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Dokumentenidentifikation DE69230503T2 04.05.2000
EP-Veröffentlichungsnummer 0643614
Titel PHARMAFILTERSORBENTSYSTEM ZUR ENTFERNUNG VON BESTANDTEILEN AUS BLUT, VERBESSERTES MASSENTRANSPORTSYSTEM
Anmelder Baxter Research Medical, Inc., Midvale, Utah, US
Erfinder SHETTIGAR, Udipi, Midvale, UT 84047, US;
MCREA, James, C., Midvale, UT 84047, US
Vertreter Grünecker, Kinkeldey, Stockmair & Schwanhäusser, 80538 München
DE-Aktenzeichen 69230503
Vertragsstaaten BE, DE, GB, IT, NL, SE
Sprache des Dokument En
EP-Anmeldetag 30.04.1992
EP-Aktenzeichen 929113512
WO-Anmeldetag 30.04.1992
PCT-Aktenzeichen US9203586
WO-Veröffentlichungsnummer 9302777
WO-Veröffentlichungsdatum 18.02.1993
EP-Offenlegungsdatum 22.03.1995
EP date of grant 29.12.1999
Veröffentlichungstag im Patentblatt 04.05.2000
IPC-Hauptklasse B01D 61/00
IPC-Nebenklasse B01D 63/02   

Beschreibung[de]

Die Erfindung betrifft ein System und ein Verfahren zum Erzielen von einem Transport sowohl durch Konvektion als auch durch Diffusion von Plasma über eine Membran, verbunden mit der selektiven Entfernung von Plasmakomponenten unter der Verwendung von Sorptionsmitteln, immobilisierten Enzymen oder Antikörpern, wonach die Reinfusion des gereinigten Plasmas zu einem Patienten in ein extrakorporales Blutzirkulationssystem folgt, ohne die Verwendung von irgendeiner Plasmapumpe oder Transmembrandrucksteuerungen.

Herkömmliche therapeutische Prozesse zur extrakorporalen Reinigung von Blut schließen die Hämodialyse, Ultrafiltration, Plasmapherese, Hämoperfusion, Plasmaperfusion und Kombinationen daraus z. B. Hämofiltration, Plasmaaustausch, Hämodiafiltration und Hämodialyse mit Sorptionsmittelregeneration des Dialysats ein. Mit Ausnahme der Hämoperfusion, wo Blut durch eine Säule von selektiven Sorptionsmittel direkt perfundiert (mit der Ausnahme jener Sorptionsmittel, die von einer Membran eingekapselt sind) schließen all die Prozesse eine semipermeable Membran als Grenze zwischen der Blutphase und dem gereinigten Medium ein.

Eine Elektrolytlösung (Dialysatlösung) dient als das Reinigungsmedium bei der Hämodialyse. Ultrafiltration und Plasmapheresetechniken verwenden kein Reinigungsmedium. Die Reinigung wird eher durch Entfernen eines Teils der Flüssigkeitskomponenten von dem Blutplasma durchgeführt, indem filtriert wird, wobei der transmembrane Druckunterschied als Antriebskraft verwendet wird. Hämodialyse, Ultrafiltration und Plasmapherese entfernen nicht selektiv spezifische Komponenten. Demgegenüber werden alle Komponenten unterhalb der Porengröße des Membranfilters davon entfernt. Hämodialyse und Ultrafiltration verwenden kleinporige Membranen, die unterhalb der Größe von Plasmaproteinen liegen (z. B. hat Albumin ein Molgewicht von etwa 60000 Daltons). Andererseits verwendet die Plasmapherese Membranen mit einer Porengröße, die größer als die Größe der Plasmaproteine ist, so daß große Plasmakomponenten, wie etwa Autoantikörper, Immunkomplexe und Viren von dem Blutplasma entfernt werden können. Ein wesentlicher Nachteil bei diesem Prozeß ist, daß hilfreiche Plasmakomponenten, wie etwa gewisse Proteine, Enzyme und Hormone auch entfernt werden und verloren gehen.

Bei der Hämoperfusion und Plasmaperfusionstechnik, wird eine Selektivität erreicht, indem selektive Sorptionsmittel zum Binden der Komponenten, die aus dem Blut entfernt werden sollen, verwendet werden. Bei der Plasmaperfusion, muß das Plasma zunächst aus dem Blut entfernt werden, indem Blut durch ein Membranplasmafilter gepumpt wird, oder indem alternativ dazu eine Zentrifuge verwendet wird, um Plasma aus dem Blut zu separieren. Das Plasma, das als Filtrat erhalten wird, oder durch Dekantieren von den verdichteten Zellen, wird dann durch eine Säule von Sorptionsmitteln gepumpt, wo das Plasma selektiv von Komponenten, die durch die Sorptionsmittel gebunden werden, selektiv geräumt wird. Das gereinigte Plasma wird dann mit den filtrierten oder abgeschiedenen Blutzellen kombiniert und dem Patienten wieder zurückgeführt.

Es gibt verschiedene andere Veröffentlichungen im Stand der Technik, die die vorherigen Verfahren oder Techniken zeigen. In Ohnishi et al. US Patent Nr. 4,696,670 (1987) ist eine Verfahren gezeigt, wo Plasma von Blut separiert wird. Das Plasma wird durch eine Säule von immobilisierten Enzymen zur Entfernung von Lipoproteinen mit niedriger Dichte (LDL) perfundiert. Ein komplexes Schaltverfahren wird verwendet, um die Operation zu implementieren. Larson et al. zeigt in US Patent Nr. 4,361,484 (1982) ein Verfahren, wo ein Enzym, Antikörper oder Protein A in den Poren einer Membran, die von der Blutphase abgewandt ist, durch eine chemische Bindungsmethode immobilisiert wird. Unter Verwendung einer oszillierenden Drucktechnik wird Plasma oder Flüssigkeit in oder aus der Membran gezwungen, um einen hohen Grad an konvektivem Massentransport zu erhalten. In dem US Patent Nr. 4,248,704 (1981) von Marconi et al. wird ein Verfahren gezeigt, bei dem ein Enzym in einer hohlen Fasermembran gefangen wird, um Phenylalanin aus dem Blut zu entfernen. Dieses Enzym ist impermeabel für diese Membran, jedoch durchdringt Phenylalanin die Membran, wenn es durch das Enzym hydrolysiert wird.

In dem US Patent Nr. 4,373,023 (1983) von Langer et al. zeigt die Verwendung von immobilisierter Heparinase auf einem Träger, wie etwa Sepharose, Polyacrylamid oder PolyHEMA um das Heparin im Blut in einer extrakorporalen Einrichtung herabzusetzen, bevor das Blut in den Patienten zurückzirkuliert. Bei dieser Vorrichtung wird das Plasma nicht separiert und das gesamte Blut wird direkt in Kontakt mit dem Sorptionsmittel gebracht.

US Patent Nr. 3,742,946 (1973) von Grossman, zeigt ein System zur Behandlung von Nierenstörung, das erfordert, überschüssige Flüssigkeit und metabolische Abfälle des Körpers zu entfernen. Dieses System verwendet eine semipermeable rohrförmige Membran, durch die Blut fließt. Die rohrförmige Membran wird durch eine geschlossene Hülle, die eine Mischung von Sorptionsmitteln enthält, umgeben. Eines der Sorptionsmittel schließt ein Trocknungsmittel ein, das den konvektiven Transport des Wassers durch die Membran beschleunigen soll. Dieses Wasser wird absorbiert und von dem Trocknungsmittel, das in der Hülle vorhanden ist, zurückgehalten. Es ist eine Aufgabe des Grossmanverfahrens dieses Wasser in der Hüllenkammer zurückzuhalten und nicht wieder dem Patienten zuzuführen. Der Wassertransport durch die Membran erfolgt bei Grossman's Verfahren nur durch Diffusion.

Ein unterschiedliches System ist in US Patent Nr. 4,362,155 (1982) von Skurkovich gezeigt. Dieses System reinigt Blut oder Plasma in drei Schritten, was drei Untersysteme erfordert, d. h., das Abtrennen von Plasma aus dem Blut unter Verwendung eines Plasmaseparators (Filter), die Reinigung des gefilterten Plasmas, indem es durch eine Mischung von Sorptionsmitteln gepumpt wird, die in einer gepackten Säule enthalten sind, und Reinfusion des gereinigten Plasmas in den Patienten, indem es mit dem gefilterten Blut kombiniert wird und Reinfusion des gesamten Bluts. Dieses System dient hauptsächlich zum Entfernen von Interferon und Autoantikörpern aus dem gesamten Blut oder Plasma. US Patent Nr. 4,381,775 (1983) von Nose' et al. und US Patent Nr. 4,614,513 (1986) von Bensinger zeigen ähnliche Verfahren wie Skurkovich. Bensinger verwendet ein immobilisiertes Protein A Sorptionsmittel zum Entfernen von Autoantikörpem und immunreaktiven Mitteln aus dem Plasma.

US Patent Nr. 4,863,611 (1989) von Bernstein et al. richtet sich auf das Entfernen von Heparin aus Blut in einem extrakorporalen Blutzirkulationssystem. In diesem System ist das gesamte Blut in direktem Kontakt mit einem Sorptionsmittel, was zu Problemen wie Thrombozytopenie, Zellbeschädigung, Embolisation der feinen Partikel des Sorptionsmittels, komplementäre Aktivierung usw. führt. In diesem System wird Blut bei sehr hohen Flußraten fluidisiert oder rezirkuliert, was zu einer Beschädigung des Bluts und Par tikelfragmentation führen kann. Ein Mikroemboliefilter ist notwendig, um diese feinen Partikel einzufangen. Die Entfernung von Heparin durch ein immobilisiertes Heparinaseenzymsorptionsmittel benötigt etwa nur 20 bis 60% der Blutflußrate.

EP-A-0139949 beschreibt eine Vorrichtung zum Reinigen von Blut. Diese ist so beschaffen, daß sie Blut in Plasma und Blut, das reich an Blutzellen ist, separiert, um das separierte Plasma zu reinigen und das gereinigte Plasma gleichzeitig von selbst in den Blutstrom zu mischen. Die Vorrichtung umfaßt einen hohlen Behälter mit einem Blutflußeinlaß und einem Blutflußauslaß an seinen beiden Enden, einen Raum für unsaubereres Blut und einen Raum für gereinigtes Blut, die jeweils mit dem Einlaß und Auslaß gekoppelt sind, so daß das Blut durch sie fließen kann, wobei ein Bündel an Hohlfasern, die aus einer semipermeablen Membran hergestellt sind, den Raum für ungereinigtes Blut mit dem Raum für gereinigtes Blut verbinden, so daß das Blut durch sie fließt und einen Behandlungsraum, der gebildet wird, indem ein von dem Hohlbehälter umgebener Raum, der Raum für verunreinigtes Blut und der Raum für gereinigtes Blut mit porösen Trennwänden in dem Bündel der Hohlfasern getrennt werden und mit einem Plasmabehandlungsmittel beladen werden.

US-A-4075100 lehrt eine offene Plasmakammer, in der ein Bündel von Hohlfasern eingetaucht ist. Das Blut wird in das Bündel über eine Einlaß- und eine Auslaßpassage eingeführt. In der Plasmakammer ist ein Antriebspropeller vorgesehen, um die Plasmakammerlösung zu rühren.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein verbesserte System und Verfahren bereitzustellen, die sowohl einen Transport durch Konvektion als auch durch Diffusion des Plasmas durch eine Filtermembran in einem Blutzirkulationssystem in einer Plasmakammer, die eine Elektrolytplasmakammerlösung enthält, ermöglichen, wonach eine selektive Entfernung der Plasmakomponenten unter Verwendung von Sorptionsmitteln, immobilisierten Enzymen oder Antikörpern in der Plasmakammerlösung folgt, wonach der nachfolgende Transport des gereinigten Plasmas durch die Filtermembran zurück in das Blut folgt.

Es ist auch Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein System bereitzustellen um Plasma in einem Blutzirkulationssystem zu reinigen, wobei Plasmakomponenten von den Blut zellen in eine Plasmakammerlösung gefiltert werden, wobei das System eine Einrichtung enthält, um ungewünschte Plasmakomponenten zu entfernen, gefolgt von der Rückführung des gereinigten Plasmas zurück durch die Membran in das Blut, wobei keine oszillierenden Blutflußbedingungen, keine Plasmapumpe oder transmembrane Drucksteuerungen notwendig sind.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist ein System zum Entfernen von ungewünschten Komponenten aus dem Blutplasma, insbesondere Heparin in einem Blutzirkulationssystem, bereitzustellen, wobei zelluläre Komponenten des Bluts nicht in Kontakt mit den Sorptionsmitteln kommen, die zum Entfernen der ungewünschten Komponenten verwendet werden, und wobei der Mechanismus des Massentransports für die Passage der Plasmakomponenten durch eine in dem System verwendete Filtermembran ein konvektiver und ein Diffusionstransport ist, wobei Fremdpumpen oder Drucksteuereinrichtungen nicht erforderlich sind.

Die zuvor genannten Aufgaben werden durch ein System mit den Merkmalen des Anspruchs 1 oder des Anspruchs 2 gelöst und einem Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 17. Bevorzugte Ausführungsbeispiele sind Gegenstand der entsprechenden Unteransprüche.

Die obigen und weiteren Aufgaben können durch eine Einrichtung erzielt werden, die Blut in einem System durch einen speziell geformten "U" förmigen Hohlfasermembranplasmafilter pumpt, der in eine geschlossene Plasmakammer eingetaucht ist, die wiederum mit einem Reinigungsmedium, das Sorptionsmittel, immobilisierte Enzyme oder Antikörper in einer Elektrolytlösung (z. B. einer physiologischen Salzlösung) enthält, gefüllt ist. Vorzugsweise wird ein Bündel von Hohlfasern als Filter verwendet und das Blut fließt parallel durch die Fasern, die das Bündel bilden. Wenn das Blut durch den Eingangsarm von jedem "U" förmigen Hohlfasermembranlumen fließt, findet durch den positiven Transmembrandruckunterschied (z. B. Blutdruck in dem Lumen ist größer als der Druck der Filterkammer) eine Plasmafiltration durch den Eingangsarm in die Plasmakammer statt. Das Plasma, das in die Plasmakammer eintritt, bewirkt einen Anstieg des Plasmakammerdrucks, aber überschreitet den Druck in dem Eingangsarm der "U" förmigen Hohlfaser nicht. Der Anstieg des Drucks in der Plasmakammer überschreitet den Blutdruck im Austrittsarm der "U" förmigen Hohlfaser. Das bedeutet, daß der trans membrane Druckunterschied am Austrittsarm des "U" förmigen Hohlfaserfilters negativ ist. Infolge dieses negativen transmembranen Druckunterschieds kehrt sich die Richtung der Filtration um. Das bedeutet, daß die reverse Filtration, oder Reinfusion von Plasma aus der Plasmakammer in die Blutphase in dem Lumen des Austrittsarms der "U" förmigen Hohlfaser stattfindet. Das beschriebene Phänomen der positiven Filtration und der umgekehrten Filtration eines "U" förmigen Hohlfaserfilters begründet die Zirkulation des Plasmafluids in der Plasmakammer. Die Plasmafiltration durch den Eingangsarm der "U" förmigen Hohlfaser, die dem arteriellen Ende entspricht (oder höhere Druckregion) geht durch die Plasmakammerlösung, die das Sorptionsmittel enthält, wobei Plasmakomponenten oder Gelöstes selektiv entfernt werden. Die Sorptionsmittel können in irgendeiner verwendbaren Form ausreichender Größe sein, so daß das Sorptionsmittel nicht durch die Filtermembran durchtreten kann, d. h., nicht ins Blut eintreten kann. Zum Beispiel können die Sorptionsmittel in Teilchenform vorliegen, wie etwa als Perlen, Kugeln oder ähnlichem. Sie können auch als Filamente oder "Engelshaar" um die Hohlfasern schweben. Auch Fasern, Blätter oder Filme können als Substratsorptionsmittel verwendet werden. Die Form ist nicht wichtig, solange eine angemessene Möglichkeit zur Plasmazirkulation besteht und zum Kontakt zwischen Sorptionsmittel in der Plasmakammerlösung und den Plasmakomponenten, die entfernt werden sollen. Das gereinigte Plasma geht dann wieder in die Blutphase in dem Austrittsarm des "U" Hohlfaserfilters, das dem venösen Ende (oder dem Niederdruckbereich) entspricht, wo ein negativer transmembraner Druck existiert. Irgendwo in der Mitte der "U" Hohlfaser ist der transmembrane Druck Null, d. h., der Blutdruck ist der gleiche wie der Druck in der Plasmakammer und der Massentransport durch die Membran in diesen Bereich findet nur durch Diffusion statt.

Es wird durchwegs der Ausdruck "Plasmakammerlösung" verwendet, um die Lösung, die in der Plasmakammer enthalten ist, zu bezeichnen. Am Anfang des Trennvorgangs wird die Anfangslösung einen Elektrolyten enthalten, z. B. Salzlösung, eine Lösung die Sorptionsmittel und irgendwelche anderen gewünschten Materialien enthält. Wenn die verschiedenen Plasmakomponenten, die in die Plasmakammer durch Konvektion oder Diffusion aus den Hohlfasern eintreten, neigen diese dazu, ins Gleichgewicht zu kommen, so daß, mit Ausnahme der gezielten Komponenten, die in der Plasmakammer an das Sorptionsmittel gebunden werden, die Konzentration der Plasmakomponenten im Blut in dem Lumen der Hohlfasern die gleiche ist, wie die Konzentration der Plasma komponenten in der Plasmakammer. So wird sich die Beschaffenheit "Plasmakammerlösung" während des Entfern- und Reinigungsprozesses ändern, aber für die Funktion ist die tatsächliche Zusammensetzung nicht kritisch.

Die Erfindung ist für die Behandlung von Blut aus jeder Quelle anwendbar. Zum Beispiel kann es das Blut sein, das durch eine extrakorporale Schleife geht, wie bei der Herz- Lungen-Bypass-Chirurgie verwendet, Blut, das von einer anderen Maschine oder einem anderen Gerät kommt, Blut, das von einem Speicher oder ähnlichem kommt. Die Erfindung wird detaillierter und vollständiger durch die Zeichnungen und die nachfolgende detaillierte Beschreibung beschrieben.

Fig. 1 ist eine schematische vergrößerte Darstellung einer einzelnen Hohlfasermembran, die heparinisiertes Blut zeigt, das durch das Lumen geht und den Transport des Plasmas durch Poren in der Membran in die umgebende Filtratlösung, die Sorptionsmittel zum Binden und Entfernen des Heparins enthält.

Fig. 2 ist eine schematische Darstellung einer "U" förmigen Hohlfasermembran, die die spezifischen Massetransporteffekte zeigt, durch die das heparintragende Plasma von der Lumenseite der Membran in das Filtrat entlang des Eintrittarms der Faser transportiert wird und das deheparinisierte Plasma von dem Filtrat zurück in das Lumen entlang des Austrittsarms des Filters transportiert wird.

Fig. 3 ist eine Draufsicht auf einen "U" förmigen Hohlfaserfilter, der in ein Reinigungsmedium, wie eine Mischung aus Enzymen/Sorptionsmitteln in einer Elektrolytlösung in einer geschlossenen Kammer eingetaucht ist, wobei Eingangs- und Ausgangsleitungen gezeigt sind, die den Filter mit etwas, wie etwa einem extrakorporalen Blutzirkulationssystem verbinden oder die bei der Behandlung von aufbewahrtem Blut oder ähnlichem verwendet werden.

In Fig. 1 ist das Grundprinzip der Plasmapherese oder Plasmatrennung, wie sie in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, gezeigt. Die Hohlfiltermembran 10, ein Bündel von Hohlfasermembranen, die einen Filter bilden, hat ein Zentrallumen 11, durch das das Blut von dem Eingang zu dem Austritt geht. Die Membran 10 ist porös und weist eine Reihe von Poren oder Öffnungen 12 auf, durch die das Plasma und Plasmakomponenten, Toxine, Drogen oder andere gelöste Teile, mit einem Durchmesser, der kleiner als der Porendurchmesser ist, in eine umgebende Plasmakammerlösung 13, die ein Sorptionsmittel 14 enthält, treten können. Die roten Blutzellen 15, weißen Blutzellen 16, Plättchen 17 weisen eine Größe auf, so daß sie nicht durch die Poren 12 durchtreten können und verbleiben in dem Lumen 11 der Faser 10. Das Plasma kann verschiedene Zucker, Proteine, Hormone, Antikörper, Fette, Gallensalze, Toxine, Elektrolyte usw. ebenso wie andere Substanzen, die für verschiedene Zwecke gegeben wurden, enthalten. Zum Beispiel wird Heparin extrakorporalen Zirkulationskreisläufen aufgrund seiner Antikoagulationseigenschaften zugesetzt, aber wird vorzugsweise entfernt oder deaktiviert, bevor es die extrakorporale Schleife verläßt und zurück in den in vivo Blutkreislauf geht. In Fig. 1 sind Partikel gezeigt, die das Heparin 18 darstellen, und andere plasmaenthaltende Bestandteile 19, 20 und 21. Wenn Heparin oder andere Partikel durch die Poren 12 durch Diffusion oder Konvektion austreten, treten sie in eine Plasmakammerlösung 13, die Sorptionsmittelpartikel 14 enthält, die spezifisch dafür sind, Heparin 18 oder andere Partikel, je nach Wunsch, zu binden. Die Heparin-Sorptionsmittel Interaktion wird nachfolgend genauer erklärt werden.

Fig. 2 zeigt schematisch eine einzelne Hohlfasermembran 10 in Form eines "U", die in einer geschlossenen Plasmakammer (nicht gezeigt) angeordnet ist, so daß die Hohlfasermembran in eine Plasmakammerlösung eingetaucht werden kann. Fig. 2 zeigt die spezifischen Massetransporteffekte, durch die der Austausch von Heparin (oder anderen Komponenten, die von dem Plasma entfernt werden sollen) von der Blutseite (wobei z. B. entweder in vivo oder aufbewahrtes Blut verwendet wird) einer Fasermembran entlang des Eintrittarms 25 der Faser zu einer Plasmaphase durch Diffusion und Konvektion transportiert werden kann, wobei Heparin (oder andere permeable Komponenten, je nach Wusch) durch Binden an ein Sorptionsmittel in der Plasmakammerlösung entfernt wird und die ungebundenen Plasmakomponenten zurück über die Membran entlang des Austrittsarms 26 der Faser zu der Blutseite der Fasermembran durch Konvektion zurücktransportiert werden. Blut fließt durch das Lumen der Hohlfasermembran entlang eines Weges, der durch die Richtungspfeile 27 und 28 gezeigt ist. Die Plasmakammer wird am Anfang mit einer Elektrolytlösung gefüllt, die mit Enzymen, Sorptionsmitteln, le bendem Gewebe, Zellen oder Gewebefragmenten, immobilisierten Enzymen oder immobilisierten Antikörpern gefüllt ist. Zur Vereinfachung werden all die Bindemittel, die verwendet werden können, um Plasmakomponenten in der Plasmakammer zu entfernen, kollektiv als "Sorptionsmittel" bezeichnet. In dem bevorzugten Ausführungsbeispiel, das gezeigt ist, enthält die Plasmakammerlösung ein Sorptionsmittel, das Heparin bindet, wie nachfolgend detaillierter ausgeführt wird. Zu Illustrationszwecken wird angenommen, daß eine vollständige Vermischung der Komponenten mit dem Sorptionsmittel in der Plasmakammerlösung vorliegt. Dies könnte durch die Verwendung von einem mechanischen Antrieb erzielt werden, wie etwa durch Rühren oder durch magnetische oder Schalltechniken bewirkt werden. Weiter könnte eine maximale Vermischung durch eine Verbesserung der konvektiven Lage oder der inneren Zirkulation in der Plasmakammer durch entsprechende Gestaltung erzeugt werden. Zum Beispiel könnte ein Wirbel durch die Änderung der Hohlfasern in der Plasmakammer erzeugt werden oder die Änderung der Sorptionsmittel in Form von Fasern oder Filmen, etc. könnte die Vermischung maximieren. Das Blut, das in den Eingangsarm 25 der "U" Faser kommt, hat den Druck, der mit PB1 bezeichnet ist, und die Konzentration an gelösten Stoffen im Blut im Eingangsarm 25 wird mit CB1 bezeichnet. Sowohl Blutdruck (PB) als auch die Konzentration an gelösten Stoffen (CB) in dem Lumen des Filters variieren entlang des Filters, wenn sich PB1 in PB2 ändert und CB1 in CB2 ändert, d. h., zwischen den Eingangs- und Austrittsbereichen. Mit anderen Worten sind PB1 und PB2 (beide repräsentieren PB) entlang der Länge des Filters variabel, wobei PB1 am Eingang 27 zum Eingangsarm 25 am größten ist und am Punkt 29, wo PB1 gleich PD (Dialysatphase oder Plasmakammerlösungsdruck) am kleinsten ist. Aus diesem Grund ist entlang des Eingangsarms 25 PB (in diesem Bereich als PB1 gezeigt) während er variabel ist, größer als an anderen Stellen der "U" Filterschleife. Der Massentransfer von gelösten Stoffen in dem Blut von dem Eingangsarm 25 der Faser zu der Plasmakammer erfolgt sowohl durch Konvektion als auch Diffusion. Der Massetransport durch Diffusion über die Membran ist für die gelösten Stoffe in diesem Bereich konzentrationsabhängig, und kann als Ω (CB1 - CD) beschrieben werden, wobei Ω die Diffusionspermeabilität (cm/sek) der Membran für den gelösten Stoff ist und CB1 die Konzentration des gelösten Stoffs im Blut im Eingangsarmbereich 25 der Hohlfaser und CD die Konzentration des gelösten Stoffs in der Plasmakammer. Dies ist in Fig. 2 durch einen Satz von Richtungspfeilen entlang des Eingangsarms 25 gezeigt. Die Geschwindigkeit "v" der Kon vektion der Flüssigkeit, die durch die Poren der Membran permeiert und die sich entlang der Länge der Membran verändert, wenn der Blutdruck (PB) von PB1 zu PB2 abnimmt, hängt von der transmembranen Membrandifferenz, als PB-PD bezeichnet, ab, wobei PB der Blutdruck an irgendeiner gegebenen Referenzstelle entlang der Hohlfaser ist und PD der Druck in der Plasma- oder Filtratkammer ist, der fast durch die ganze Kammer hindurch konstant ist. Wenn PB1 > PD ist, kann der Massetransfer von gelösten Stoffen aus dem Inneren des Lumens der Hohlfaser in die Plasmakammer als v.CB1 definiert werden. Aus diesem Grund wird es solange PB größer PD (d. h., wenn PB PB1 ist) einen Massetransfer (MT) von gelösten Stoffen aus dem Inneren des Lumens der Faser in die Plasmakammerlösung sowohl durch Konvektion als auch Diffusion geben d. h., MT = Ω (CB1 - CD) + v.CB1. An einigen Positionen 29 entlang der Faser wird, wenn PB (Blutdruck) abnimmt (in Fig. 2 am Boden der Filterschleife gezeigt) PB und PD gleich sein (PB = PD) und es gibt keine transmembrane Druckdifferenz und so keine Antriebskraft für den Massetransfer von gelösten Stoffen durch Konvektion. In diesem Bereich des Filters wird der Massetransport aus diesem Grund nur durch Diffusion Ω (CB - CD), wie durch den Richtungspfeil im Bereich 29 gezeigt, erfolgen, und dies wird minimal sein, wenn die Konzentration der gelösten Stoffe in dem Blut CB die gleiche ist, wie die Konzentration der gelösten Stoffe in der Plasmakammerlösung CD. Wie zuvor erwähnt, gibt es eine inkrementelle Abnahme von PB in der Filterschleife entlang des Eingangsarms 25, wenn PB1 auf PD abnimmt und PB dann PB2 wird. Wenn PB < PD, (z. B., wenn PB PB2 ist), wie in Fig. 2 gezeigt ist, wie es entlang des Ausgangsarms der Filterschleife auftritt, geht der Massetransfer von gelösten Stoffen von dem Filter in die Plasmakammerlösung weiter durch Diffusion wie durch Ω (CB2 - CD) dargestellt und wie durch die Richtungspfeile entlang des Austrittsarms 26 gezeigt. Es gibt jedoch auch einen umgekehrten Massetransfer der gelösten Stoffe, die nicht selektiv durch das Sorptionsmittel gebunden wurden, und zwar von der Plasmakammerlösung zurück in das Filterlumen durch Konvektion, wie durch v.CD dargestellt.

Die Bedeutung des Massetransports in Fig. 2 zeigt, daß im Plasma gelöste Stoffe durch eine hohle poröse Filtermembran in einer Plasmakammer gefiltert werden können, wobei ungewünschte Komponenten durch eine Sorptionsbindetechnik entfernt werden können und Plasma und ungebundene gelöste Stoffe dann wieder in die hohle Faser auf der Grundlage von Massetransfer durch Diffusion und Konvektion zurückgehen, oh ne die Notwendigkeit von Fremdmitteln wie oszillierende Blutflußkonditionen, Plasmapumpen oder transmembrane Drucksteuerungen.

Das gesamte System wird in der Draufsicht in Fig. 3 dargestellt. Ein "U" förmiger Filter 30 ist in einem Behälter 31 plaziert, der mit einer Plasmakammerlösung 32 gefüllt ist, die wiederum Sorptionsmittel 33 enthält, zum Binden der gewünschten gelösten Stoffe, z. B. von Heparin. Der Behälter wird durch Stopper 34 und 35 geschlossen. Eine Eingangsleitung 36 schließt an das Eingangsende 37 der Filterschleife in der Nähe des Stoppers 34 an. An der anderen Seite schließt sich eine Austrittsleitung 38 an das Austrittsende 39 des Filters in der Nähe des Stoppers 35 an. Beide Enden der Leitungen 36 oder 38 oder die Enden 37 und 39 des Filters gehen durch die Stopper, um eine Verbindung zwischen den Leitungen und der Filterschleife zu ermöglichen. Vorzugsweise sind die Leitungen 36 und 38 Querleitungen, die in Verbindung mit einem extrakorporalen Kreislauf verwendet werden.

Nur als Beispiel, wird im Fall einer Herz-Lungen-Bypass-Operation das heparinisierte Blut durch die Vorrichtung durchgehen, nachdem der Bypass vervollständigt worden ist, um das Heparin zu entfernen und zu verhindern, daß Protamine verabreicht werden müssen. In diesem Hinblick repräsentieren die Leitungen 36 und 38 eine duale Flußkanüle, die tatsächlich eine Kanüle mit einem Körper und zwei Lumen sein kann, die in den venösen Aufnahmeeinschnitt der Herz-Lungen-Bypass-Prozedur eingeführt werden könnte. Eine Spitze der dualen Flußkanüle (Leitung 36) würde retrograd in die tieferliegende Vena cava eingeführt werden und das heparinisierte Blut von dem Patienten zu dem Filter 30 hin aufnehmen. Eine Walzenpumpe (nicht gezeigt) würde das Blut unter positivem Druck zum Plasmafilter bewegen. Deheparinisiertes Blut wird dann zu dem Patienten über die duale Flußkanüle (Leitung 38) rückgeführt und zum rechten Vorhofeinfuß gerichtet.

Der Hohlfasermembranfilter kann aus jedem blutkompatiblen Material gefertigt sein, das eine geeignete Porengröße aufweist, die erlaubt, daß gewünschte gelöste Materialien die Plasmakammer passieren könne, sogar die mit höherem Molekulargewicht, und daß dennoch die Blutzellen und -plättchen in den. Lumen der Hohlfasern zurückhält. Die Porengrößen in der Membran sind relativ groß, wobei die Größen zwischen etwa 0,01 um bis 1,0 um liegen, wobei Porengrößen von etwa 0,1 um bis 0,8 um bevorzugt sind. Bei spiele von geeigneten Fasermaterialien sind Polypropylen, Zellulosediacetat, Polycarbonat, Polyvinylchlorid, Polyvinylalkohol, Polymethylmethacrylat, Polyethylen, Polyethylenvinylalkohol usw.

Die Hohlfaserfilterabmessungen (Hohlfaserlumendurchmesser, Länge von jeder Hohlfaser und die Anzahl von Fasern) und die Blutflußrate durch die Faser müssen optimiert werden, und zwar auf der Grundlage der Technik der Membranplasmatrennung und der Enzymtechnik. Bei der Membranplasmatrennungstechnik ist es wohlbekannt, daß die Plasmatrennrate direkt proportional zu der Blutscherrate und dem transmembranen Druck ist. Jedoch kann eine Beschädigung der Blutzellen auftreten, wenn der transmembrane Druck über ein bestimmtes Maß ansteigt. Außerdem sind die Blutzellen empfindlich gegenüber einer hohen Scherrate. Für eine gegebene Blutflußrate und eine Gesamtmembranoberflächenfläche steigt der transmembrane Druck: (I) mit dem Anstieg der Hohlfaserlänge und (II) mit der Abnahme der Lumengröße. Die Scherrate nimmt auch mit der Abnahme der Lumengröße zu. Die obigen Faktoren können in Erwägung gezogen werden, um die optimale Größe des Hohlfaserfilters zu erlangen. Das Gewicht von Adsorptionsmittel oder Enzymen, die in der Plasmakammer aufgenommen werden, können auf der Grundlage von wohlbekannten Enzymtechniken bestimmt werden. Die Entfernungsraten der gelösten Stoffe aus dem Blut hängen von der Plasmatrennrate und der Menge (Gewicht, Oberflächenfläche etc.) und Affinität der Sorptionsmittel ab. Die Hohlfasern der Filter haben innere Durchmesser zwischen etwa 150 um und 500 um und Wanddicken typischerweise zwischen etwa 50 um bis 400 um. Die innere Oberflächenfläche eines typischen Filters kann etwa zwischen 0,1 m² und 5 m² und das Volumen der Plasmakammer kann etwa zwischen 50 und 100 ml liegen. Die Länge des Filters von dem Eingang zu dem Auslaß sollte etwa zwischen 10 und 100 cm liegen, wobei Längen von etwa 20 bis 25 cm bevorzugt sind. Flußraten des Blutes durch den Filter können etwa zwischen 50 bis 300 ml/min variieren.

Die Plasmakammer 31 sollte so groß ausgelegt sein, um eine adäquate Menge an Sorptionsmaterial aufzunehmen, um die ungewünschten gelösten Plasmastoffe, wie etwa Heparin zu binden. Dies kann abhängig von dem Operationsverfahren, für das das extrakorporale System verwendet werden soll und abhängig von der Menge des Heparins oder anderen Materials, das entfernt werden soll und der Natur des Sorptionsmaterials, variieren.

Ein kommerzielles Filterbündel, das in einer Plasmakammer befestigt ist, ist als Einheit von Organon Teknika N. V. unter dem Handelsnamen Curesis Plasma Separator erhältlich.. Diese Einheit ist ein Wegwerfplasmaseparator vom Fasermembrantyp, der aus einem Hohlfaserbündel aus mikroporösem Polypropylen besteht, wobei das Faserbündel an Polyurethanaustrittmündungen befestigt ist, und aus einem Plastikgehäuse aus Polystyren. Blut geht in das Faserbündel durch die Bluteingangsmündung, tritt durch die Hohlfaserlumen, in denen ein positiver transmembraner Druck erlaubt, daß Plasma durch die poröse Hohlfasermembran über die gesamte Länge in das Plastikgehäuse durchtritt, wo es durch die Plasmamündung austritt. Das plasmaarme Blut tritt aus der Blutauslaßmündung aus.

Diese Einheit kann für die Verwendung der vorliegenden Erfindung modifiziert werden, indem die Plasmakammer mit Plasmakammerlösung gefüllt wird, die ausreichend Sorptionsmittelpartikel enthält, um die abzutrennenden Plasmakomponenten zu binden, und indem die Plasmaaustrittsmündung geschlossen wird. Die Einheit, die so modifiziert ist, ist dann geeignet für die Verwendung als gleichzeitiges Plasmareinigungs- und Reinfusionssystem mit den zuvor beschriebenen Vorteilen.

Die Entfernung von Heparin aus einem extrakorporalen Kreislauf ist die erste Aufgabe der Erfindung. Das Binden des Heparins an ein festes Substrat durch eine Affinitätsadsorptionstechnik ist in der Technik dokumentiert. Der zuvor zitierte Stand der Technik gibt mehrere Beispiele. Auch Mohammad et al. "Quantitative Removal of Heparin from Plasma and Other Aqueous Solution by Affinity Adsoption on Poly(L)lysine-Sepharose 4B", Thrombosis Research 20: 599-609 (1980) zeigt die Aktivität von Poly(L)lysin Agarosekugeln als eine Form des bevorzugten Sorptionsmittels.

Die Erfindung kann für jedes Plasmasorptionsmittelsystem angewendet werden, wo Trennung, Interaktion und Rekombination stattfindet. So soll jedes System, wo Plasma von dem Gesamtblut abgetrennt wird, Plasmakomponenten mit dem Sorptionsmittel zusammenwirken und das Plasma (minus dem gebundenen Komponenten) mit dem Blut rekombiniert wird, im Schutzumfang der Erfindung liegen. Typische Operationsverfahren, bei denen Blut heparinisiert wird, schließen den Herz-Lungen-Bypass, die Hämodialyse, angioplastische Verfahren, Plasmapherese, Autotransfusion und Hämokonzentration ein. Beispiele anderer potentieller Anwendungen des Systems sind: (1) das Entfernen von Autoantikörpem unter Verwendung von Sorptionsmitteln wie etwa immobilisiertes Protein-A; (2) Entfernen von zirkulierenden Toxinen und Tumorantigenen unter Verwendung von Sorptionsmitteln wie etwa immobilisierten monoklonalen Antikörpern und spezifischen immobilisierten Liganden; (3) Entfernung von Protein, das an Toxine und Drogen gebunden ist (z. B. im Fall von Drogenüberdosis); (4) Verfahren, die lebende Zellen in der Plasmakammer anstelle von Sorptionsmitteln verwenden, wie Inselzellen oder Lebergewebefragmente zur Behandlung von Diabetes, Hepatozyten zur Behandlung von Leberstörungen usw. (5) selektives Entfernen von Plasmakomponenten unter der Verwendung von immobilisierten Enzymen wie Sorptionsmittel und (6) Entfernen von Cholesterin (Lipoproteine niedriger Dichte, LDL) unter Verwendung von Sorptionsmitteln, die spezifisch für LDL sind.

In vitro Anwendung

Die folgenden Beispiele zeigen das bevorzugte Ausführungsbeispiel zum Entfernen von Heparin aus wäßrigen Lösungen und/oder Plasma unter Verwendung von Poly(L)lysin Sepharose CL-4B als Sorptionsmittel. In jedem Beispiel war die Filtereinrichtung ein kommerzieller Curesis Plasma Separator, der modifiziert wurde, indem die Plasmakammer geschlossen wurde. Die Kammer enthielt 200 ml einer Plasmakammerlösung, in der Sorptionsmittelkugeln, wie in jedem Beispiel beschrieben, suspendiert wurden. Die Filtervorrichtungsabmessungen waren 120 · 10 · 56 mm. Der "U" Filter bestand aus einem Bündel aus mikroporösem Polypropylenhohlfasern mit einem inneren Durchmesser von 330 um, einer Wanddicke von 150 um, einer maximalen Porengröße von 0,65 um und einer effektiven Oberflächenfläche von 0,12 m². Das Füllvolumen der Faserlumen, d. h., "Blutkammer" betrug 14 ml. Der Einlaß des Filters war mit einer Plastikver rohrung an eine "Quelle" angeschlossen, d. h., einer simulierten Blutlösung oder extrakorporal an ein Versuchstier, und über eine Walzenpumpe bei Flußraten, die in jeweiligen Beispiel gezeigt sind, zugeführt.

Beispiel 1

Unter Verwendung eines einfachen in vitro Systems und simulierten "Bluts" zeigt dieses Beispiel Variationen des Eingangsblutdrucks (PB1), Austrittsblutdrucks (PB2) und Plasmadrucks (PD), die erhalten wurden, indem eine physiologische Pufferlösung, die eine bekannte Menge von Heparin enthält, als eine "Blutlösung" durch die "U" förmige Hohlfaserfiltervorrichtung, die oben beschrieben wurde, zirkulierte. Die Plasmakammer enthielt 200 ml einer Pufferlösung, die aus phosphatgepufferter Salzlösung bestand (PBS), und die 8,52 g Natriumphosphat, 5,44 g phosphorsaures Kali und 2,2 g Natriumchlorid in einem Liter Wasser enthielt. Der pH wird auf einen pH von 7,4 durch tropfenweise Titration mit einer 7 M NaOH eingestellt. Der Austrittsdruck (PB2) wurde auf einem konstanten Wert (atmosphärischer Druck) gehalten.

Tabelle 1

Die obigen Daten zeigen, daß der Eingangsblutdruck (PB1) mit dem Anstieg der Blutflußrate durch das Filterlumen ansteigt. Der Druck in der Plasmaphase PD steigt auch proportional, während der Austrittsblutdruck (PB2) auf einem konstanten Wert gehalten wird. Wie in Tabelle 1 gezeigt ist, bleibt PD gleich PB2(0) bis PB1 PB2 um etwa 35 mm Hg überschreitet. Dies tritt bei einer Flußrate auf, die einer typischen in vivo Blutflußrate von etwa 280/min entspricht. Der Unterschied zwischen PB1 und PD ist ein direktes Maß der Antriebskraft für die Filtrationsrate der Flüssigkeit aus der Blutphase in dem Eingangsarm des Filters in die Plasmaphase. Diese Antriebskraft (PB1-PD) steigt augenscheinlich mit dem Anstieg der Blutflußrate. Wie gezeigt, stieg die Antriebskraft von 45 mm Hg auf 65 mm Hg wenn die "Blut" Flußrate von 400 ml/min auf 550 ml/min geändert wurde. Dieser Test zeigt, daß wenn PD ansteigt, mit dem Anstieg von PB1 für Flußraten größer 280 ml/min. zwei verschiedene Bereiche von Massetransfer geschaffen werden. Im Eingangsarm des Filters, wo PB > PD, gibt es eine positive Konvektion des Massetransfers durch die Membran durch ihre Poren (= v.CB) in die Plasmakammerlösung. Jedoch bewirkt dies im Austrittsarm des Filters, wo PB< PD ist, einen negativen oder reversen konvektiven Massetransfer durch die Membran durch ihre Poren (= v.CD) von der Plasmakammerlösung in das Lumen.

Beispiel 2

Unter Verwendung des gleichen Systems, das in Beispiel 1 verwendet wurde, ist dieses Beispiel so geschaffen, daß es Änderungen der Heparin "Blut" Konzentrationen in dem Eingangs- (CB1) und Austritts- (CB2) Bereichen des "U" Filters und auch in der Plasmakammerlösungsphase (CD) als Funktion der Zeit zeigt. Das "Blut" war 5 Liter heparinenthaltende phosphatgepufferte Salzlösung (PBS), die durch den Filter mit einer Rate von 300 ml/min floß. Die "Blut" Lösung wurde durch den Filter für eine Zeitperiode von 65 Minuten zirkuliert. Bei 50 Minuten wurde der Fluß durch Umschalten der Einfluß- und Ausflußmündungen umgekehrt. Die Heparinkonzentration wurde mit Azure II Farbe analysiert. Dies erfolgt, indem 5 mg von Azure II Farbe (Sigma #A 2507) mit 250 ml von deionisiertem Wasser gemischt werden, um eine Endkonzentration von 0,02 mg/ml bereitzustellen. Eine Probe von 0,5 ml, die analysiert werden soll, wird zu der Azure II Lösung von 4,5 ml hinzugefügt und darf 60 Sekunden lang wirken. Die Absorption wird mit einem Spektrometer bei einer Wellenlänge von 500 Nanometern gemessen und mit einer bekannten Kalibrierstandardkurve verglichen, um die Heparinkonzentration zu bestimmen. Die Plasmakammerlösung war eine Pufferlösung, die 30,1 g Poly-L-lysin derivatisierte Agarosekügelchen (Pharmacia, Sepharose 4B-CL), mit einem Durchmesser zwischen etwa 30 bis 140 um und mit einer minimalen Gesamtheparinbindekapazität von etwa 25000 Einheiten. Es gab keinen Antrieb der Sorptionsmittel in der Plasmakammerlösung während des Tests. Die Heparinkonzentrationen (in Einheiten), die an dem Eingang (CB1), Austritt (CB2) und der Plasmakammerlösung (CD) als Funktion der Zeit aufgezeichnet wurden, sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2

Wie aus Tabelle 2 hervorgeht, ist die Heparinhöhe (CB1) in dem rezirkulierenden "Blut", das am Eingang des Filters hineinfließt, von 4,2 u/ml auf 2,7 u/ml über eine Rezirkulationsdauer von 60 Minuten abgefallen. Die Heparinhöhe in der Plasmakammerlösung (CD) stieg fast auf die gleiche Höhe wie CB1 nach 15 Minuten und CB1 und CD sind im wesentlichen im Zeitraum von 15 bis 50 Minuten gleich, wenn Bewegung in der Plasmakammerlösungsphase geschaffen wurde, indem die Einfluß- und Ausflußmündungen umgeschaltet wurden. Während der Zeitperiode von 15 bis 50 Minuten, war der Massetransfer durch Diffusion (= Ω (CB - CD)) fast Null, weil CB (Heparinkonzentration im Eingangsarm des Filters) fast gleich CD (Heparinkonzentration in der Plasmakammerlösung)war. Jedoch war der konvektive Massetransfer (= v.CB) des Heparins vom Eingangsarm des Filters in die Plasmakammerlösungsphase während dieser Periode nicht Null, wie aus der kontinuierlichen Abnahme von CB1 und CB2 ersichtlich ist. Infolge des konvektiven Flusses der Flüssigkeit in der Plasmakammer von der Eingangsregion des Filters zur Auslaßregion, bewegten sich Sorptionsmittelkügelchen von der Eingangsregion weg und sammelten sich neben dem Filter an der Austrittsregion. Dies bewirkte eine ungleichmäßige Verteilung des Sorptionsmittels in der Plasmakammer. Dieses Phänomen senkte die Adsorptionsrate des Heparins durch das Sorptionsmittel in der Plasmakammer. Bei der tatsächlichen Verwendung würden die Sorptionsmittel gleichmäßiger durch einen Rührmechanismus oder eine andere Einrichtung zum Bewegen der Plasmakammerlösung verteilt. Als die Einlaß- und Auslaßmündungen nach einer Zeitdauer von 50 Minuten umgeschaltet wurden, wurden die Sorptionsmittel infolge der Richtungsänderung des konvektiven Flusses des Plasmas in der Plasmakammer neu verteilt, worauf das Heparin (CD) in der Plasmakammerlösung schneller an die Sorptionsmittel gebunden wurde, was einen signifikanten Abfall von CD bewirkte.

Beispiel 2A

Dieses Beispiel zeigt den Effekt der mechanischen Bewegung der Sorptionsmittelkügelchen in einem zu dem in Fig. 2 beschriebenen identischen Verfahren. Tabelle 2A zeigt die Ergebnisse der Heparinkonzentration CB1, CD und CB2, wenn in verschiedenen Zeitintervallen, wie angezeigt, ein Antrieb erfolgte.

Tabelle 2A

*mechanische Bewegung

Wie aus Tabelle 2 hervorgeht, bewirkt die mechanische Bewegung des Filters eine Resuspension der Sorptionsmittelkügelchen in der Dialysatkammer, wobei eine gleichmäßigere Verteilung des Sorptionsmittels erzeugt wird und so eine erhebliche Abnahme der Heparinkonzentration in der Dialysatkammer und eine nachfolgende Abnahme der ausfließenden Heparinkonzentration, wodurch die gesamte Heparinentfernrate, bei der Verwendung der Vorrichtung, verbessert werden konnte.

Es können auch andere Techniken als die mechanische Bewegung in effektiver Weise verwendet werden, um die Gleichmäßigkeit der Verteilung der Sorptionsmittelkugeln in der Kammer zu verbessern, um den Vorteil des konvektiven Flusses des Plasmas zu verbessern, wie etwa durch Änderung der Hohlfaseranordnung von einer "U" Form in eine geschlossene Schleife oder Schleifen wie in einer Spule. Der Ausdruck "U" förmi ger Filter, Hohlfaser usw., wie sie hier verwendet werden, sollen jede funktionale Hohlfaser oder Hohlfaserbündelkonfiguration wie etwa eine "U" Spule, Schleife, oder irgendeine andere Konfiguration mit Eingangs- und Auslaßbereichen, durch die Blut zirkulieren kann umfassen, vorausgesetzt, daß Plasmakomponenten aus den Hohlfaserlumen in eine Plasmakammerlösung austreten können und dann zurück in die Hohlfasern, in der hier beschriebenen Weise, zurücktreten können. Eine Änderung der Plasmakammer, mechanische Perturbation der Kügelchen in der Plasmakammer entweder durch interne oder externe Einrichtung und/oder Modifikation der Sorptionsmittelkügelchendichte und/oder Größe verbessert die Suspension des Sorptionsmittels im Plasma, und verhindert somit das Zusammenbacken oder das Absetzen von der Suspension. Weitere Verfahren könnten auch die Änderung des Sorptionsmaterials selbst einschließen, wie etwa makroporöse (≥ 1 mm) mit Trabekel versehene Substrate, Membranfasern (≥ 0,5 um) oder Faserstränge oder Filamente (0,5 um), die alle die gleiche Oberflächenstruktur und chemische Struktur und Eigenschaften haben würden, die das Kugelmaterial aufweist. Der Zweck würde sein, eine Oberflächenfläche für die Poly-L-lysin gekoppelte Oberfläche zu schaffen, die gleichmäßig in solch einer Weise verteilt ist, um engen und unbegrenzten Plasmafluß in der Dialysatkammer zu schaffen, wodurch eine maximale Bindung von Heparin oder anderen gewünschten gelösten Stoffen an das Substrat ermöglicht wird und eine maximale Rückkehr des Plasmas zurück durch den Hohlfaserausgang, um wieder mit dem gesamten Blut vereinigt zu werden.

In vivo Anwendung

Die folgenden Beispiele zeigen Ergebnisse eines Tierversuchs unter Verwendung der Filtereinrichtung, die zuvor beschrieben wurde, und einen extrakorporalen Kreislauf in einem Carotiden-Jugular-Bypass Einschnitt eines Schafs. In Beispiel 3 wurden schlichte Sepharose CL-4B Kugeln als Sorptionsmittel in der Plasmakammer verwendet. Beispiel 4 zeigt die gleiche Anordnung, die in Beispiel 3 verwendet wurde, mit der Ausnahme, daß Poly(L)lysin derivatisierte CL-4B Sepharosekugeln in der Plasmakammer verwendet wurden. Beispiel 5 entspricht Beispiel 4 mit der Ausnahme, daß ein einzelner Rohrkatheter mit zwei Lumen verwendet wurde, um den Anfang und das Ende der extrakorporalen Schleife zu bilden. Die folgenden Parameter sind für alle drei Beispiele anwendbar. Das Schaf wog etwa 72 kg und enthielt eine anfängliche Heparindosis von 350 Ein heiten/kg, ungefähr 25300 Einheiten von Heparin 10 Minuten nach Beginn des Bypass. Das Heparin wurde in die jugulare Vene über eine intravenöse Bolusinjektion eingebracht. Bei -8 Minuten wurde die erste Blutprobe genommen, um die Heparinkonzentration zu bestimmen. Der extrakorporale Kreislauf war aus einer 0,25" · 0,375" PVC- Verrohrung aufgebaut, wobei die venöse Aufnahmekanüle in die untere Vena cava eingeführt wurde, und die Rückkehrkanüle den Fluß in den rechten Vorhof führte. Das gesamte extrakorporale Blutkreislaufvolumen war etwa 130 ml, wobei der Filter per se ein Volumen von etwa 14 ml aufwies. Die Plasmakammer auf der Plasmakammerlösungsseite des Filters hatte ein Volumen von etwa 220 mls. Die Blutzirkulation durch die Filtervorrichtung wurde durch eine Walzenpumpe oberhalb der Filtereinrichtung gesteuert und wurde bei 300 ml/min gehalten. Die Ergebnisse von jeder Studie werden einzeln in den folgenden Beispielen wiedergegeben.

Beispiel 3

Die Plasmakammer enthielt eine phosphatgepufferte Salzlösung (P. B. S.), wie in Beispiel 1, die annähernd 75 g einfache Sepharose CL-4B Kügelchen mit einem Durchmesser zwischen 60 und 140 um enthielt. Der Bypass durch den extrakorporalen Kreislauf wurde für 60 Minuten aufrechterhalten, wobei Blutproben am Einlaß CB1 und am Auslaß CB2 des Filters in periodischen Intervallen genommen würden, um die Heparinkonzentration, wie in Tabelle 3 folgt, zu bestimmen.

Tabelle 3

Diese Vorrichtung zeigte keine Abnahme der Heparinkonzentration nach 60 Minuten Bypass und nach Durchführen von Blutkoagulationsversuchen zeigte sich keine Fibringerinnung.

Beispiel 4

Die Plasmakammer enthielt die gleiche Plasmakammerlösung wie in Beispiel 3 mit der Ausnahme, daß annähernd 80 g von Poly(L)lysin derivatisierter Sepharose CL-4B mit einem Durchmesser zwischen 60 und 140 um anstatt der einfachen Sepharose verwendet wurde. Der Bypass durch den extrakorporalen Kreislauf wurde 25 Minuten aufrechterhalten, wobei Blutproben sowohl an den Eingangs- als auch an den Auslaßmündungen des Filters in periodischen Intervallen genommen wurden, um die Heparinkonzentration, wie in Tabelle 4 folgt, zu bestimmen.

Tabelle 4

Unter Verwendung der Standardkurve, die während Kontrollstudien in Beispiel 3 erzeugt wurden, wurde die Heparinkonzentration in diesem Beispiel über 75% in den ersten 25 Minuten reduziert und die Heparinkonzentration auf der Einflußseite (die die systemische. Plasmakonzentration des Tiers darstellt) der Vorrichtung betrug bei etwa 20 Minuten 2,0 u/ml. Blutkoagulationsproben nach dem Schließen des Bypass zeigten die Anwesenheit von Fibringerinnungen, die die positiven Effekte der Heparinentfernung indizierten.

Beispiel 5

Wie zuvor gezeigt. Dieses Beispiel ist im wesentlichen das gleiche wie Beispiel 4, mit Ausnahme der Verrohrung, die verwendet wurde, um die extrakorporale Schleife zu bilden. Dieser Test war eine Fortsetzung der Bypassoperation, die in Beispiel 4 gestartet wurde. Der Bypass aus Beispiel 4 wurde nach 25 Minuten abgebrochen. Die neue Vorrichtung wurde operativ mit der Verbindung der oberen Vena cava und der unteren Vena cava in der Nähe des rechten Vorhofs über eine Kanüle mit Doppellumen verbunden, die es erlaubte, systematisch heparinisiertes Blut von der unteren Vena cava aufzunehmen, und es zu der Heparinentferneinrichtung zu liefern, die Blut zurück durch das Zurücklumen der Kanüle bringt, wodurch deheparinisiertes Blut zu dem rechten Vorhof gebracht wird, während zuzügliche 16800 Einheiten an Heparin 90 Minuten nach der anfänglichen Dosis von 25200 Einheiten zugegeben wurde. Der Bypass durch den extrakorporalen Kreislauf wurde 45 Minuten aufrechterhalten, wobei Blutproben sowohl an den Eingangs- als auch an den Auslaßmündungen des Filters in periodischen Intervallen genommen wurden, um die Heparinkonzentration wie in Tabelle 5 folgt, zu bestimmen.

Tabelle 5

Unter der Verwendung der Standardkurve, die während der Kontrollstudie des Beispiels 3 erzeugt wurde, ging die Heparinkonzentration in diesem Beispiel in 30 Minuten zurück zur Basislinie an der Ausgangsseite des Filters und die Heparinkonzentration auf der Einflußseite der Vorrichtung sank bei etwa 40 Minuten unter 0,5 u/ml. Chemische Blutproben wurden nach Schließen des Bypass vervollständigt und zeigten wieder die Anwesenheit von Fibringerinnungen, die die positiven Effekte der Heparinentfernung anzeigen. Ein Ausführungsbeispiel, das nicht speziell gezeigt wurde, aber dennoch beabsichtigt ist, ist die Faser und das Sorptionsmaterial in einem einzelnen zusammengesetzten Substrat nahezu kombinieren anstatt das Sorptionsmaterial in der Plasmakammerlösung enthalten zu haben. Das Sorptionsmittel könnte ein integraler Bestandteil des Fasermaterials sein oder an ihm anhaften.


Anspruch[de]

1. Ein Blutzirkulations- und Filtrationssystem zur selektiven Entfernung von bestimmten Plasmakomponenten aus Blut, das umfaßt:

(a) eine geschlossene Plasmakammer (31), die mit einer elektrolytischen Plasmakammerlösung (13, 32) gefüllt ist, einen "U" förmigen Hohlfasermembranfilter (30) mit einem Einlaßarm (25) und einem Auslaßarm (26), die in der Lösung eintauchen, eine Einrichtung (34, 35) zum Befestigendes Einlaß- und Auslaßarms in der Kammer und zum Schließen der Kammer und eine Zirkulationseinrichtung, um das Blut in den Einlaßarm durch den Filter und heraus durch den Auslaßarm zu leiten,

(b) wobei die geschlossene Plasmakammer (31) ein oder mehrere Sorptionsmittel (14, 33) enthält, die eine Affinität zu den bestimmten Plasmakomponenten (18)haben und diese binden,

(c) wobei die Sorptionsmittel und Plasmakomponenten in der Plasmakammerlösung so zirkulieren und zusammenwirken, daß ein relativ gleichmäßiger Druck durch die Kammer erreicht wird,

(d) wobei der Einlaßarm (25) einen Transport durch Konvektion und Diffusion der Plasmakomponenten aus dem Blut durch die Filtermembran in die Lösung (13, 32) ermöglicht, wo eine selektive Entfernung der bestimmten Plasmakomponenten (18) von den nicht bestimmten Plasmakomponenten (19, 20, 21) über das Sorptionsmittel (14, 33) in der Lösung erzielt wird, und der Auslaßarm (26) zumindest durch Konvektion einen nachfolgenden Transport der nicht bestimmten Plasmakomponenten (19, 20, 21) zurück in das Blut ermöglicht.

2. Ein Blutzirkulations- und Filtrationssystem zur selektiven Entfernung von bestimmten Plasmakomponenten aus Blut, das umfaßt:

(a) eine geschlossene Plasmakammer (31), die mit einer elektrolytischen Plasmakammerlösung gefüllt ist, einen "U" förmigen Hohlfasermembranfilter (30) mit einem Einlaßarm (25) und einem Auslaßarm (26), die in der Lösung eingetaucht sind, eine Einrichtung (34, 35) zum Befestigen des Einlaß- und Auslaßarms in der Kammer und zum Schließen der Kammer und eine Zirkulationseinrichtung zum Leiten des Bluts in den Einlaßarm, durch den Filter und heraus durch den Auslaßarm,

(b) wobei der "U" förmige Hohlfasermembranfilter ein oder mehrere Sorptionsmittel enthält, die eine Affinität zu den bestimmten Plasmakomponenten haben und diese(18) binden,

(c) wobei die Plasmakomponenten zirkulieren und mit den Sorptionsmitteln zusammenwirken, so daß ein relativ gleichförmiger Druck durch die Kammer erreicht wird,

(d) wobei der Einlaßarm (25) einen Transport durch Konvektion und Diffusion der Plasmakomponenten aus dem Blut durch die Filtermembran in die Lösung ermöglicht, wo eine selektive Entfernung der bestimmten Plasmakomponenten (18) von den nicht bestimmten Plasmakomponenten (19, 20, 21) durch die Sorptionsmittel in dem "U" förmigen Hohlfasermembranfilter erreicht wird, und der Auslaßarm (26) zumindest durch Konvektion einen nachfolgenden Transport der nicht bestimmten Plasmakomponenten (19, 20, 21) zurück ins Blut ermöglicht.

3. System nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Hohlfasermembranplasmafilter (30) aus einem Bündel von parallelen Hohlfasern besteht.

4. System nach Anspruch 1, wobei die Sorptionsmittel (14, 33) eine solche Größe und Konfiguration aufweisen, daß die Sorptionsmittel nicht durch die Filtermembran durchtreten können.

5. System nach einem der vorhergehenden Ansprüchen, wobei die Hohlfasern, die den Membranfilter (30) bilden, aus einem blutkompatiblen Material aufgebaut sind, das eine geeignete Porengröße aufweist, um das Passieren des Plasmas (19, 18, 21, 20) in die Plasmakammerlösung (13, 32) zu erlauben, während Blutzellen (15, 16) und Plättchen (17) aus dem Blut in den Hohlfasern zurückgehalten werden.

6. System nach Anspruch 5, wobei die Porengröße in der Membran (30) zwischen etwa 0,01 um bis 1 um liegt.

7. System nach Anspruch 6, wobei die Hohlfaser aus einem Material gefertigt ist, das aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus: Polypropylen und Zellulosediacetat, Polycarbonat, Polyvinylchlorid, Polyvinylalkohol, Polymethylmethacrylat, Polyethylen, Polyethylenvinylalkohol.

8. System nach Anspruch 6, wobei die Hohlfasern, die den Filter (30) bilden, einen Lumendurchmesser und eine Gesamtlänge haben müssen, die es erlauben, daß eine angemessene Menge Blut durch den Filter in einer Zeit geleitet wird, daß ausreichende Plasmamengen (18, 19, 20, 21) von dem Einlaßarm (25) des Filters in die Plasmakammerlösung (13, 32) gehen können und die nicht bestimmten Plasmakomponenten (19, 20, 21) zurück in den Auslaßarm (26) des Filters gehen können.

9. System nach Anspruch 8, wobei die Hohlfaserinnendurchmesser etwa zwischen 150 und 500 um liegen und Wanddicken etwa zwischen 50 bis 400 um.

10. System nach Anspruch 9, wobei die innere Oberflächenfläche der Filtermembran (30) zwischen 0,1 m² und 5 m² liegt.

11. System nach Anspruch 9, wobei die Filterlänge (30) zwischen etwa 10 und 100 cm liegt.

12. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Sorptionsmittel (14, 33) in der Plasmakammer (31) in einer Form von Partikeln, Filamenten, Fasern oder Blättern vorliegt.

13. System nach Anspruch 12, wobei das Sorptionsmittel (14, 33) ein Mitglied der Gruppe ist, die aus folgenden besteht: Enzymen, lebenden Geweben, Gewebsfragmenten, Zellen und immobilisierten Enzymen oder Antikörpern.

14. System nach Anspruch 12, wobei das Sorptionsmittel (14, 33) in der Form von Partikeln vorliegt und eine Affinität zu Heparin (18) aufweist.

15. System nach Anspruch 14, wobei das Sorptionsmittel (14, 33) Agarose ist.

16. System nach Anspruch 15, wobei das Sorptionsmittel (14, 33) eine Poly-L-lysin derivatisierte Agarose ist.

17. Verfahren zum selektiven Entfernen von bestimmten Plasmakomponenten aus Blut, das umfaßt:

(a) Bereitstellen eines Blutzirkulations- und Filtrationssystems gemäß den Ansprüchen 1 oder 2,

(b) Leiten von Blut durch die Zirkulationseinrichtung von einer Quelle in den Einlaßarm (25), durch den Filter (30) und durch den Auslaßarm (26) mit einem Volumen und einer Geschwindigkeit, die den Transport durch Konvektion und Diffusion des Plasmas von dem Blut durch die Filtermembran (30) entlang des Einlaßarms (25) des Filters (30) in die Plasmakammerlösung (13, 32) erlauben,

(c) Bewirken, daß das Plasma in der Plasmakammerlösung (13, 32) in Kontakt mit den Sorptionsmitteln (14, 33) kommt, wobei die bestimmten Plasmakomponenten (18) selektiv mit den Sorptionsmitteln gebunden werden, und

(d) Bewirken, daß die nicht bestimmten Plasmakomponenten (19, 20, 21) durch einen Transport durch Konvektion und Diffusion von der Plasmakammerlösung (13, 32) durch die Filtermembran (30) zurück in das Blut entlang des Auslaßarms (26) des Filters (30)und aus dem System gehen.

18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei zelluläre Komponenten (15, 16) des Bluts nicht in die Plasmakammerlösung (13, 32) eintreten oder in Kontakt mit den Sorptionsmitteln (14, 33) kommen und wobei das Passieren der Plasmakomponenten (18, 19, 20, 21) durch die Filtermembran (30) durch einen Transport durch Konvektion und Diffusion ohne eine fremde Drucksteuereinrichtung erfolgt.

19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei die transmembrane Druckdifferenz des Bluts in dem Einlaßarm (25) des Filters (30) größer ist, als der Druck in der Plasmakammer (31) und wobei das Plasma, das in die Plasmakammer (31) von dem Einlaßarm (25) eintritt, einen Druckanstieg in der Plasmakammer (31) bewirkt, der den Druck im Einlaßarm (25) des Filters (30) nicht übersteigt, aber wobei der Druckanstieg in der Plasmakammer (31) den transmembranen Druck im Auslaßarm (26) des Filters (30) überschreitet.

20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei die Blutquelle Heparin (18) als eine bestimmte Plasmakomponente enthält.

21. Verfahren nach Anspruch 20, wobei das Sorptionsmittel (14, 33) in der Plasmakammer (31) eine Affinität zum Binden von Heparin aufweist.

22. Verfahren nach Anspruch 21, wobei das Sorptionsmittel (14, 33) Agarose ist.

23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei das Sorptionsmittel (14, 33) eine Poly-L-lysin derivatisierte Agarose ist.







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