physiologische Salzlösung eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle umfaßt, die wirksam ist, um einen stabilen pCO&sub2; im Bereich von 133 bis zu 133x10² Pa und gegebenenfalls einen stabilen pO&sub2; im Bereich von 0 bis zu 266x10² Pa bereitzustellen, die angemessen sind, um den CO&sub2;- und gegebenenfalls den O&sub2;-Sensor zu eichen.

17. Physiologische Salzlösung, die zur Infusion in ein Subjekt und gleichzeitig zur Eichung von Sensoren geeignet ist, die in der Lage sind, den pCO&sub2; ohne Einleitung von CO&sub2;-Gas nachzuweisen, und gegebenenfalls in der Lage sind, den pO&sub2; ohne Einleitung von O&sub2;-Gas nachzuweisen, wobei die Lösung umfaßt:

physiologische Natriumchlorid-haltige Salzlösung, und eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle, die wirksam ist, um einen stabilen pCO&sub2; im Bereich von 133 bis zu 133x10²Pa (1 bis zu 100 mmHg) und gegebenenfalls einen stabilen pO&sub2; im Bereich von 0 bis zu 266x10² Pa (0 bis zu 200 mmHg) bereitzustellen.

18. Lösung nach Anspruch 17, worin die Lösung gleichzeitig geeignet ist zur Eichung einer Mehrsensor-Meßanordnung, umfassend eine Vielzahl von Sensoren, worin die Vielzahl der Sensoren außer auf pCO&sub2; auf eine oder mehrere zusätzliche Spezies anspricht, ausgewählt aus Na&spplus;, K&spplus;, Ca&spplus;&spplus;, Mg&spplus;&spplus;, Cl&supmin;, pH, pO&sub2;, Lactat und Glucose.

19. Lösung nach Anspruch 17, worin die Lösung ausgewählt wird aus:

physiologischer, Natriumchlorid-haltiger Salzlösung, die außerdem eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle enthält, die wirksam ist, um einen stabilen CO&sub2;-Partialdruck im Bereich von 133 bis zu 133x10 Pa (1 bis zu 100 mmHg) und gegebenenfalls einen stabilen O&sub2;-Partialdruck im Bereich von 0 bis zu 266x10² Pa (0 bis zu 200 mmHg) bereitzustellen, die gegebenenfalls eine oder mehrere zusätzliche Elektrolyten enthält,

0,9%iges Natriumchlorid, welches eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle enthält, die wirksam ist, um einen stabilen CO&sub2;-Partialdruck im Bereich von 133 bis zu 133x10² Pa (1 bis zu 100 mmHg) und gegebenenfalls einen stabilen O&sub2;-Partialdruck im Bereich von 0 bis zu 266x10² Pa (0 bis zu 200 mmHg) bereitzustellen, welches gegebenenfalls einen oder mehrere zusätzliche Elektrolyten enthält,

infundierbarer Injektionslösung der Marke Isolyte , die eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle enthält, die wirksam ist, um einen stabilen CO&sub2;-Partialdruck im Bereich von 133 bis zu 133x10² Pa (1 bis zu 100 mmHg) und gegebenenfalls einen stabilen O&sub2;-Partialdruck im Bereich von 0 bis zu 266x10² Pa (0 bis zu 200 mmHg) bereitzustellen,

infundierbarer Injektionslösung der Marke Plasmalyte , die eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle enthält, die wirksam ist, um einen stabilen CO&sub2;-Partialdruck im Bereich von 133 bis zu 133x10² Pa (1 bis zu 100 mmHg) und gegebenenfalls einen stabilen O&sub2;-Partialdruck im Bereich von 0 bis zu 266x10² Pa (0 bis zu 200 mmHg) bereitzustellen,

Ringer-Injektionslösung, die eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle enthält, die wirksam ist, um einen stabilen CO&sub2;-Partialdruck im Bereich von 133 bis zu 133x10² Pa (1 bis zu 100 mmHg) und gegebenenfalls einen stabilen O&sub2;-Partialdruck im Bereich von 0 bis zu 266x10² Pa (0 bis zu 200 mmHg) bereitzustellen,

Ringer-Acetat, welches eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle enthält, die wirksam ist, um einen stabilen CO&sub2;-Partialdruck im Bereich von 133 bis zu 133x10² Pa (1 bis zu 100 mmHg) und gegebenenfalls einen stabilen O&sub2;-Partialdruck im Bereich von 0 bis zu 266x10² Pa (0 bis zu 200 mmHg) bereitzustellen, oder

Ringer-Lactat, welches eine Menge einer geeigneten Kohlendioxidquelle enthält, die wirksam ist, um einen stabilen CO&sub2;-Partialdruck im Bereich von 133 bis zu 133x10² Pa (1 bis zu 100 mmHg) und gegebenenfalls einen stabilen O&sub2;-Partialdruck im Bereich von 0 bis zu 266x10² Pa (0 bis zu 200 mmHg) bereitzustellen.







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