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Dokumentenidentifikation DE69407684T2 30.04.1998
EP-Veröffentlichungsnummer 0637449
Titel Verwendung von L-Carnitine oder Acyl-L-Carnitinen und Valproat zur Behandlung von Anfallserkrankungen
Anmelder Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A., Rom/Roma, IT
Erfinder Cavazza, Claudio, I-00186 Rome, IT
Vertreter HOFFMANN · EITLE, 81925 München
DE-Aktenzeichen 69407684
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument En
EP-Anmeldetag 22.06.1994
EP-Aktenzeichen 948303060
EP-Offenlegungsdatum 08.02.1995
EP date of grant 07.01.1998
Veröffentlichungstag im Patentblatt 30.04.1998
IPC-Hauptklasse A61K 31/205

Beschreibung[de]

Diese Erfindung betrifft eine neue therapeutische Verwendung von L- Carnitin, einigen Acyl-L-carnitinen und deren pharmakologisch akzeptablen Salzen zur Behandlung von Anfallserkrankungen (Epilepsie).

Genauer ausgedrückt betrifft diese Erfindung die koordinierte Verwendung von L-Carnitin, Acyl-L-carnitinen oder deren pharmakologisch akzeptable Salzen und Valproat (d.h. einem pharmakologisch akzeptablen Salz von Valproinsäure, wie Natrium- oder Magnesiumvalproat) zur Verminderung der Anfallshäufigkeit bei epileptischen Patienten.

Im Umfang dieser Erfindung ist mit "koordinierte Verwendung" der oben genannten Verbindungen unabhängig sowohl die gemeinsame Verabreichung, d.h. die im wesentlichen begleitende Zufuhr von L-Carnitin oder Acyl-L-carnitin oder einem pharmakologisch akzeptablen Salz davon und Valproat als aktive Bestandteile als auch die Verabreichung eines Kombinationpräparates gemeint , das eine Mischung der oben genannten aktiven Bestandteile zusätzlich zu geeigneten Exzipienten, falls vorhanden, enthält.

Die L-Carnitin-Ergänzung, die gleichzeitig mit Valproat bei der Therapie von epileptischen Patienten, insbesondere epileptischen jungen Kindern verabreicht wird, wurde bereits offenbart, obwohl die beabsichtigte therapeutische Wirkung nicht dazu führt, daß die neue Verwendung, die das Ziel dieser Erfindung ist, auf irgendeine Weise vorhersehbar war.

Valproat ist ein deutlich wirksames antikonvulsives Mittel; jedoch kann es in einigen Fällen eine ernste oder fatale Hepatoxozität verursachen. Valproat interferiert mit dem Carnitinmetabolismus und dies ist der Grund der Valproattoxizität.

Es ist bekannt, daß Carnitin zwei hauptsächliche physiologische Funktionen entfaltet. Zunächst trägt es langkettige Fettsäuren entlang der inneren mitochondrialen Membran in die Mitochondrienmatrix, wo die β- Oxidation stattfindet. Zweitens hilft Carnitin, das intramitrochondriale Verhälntis von Acyl-CoA zu freiem CoA zu regulieren. Acylcarnitintransferase, die an der inneren Wand der inneren mitochondrialen Membran lokalisiert ist, favorisiert die Bindung von Carnitin an AcylCoA bildende Acylcarnitinester für den Transport aus den Mitochondrien.

Die gleiche Reaktion läßt das CoA innerhalb der Mitochondrien frei und macht dies verfügbar. Diese Carnitinfunktion ist essentiell, da sie exzessive (und potentiell toxische) kurze und mittellange Fettsäuren von den Mitochondrien entfernt, wobei ausreichend freies CoA innerhalb der Mitochondrien beibehalten wird, um einen adäquaten Zellenergiemetabolismus zu schaffen.

Ein Gewebe-(Mitochondrial-)-Carnitinmangel beeinflußt den Energiemetabolismus durch Behinderung der β-Oxidation von langkettigen Fettsäuren, wodurch die Akkumulierung von Acyl-CoA in den Mitochondrien auftreten kann, was zu geringeren Mengen an verfügbarem freiem CoA führt.

Dies gefährdet die Aktivitäten von solchen Geweben und Organen wie Muskelgewebe und Gehirn, die sehr stark von dem mitochondrialen Energiemetabolismus abhängen, und verursacht den Ausbruch der Symptome und Anzeigen von Enzephalopathie und Myopathie.

Ebenso können Leberdysfunktionen von dem vermindertem Mitochondrialmetabolismus in der Leber und der Freisetzung von hepatotoxischen Metaboliten in dem Blutstrom resultieren.

Eine Anzahl von Gründen kann zu noch ernsteren Carnitinmängeln bei epileptischen Patienten führen. Die häufigsten Ursachen umfassen die angeborenen metabolischen Erkrankungen, nicht angemessene Nahrungsaufnahme und die Behandlung mit krampfhemmenden Arzneimitteln.

Unter diesen Arzneimitteln übt Valproat eine starke Wirkung bei dem mit Carnitin verbundenen Metabolismus aus. Tatsächlich kombiniert Valproinsäure (2-Propylpentansäure), eine kurzkettige Fettsäure, mit Carnitin in den Mitochondrien, unter Bildung von Valproylcarnitin für den Transport aus den Mitochondrien und Exkretion in dem Urin.

1982 waren Othani et al (Othani et al., Carnitine dficiency and hyperammonemia associated with valproate therapy, J. Pediatr. 1982; 101; 782- 795) die ersten Autoren, die einen Carnitinmangel bei mit Valproat behandelten Patienten entdeckten.

Bereits 1981 zeigten Haas et al (Haas R. et al., Inhibitory effects of sodium valproate on oxidative phosphorylation, Neurology 1981; 31; 1473- 1476) in vitro die Valproattoxizität gegenüber Mitrochondrien von Rattenleber, was anschließend ebenfalls in vivo gezeigt wurde (Sugimoto et al., Hepatotoxicity in rat following administration of valproic acid: effect of L- Carnitin supplementation, Epilepsia 1987; 28; 373-377).

Weiterhin kann Valproat die mitochondriale β-Oxidation von langkettigen Fettsäuren über zwei Mechanismen inhibieren. Der erste ist die Bildung von Valproyl-CoA, das freies CoA einfängt, wodurch dessen Verfügbarkeit für den Fettsäuremetabolismus vermindert wird. Der zweite noch wichtigere ist die Inhibition der Enzyme, die bei der β-Oxidation durch einige Valproatmetaboliten, insbesondere 4-En-valproat, eine Rolle spielen.

Es wurde weiterhin festgestellt, daß die Verabreichung von krampflösenden Mitteln eine ernsthafte bis fatale Hepatotoxizität, insbesondere bei jungen Kindern verursachen kann.

Aus diesem Grund haben einige Autoren (vgl. z.B. David L.Coulter, Prevention of heptatotoxicity recurrence with valproate monotherapy and carnitine, [abstract] Ann. Neurol. 1988, 24: 301) ein klinisches Protokoll vorgeschlagen, das eine antiepileptische Valproatmonotherapie mit begleitender Carnitinverabreichung zur Verfügung stellt. Dieser Autor macht die Schlußfolgerung: "Diese Ergebnisse legen nahe, daß Kinder mit früheren hepatotoxischen Reaktionen gegenüber Valproat das Arzneimittel ohne Wiederauftreten der Hepatotoxizität tolerieren können, wenn dieses Protokoll verwendet wird. Die Valproatmonotherapie mit der Carnitinergänzung könnte ermöglichen, daß mehr Kinder von diesem Arzneimittel profitieren".

Es wurde nun festgestellt, daß die koordinierte Verwendung von L- Carnitin oder einem Acyl-L-carnitin, worin die Acylgruppe 2 bis 8, bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder dessen pharmakologisch akzeptablen Salzes und eines pharmakologisch akzeptablen Salzes von Valproinsäure die Anfallshäufigkeit bei epileptischen Patienten drastisch vermindern.

Dieses beachtliche therapeutische Ergebnis konnte aufgrund der oben genannten, bekannten Wirksamkeit von L-Carnitin bei der Verminderung der Valproathepatotoxizität nicht vorhergesehen werden.

Diese Erfindung betrifft daher die Verwendung von L-Carnitin oder einem Acyl-L-carnitin, worin die Acylgruppe 2 bis 8, bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder deren pharmakologisch akzeptabler Salze und eines pharmakologisch akzeptablen Salzes von Valproinsäure zur Erzeugung eines Medikamentes zur Verminderung der Anfallshäufigkeit bei epileptischen Patienten.

Bevorzugt wird das Acyl-L-carnitin aus Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl- und Isovaleryl-L-carnitin ausgewählt.

Das pharmakologisch akzeptable Salz von L-Carnitin und Acyl-L-carnitin wird aus Chlorid, Bromid, Orotat, saurem Aspartat, saurem Citrat, saurem Phosphat, Fumarat und saurem Fumarat, Lactat, Maleat und saurem Maleat, saurem Oxalat, saurem Sulphat, Glucosephosphat, Tartrat und saurem Tartrat ausgewählt.

Unter den pharmakologisch akzeptablen Salzen sind die entsprechenden inneren Salze enthalten.

Beispiele von pharmakologisch akzeptablen Salzen von Valproinsäure sind Natriumvalproat und Magnesiumvalproat.

Diese Erfindung stellt ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung (Kombinationspräparat) zur Verminderung der Anfallshäufigkeit bei epileptischen Patienten zur Verfügung, umfassend ein Acyl-L-carnitin, worin die Acylgruppe eine lineare oder verzweigte Acylgruppe mit 2 bis 8, bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon und ein pharmakologisch akzeptables Salz von Valproinsäure als aktive Bestandteile.

Bevorzugte Beispiele von Acyl-L-carnitinen, pharmakologisch akzeptablen Salzen von L-Carnitin, Acyl-L-carnitinen und Valproinsäuresalzen sind die zuvor angegebenen.

Eine geeignete pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform umfaßt eine Menge von Acyl-L-carnitin oder eines pharmazeutisch akzeptablen Sazes davon, das 0,3 bis etwa 0,5 g L-Carnitin äquivalent ist, und von 0,2 bis 0,5 g Natriumvalproat oder Magnesiumvalproat.

Die Wirksamkeit der koordinierten Verwendung von L-Carnitin oder Acyl- L-Carnitinen) und Valproat zur Verminderung der Anfallshäufigkeit bei epileptischen Patienten wurde in mehreren klinischen Versuchen getestet. Einer dieser Versuche wird nachfolgend detailliert beschrieben.

KLINISCHER VERSUCH

45 Patienten, 20 Frauen und 25 Männer, mittleres Alter 24,5 ± 8,48 Jahre, wurden für die Studie eingesetzt.

Die Patienten entfalteten die folgenden Anfallstypen:

allgemein klonisch und tonisch

teilweise einfach

teilweise komplex

abwesend

atonisch

tonisch

Lennox-Gastaux

Einige Patienten hatten mehr als einen Anfallstyp.

Alle Patienten wurden nur mit Valproat für zumindest 6 Monate behandelt.

Anschließend wurden sie sowohl mit Valproat als auch mit L-Carnitin für zumindest 1 Jahr behandelt.

Bei Intervallen wurde die L-Carnitinaktivität bezüglich einiger Parameter einschließlich Anfallshäufigkeit im Vergleich zu der Vorbehandlungsperiode (nur Valproat, kein L-Carnitin) untersucht. Die für alle Kontrollen ausgewählten Intervalle waren: zwischen dem Beginn bis 6 Monaten der L- Carnitin-Therapie, 6 Monate der L-Carnitintherapie und L-Carnitintherapie von mehr als 12 Monaten.

Die Parameteruntersuchung wurde nicht bei vorherbestimmten Daten, sondern innerhalb der 0 bis 6, 6 bis 12 und mehr als 12 Monate Perioden durchgeführt, um die Anfallshäufigkeit über eine ausreichend erstreckte Zeitperiode auszuwerten.

ANFALLSHÄUFIGKEIT:

Nach der L-Carnitinbehandlung verminderte sich die Anfallshäufigkeit progressiv und ständig im Hinblick auf die Vorbehandlungsperiode.

- Vorcarnitinperiode gegenüber der mehr als 12 Monate L-Carnitinperiode, p< 0,001;

- Beginn - 6 Monate gegenüber mehr als 12 Monate L-Carnitinperiode, p = 0,0001;

- 6 bis 12 Monate gegenüber mehr als 12 Monate L-Carnitinperiode, p = 0,0001.

Die Wirkung war nach den ersten 6 Monaten der L-Carnitintherapie am stärksten und erhöhte sich fortwährend nach einem Jahr der L-Carnitintherapie. Die Wirkung schien von der Valproatdosierung und Serumkonzentration unabhängig zu sein.


Anspruch[de]

1. Verwendung von L-Carnitin oder einem Acyl-L-carnitin, worin die Acylgruppe 2 bis 8, bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder der pharmakologisch akzeptablen Salze davon und eines pharmakologisch akzeptablen Salzes von Valproinsäure zur Herstellung eines Medikamentes zur Verminderung der Anfallshäufigkeit bei epileptischen Patienten.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Acyl-L-carnitin aus Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl- und Isovaleryl-L-carnitin ausgewählt ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin das pharmakologisch akzeptable Salz von L-Carnitin oder Acyl-L-carnitin aus dem inneren Salz, Chlorid, Bromid, Orotat, saurem Aspartat, saurem Citrat, saurem Phosphat, Fumarat und saurem Fumarat, Lactat, Maleat und saurem Maleat, saurem Oxalat, saurem Sulphat, Glucosephosphat, Tartrat und saurem Tartrat ausgewählt ist.

4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das pharmakologisch akzeptable Salz von Valproinsäure aus Natriumvalproat und Magnesiumvalproat ausgewählt ist.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verminderung der Anfallshäufigkeit bei epileptischen Patienten, umfassend ein Acyl-L-carnitin, worin die Acylgruppe eine lineare oder verzweigte Acylgruppe mit 2 bis 8, bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon und ein pharmakologisch akzeptables Salz von Valproinsäure.

6. Pharmazeutische Zusammenseetzung nach Anspruch 5, worin das Acyl-L-carnitin aus Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl- und Isovaleryl- L-carnitin und das pharmakologisch akzeptable Salz von Valproinsäure aus Natriumvalproat und Magnesiumvalproat ausgewählt ist.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder 6 in Einheitsdosierungsform, umfassend eine Menge aus Acyl-L-carnitin oder einem pharmakologisch akzeptblen Salz davon, das 0,3 bis 0,5 g L-Carnitin äquivalent ist, und von 0,2 bis 0,5 g Natriumvalproat oder Magnesiumvalproat.







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