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Dokumentenidentifikation DE69607744T2 16.11.2000
EP-Veröffentlichungsnummer 0806992
Titel MATERIAL MIT EINER BESCHICHTUNG AUS EINEM POLYURETHAN- POLYHARNSTOFF POLYMER HYDROGEL
Anmelder Schneider (USA) Inc., Plymouth, Minn., US
Erfinder FORMAN, Michael R., St. Paul, US;
HELMUS, Michael N., Long Beach, US;
HOSTETTLER, Fritz, Lambertville, US;
DING, Ni, Plymouth, US;
RHUM, David, New York, US
Vertreter Prinz und Kollegen, 81241 München
DE-Aktenzeichen 69607744
Vertragsstaaten CH, DE, FR, GB, IT, LI
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 15.01.1996
EP-Aktenzeichen 969000553
WO-Anmeldetag 15.01.1996
PCT-Aktenzeichen IB9600033
WO-Veröffentlichungsnummer 9623602
WO-Veröffentlichungsdatum 08.08.1996
EP-Offenlegungsdatum 19.11.1997
EP date of grant 12.04.2000
Veröffentlichungstag im Patentblatt 16.11.2000
IPC-Hauptklasse B05D 7/02
IPC-Nebenklasse B05D 1/36   A61L 29/00   A61L 31/00   C08J 7/04  

Beschreibung[de]
Hintergrund der Erfindung

Die Erfindung betrifft allgemein das Gebiet der synthetischen polymeren Beschichtungsmassen für polymere und metallische Substrate, und insbesondere Beschichtungsmassen, die gleitfähig sind und eine starke Haftung an dem mit ihnen überzogenen Substrat zeigen, und sie betrifft daraus hergestellte beschichtete Materialien. Die Beschichtungsmassen und beschichteten Substratmaterialien sind biokompatibel und eignen sich zur Verwendung bei medizinischen Geräten, die mit verschiedenen Körperflüssigkeiten in Kontakt kommen. Genauer gesagt betrifft die Erfindung stark haftende, gleitfähige Hydrogelüberzüge auf polymeren und metallischen Substraten. Bei den Überzügen handelt es sich um Hydrogele aus einem Polyurethan/Polyharnstoff- Polymer in Kombination mit wenigstens einem weiteren Polymer, das anders zusammengesetzt ist als das Polyurethan/ Polyharnstoff-Polymer.

Bei Kathetern und vielen anderen Arten von medizinischen Geräten ist es oft wünschenswert, verschiedene Kunststoff-, Gummi- oder Metallteile derselben mit Produkten aus hydrophilen oder bestimmten anderen Polymeren zu überziehen, die gleitfähig sind und während des Gebrauchs zu niedrigen Reibungskoeffizienten führen. Ein Problem in Verbindung mit der Brauchbarkeit solcher Überzüge ist jedoch die Tatsache, daß sie während der klinischen Verwendung in Körperflüssigkeiten wie zum Beispiel Blut nicht unversehrt und abriebbeständig bleiben können. Im Bereich der Angioplastie, Gastroenterologie und bei anderen speziellen medizinischen Maßnahmen verwendete Katheter bestehen normalerweise aus polymeren Materialien, die meistens relativ hydrophob und nicht von Haus aus gleitfähig oder biokompatibel sind. Metallische Vorrichtungen und Bestandteile wie zum Beispiel Führungsdrähte, an denen Gleitmittel und/oder hydrophile Polymere auf Dauer haften sollen, stellen zusätzliche Schwierigkeiten dar. In jedem Fall ist bei polymeren und metallischen Substraten im allgemeinen eine gewisse Oberflächenmodifikation erforderlich, um die Reibung zwischen dem Katheter und anderen Vorrichtungen, an denen sie sich entlangbewegen, wie zum Beispiel den Gefäßwänden, zu reduzieren, und auch um die Reibung zwischen den Gefäßen oder anderen Kanälen im Körper und dem Katheter selbst zu reduzieren. Bei fast allen derzeit verwendeten Kathetern wurde eine gewisse Oberflächenmodifikation vorgenommen bzw. ein Überzug aufgebracht. Die Fähigkeit des Überzugs, den Reibungswiderstand herabzusetzen, seine Haltbarkeit sowie seine Biokompatibilität sind die wichtigsten funktionellen Aspekte einer wirksam beschichteten Oberfläche.

Bis jetzt wurden Katheter und andere medizinische Geräte, die synthetische oder natürliche Polymere enthalten, oft mit unbeständigen Zusammensetzungen wie Siliconen und anderen Gleitmitteln, Fluorkohlenstoffen oder Hydrogelen beschichtet, die jedoch nicht fest an der Substratoberfläche hafteten. Solche Überzüge können der Oberfläche eines medizinischen Gerätes zwar einen niedrigen Reibungskoeffizienten verleihen, doch normalerweise mangelt es ihnen an Beständigkeit gegenüber dem Verschleiß durch Reibung. Fluorkohlenstoffe können sich außerdem von dem Substrat ablösen oder abschälen, oder können auf einem weichen polymeren Substratmaterial eine Zunahme der Steifigkeit des Materials bewirken. Im Falle marginal polarer Substrate, die für die Herstellung von Kathetern und anderen medizinischen Geräten wie Kontaktlinsen, Kondome, Magen-Darm-Schläuche, Endotrachealtuben und dergleichen verwendet werden, wurde eine Vielzahl von polyurethanhaltigen Zusammensetzungen als haftende Verbindungsschichten zur Befestigung eines doppelten Überzugs auf den Substraten vorgeschlagen, doch waren die Ergebnisse unbefriedigend wegen des Mangels an geeigneten chemischen Gruppen, die schnell genug mit den Isocyanatgruppen der Zwischenverbindungen der Verbindungsschicht reagieren können, um kovalente Bindungen zu bilden, die gute Kohäsionseigenschaften aufweisen, um bei klinischen Anwendungen wie zum Beispiel bei Kathetern, die bei der Koronarangioplastie verwendet werden, verschleißbeständig zu sein. Für diese Verwendungszwecke muß der Überzug Verschleißbeständigkeit, einen niedrigen Reibungskoeffizienten im Kontakt mit Körperflüssigkeiten sowie eine extrem niedrige Toxizität und eine gute Biokompatibilität aufweisen. Während eine Anzahl von "Verbindungsschichten" aus Polyurethan die Haftung an Kunststoffen und Gummi verbessern kann, sind sie oftmals nicht kompatibel genug mit der polymeren Oberfläche der Substrate, um für den medizinischen Verwendungszweck eine Haftbeständigkeit sicherzustellen. Bei medizinischen Geräten kann dies für viele klinische Anwendungen eine entscheidende Anforderung sein. Spezielle medizinische Fachgebiete, wo diese Faktoren von Bedeutung sind, sind unten aufgezählt.

Bei der perkutanen transluminalen koronaren Angioplastie (PTCA) und der perkutanen transluminalen Angioplastie (PTA) umfassen die Funktionsmerkmale von Ballonkathetern die Fähigkeit, durch das Gefäßsystem geführt zu werden, über stenotische Läsionen hin- und herbewegt zu werden und durch den Führungskatheter und die Gefäßwand wieder zurückgezogen zu werden. Dabei handelt es sich um dynamische Funktionen, die für eine erfolgreiche und effiziente Angioplastiemaßnahme von grundlegender Bedeutung sind. Sie tragen zu einer geringeren Verletzung des Gefäßsystems bei. Insbesondere das Hin- und Herbewegen über stenotische Läsionen ist für einen Erfolg entscheidend. Hochdruck- Angioplastieballons, normalerweise solche aus Polyethylenterephthalat (PET), können Probleme mit der Hin- und Herbewegbarkeit haben. Dies ist darauf zurückzuführen, daß das relativ steife PET-Material beim Luftablassen nach dem erstmaligen Aufblasen "Flügel" bildet. Das Flügelprofil des entleerten Ballons kann ein erneutes Überqueren der stenotischen Läsion für ein zweites Aufblasen verhindern. Ein haltbarer gleitfähiger Überzug kann dazu beitragen, daß die Läsion erneut überquert werden kann. Führungskatheter sind besser in der Lage, sich durch die Windungen der Oberschenkelschlagader und der absteigenden Aorta mit Hilfe eines guten gleitfähigen Überzugs zu bewegen.

Stent-Katheter zur Verwendung bei Gefäßerkrankungen profitieren von den durch einen guten gleitfähigen Überzug verliehenen Eigenschaften. In der Gastroenterologie zum Öffnen der Gallengän ge verwendete Stent-Katheter-Verabreichungssysteme profitieren ebenfalls von einem gleitfähigen Überzug, wenn sie durch die zu der Stelle führenden Kanäle bewegt werden.

Bei einer Röntgenuntersuchung der Herzkranzgefäße dienen Diagnosekatheter zur Verabreichung einer strahlenundurchlässigen Flüssigkeit an die Herzkranzarterien, um diese mittels Röntgen- Fluoroskopie sichtbar zu machen. Diese Katheter profitieren genauso wie Führungskatheter von einem guten gleitfähigen Überzug, indem dieser die Bewegung durch die Windungen der Oberschenkelschlagader und der absteigenden Aorta unterstützt.

Das US-Patent Nr. 4,118,354 offenbart die Bildung von Polyurethan-Hydrogelen, bei denen es sich um Reaktionsprodukte eines wenigstens zwei Isocyanatgruppen aufweisenden Polyisocyanats und eines Polyethers handelt, der aus mehreren, zu 50 bis 90% aus Ethylenoxid bestehenden Alkylenoxiden hergestellt wurde und wahllos an einen Polyalkohol mit wenigstens zwei endständigen Hydroxylgruppen angelagert wurde, durch Einstreuen des Vorpolymer-Reaktionsproduktes in eine wäßrige flüssige Phase. Es wird darin weder die Bildung gleitfähiger Hydrogel-Sperrschichten auf Kunststoff- oder Metallsubstraten noch die Befestigung derselben an solchen Substraten mit Hilfe kovalenter chemischer Bindungen zur Sicherstellung der Haltbarkeit des Überzugs unter der Einwirkung dynamischer Kräfte beschrieben.

Das US-Patent Nr. 4,373,009 beschreibt ein Verfahren zum Beschichten verschiedener polymerer Substrate mit Polyurethan- Vorpolymeren, die freie Isocyanatgruppen enthalten, und zum Beschichten der so beschichteten Substrate mit einem zweiten Überzug aus wasserlöslichen Copolymeren von ungesättigten Monomeren, die wenigstens einige mit Isocyanat reaktionsfähige Monomere in ihrer Hauptkette enthalten. Es wird behauptet, daß die Isocyanatbehandlung des Substrats selbst bei Polymeren, die keine mit Isocyanat reaktionsfähigen Gruppen enthalten, zu fest verankerten Verbindungsschichten führt. Es wird kein überzeugender Beweis für eine kovalente Bindung der Verbindungsschicht aus Urethan an dem Substrat geliefert, und es gibt auch keinen Hinweis darauf, daß sich das Verfahren zur Verwendung bei kritischen medizinischen Geräten eignet, wo die Biokompatibilität ein bedeutendes Problem darstellt.

Die US-Patente Nr. 4,459,317 und 4,487,808 offenbaren ein Verfahren zum Behandeln eines Polymersubstrats mit einem ersten Überzug aus einer Isocyanatlösung, die wenigstens zwei nichtumgesetzte Isocyanatgruppen pro Molekül und wahlweise ein Polymer enthält; und anschließend mit einem zweiten Überzug aus einem Polyethylenoxid mit hohem Molekulargewicht, so daß nach dem Aushärten des Isocyanats die zwei Überzüge ein hydrophiles Polyethylenoxid-Polyharnstoff-Mischpolymer mit einem niedrigen Reibungskoeffizienten bilden. Verfahren zum Aufbringen einer Basisschicht aus aromatischen oder aliphatischen, in geeigneten organischen Lösemitteln gelösten Polyisocyanaten mit niedrigem Molekulargewicht, wobei anschließend das Lösemittel verdampft und dann ein zweiter Überzug aus einem in einem organischen Lösemittel gelösten Polyethylenoxidpolymer mit hohem Molekulargewicht aufgebracht wird, werden ebenfalls darin offenbart. Die zweite Lösung, die auch Aminkatalysatoren enthalten kann, wird dann verdampft, und die beiden Überzüge werden in Gegenwart von Luft, die genug Feuchtigkeit enthalten muß, um mit dem Isocyanat des ersten Überzugs reagieren zu können, auf eine erhöhte Temperatur erwärmt. Die beschriebenen Verfahren sind relativ zeitraubend. Der Isocyanatüberzug wird auf das Substrat aufgesprüht oder dieses wird darin eingetaucht, und es gibt keinen Hinweis darauf, daß der Isocyanatüberzug in irgendeiner Weise mit der Substratoberfläche reagiert, um ihn besser an der Substratoberfläche haften zu lassen. Aus einem mit dem Überzug versehenen Polymersubstrat hergestellte medizinische Geräte zur Verwendung in Körperhohlräumen einschließlich vor allem der Harnröhre werden ebenfalls offenbart. Die Verwendung der Überzüge und beschichteten medizinischen Geräte in einem Blutmedium wird jedoch nicht speziell offenbart, und man nimmt an, daß ohne die Haftung des Isocyanatüberzugs an dem Substrat selbst die Überzüge und beschichteten medizinischen Geräte letztendlich nicht das gewünschte Maß an Beständigkeit, vor allem in Blut, zeigen.

Das US-Patent Nr. 4,642,267 offenbart eine hydrophile Polymermischung, die ein thermoplastisches Polyurethan enthält, das keine reaktionsfähigen Isocyanatgruppen und ein hydrophiles Poly(N-vinyllactam) aufweist. Die Mischung ist in wäßrigen Umgebungen angeblich gleitfähig und wird als reibungsarmer Überzug für verschiedene Substrate verwendet. Ihre Verwendung und Funktionsweise in Blut wird nicht offenbart.

Die veröffentlichte PCT-Patentanmeldung WO 89/09246 beschreibt die Verwendung geformter Strukturen mit Polymer- oder Metallsubstratoberflächen, die mit vernetzten hydrophilen Polymeren wie zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon beschichtet sind. Die beschichteten Strukturen sind angeblich haltbar und zeigen im nassen Zustand einen niedrigen Reibungskoeffizienten. Es wird die Verwendung von Polyethylenterephthalatsubstraten (PET- Substraten) beschrieben, die oft in Ballons für Angioplastiekatheter verwendet werden. Die Vernetzung zwischen dem Substrat und dem Überzug wird erreicht, indem ein auf das Substrat aufgebrachtes hydrophiles Polymer mit thermisch aktivierten radikalischen Initiatoren, durch mittels UV-Licht aktivierte radikalische Initiierung oder durch Bestrahlung mit Elektronenstrahlen behandelt wird. Die Haftung des vernetzten hydrophilen Polymers an der Substratoberfläche ist eher auf physikalische Kräfte als auf chemische Bindung zurückzuführen. Ein Nachteil des Verfahrens besteht darin, daß weder die thermisch aktivierten radikalischen Initiatoren noch die UV-Initiatoren biokompatibel bzw. für medizinische Zwecke geeignet sind. Ferner kann die Elektronenstrahlbestrahlung bestimmter Materialien, wie zum Beispiel der bei medizinischen Geräten oft verwendeten Fluorkohlenstoffpolymere, für diese Materialien schädlich sein.

Das US-Patent Nr. 4,990,357 beschreibt Beschichtungsmassen, die Kombinationen von längerkettigen hydrophilen thermoplastischen Polyetherurethanpolymeren mit einer Vielzahl von hydrophilen Nichturethanpolymeren mit hohem Molekulargewicht, wie zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon, enthalten. Die Überzüge werden gleitfähig gemacht durch Kontakt mit einer wäßrigen Flüssig keit. Die Überzüge haften an einer Vielzahl von polymeren Substraten einschließlich Polyvinylchlorid (PVC) und Polyurethan (PU). Ein Nachteil der Beschichtungsmassen liegt darin, daß weder das thermoplastische Polyurethanpolymer noch das hydrophile Nichturethanpolymer miteinander reagieren können. Somit wird nicht erwartet, daß diese Überzüge an den meisten bei Angioplastiegeräten verwendeten Kunststoffsubstraten in akzeptabler Weise haften.

Das US-Patent Nr. 4,906,237 offenbart die Verwendung einer die Osmolalität erhöhenden Verbindung wie Glucose, Sorbitol, Natriumchlorid, Natriumcitrat und Natriumbenzoat zur Verbesserung der Gleitfähigkeit und Benetzbarkeit einer Oberflächenbeschichtung für ein polymeres Substratmaterial, das zunächst mit einem nichtreaktionsfähigen hydrophilen Polymer beschichtet wurde. Die Überzüge und beschichteten Substrate gelten als nützlich in Situationen, wo sie mit Schleimhäuten in Kontakt kommen.

Das US-Patent Nr. 5,026,607 beschreibt die Herstellung eines gleitfähigen Überzugs aus einem Urethan und einer Silicon- oder Siloxanemulsion. Ein Vernetzungsmittel wie zum Beispiel ein polyfunktionelles Aziridin kann zugesetzt werden, um funktionelle Carboxylgruppen in dem Überzug mit funktionellen Carboxylgruppen auf der Substratoberfläche zu vernetzen. Außerdem wird im Falle einer PET-Substratoberfläche die Verwendung von Haftvermittlern offenbart, mit denen eine bessere Haftung des Überzugs an dem Substrat bewirkt werden soll. Zur Verwendung von Haftvermittlern alternative Behandlungsverfahren, beispielsweise das Einbringen einer Funktionalität der Substratoberfläche mit Hilfe einer Plasmabehandlung oder einer Koronaentladung zwecks Erhalt der Hydroxyl-, Carboxyl- oder Amino-Funktionalität, werden ebenfalls erwähnt.

Die US-Patente Nr. 5,077,352 und 5,179,174 beschreiben die Herstellung gleitfähiger, auf eine Vielzahl von Substraten aufgebrachter Überzüge durch die Herstellung vernetzter Polyurethane in Gegenwart von Polyethylenoxidpolymeren bei hohen Temperaturen. Es wird keine Oberflächenbehandlung der Substratoberflä chen beschrieben, und die Auswahl der Isocyanatverbindungen umfaßt insbesondere reaktionsfähige aromatische Diisocyanate des für nicht biokompatibel gehaltenen Typs. Es ist zweifelhaft, ob diese Verfahren angesichts der bekannten karzinogenen Natur der Amine, die aus dem Zerfall dieser Polyurethanpolymere resultieren können, zur Verwendung bei intravenösen Kathetervorrichtungen empfohlen werden können. Außerdem können die vorgeschlagenen Hochtemperatur-Polymerisationsverfahren zu inakzeptablen physikalischen Veränderungen bei mehreren der bei Angioplastiekathetern verwendeten polymeren Materialien führen.

Ähnliche Nachteile haften auch den Verfahren und Zusammensetzungen an, die in dem US-Patent Nr. 5,160,790 beschrieben werden, das die Verwendung derselben Art von Polyurethanpolymeren bei verschiedenen PVP-Polymeren als hydrophile Polymersubstanz beschreibt.

Die US-Patente Nr. 4,801,475 und 4,959,074 beschreiben das Auftragen einer wäßrigen Lösung eines Mucopolysaccharids, das Entwässern des Films zur Trockne mit verschiedenen Verfahren, und dann das Vernetzen des Polysaccharids durch Auftragen einer katalysierten Lösung eines in organischen Verbindungen löslichen aliphatischen Polyisocyanats. Es wird nichts erwähnt bezüglich der Herstellung kovalenter Bindungen mit den Kunststoffsubstraten, und das vorgeschlagene Verfahren ist kompliziert und zeitraubend. Es gibt keinen Beweis für eine dauerhafte kovalente Bindung mit nichtpolaren Kunststoffsubstraten.

Das US-Patent Nr. 5,023,114 beschreibt ein Verfahren zum interlaminaren Aufpropfen von zwei gegenseitig nicht löslichen Polymeren, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt: Beschichten eines Gegenstandes mit Materialien, die funktionelle Gruppen enthalten, die mit einem Mucopolysaccharid reagieren können und ein hohes Maß an Haftung an dem Gegenstand zeigen, Abziehen von Lösemittel aus der Lösung, dann als zweiten Überzug eine wäßrige Lösung eines Mucopolysaccharids auftragen und aus dem zweiten Überzug Wasser abziehen, um beispielsweise einen durchgehenden Film auszubilden, und daraufhin den ersten und den zweiten Film durch eine Wärmebehandlung chemisch miteinander verbinden. Das Patent lehrt nicht die Behandlung nichtreaktionsfähiger Oberflächen vor dem Auftragen des ersten Überzugs. Ferner beweist es nicht die Verschleißfestigkeit solcher auf nichtreaktionsfähige Oberflächen aufgebrachter Überzugskombinationen, und es lehrt auch nicht die Herstellung "zusammengemischter" Polymerstrukturen mit Hilfe wenigstens zweier hydrophiler Polymersubstanzen, die kompatibel, aber chemisch verschieden sind. Außerdem erfordert das Verfahren zum Auftragen der Beschichtungsmassen eine zeitraubende und relativ ineffiziente Verfahrensweise.

Das US-Patent Nr. 5,132,108 offenbart die Verwendung einer Plasmabehandlung bestimmter polymerer Substratoberflächen, um reaktionsfähige Carboxyl- und/oder Hydroxylgruppen in diese einzubringen, wobei ein sauerstoff- und wasserhaltiges Plasmagas verwendet wird, und anschließend die Behandlung der resultierenden polymeren Oberfläche mit einem Amingruppen aufweisenden Spacer. Der Behandlungsschritt erfolgt in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wodurch kovalente Bindungen zwischen den einen Spacer enthaltenden Amingruppen und den reaktionsfähigen Stellen einer modifizierten hydrophilen polymeren Substratoberfläche hergestellt werden. Schließlich wird ein thrombosehemmendes, fibrinolytisches oder thrombolytisches Mittel wie zum Beispiel Heparin oder sonstige Polysaccharide mit der mit dem Spacer behandelten, modifizierten polymeren Oberfläche in Kontakt gebracht. Bei diesem Verfahren werden relativ langsam reagierende Carboxyl- und/oder Hydroxylgruppen in die Substratoberfläche eingebracht, und das Verfahren umfaßt für eine wirtschaftliche Herstellung medizinischer Geräte zu viele Verarbeitungsschritte. Die resultierenden beschichteten Oberflächen sind zwar biokompatibel, doch sind sie nicht gleitfähig und haben keine niedrigen Reibungskoeffizienten.

Das US-Patent Nr. 5,112,736 beschreibt ein Verfahren zum Einbringen einer Amino-Funktionalität in eine Vielzahl polymerer Substratoberflächen einschließlich Polymere von Polypropylen (PP), Polyethylen (PE), Polyvinylchlorid (PVC) und Polyvinyli denfluorid (PVDF) durch Plasmabehandlung derselben in Gegenwart einer Hochfrequenz-Plasmaentladung mittels Ammoniak, organischen aminhaltigen Gasen oder Mischungen solcher Plasmagase. Das Verfahren wird für sehr hydrophobe Gegenstände aus Kohlenwasserstoffpolymeren wie PP-Membranen verwendet. Bei PE- Polymeren liefert es anscheinend keine guten Ergebnisse. PP- Folien, die Aminogruppen auf ihrer Oberfläche enthalten, werden zur DNA-Sequenzierung auf den Membranen verwendet. Es wird nichts gesagt über ihre Verwendung zur Befestigung hydrophiler PU-Polymere an stark hydrophoben Substraten, und dieses Dokument offenbart auch keine zuverlässigen Verfahren zur Befestigung von Aminogruppen in der Oberfläche an PE-Oberflächen, was bei den von der vorliegenden Erfindung betrachteten Produkten und Verfahren vermutlich funktionieren dürfte.

Das US-Patent Nr. 4,729,914 offenbart einen beschichteten Gegenstand, der bei der Herstellung medizinischer Geräte, die in den Körper einzuführen sind, von Nutzen ist, wobei der Gegenstand dadurch hergestellt wird, daß ein haftender Überzug mit freien Isocyanatgruppen auf ein Substrat aufgebracht wird, daß auf das so beschichtete Substrat ein zweiter Überzug aufgebracht wird, der auf einem Vinylcopolymer beruht, und daß der Überzug umgesetzt wird, um den zweiten Überzug chemisch an den haftenden Isocyanatüberzug zu binden. Die Haftung des Isocyanatüberzugs an dem Substrat kann verbessert werden durch Vorbehandlung mit einem quellenden Lösemittel, oder das Isocyanat kann in dem Lösemittel gelöst werden, das auf der Oberfläche eine Quellwirkung zeigt.

Die Internationale Patentanmeldung WO 90/01345 offenbart einen intravaskulären Katheter mit einer oder mehreren Flächen, die mit einem Hydrogel beschichtet sind, welches ein Copolymer von Polyurethan und Polyvinylpyrrolidon enthält. Es wird jedoch keine Oberflächenbehandlung des Katheters vor dem Aufbringen des Hydrogelüberzugs erwähnt.

Die Internationale Patentanmeldung WO 92/11877 betrifft die Beschichtung verschiedener Substrate mit einem Poly(alkylenoxid), einer Poly(carbonsäure) oder einem Poly(N-vinyllactam). Insbesondere umfaßt das Verfahren zur Herstellung der beschichteten Substrate die folgenden Schritte: das Substrat mit einer Lösung von Polyisocyanat in einem inerten Lösemittel in Kontakt bringen, auf das so beschichtete Substrat einen zweiten Überzug aufbringen, der wenigstens ein Polymer enthält, das aus der aus einem der obengenannten Bestandteile bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und Aushärten der verschiedenen beschichteten Substrate mittels ionisierender Strahlung oder Wärme oder beidem. Auch hier wird keine Oberflächenbehandlung vor dem Aufbringen des Polyisocyanatüberzugs vorgeschlagen.

Die Europäische Patentanmeldung EP 0 093 093 A1 offenbart ein Verfahren zum Beschichten einer Polymeroberfläche mit einem hydrophilen Überzug mit geringer Reibung im nassen Zustand. Das Verfahren umfaßt das Aufbringen eines Vorpolymers von beispielsweise Hexamethylendiisocyanat und Trimethylolpropan auf das Substrat, so daß ein Überzug mit nichtumgesetzten Isocyanatgruppen auf der Polymeroberfläche entsteht. Die Oberfläche wird dann mit einem in einem Lösemittel gelösten Polyvinylpyrrolidon beschichtet. Der resultierende Überzug wird dann getrocknet und in Gegenwart von Feuchtigkeit ausgehärtet. Um die Haftung des Überzugs an dem Substrat zu erhöhen, sollte die Polymeroberfläche in einem geeigneten Lösemittel aufgequollen werden. Das Dokument offenbart ferner die Plasmabehandlung eines Polyethylens niedriger Dichte. Ganz offensichtlich zeigte aber das plasmabehandelte PE-Substrat ein unbefriedigendes Verhalten.

Überraschenderweise wurde der gewaltige Einfluß der chemischen und physikalischen Zusammensetzung von Körperflüssigkeiten auf die Beständigkeit reibungsarmer Überzüge unter der Einwirkung dynamischer Kräfte in solchen Flüssigkeiten bisher nicht erkannt. Während viele Zusätze gleitfähiger Überzüge wie zum Beispiel Silicone mit relativ niedrigem Molekulargewicht und eine Vielzahl von hydrophilen Polymeren in Gegenwart von Wasser oder Kochsalzlösungen eine gute Gleitfähigkeit und relativ gute Beständigkeit zeigen, verlieren sie ihre Wirksamkeit rasch unter der Einwirkung dynamischer Kräfte in Gegenwart von Blut, einer wesentlich komplexeren Flüssigkeitszusammensetzung.

Demgemäß besteht auf dem Gebiet medizinischer Geräte nach wie vor ein Bedarf an einem verbesserten gleitfähigen Überzugsmaterial, das Verschleißbeständigkeit zeigt in Kombination mit Eigenschaften wie Biokompatibilität, geringer Toxizität und niedrigem Reibungskoeffizienten in Kontakt mit Körperflüssigkeiten, insbesondere Blut.

Zusammenfassung der Erfindung

Um dem obengenannten Bedarf gerecht zu werden, stellt die Erfindung ein Material mit einem Überzug gemäß Anspruch 1 bereit, aus dem ein medizinisches Gerät gemäß Anspruch 31 gefertigt werden kann. Ferner stellt die Erfindung ein Zwischenmaterial gemäß Anspruch 34 bereit.

Die vorliegende Erfindung betrifft kohäsive biokompatible gleitfähige Polyurethan-Polyharnstoff(PU/PUR)-Hydrogelüberzüge, die an plasmabehandelte polymere Kunststoff- oder Gummisubstrate oder an chemisch behandelte Metallsubstrate kovalent gebunden sind und fest daran haften, und die ferner wenigstens ein weiteres Hydrogelpolymer mit einer anderen Zusammensetzung als das PU/PUR-Hydrogel enthalten, so daß ein zusammengemischtes Hydrogelnetzwerk entsteht. Diese Kombination, bei der wenigstens zwei verschiedene Hydrogelpolymere verwendet werden, führt zu unerwarteten Verbesserungen hinsichtlich der Gleitfähigkeit und Beständigkeit der Überzüge. Die Beschichtungsmassen der vorliegenden Erfindung sind kovalent gebundene, fest haftende, kohäsive, biokompatible, gleitfähige PU/PUR-Hydrogele in Kombination mit wenigstens einem weiteren Hydrogelpolymer von anderer Zusammensetzung, was zu einer Synergie hinsichtlich Gleitfähigkeit und Verschleiß der Überzüge führt, die durch die Verwendung der wenigstens zwei kompatiblen, miteinander "zusammengemischten" Hydrogelsysteme zustandekommt.

Aus polymeren Kunststoffsubstraten gefertigte medizinische Geräte und Bestandteile dafür werden zunächst mit Plasmagasen, die Stickstoffatome enthalten, plasmabehandelt, wodurch Aminogruppen auf den Oberflächen der Kunststoffsubstrate gebildet werden. Bei sehr hydrophoben Kunststoffsubstraten, beispielsweise bei verschiedenen Sorten von Polyethylen, Nylon 11 und 12 und dergleichen, haben wir entdeckt, daß optimale Ergebnisse durch Kombinationen verschiedener oxidativer chemischer Behandlungen oder Behandlungen mit sauerstoffhaltigem Plasma erzielt werden, wobei anschließend eine Plasmabehandlung mit stickstoffhaltigen Plasmagasen oder mit gasförmigem Ammoniak oder niedrigsiedenden Aminen oder Mischungen derselben durchgeführt wird, um wesentlich mehr reaktionsfähige Aminogruppen auf den Substratoberflächen zu befestigen. Medizinische Geräte aus Metall und Bestandteile dafür werden mit Aminosilangrundierungen behandelt, um schnell reagierende Aminogruppen auf den metallischen Oberflächen zu befestigen. Die resultierenden aktivierten Kunststoff- oder Metallgeräte werden dann mit den biokompatiblen, hydrophilen Zwischenprodukten in Form von PU-Vorpolymeren der vorliegenden Erfindung beschichtet, um die fest haftenden hydrophilen, reaktionsfähigen PU/PUR-Basisschichten auf den Substratoberflächen zu befestigen. Anschließend wird wenigstens ein komplementäres wasserlösliches Hydrogelpolymer eines hydrophilen Kohlehydratpolymers, eines Salzes desselben oder eines Poly(1,2-oxyethylen)-Homopolymers als verdünnte wäßrige Lösung aufgetragen, um das stark hydrophile Zwischenprodukt in Form eines PU/PUR-Vorpolymers in ein Hydrogelpolymer umzuwandeln, während gleichzeitig die verschiedenen Polymere in einem einzigen Schritt zu kompatiblen, dauerhaft "verflochtenen" Polymernetzwerken (IPNs) und/oder Assoziationskomplexen zwischen den Kombinationen von Hydrogelsubstanzen "zusammengemischt" werden. Diese Mischungen können für medizinische Geräte verwendet werden und erfüllen alle obengenannten Anforderungen. Neben den gleitfähigen Beschichtungsmassen selbst umfaßt die vorliegende Erfindung auch noch gleitfähige Materialien aus polymerem Kunststoff oder Gummi oder mit den gleitfähigen Beschichtungsmassen beschichtete Metallsubstrate sowie aus den gleitfähigen Materialien gefertigte Produkte einschließlich insbesondere gleitfähig beschichtete medizinische Geräte wie Katheter, Katheterballons und Stents. Die beschichteten Geräte der vorliegenden Erfindung sind vor allem gut geeignet zur Verwendung als Angioplastiegeräte, zeigen Gleitfähigkeit und eine bemerkenswert starke Haftung an dem Substrat und eine ungewöhnliche Verschleißbeständigkeit während des Gebrauchs, wenn sie in Gegenwart von Blut betätigt werden und dynamischen Kräften unterliegen.

Die vorliegende Erfindung umfaßt darüberhinaus Verfahren zur Herstellung solcher Überzüge und zum Aufbringen solcher Überzüge auf Polymersubstrate und Metallsubstrate. Im Falle von Polymersubstraten umfaßt das Verfahren allgemein die folgenden Schritte: zunächst Plasmabehandeln polymerer Kunststoffsubstrate und Befestigen stark reaktionsfähiger Aminogruppen auf ihren Oberflächen; als nächstes Aufbringen eines biokompatiblen hydrophilen Zwischenproduktes in Form eines Polyurethan- Vorpolymeradduktes mit endständigen NCO-Gruppen auf das Substrat, um das resultierende kovalent gebundene hydrophile Zwischenprodukt in Form eines PU/PUR-Vorpolymers auf dem organischen Polymersubstrat auszubilden und dauerhaft daran zu befestigen. Die kovalent gebundene PU/PUR-Grenzschicht wird als nächstes in einen Überzug aus einem "zusammengemischten" Hydrogelnetzwerk umgewandelt, indem sie in Gegenwart einer katalytischen Menge von Beschleunigern zur Herstellung der "zusammengemischten" polymeren Hydrogelnetzwerke, die wenigstens zwei chemisch verschiedene Polymere enthalten, mit einer wäßrigen Lösung wenigstens eines anderen hydrophilen polymeren Hydrogels in Kontakt gebracht wird, das aus der aus Polysaccharidpolymeren, Salzen derselben und Poly(1,2-oxyalkylen)polymeren bestehenden Gruppe ausgewählt wurde. Die Herstellung der zusammengemischten Hydrogele kann in Gegenwart schnell reagierender Polyaminkettenverlängerer und/oder -katalysatoren durchgeführt werden.

Der kovalent gebundene PU/PUR-Hydrogelschutzüberzug und seine Kombination mit dem anders aufgebauten zweiten Hydrogelpolymer ist im nassen Zustand gleitfähig, und die gleichzeitig ausge bildete "zusammengemischte" zweilagige Oberfläche zeigt unter der Einwirkung dynamischer Kräfte in Gegenwart verschiedener Körperflüssigkeiten, insbesondere Blut, eine ausgezeichnete Beständigkeit. Nachdem diese Überzüge aus Materialien hergestellt wurden, die in ihrem Hydrogelzustand im wesentlichen kein toxisches Verhalten zeigen, sorgen sie ferner für eine starke Verbesserung der Biokompatibilität des resultierenden medizinischen Gerätes während des Gebrauchs und zeigen eine ausgezeichnete Haftung an den plasmabehandelten Substratoberflächen.

Die Oberflächenbehandlung polymerer Oberflächen mittels Hochfrequenz-Plasmaentladung kann bekanntlich die polymeren Oberflächen hinsichtlich der physikalischen und chemischen Eigenschaften der Grenzschichten aktivieren. Außerdem wurde entdeckt, daß die metallischen Oberflächen zur Befestigung der hydrophilen Zwischenprodukte in Form von PU/PUR- Vorpolymeraddukten mittels organischer Aminosilane mit primären und sekundären, mit NCO reaktionsfähigen Amingruppen wirksam vorbehandelt werden können. Ferner ist bekannt, daß verschiedene Oberflächenbeschichtungen medizinischer Geräte die Gleitfähigkeit und Biokompatibilität des medizinischen Geräts im Kontakt mit Körperflüssigkeiten verbessern können. Um eine ausgezeichnete Haftung, gute Festigkeit, Beständigkeit und Biokompatibilität der Sperrschichten zu erhalten, sind ihre physikalischen und chemischen Eigenschaften immens wichtig. Zur Befestigung von Sperrschichten an verschiedenen Oberflächen wurde oft der Gebrauch von Polyurethanpolymeren und/oder reaktionsfähigen Isocyanatzwischenverbindungen vorgeschlagen. Es ist wohlbekannt, daß die Isocyanatderivate von aromatischen Polyisocyanaten eine beispielsweise auf Oberflächenfeuchtigkeit oder Substratpolarität zurückzuführende, wesentlich größere Reaktionsfähigkeit oder sonstige Wechselwirkungen mit Grenzschichten des Substrats zeigen als die langsamer reagierenden araliphatischen, cycloaliphatischen oder heterocyclischen Isocyanate mit NCO-Gruppen, die oft nicht nur eine merklich geringere Reaktionsgeschwindigkeit zeigen, sondern oftmals auch eine bedeutende sterische Behinderung im Hinblick auf die chemische Wechselwirkung mit aktiven Wasserstoffverbindungen. Es gibt jedoch Anzei chen dafür, daß aromatische Verbindungen enthaltende Polyurethane zu schädlichen aromatischen Aminen hydrolysieren oder biologisch abgebaut werden können, von denen viele karzinogen oder vermutlich karzinogen sind. Wenn diese Situation nicht zu vermeiden ist, kann es daher ratsam sein, die aromatischen Isocyanate in gleitfähigen Sperrschichten zum anschließenden Gebrauch im Blutstrom zu verwenden, da durch die mechanische Einwirkung auf das medizinische Gerät ein Teil des Überzugs während der Betätigung in den Blutgefäßen versehentlich wegbrechen kann. Die aus Isocyanat gewonnenen Hydrogele der vorliegenden Erfindung umfassen jene, die aus aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Arten von Zwischenprodukten in Form von Polyisocyanatvorpolymeraddukten gewonnen wurden. Die bevorzugten Isocyanathydrogele umfassen alle obengenannten außer jene, die aus Zwischenprodukten in Form aromatischer Polyisocyanatvorpolymeraddukte gewonnen wurden, weil letztere möglicherweise toxische Wirkungen zeigen. Die meisten der bevorzugten Isocyanathydrogele liefern bekanntlich hydrophile Urethan/Harnstoff-Polymere sowie Abbauprodukte mit guter Biokompatibilität und sehr geringer Toxizität. Eine vorherrschende Anzahl der bevorzugten Polyisocyanate enthält jedoch NCO-Gruppen, die wesentlich weniger Aktivität zeigen als die aromatischen Isocyanate. Infolgedessen muß die chemische Beschaffenheit der Substratoberflächen so geändert werden, daß man praktisch auf der Stelle eine kohäsive Bindung der Grenzschichten an den Polymersubstraten erhält, um zu geeigneten Herstellungsverfahren für solche medizinischen Geräte zu gelangen.

Es wurde gezeigt, daß die Befestigung von Aminogruppen an dem Substrat durch Plasmabehandlung des medizinischen Gerätes mit Hilfe von Ammoniak, organischen Aminen, wahlweise Dinitrogenoxid (Amino- plus Hydroxylgruppen) oder Stickstoff als Plasmagase oder mit Hilfe von Mischungen dieser Gase erreicht werden kann. Aminogruppen können eine sofortige Reaktion der Substratoberfläche mit einem der bei der vorliegenden Erfindung betrachteten Isocyanatderivate herbeiführen. Die Aminogruppen sind jedoch besonders nützlich im Hinblick auf die recht trägen Isocyanatsubstanzen, die an den sekundären oder tertiären Kohlenstoffatomen vieler Polyisocyanate hängen, die für die Herstellung der bei der Erfindung verwendeten hydrophilen Zwischenprodukte in Form von PU-Vorpolymeren in Betracht gezogen werden. Wir haben festgestellt, daß es bei stark hydrophoben Kunststoffsubstraten, beispielsweise bei verschiedenen Polyethylenen, äußerst nützlich ist, die hydrophobe Oberfläche zu modifizieren, sie mittels einer oxidativen chemischen Behandlung oder einer Behandlung mit sauerstoffhaltigem Plasma, wahlweise in Gegenwart von Argon(Ar)-Gas, und durch anschließendes Beaufschlagen mit stickstoffhaltigen Plasmagasen hydrophiler zu machen; oder alternativ mit gasförmigem Ammoniak ohne Plasma, nachdem die hydrophoben Substrate zunächst mit sauerstoffhaltigen Plasmagasen, wahlweise auch in Gegenwart von Ar, behandelt wurden, um reaktionsfähige Aminogruppen auf der Substratoberfläche zu befestigen. Es können verschiedene Kombinationen dieser Behandlungen zum Einsatz kommen. Nach der Plasmabehandlung wird eine zwischen etwa 1% und etwa 20% Feststoffe, vorzugsweise zwischen 2% und 6% Feststoffe enthaltende Beschichtungslösung eines endständige Isocyanatgruppen aufweisenden hydrophilen Zwischenproduktes in Form eines Vorpolymeradduktes, das aus wasserlöslichen hydrophilen, aus der aus aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Polyisocyanaten bestehenden Gruppe ausgewählten Polyetherpolyolen und Polyisocyanaten gewonnen wurde, auf die behandelte Substratoberfläche aufgetragen, wo sie unverzüglich das kovalent gebundene PU/PUR-Vorpolymer bildet, wird trocknen gelassen, und die Überzüge werden dann durch Kontakt mit einer verdünnten wäßrigen Lösung, die ein oder mehrere weitere anders aufgebaute Hydrogelpolymere enthält, in gleitfähige Hydrogelschutzschichten auf der Oberfläche der Geräte umgewandelt. Falls gewünscht, kann die Hydrogelbildung des PU/PUR-Hydrogels durch in der Technik bekannte Verfahren katalysiert werden. Stark bevorzugte hydrophile Zwischenprodukte in Form von PU/PUR-Vorpolymeraddukten der vorliegenden Erfindung sind die Addukte von Isophorondiisocyanat (IPDI) sowie die Addukte von Isomermischungen von Methylen-bis(4-cyclohexylen)diisocyanaten (DESMODUR W; MILES CORP.).

In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt die schützende gleitfähige Masse ein hydrophiles Zwischenprodukt in Form eines PU/PUR-Vorpolymers, das aus einem Copolyetherpolyol von Ethylen- und/oder Propylenoxiden gewonnen wurde, und ein Isocyanat mit aliphatisch gebundenen NCO-Gruppen zur Optimierung der Biokompatibilität, da die entsprechenden, aus der Hydrolyse oder dem biologischen Abbau solcher Polyurethane resultierenden Polyamine im allgemeinen biokompatibel sind. Statistische Copolyether erleichtern die Handhabung der Vorpolymerzwischenprodukte, da die bevorzugten Arten bei Raumtemperatur flüssig sind, was eine einfachere Handhabung im kommerziellen Gebrauch ermöglicht. Die bevorzugten Plasmagase sind Ammoniak oder Mischungen von Ammoniak mit organischen Aminen, um die Bildung von Aminogruppen auf der Substratoberfläche zu optimieren. Die Bildung von Hydrogelen kann ohne Katalysator erfolgen oder in Gegenwart von Katalysatoren wie anorganischen Basen, niedrigsiedenden tertiären Aminen oder vorzugsweise primären oder sekundären Aminen, die Bestandteil des Hydrogelpolymers werden. Diese Katalysatoren sind leicht löslich in der wäßrigen Phase des wenigstens einen andersartigen Hydrogelpolymers, das ein wasserlösliches Polysaccharid oder wasserlösliche Polysaccharide, ein wasserlösliches Salz derselben oder ein wasserlösliches Poly(1,2-oxyalkylen)homopolymer oder wasserlösliche Poly(1,2- oxyalkylen)homopolymere, wie zum Beispiel ein Polyethylenoxidpolymer ist.

Die Überzüge und Verfahren der vorliegenden Erfindung eignen sich besonders gut zur Befestigung fest haftender Überzüge von gleitfähigen, nassen Hydrogelen sowie getrockneter Überzüge derselben an Substraten wie Polyethylenterephthalat, Blockcopolymere umfassend aliphatische Polyether und aromatische Polyester, Blockcopolymere aus aliphatischen Polyethern und Polyamiden, Polyamide, Polyimide, Polyurethane oder Kohlenwasserstoffpolymere wie Polyethylen und Polypropylen, synthetische Kohlenwasserstoffelastomere wie Butadien/Styrol-Copolymere, Blockcopolymere von Butadien und Styrol, Ethylen/Propylen- Copolymere, oder ändere synthetische Kautschukarten wie Nitril kautschuk oder Ethylen/Alkylacrylat-Copolymere sowie Naturkautschuk. Es ist auch machbar, die fest haftenden, gleitfähigen, nassen Hydrogelüberzüge und getrocknete Versionen derselben gemäß der vorliegenden Erfindung an Metalloberflächen zu befestigen, die mit Aminosilan behandelt wurden. Viele dieser Substrate finden Verwendung in medizinischen Geräten wie zum Beispiel bei verschiedenen Arten von Kathetern und Kathetervorrichtungen für die koronare Angioplastie, auch mit Ballons.

Typische Polysaccharide und/oder Salze derselben, die für die Herstellung von gleitfähigen zusammengemischten Hydrogelen von Nutzen sind, bei denen es sich um Kombinationen von PU/PUR- Hydrogelen und Polysaccharid-Hydrogelen handelt, umfassen beispielsweise Polysaccharide wie Alginsäuren und ihre Alkalimetallsalze. Diese Alginsäuren bestehen aus verschiedenen Copolymersegmenten von D-Mannuronsäure und L-Glucuronsäure, je nach ihrer natürlichen Herkunft. Andere in der Natur vorkommende wasserlösliche Seetanggummistoffe, die sich für diesen Zweck eignen, sind die Gallertmoosarten, die lineare Polysaccharide mit abwechselnd 1,3-verknüpften β-D-Galactopyranosyl- und 1,4- verknüpften α-D-Galactopyranosyl-Einheiten umfassen. Aufgrund ihrer Halbestersulfatgruppen sind die Gallertmoose anionische Polyelektrolyten, und ihre Natriumsalze bilden wasserlösliche stabile Hydrogele, die leicht als die von der vorliegenden Erfindung beschriebenen Hydrogelkombinationen eingebaut werden können. Andere geeignete Polysaccharidhydrogele umfassen Hyaluronsäuren und ihre Alkalimetallsalze, Chondroitinsulfate und die entsprechenden Alkalimetallsulfate und -carboxylate stellen weitere nützliche wasserlösliche Hydrogelpolymere als Bestandteile der vorliegenden Erfindung dar. Typische wasserlösliche Cellulosederivate, die sich als Hydrogelpolymere der vorliegenden Erfindung eignen, umfassen wasserlösliche Natriumcarboxymethylcellulose sowie wasserlösliche Hydroxypropylcellulose und dergleichen, alle in der Technik wohlbekannt. Die meisten dieser Materialien zeigen eine sehr geringe Toxizität und sind normalerweise biokompatibel. Als Hydrogelpolymerbestandteile der vorliegenden Erfindung geeignete wasserlösliche Polymere sind ferner Poly(oxyethylen)-Homopolymere mit einem Molekular gewicht von etwa 100,000 oder weniger bis etwa 5,000,000 oder mehr, die als Polymere der Marke POLYOX® (UNION CARBIDE) bekannt sind. Hydroxyethylcellulose kann ebenfalls verwendet werden, ist aber wohl nicht zu empfehlen wegen der möglichen Entstehung von Ethylenglycol als Abbauprodukt, das zu einem Toxizitätsproblem führen kann.

Die Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung, mit denen hydrophile PU/PUR-Hydrogelüberzüge, die mit wenigstens einem zweiten, von ihnen verschiedenen Hydrogelpolymer gemäß der vorliegenden Erfindung "zusammengemischt" sind, kovalent an plasmabehandelte Kunststoffoberflächen oder mit Aminosilan behandelte Metallsubstrate gebunden werden sollen, eignen sich besonders für die Herstellung medizinischer Geräte wie Katheter, Ballonkatheter und dergleichen, die beschichtete Oberflächen aufweisen, die im Vergleich zu Siliconüberzügen und/oder hydrophilen Überzügen, wie sie bisher bei der koronaren Angioplastie allgemein verwendet wurden, bei der Verwendung in Blut weit überlegen sind. Die Verschleißbeständigkeit bei dynamischer Einwirkung von Blut geht bei den beschichteten medizinischen Geräten nach dem Stand der Technik normalerweise recht schnell verloren. Im Gegensatz dazu haben die kovalent gebundenen PU/PUR-Hydrogelüberzüge der vorliegenden Erfindung, die mit wenigstens einem andersartigen, hierin beschriebenen Hydrogelpolymer "zusammengemischt" sind und an verschiedenen medizinischen Geräten gemäß den in der vorliegenden Erfindung dargelegten Verfahren befestigt sind, beispielsweise an Diagnosekathetern, Ballonkathetern umfassend PET, HYTREL, PU, Nylon, Polyolefine, Polyimide und andere Polymere, unter der Einwirkung dynamischer Kräfte in Blut selbst nach vielen Testzyklen eine ganz ungewöhnliche Haltbarkeit gezeigt. Diese überraschenden Beobachtungen und Ergebnisse stellen einen entschiedenen Fortschritt auf dem Gebiet der gleitfähigen Überzüge für medizinische Geräte dar.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Die fest haftenden, gleitfähigen Beschichtungsmassen der vorliegenden Erfindung eignen sich besonders für medizinische Geräte einschließlich Katheter, Ballons zur Verwendung in Verbindung mit Kathetern, Führungsdrähte, Metallrohre und anderen Geräte mit Betriebsanforderungen und -eigenschaften, die durch Aufbringen von gleitfähigen Überzügen auf eine oder mehrere Oberflächen dieser mit Körperflüssigkeiten in Kontakt kommenden Geräte verbessert werden können. Gemäß der Erfindung umfassen die Überzüge hydrophile PU/PUR-"Vorpolymerzwischenprodukte", die kohäsiv an die organischen Kunststoff- oder Gummipolymersubstrate oder Metallsubstrate gebunden sind, aus denen die medizinischen Geräte oder Bestandteile derselben gefertigt sind, und die nach dem Kontakt derselben mit der wäßrigen Lösung von einem oder mehreren andersartigen Hydrogelpolymeren, bei denen es sich um wasserlösliche Polysaccharide, wasserlösliche Salze derselben oder wasserlösliche Polyoxyethylene handelt, dazu führen, daß die resultierenden "zusammengemischten" Hydrogele oder "Assoziationspolymer"überzüge Gleitfilme auf dem Gerät oder dessen funktionellen Bestandteilen bilden. Die gleitfähigen Überzüge sind gekennzeichnet durch gute Biokompatibilität und gute Haftbeständigkeit unter der Einwirkung von dynamischen Kräften in typischen Körperflüssigkeiten wie zum Beispiel Blut und anderen chemisch und physiologisch komplexen Flüssigkeitszusammensetzungen.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung beschichteter medizinischer Geräte, indem zunächst ein unbeschichtetes polymeres Gerät oder ein Vorläufer, aus dem anschließend ein Gerät gefertigt wird, oder ein Blasrohling zum anschließenden Blasformen zu einem Ballon zur Verwendung in Verbindung mit einem medizinischen Gerät mit einem Hochfrequenzplasma mit Mikrowellen oder alternativ mit einem Hochfrequenzplasma in Kombination mit Magnetfeldunterstützung beaufschlagt wird, oder indem ein metallisches Gerät chemisch behandelt wird, um die gewünschten reaktionsfähigen Oberflächen zu erhalten, die wenigstens einen beachtlichen Teil reaktionsfähiger Aminogruppen auf dem zu beschichtenden Substrat tragen, wobei sich diese Gruppen unverzüglich mit den endständigen Isocyanatgruppen der auf den reaktionsfähig beschichteten Polymer- oder Metallsubstratoberflächen abgeschiedenen Vorpolymerzwischenprodukte verbinden können. Besonders nützliche Vorpolymerzwischenprodukte zum Auftragen auf die Polymer- oder Metallsubstratoberflächen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen hydrophile Zwischenprodukte in Form von Polyurethanvorpolymeren, die aus wasserlöslichen Polyetherpolyolen und organischen Polyisocyanaten gewonnen wurden. In bezug auf die gewünschte Biokompatibilität umfassen bevorzugte Polyisocyanate aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische und heterocyclische Polyisocyanate, die aliphatisch gebundene endständige Isocyanatgruppen enthalten. Wegen der relativ langsamen Reaktionsfähigkeit der Isocyanatgruppen dieser Klasse wird die Plasmabehandlung polymerer Substrate oder die chemische Behandlung von Metallsubstraten so durchgeführt, daß man schnell reagierende Aminogruppen als hauptsächlich erwünschte, auf der Grenzschicht der Substrate vorhandene aktive Substanz erhält. Die Plasmabehandlung wird daher mit Plasmagasen durchgeführt, die Stickstoffatome enthalten. Im Falle sehr hydrophober Polymersubstrate wie beispielsweise bei verschiedenen Polyethylenen hat es sich als wünschenswert erwiesen, zunächst Oberflächenbehandlungen durchzuführen, die die Oberfläche hydrophil machen, und dann verschiedene Folgebehandlungen durchzuführen, um sehr reaktionsfähige funktionelle Gruppen auf den Substraten zu befestigen. Besonders wünschenswerte stark reaktionsfähige funktionelle chemische Gruppen umfassen primäre und sekundäre Aminogruppen, die bei Raumtemperatur leicht mit den relativ langsam reagierenden NCO-Gruppen der bevorzugten Polyisocyanate und der hydrophilen PU-Vorpolymere derselben reagieren, die bei der vorliegenden Erfindung bevorzugt als Überzugszwischenprodukte verwendet werden. Der erste Substratbehandlungsschritt umfaßt normalerweise eine chemische Oxidationsbehandlung oder alternativ die ein- oder mehrmalige Beaufschlagung mit sauerstoffhaltigem Plasmagas, wahlweise in Gegenwart von Argon(Ar)-Gas zur Erzeugung freier Radikale, und der folgende Schritt wird mit Plasmagasen durchgeführt, die Stickstoffatome enthalten, oder alternativ, in bestimmten Ausführungsformen der Erfindung, in Form des Aufbringens von gasförmigen Nachströmen, die Ammoniak und/oder organisches Amin enthaltende Gase enthalten, die unmittelbar nach einer ersten Plasmabehandlung mit sauerstoffhaltigen Gasen oder mit Kombinationen aus Sauerstoff/Argon-Plasmagas mit der behandelten Oberfläche reagieren. Wie bereits erwähnt, kann dieser anschließende Schritt auch mit Plasmagasen wie Ammoniak, flüchtigen organischen Aminen oder Mischungen derselben durchgeführt werden. Als Nettoergebnis erhält man eine Substratoberfläche, die hydrophil ist und außerdem eine beachtliche Anzahl von primären und/oder sekundären Aminogruppen enthält, die leicht mit den relativ trägen NCO-Gruppen der gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten PU-Vorpolymere reagieren können. Bei metallischen Bestandteilen wie Führungsdrähten oder Metallrohren aus Substraten wie Edelstahl oder Titan oder Metallegierungen von Stahl, Nickel, Titan, Molybdän, Cobalt und Chrom oder anderen Metallen wie die Legierungen Nitinol (Nickel-Titan-Legierung) und Vitallium (Cobalt-Chrom-Legierung) werden die Aminogruppen durch Behandlung mit einer organischen Aminosilangrundierung an den Metallsubstratoberflächen befestigt.

Ganz überraschend bleibt die Oberflächengeometrie der für die Herstellung medizinischer Geräte verwendeten polymeren Materialien durch die Plasmabehandlung relativ unbeeinflußt. Ferner hat sich gezeigt, daß bei sorgfältiger Beachtung der Parameter einer Plasmabehandlung die Aminogruppen soweit an der Oberfläche befestigt werden, daß sich die auf der Oberfläche abgeschiedenen isocyanathaltigen Zwischenprodukte des Überzugs nicht vorzeitig vernetzen, bevor es zu der Ausbildung des Hydrogels kommt. Diese Faktoren sind von Bedeutung, weil davon auszugehen ist, daß der Gleitfähigkeitswirkungsgrad des hydrophilen Hydrogels wesentlich verbessert wird, wenn die Polymerisationsreaktion so durchgeführt wird, daß hydrophile Polymerketten von beachtlicher Länge und einem begrenzten Grad an Vernetzung gebildet werden, um die Beweglichkeit der dabei entstehenden relativ elastischen Molekülstruktur der Oberflächen des Überzugs, auf dem niedrige Reibungskoeffizienten erzielt werden sollen, zu optimieren. Eine vorzeitige Vernetzung oder eine übermäßige Vernetzung der Oberflächen des Überzugs ist vermutlich von Nachteil für das Erreichen einer verbesserten Gleitfähigkeit aufgrund der Beibehaltung eines niedrigen Reibungskoeffizienten, der Absenkung der dynamischen Widerstandskräfte und der Erhaltung einer hohen Elastizität, die bekanntlich den Verschleiß durch Reibung reduziert.

Typische Polymersubstrate, die bei medizinischen Geräten der vorliegenden Erfindung oft verwendet werden, umfassen thermoplastische Polyurethane (TPU), Polyester wie zum Beispiel Polyethylenterephthalat (PET), Nylonpolymere wie zum Beispiel Nylon-11 und Nylon-12, Blockcopolymere von Polyether und Polyesterpolymeren (zum Beispiel verschiedene Blockcopolymere der Marke HYTREL®, erhältlich bei DuPONT), Blockcopolymere von Polyetherpolymeren und Polyamiden (zum Beispiel die Reihe von Harzen der Marke PEBAX®, erhältlich bei ATOCHEM), Polyimide, Polyolefine wie zum Beispiel Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP), synthetische Kautschukarten einschließlich SBR und EPDM, thermoplastische Kohlenwasserstoffpolymere (KRATON®, erhältlich bei SHELL, und andere ähnliche Handelsprodukte von anderen Quellen) sowie Naturkautschuk. Für Katheteranwendungen im Bereich der Angioplastie sind Komponenten aus TPU, PET, Nylon-11 und Nylon-12, HYTREL, PEBAX und PE bevorzugte Polymersubstrate. Für Katheterballons zur Verwendung bei der koronaren Angioplastie sind PET, Nylon und PE bevorzugte Polymersubstrate.

Es ist oft von Vorteil, die Oberfläche des Polymersubstrats vor der Plasmabehandlung für einen Zeitraum von etwa 15 Sekunden oder weniger bis länger als mehrere Minuten mit polaren oder nichtpolaren Lösemitteln vorzubehandeln, um jegliche Oberflächenverunreinigungen wie Gleitmittel, Antioxidationsmittel, Weichmacher, Trennmittel und dergleichen zu entfernen. Diese Verunreinigungen können aus zu Beginn durchgeführten Polymerherstellungsverfahren oder aus Kunststofformverfahren wie Extrudieren, Spritzgießen, Blasformen und dergleichen herrühren. Typische Lösemittel, die für diesen Zweck verwendet werden können, umfassen Alkohole wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Iso propanol und dergleichen; Ketone wie Aceton, Methylethylketon und dergleichen; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, 1,1,1-Trichlorethan und dergleichen; Kohlenwasserstoffe wie Pentan, n-Hexan, Petrolether, sonstiges Reinigungsbenzin und dergleichen; Ether wie Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen; und Mischungen der obigen. Im Falle nichtbrennbarer reinigender Lösemittel kann das Entfernen von Oberflächenverunreinigungen mit Hilfe von Dampfentfettungsmitteln, einem in der Technik wohlbekannten Verfahren, durchgeführt werden. Es liegt auch im Rahmen der vorliegenden Erfindung, gewünschtenfalls wäßrige Lösungen von nichtionischen, anionischen und kationischen Tensiden als Waschflüssigkeiten zu verwenden und anschließend mit Wasser oder destilliertem Wasser zu spülen, um Oberflächenverunreinigungen zu entfernen, die die Plasmabehandlung beeinträchtigen können. Verunreinigungen auf der Substratoberfläche, die nicht Bestandteil der Polymermatrix sind, können die Ausbildung direkter kohäsiver Bindungen mit den Substraten verhindern. Metallsubstrate sollten ebenfalls mit organischen Lösemitteln entfettet werden oder mit geeigneten Reinigungsmitteln abgewaschen oder mechanisch aufgerauht oder auch mit Kombinationen der obigen Verfahren behandelt werden, bevor Organosilan- und insbesondere Aminosilangrundierungen aufgebracht werden.

Die Geschwindigkeit der Ausbildung kohäsiver Bindungen auf den Substratoberflächen hängt ab von der Reaktionsfähigkeit der funktionellen Gruppen, die mittels einer Plasmabehandlung an einer polymeren Substratoberfläche befestigt wurden oder mittels einer chemischen Behandlung an einer metallischen Substratoberfläche befestigt wurden, sowie von der Reaktionsgeschwindigkeit der endständigen Isocyanatgruppen, die in der an den Substraten befestigten polymeren Zwischenschicht vorhanden sind. Schnell reagierende NCO-Gruppen, die direkt an der aromatischen Ringstruktur hängen, können dazu gebracht werden, mit einer Vielzahl von verhältnismäßig langsamer reagierenden funktionellen Gruppen, die in dem Basiskunststoff oder -gummi eines Polymersubstrates, auf der chemisch behandelten oder plasmabehandelten Oberfläche eines Polymersubstrates oder auf der che misch behandelten Oberfläche eines Metallsubstrates vorhanden sind, kohäsive Bindungen einzugehen. In den meisten Fällen können aromatische Isocyanate und ihre Derivate bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwas erhöhten Temperaturen (um 70ºC) kohäsive Bindungen eingehen mit reaktionsfähigen funktionellen chemischen Gruppen wie Hydroxyl-, Urethan-, Harnstoff-, Amid-, Carboxyl-, Carbonyl- und anderen Gruppen, die entweder ursprünglich auf einem nichtmetallischen Substrat vorhanden sind, oder die durch eine oxidative Behandlung oder eine Plasmabehandlung oder auf andere Weise an einem polymeren Kunststoff- oder Gummisubstrat befestigt wurden, um beispielsweise Hydroxyl- oder Carboxylgruppen zu liefern; oder die an einer metallischen Substratoberfläche durch die chemische Behandlung derselben befestigt wurden. Zur Erleichterung solcher Reaktionen nach dem Verdampfen der in der Lösung der Vorpolymerzwischenschichten vorhandenen Lösemittel kann das beschichtete Substrat auf Temperaturen von 40ºC bis etwa 70ºC oder höher erwärmt werden, um die Ausbildung kohäsiver Bindungen mit langsamer reagierenden funktionellen chemischen Gruppen wie Urethan-, Harnstoff-, Amid-, Carboxyl- und sogar Hydroxylgruppen zu bewirken, die entweder in dem anfänglichen Substratpolymer vorhanden sind oder durch eine Plasmabehandlung in Gegenwart verschiedener Plasmagase an dem Polymersubstrat befestigt wurden. Oftmals kann es bei nicht plasmabehandelten Kunststoffoberflächen, die als Teil ihrer Polymerstruktur mit NCO reagierende funktionelle Gruppen aufweisen, oder die oxidierte Oberflächen oder sogar Oberflächenfeuchtigkeit aufweisen, unter der Einwirkung aromatischer Polyisocyanate oder Derivate derselben zu einer einigermaßen guten Haftung kommen. Diese Verfahren liefern jedoch nur kaum oder gar nicht zufriedenstellende Ergebnisse in Gegenwart der meisten handelsüblichen aliphatischen, insbesondere cycloaliphatischen und sterisch behinderten araliphatischen Diisocyanate und ihrer Derivate, die viel langsamer reagierende Isocyanatgruppen enthalten. Unter dem Gesichtspunkt der Toxizität und/oder Biokompatiblität von aus aromatischen Polyisocyanaten und ihren hydrolytischen oder biologisch abgebauten aromatischen Polyamin-Nebenprodukten gewonnenen Polyurethanen sind sie bei Verwendung in anatomischem Kontakt weni ger wünschenswert, weil aromatische Amine möglicherweise gefährliche Karzinogene sind. In dieser Hinsicht ist Vorsicht geboten, wenn die äußeren Überzüge auf medizinischen Geräten bei der intravenösen Anwendung in direktem Kontakt mit Körperflüssigkeiten wie beispielsweise Blut verwendet werden. Bestimmte aromatische Polyisocyanate haben sich jedoch bereits als biokompatibel erwiesen. Die Verwendung aliphatischer, cycloaliphatischer, araliphatischer und heterocyclischer Polyisocyanate und Vorpolymere derselben, die nur aliphatisch gebundene endständige NCO-Gruppen enthalten, wird jedoch stark bevorzugt wegen des merklich geringeren Risikos hinsichtlich der Toxizität ihrer PU-Polymere und insbesondere wegen der bekannt guten Biokompatibilität ihrer Polyaminabbauprodukte.

Wegen der erheblich langsameren Reaktionsfähigkeit der obengenannten aliphatisch gebundenen und oftmals auch noch sterisch behinderten endständigen Isocyanatgruppen, die an den die bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassenden Diisocyanaten und ihren Derivaten hängen, hat es sich als ratsam erwiesen, die für die verschiedenen medizinischen Geräte im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendeten Polymer- und/oder Metallsubstrate einer Plasmabehandlung oder einer chemischen Behandlung zu unterziehen. Die Plasmabehandlung und/oder chemische Behandlung muß so ausgelegt sein, daß primäre und/oder sekundäre Aminogruppen vorzugsweise oder wenigstens teilweise auf den Oberflächen der Polymer- oder Metallsubstrate befestigt werden. Die Aminogruppen reagieren sofort mit den Isocyanatgruppen der Vorpolymerzwischenprodukte des Überzugs, sogar bevor die Lösemittel in dem Überzug verdampft sind. Somit muß die Plasmabehandlung in Gegenwart von Plasmagasen durchgeführt werden, die Aminogruppen zumindest als wesentlichen Teil der an der Substratoberfläche befestigten funktionellen Gruppen liefern. Plasmagase, die eine Aminofunktionalität liefern können, müssen Stickstoff als Bestandteil ihrer chemischen Zusammensetzung enthalten. Die Plasmabehandlung wird daher vorzugsweise mit Plasmagasen durchgeführt, die Stickstoffatome wie Ammoniak, primäre und sekundäre Amine, Dinitrogenoxid, Stickstoff, sonstige Gase mit Stickstoffgruppen und Mischungen solcher gasförmigen Verbindungen enthalten. Da sich Ammoniak und organische Amine mit niedrigem Molekulargewicht sowie Mischungen derselben bei relativ niedrigen Temperaturen im Dampfzustand befinden, sind sie bevorzugte Plasmagase. Im Falle der Behandlung sehr hydrophober Substratoberflächen, wie zum Beispiel verschiedene Polyethylene (PE), recht hydrophobe Polymere wie Nylon-11 und Nylon-12 und sogar synthetische Kohlenwasserstoffelastomere oder Naturkautschuk, ist es vorteilhaft, die Substratoberfläche hydrophil oder hydrophiler zu machen, bevor sehr reaktionsfähige funktionelle Gruppen wie primäre und sekundäre Aminogruppen und dergleichen daran befestigt werden, die eine hohe Reaktionsfähigkeit mit den hydrophilen PU/PUR- Vorpolymeren der vorliegenden Erfindung zeigen.

Das Plasmabehandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung ist anwendbar auf die Behandlung einer großen Vielzahl von organischen Polymersubstratoberflächen. Viele von ihnen wurden bereits oben erwähnt, und sie umfassen allgemein thermoplastische Materialien, wenngleich es im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegt, auch duroplastische Polymere als Substratmaterialien für die Herstellung von einigen der bei der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogenen Geräte zu verwenden. Zum Beispiel kann es von Vorteil sein, Katheterballons zu vernetzen, damit es beim Entleeren der Ballons nicht so leicht zu einer "Flügelbildung" kommt. Wie oben betont wurde, kann das Substrat durch Abwaschen oder Entfetten mit Lösemitteln oder alternativ durch Entfernen von Oberflächenverunreinigungen mit ionischen oder anionischen Tensiden und anschließendes Spülen mit Wasser und Trocknen vorbehandelt werden. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird das Substrat dann mit einem Stickstoffatome enthaltenden gasförmigen Plasma beaufschlagt. Bevorzugte Plasmagase umfassen Ammoniak und/oder organische Amine oder Mischungen derselben. Geeignete organische Amine sind beispielsweise relativ niedrig siedende primäre und sekundäre Amine mit einer Struktur R&sub1;NH&sub2;, R&sub1;NHR&sub2; und H&sub2;N-R&sub3;-NH&sub2;, wobei R&sub1; und R&sub2; einwertige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind; und R&sub3; ein zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen ist.

Beispiele für geeignete Amine sind Methylamin, Dimethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Ethylmethylamin, n-Propylamin, Allylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, n-Butylmethylamin, n-Amylamin, n-Hexylamin, 2-Ethylhexylamin, Ethylendiamin, 1,4-Butandiamin, 1,6-Hexandiamin, Cyclohexylamin, n-Methylcyclohexylamin, Ethylenimin und dergleichen.

Verfahren zur Plasmabehandlung mit verschiedenen Plasmagasen oder Kombinationen derselben sind in der Technik bekannt, doch fehlt es ihnen im allgemeinen an der von dem bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Verfahren verlangten Spezifität.

Gemäß der vorliegenden Erfindung ist bei Ammoniak und/oder organischen Aminen oder Mischungen derselben als Plasmagase eine Hochfrequenz (HF) von 13,56 MHz bei einer Erzeugungsleistung von 0,1 Watt pro Quadratzentimeter bis etwa 0,5 Watt pro Quadratzentimeter Oberfläche der Elektroden der Plasmavorrichtung geeignet. Bei der Plasmabehandlung wird zunächst die Plasmareaktionskammer auf einen gewünschten Basisdruck von etwa 1,3 bis etwa 6,7 Pa (10 bis 50 mTorr) entleert. Nachdem die Kammer auf einen gewünschten Arbeitsdruck stabilisiert wurde, indem Ammoniak und/oder organische Amingase oder Mischungen derselben mit einem Durchfluß von etwa 50 bis etwa 730 Standard-ml pro Minute, normalerweise von etwa 200 bis etwa 650 Standard-ml pro Minute und einem Gasdruck von etwa 1,3 bis etwa 67 Pa (0,01 bis 0,5 Torr), vorzugsweise von etwa 27 bis etwa 53 Pa (0,2 bis 0,4 Torr) durch die Kammer geleitet wurden, wird ein Strom mit der gewünschten Frequenz und Stromstärke mit Hilfe von Elektroden aus einer externen Stromquelle zugeführt. Die Ausgangsleistung beträgt von 0 bis etwa 500 Watt, vorzugsweise von etwa 100 bis etwa 400 Watt. Die Temperatur des Substrats beträgt im allgemeinen von etwa Raumtemperatur bis etwa 50ºC, und die Behandlung wird normalerweise für eine Zeit von etwa 30 Sekunden bis etwa 10 Minuten durchgeführt. Die Plasmakammer befindet sich anfangs auf Raumtemperatur, doch während der Plasmabehandlung steigt die Temperatur in der Kammer infolge von Molekülzusammenstößen auf eine Temperatur nicht über 60ºC an. Die Plasmabehandlung kann mit Hilfe eines kontinuierlichen oder eines diskontinuierlichen Verfahrens durchgeführt werden.

Im Falle einer diskontinuierlichen Plasmabehandlung kann das unter der Bezeichnung PLASMA SCIENCE PS 0350 (HIMONT/PLASMA SCIENCE, Foster City, CA) bekannte System zur Plasmabehandlung von Oberflächen verwendet werden. Das System ist mit einem Reaktionsraum, einem mit 13,56 MHz arbeitenden HF- Festkörpergenerator, der bei einer Ausgangsleistung von 0 bis 500 Watt arbeiten kann, einer Mikroprozessorsteuerung und einer kompletten Vakuumpumpeneinheit ausgerüstet. Der Reaktionsraum enthält ein freies Arbeitsvolumen von 42,55 cm (16,75 inch) Höhe mal 34,3 cm (13,5 inch) Breite mal 44,5 cm (17,5 inch) Tiefe. Zum Aufbringen des Ammoniakplasmas und/oder des organischen Aminplasmas wird das Gerät bei einer Ausgangsleistung von etwa 50 bis etwa 450 Watt, einem Gasdurchfluß von etwa 400 bis etwa 730 Standard-ml pro Minute für eine Dauer von 45 Sekunden oder weniger bis etwa 6 Minuten und bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 50ºC betrieben. Ein bevorzugter Bereich reicht von etwa 100 bis etwa 400 Watt und umfaßt einen Durchfluß des Ammoniaks und/oder organischen Amins von etwa 200 bis etwa 650 Standard-ml pro Minute, einen Unterdruck von etwa 13 Pa (0,1 Torr) bis etwa 67 Pa (0,5 Torr) bei einer Temperatur von etwa 30ºC bis etwa 50ºC für eine Dauer von etwa 15 Sekunden bis etwa 3 Minuten.

Um die Bedingungen für eine hohe Haftbeständigkeit der Hydrogelüberzüge sowie ein optimales Maß an Gleitfähigkeit und Beständigkeit in Blut zu definieren, besteht eine stark bevorzugte Betriebsweise in einem Betrieb bei einer Leistung im Bereich von etwa 100 bis etwa 400 Watt, einem Ammoniakdurchfluß von etwa 200 bis etwa 650 Standard-ml pro Minute, einem Unterdruck von etwa 13 Pa (0,1 Torr) bis etwa 67 Pa (0,5 Torr), einer Behandlungstemperatur von etwa 25ºC bis etwa 40ºC und einer Behandlungszeit von etwa 30 Sekunden bis etwa 3 Minuten. Optimierungsverfahren für die Plasmabehandlung und die Leistungsfähigkeit der kovalent gebundenen PU/PUR-Hydrogelüberzüge, die mit wenigstens noch einem andersartigen Hydrogelpolymer zusammengemischt sind, können anhand der Auswertung der dynamischen Widerstandskräfte im Vergleich zu den Behandlungszyklen und der Beständigkeit in Blut ermittelt werden. Ähnliche bevorzugte Be dingungen werden für Dinitrogenoxid und Stickstoff oder andere, Stickstoffgruppen enthaltende Gasmischungen als Plasmagase verwendet.

Ähnliche Behandlungsbedingungen werden für die Anwendung aufeinanderfolgender Plasmabehandlungen für Polyethylen(PE)- Substrate herangezogen, indem beispielsweise das Substratmaterial zunächst mit einem Plasmagas behandelt wird, welches entweder Sauerstoff, rein oder in Luft, oder eine Mischung von Sauerstoff und einem oder mehreren nichtreduzierbaren Gasen wie Argon (Ar) und Ammoniak (NH&sub3;) enthält, und anschließend eine zweite Behandlung entweder mit einem ammoniumhaltigen Plasmagas, das aus Ammoniak, niedrigsiedenden organischen Aminen oder Mischungen derselben besteht, oder mit einem ammoniumhaltigen Nachstrom durchgeführt wird.

Es ist wünschenswert, daß die erste Plasmabehandlung unter Verwendung von Ar durchgeführt wird, weil seine relativ hohe Masse im allgemeinen die Entstehung weiterer freier Radikale auf der Oberfläche bewirkt, was die weitere Behandlung bei der zweiten Plasmabehandlung erleichtert.

Ein bevorzugter Satz von Bedingungen für eine zweifache Plasmabehandlung eines PE-Substrates lautet wie folgt:

Für die erste Plasmabehandlung wird ein nur aus O&sub2; oder aus einem O&sub2;/NH&sub3;-Gemisch oder einem O&sub2;/Ar-Gemisch bestehender Plasmagasstrom verwendet.

Bei einem nur aus O&sub2; bestehenden Gasstrom beträgt der Gasdruck etwa 1,33 Pa bis etwa 12,0 Pa (0,01 bis 0,09 Torr), vorzugsweise etwa 6,67 Pa bis etwa 12,0 Pa (0,05 bis 0,09 Torr), und der Gasmassenstrom beträgt etwa 10 bis etwa 100 Standard-ml pro Minute, vorzugsweise etwa 80 bis etwa 100 Standard-ml pro Minute.

Bei einem O&sub2;/NH&sub3;-Gasgemisch beträgt der Gasdruck etwa 10,7 Pa bis etwa 12,0 Pa (80 bis 90 mTorr) sowohl für O&sub2; als auch für NH&sub3;. Das Verhältnis O&sub2; : NH&sub3; wird auf einem Wert von etwa 0,5 : 1 bis etwa 2 : 1 und vorzugsweise auf etwa 1 : 1 gehalten. Der Gas massenstrom beträgt etwa 100 bis etwa 200 Standard-ml pro Minute für NH&sub3; und etwa 80 bis etwa 100 Standard-ml pro Minute für O&sub2;.

Bei einem O&sub2;/Ar-Gasgemisch beträgt der Gasdruck etwa 40,0 Pa bis etwa 53,3 Pa (300 bis 400 mTorr) für Ar und etwa 8,67 Pa bis etwa 12,0 Pa (65 bis 90 mTorr) für O&sub2;. Das Verhältnis O&sub2; : Ar wird auf einem Wert von etwa 0,1 : 1 bis etwa 0,5 : 1 und vorzugsweise auf etwa 0,25 : 1 gehalten. Der Gasmassenstrom beträgt etwa 550 bis etwa 650 Standard-ml pro Minute für Ar und etwa 80 bis etwa 100 Standard-ml pro Minute für O&sub2;.

Die Plasmabehandlungsdauer beträgt etwa 2 Minuten für alle drei Plasmagasfälle. Für alle drei Plasmagasfälle beträgt der Basisdruck etwa 1,3 Pa bis etwa 6,7 Pa (10 bis etwa 50 mTorr), die Ausgangsleistung beträgt etwa 0 bis etwa 500 Watt, vorzugsweise etwa 100 bis etwa 400 Watt; und die Kammertemperatur reicht während der Behandlung infolge von Molekülkollisionen von Raumtemperatur bis etwa 50ºC.

Nach der ersten Plasmabehandlung mit einem der obigen drei Plasmagase wird die Plasmakammer wieder auf einen Basisdruck von etwa 1,3 bis etwa 4,0 Pa (10 mTorr bis 30 mTorr), vorzugsweise auf etwa 2,7 Pa (20 mTorr) entleert. Bei der zweiten Plasmabehandlung beträgt die Plasmabehandlungsdauer etwa 30 Sekunden bis etwa 5 Minuten, vorzugsweise etwa 2 Minuten; und die Ausgangsleistung beträgt etwa 100 Watt bis etwa 300 Watt, vorzugsweise etwa 200 Watt. Alle anderen Bedingungen einschließlich Gasdruck, Gasmassenstrom und Kammertemperatur sind dieselben wie bei dem einfachen Plasmabehandlungsverfahren mit NH&sub3;- Gas, einem organischen Amingas oder einer Mischung derselben, wie oben beschrieben.

Wenn eine Substratoberfläche frisch plasmabehandelt ist, insbesondere durch ein schweres Molekül wie Ar, enthält die Oberfläche viele freie Radikale. Die Nachstrombehandlung ist eine Möglichkeit, damit sich mehr NH&sub3;-Moleküle an die Oberfläche binden, wodurch die Oberfläche hydrophiler gemacht wird.

Für das zweifache Plasmabehandlungsverfahren, bei dem der zweite Behandlungsschritt ein Nachstrombehandlungsschritt ist, sind die bevorzugten Bedingungen eine Behandlungsdauer von etwa 5 Minuten; eine Ausgangsleistung von 0 Watt; ein Massenstrom für NH&sub3; von etwa 200 bis etwa 650 Standard-ml pro Minute; und ein NH&sub3;-Gasdruck von etwa 27 bis etwa 53 Pa (0,2 bis 0,4 Torr).

Polymersubstrate, die Hilfsstoffe wie Antioxidationsmittel, UV- Stabilisatoren und sonstige Lichtstabilisatoren, Katalysatorrückstände aus der Fertigung, organische und anorganische Füllstoffe wie Calciumcarbonat, Ton, als strahlenundurchlässigen Füllstoff für medizinische Geräte verwendetes Bariumsulfat, Kohleschwarz und andere Pigmente und dergleichen enthalten, eignen sich ebenfalls als Substrate zur Plasmabehandlung gemäß den Verfahren der vorliegenden Erfindung.

Es hat sich gezeigt, daß die Plasmabehandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung sehr langsam über einen Zeitraum von Monaten abklingen. Es ist nicht sicher, ob dies auf den oxidativen Abbau der an die Substratoberflächen gebundenen funktionellen Gruppen oder auf andere allmähliche Zerfallsprozesse zurückzuführen ist. Eine bevorzugte Praxis besteht in der Beschichtung des medizinischen Gerätes innerhalb von zwei Monaten oder weniger, nachdem die Plasmabehandlung des Substratmaterials, aus dem das Gerät gefertigt ist, stattgefunden hat. Das stark bevorzugte Verfahren besteht in der Beschichtung der plasmabehandelten medizinischen Geräte innerhalb von zwei Wochen oder weniger nach der Plasmabehandlung des Substratmaterials mit Ammoniak oder organischen Aminplasmagasen oder Mischungen derselben. Ähnliche Bedingungen gelten für die zweifachen Plasmabehandlungen mit sauerstoffhaltigen und stickstoffhaltigen Plasmagasen.

Zur Befestigung schnell reagierender primärer und sekundärer Aminogruppen an den Oberflächen von Metallsubstraten oder Metallkomponenten wie zum Beispiel geflochtenen Führungsdrähten, Metallrohren und anderen bei den medizinischen Geräten der vorliegenden Erfindung verwendeten Metallkomponenten können diese Substrate mit Organosilanverbindungen behandelt werden, die re aktionsfähige Aminoalkylgruppen aufweisen, die an dem Siliconmolekül hängen. Diese Aminosilane hydrolysieren rasch in Wasser, und die dabei entstehenden Silanole können mit reaktionsfähigen Substanzen auf den Metalloberflächen reagieren und zu recht stabilen kohäsiven Bindungen mit diesen kondensieren. Die Amino-Enden des hydrolysierten und kondensierten Aminosilans stehen nun zur Umsetzung mit funktionellen Gruppen wie zum Beispiel Isocyanatgruppen des Vorpolymerzwischenproduktes des Überzugs der vorliegenden Erfindung zur Verfügung. Die Behandlung der Metalloberfläche mit einer Aminosilangrundierung hat somit eine ähnliche Wirkung wie beispielsweise die Plasmabehandlungen der Kunststoffsubstrate mit Ammoniak oder einem organischen Amin.

Typische Aminosilane, die sich zum Grundieren der Metalloberflächen der von der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogenen Geräte eignen, umfassen beispielsweise γ- Aminopropyltriethoxysilan (A-1100; UNION CARBIDE), eine wäßrige vorhydrolysierte Aminoalkylsilanollösung (A-1106 ist ein vorhydrolysiertes Aminoalkylsilanol, hergestellt aus Aminosilan A- 1100), γ-Aminopropyltrimethoxysilan (A-1110), N-beta- (aminoethyl)-γ-aminopropyltrimethoxysilan (A-1120) und dergleichen. Typische wäßrige Aminosilan-Grundierungszusammensetzungen enthalten von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 3 Gew.-% der Aminosilanverbindung in Wasser. Nach dem Aufbringen der hydrolysierten Aminosilane auf das metallische Gerät durch Tauchbeschichten oder in anderer Weise werden Feuchtigkeit und Alkohole aus der Hydrolyse verdampft, und die grundierte Oberfläche wird mit dem hydrophilen Zwischenprodukt in Form eines PU-Urethan-Adduktes der vorliegenden Erfindung in der üblichen Weise beschichtet, um die resultierende hydrophile PU/PUR-Zwischenschicht auf dem Metallsubstrat auszubilden. Nachdem das Lösemittel des Überzugs verdampft ist, wird das Gerät dann mit der wäßrigen Lösung des andersartigen Hydrogelpolymers behandelt, um die "zusammengemischte" gleitfähige Oberflächenbeschichtung nach dem bei der vorliegenden Erfindung verwendeten herkömmlichen Verfahren herzustellen.

Gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen Isocyanatvorpolymere, die zur Herstellung der Zwischenprodukte des hydrophilen Polyurethanüberzugs verwendet werden können, Vorpolymerreaktionsprodukte von wasserlöslichen mono- oder polyfunktionellen Polyethern, Copolyethern und Blockcopolyethern von 1,2-Alkylenoxid und alternativ Copolyethern von 1,2-Alkylenoxiden und Tetrahydrofuran oder Tetrahydropyran und organischen Polyisocyanaten, die aus der aus aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Polyisocyanaten und Derivaten derselben bestehenden Gruppe ausgewählt sind. Bevorzugte, als Ausgangsmaterialien für solche Isocyanatvorpolymerzwischenprodukte verwendete Polyether umfassen wasserlösliche Homopolyether von Ethylenoxid, Copolyether von Ethylen- und Propylenoxiden, Copolyether von Ethylen- und 1,2-Butylenoxiden, Copolyether von Mischungen aller obigen 1,2-Alkylenoxide und Copolyether von Ethylenoxid und Tetrahydrofuran. Stark bevorzugte Copolyether sind di- und trifunktionelle Copolyether von Ethylenoxid von etwa 70 bis etwa 85 Gew.-% und von Propylenoxid von etwa 15 bis etwa 30 Gew.-%. Die Copolyether, die sogar 17,5 bis etwa 25 Gew.-% Propylenoxid enthalten, sind besonders bevorzugt, weil sie bei Raumtemperatur flüssig sind, was die Handhabung der resultierenden Vorpolymeraddukte sehr erleichtert, weil sie auch bei merklich unter Raumtemperatur liegenden Temperaturen flüssig bleiben. Die mäßigen Anteile von Propylenoxid beeinträchtigen nicht die Löslichkeit der resultierenden Copolyether in Wasser, und die Hydrophilie der aus den Copolyether/Polyisocyanataddukten gewonnenen Hydrogele eignet sich sehr für die Herstellung gleitfähiger, verschleißbeständiger Hydrogelüberzüge. Diese Eigenschaften werden noch weiter verbessert durch das "Zusammenmischen" des PU/PUR-Hydrogels mit wenigstens einem oder mehreren andersartigen Hydrogel- Polymer(en), das/die zur Gruppe der leicht in Wasser aufquellenden Hydrogele aus Polysacchariden, verschiedenen Salzen derselben, insbesondere Alkalisalzen, wasserlöslichen oder hydrogelbildenden modifizierten Cellulosen, Poly(oxyalkylenen) von hohem Molekulargewicht, insbesondere Poly(ethylenoxiden) und Mischungen aller obengenannten Substanzen gehört (gehören).

Verfahren zur Herstellung solcher wasserlöslichen polyfunktionellen Homopolyether- und Copolyetherpolyole sowie monofunktionellen Homopolyether- und Copolyetheralkohole sind in der Technik wohlbekannt. Normalerweise werden monofunktionelle Polyetheralkohole und polyfunktionelle Polyetherpolyole durch die Zugabe von 1,2-Alkylenoxiden zu einwertigen Alkoholen oder Phenolen oder zu mehrwertigen Alkoholen oder Phenolen in Gegenwart alkalischer Katalysatoren gewonnen. Copolyetherdiole aus Ethylenoxid und Tetrahydrofuran oder cyclische Oxide mit größerem Ring werden im allgemeinen in Gegenwart von Lewis-Säuren als Katalysatoren hergestellt, wie in der Technik wohlbekannt ist. Repräsentative monofunktionelle und polyfunktionelle Initiatoren für die 1,2-Alkoxylierungsreaktionen sind beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Amylalkohole, Hexanol, 2-Ethylhexanol, Laurylalkohole und andere Fettalkohole, Phenol, Cresol, höhere Alkylphenole, Naphthole und dergleichen; Wasser, Ethylenglycol, Diethylenglycol, Propylenglycol, Dipropylenglycol, 1,4-Butandiol, 1,6-Hexandiol, Neopentylenglycol, Resorcinol, Hydrochinon, Bisphenol A, Xylenol, Glycerol, Trimethylolpropan, Pentaerythritol, α-Methylglucosid, Sorbit und dergleichen. Wasser und niedere Kohlenstoffglycole sind allgemein bevorzugte Initiatoren für difunktionelle Polyether und Copolyether, während niedere trifunktionelle Kohlenstoffhydroxylverbindungen normalerweise bevorzugte Initiatoren für die Herstellung trifunktioneller Polyether- und Copolyetherzwischenverbindungen sind. Wenngleich höher-funktionelle Verbindungen, z. B. tetrafunktionelle und hexafunktionelle Hydroxylverbindungen verwendet werden können, stehen sie im allgemeinen nicht als Versionen von Handelsprodukten mit höherem Molekulargewicht zur Verfügung. Ethylen- und Diethylenglycole oder Propylen- und Dipropylenglycole sind stark bevorzugte Ausgangsmaterialien für die Herstellung difunktioneller Copolyetherdiole, und Glycerol und Trimethylolpropan sind stark bevorzugte Initiatoren für die Herstellung von trifunktionellen Copolyethertriolen aus Ethylen- und Propylenoxiden.

Die als Ausgangsmaterialien für die Herstellung hydrophiler Isocyanatvorpolymere der vorliegenden Erfindung verwendeten difunktionellen und höher-funktionellen Polyether- und Copolye theralkohole und -polyole mit endständigen Hydroxylgruppen haben Äquivalentgewichte (EW) pro Hydroxyl im Bereich von weniger als etwa 500 bis mehr als etwa 20.000. Innerhalb dieses allgemeinen Bereichs betragen bevorzugte Äquivalentgewichte für difunktionelle Polyetherdiole und Copolyetherdiole von etwa 1000 bis etwa 10.000, und stark bevorzugte Werte liegen im Bereich von etwa 1500 bis etwa 5000. Innerhalb der obengenannten ungefähren Bereiche liegen bevorzugte Bereiche für das Äquivalentgewicht der Glycerol- und Trimethylolpropan-Copolyethertriol- Addukte von 1,2-Ethylenoxid und 1,2-Propylenoxid im Bereich von etwa 1500 und darunter bis etwa 7500 und darüber, während die am meisten bevorzugten Bereiche für das Äquivalentgewicht dieser trifunktionellen Produkte von etwa 1750 bis etwa 2750 reichen. Die Werte für das Äquivalentgewicht dieser Polyetherdiole und höher-funktionellen Polyetherpolyole lassen sich ermitteln durch Phthalieren und Acetylieren der Hydroxylgruppe nach wohlbekannten Analysemethoden wie zum Beispiel nach der ASTM- Methode D-4274-88.

Bekanntlich werden die oben beschriebenen Polyetheraddukte normalerweise mittels basenkatalysierter Oxidanlagerung an ein- und mehrwertige Alkohole oder Phenole aus 1,2-Alkylenoxiden hergestellt. Typische Oxyalkylierungskatalysatoren sind Hydroxide und Alkoxide von Erdalkalimetallen wie Natrium und insbesondere Kalium. Repräsentative Katalysatoren für die Herstellung von polyfunktionellen Polyethern sind Kalium- und Natriumhydroxid sowie Natrium- und Kaliumalkoxide von niederen einwertigen Alkoholen und Phenolen wie die Methoxide, Ethoxide, Phenoxide und dergleichen, wenn die gewünschten Polyether monofunktionell sein sollen. Solche Katalysatoren verwendet man im allgemeinen in Mengen von etwa 0,05 Gew.-% bis mehr als etwa 0,2 Gew.-%, bezogen auf die hergestellten Oxidaddukte. Katalysatorrückstände müssen jedoch vor der Umsetzung mit Polyisocyanaten entfernt werden, weil sie unattraktive Nebenreaktionen von Isocyanaten wie zum Beispiel die Trimerisierung und Dimerisierung von Isocyanaten, die Bildung von Allophanaten aus während des Vorpolymerschrittes gebildeten Urethanen, die Bildung von Harnstoff- und Biuretderivaten oder von zusätzlichen unerwünschten Nebenprodukten katalysieren werden. Folglich müssen sie über Ionenaustauschreaktionen auf andere Weise nach dem Oxyalkylierungsschritt entfernt werden. Analog dazu müssen sie, wenn die Polymerisation mit sauren Katalysatoren wie zum Beispiel Lewis-Säuren durchgeführt wird, ebenfalls nach bekannten Verfahren entfernt werden, weil sie die Reaktion der Isocyanatgruppe mit Polyethern mit endständiger Hydroxylgruppe verlangsamen werden. Das Vorhandensein unerwünschter Alkalimetalle kann ebenfalls mit bewährten Analysemethoden (ASTM D- 4668-87) überprüft werden. In dieser Hinsicht sollte die Gesamtmenge von Natrium- und Kaliummetallen in den Polyethern im Bereich von 0 bis 10 ppm, vorzugsweise bei weniger als etwa 0,5 ppm liegen, um Komplikationen während der Vorpolymerreaktion zu vermeiden.

Ferner ist es wichtig, daß die hydroxylhaltigen, stark wasserabsorbierenden Polyether vor ihrer Umsetzung mit Polyisocyanaten zu den entsprechenden Vorpolymeren sehr geringe Mengen Masser enthalten. Feuchtigkeit kann zur Bildung von Harnstoffgruppen und zur anschließenden Gelierung dieser Vorpolymere mittels Biuretvernetzungsreaktionen führen, was die anschließenden Beschichtungsschritte beeinträchtigt. Folglich ist es ratsam, diese Polyether mit Hilfe einer azeotropen Destillation mit aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Toluol oder Xylol, durch sorgfältiges Trocknen im Vakuum bei 100º bis 120ºC bei Drücken von weniger als etwa 0,7 kPa (5 Torr) bis etwa 1,3 Pa (10 Torr), oder durch Kombinationen von azeotroper Destillation und Vakuumtrocknung zu trocknen. Diese Verfahren sind in der Technik wohlbekannt.

Nach dem Entfernen der Katalysatoren müssen die resultierenden Polyetherdiole und höher-funktionellen Polyetherpolyole mit Hilfe von Antioxidationsmitteln vor Oxidation in Gegenwart von Luft geschützt werden. Die meisten in der Industrie verwendeten Antioxidationsmittel sind nicht biokompatibel und eignen sich nicht für Anwendungen mit medizinischen Geräten wie sie für klinische Zwecke in Körperflüssigkeiten verwendet werden. Weil die medizinischen Geräte der vorliegenden Erfindung jedoch nur für relativ kurze Zeit eingeführt werden, können Antioxidationsmittel wie IRGANOX 1010, IRGANOX 1076 (CIBA-GEIGY), SANTONOX R (MONSANTO) und ähnliche Verbindungen als für einen relativ kurzen Gebrauch in der Blutbahn akzeptabel angesehen werden, da sie bei anderen Anwendungen eine geringe Toxizität gezeigt haben. Die Menge des Antioxidationsmittels beträgt im allgemeinen von etwa 0,01 bis etwa 0,05 Gew.-%, bezogen auf das Polyetherzwischenprodukt mit endständigen Hydroxylgruppen.

Geeignete Polyisocyanate für die Herstellung der hydrophilen Zwischenprodukte in Form von Polyether- und Copolyethervorpolymeren der vorliegenden Erfindung umfassen aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische und heterocyclische Polyisocyanate des von W. Siefken in Annalen der Chemie, Bd. 362, Seiten 75- 136 und in vielen anderen auf diesem Gebiet wohlbekannten Veröffentlichungen beschriebenen Typs. Besonders bevorzugte Polyisocyanate umfassen die handelsüblichen Diisocyanate wie 1,4- Tetramethylendiisocyanat (DUTCH STATE MINES), 1,6- Hexamethylendiisocyanat (HDI), trifunktionelle Biuret- und Isocyanuratderivate von HDI (MILES CORPORATION, Abteilung Polymere; OLIN CORPORATION, Olin Chemicals), Isophorondiisocyanat (IPDI), die als DESMODUR W® (MILES CORPORATION, Abteilung Polymere) bekannten Isomermischungen von Methylen-bis(4- cyclohexylendiisocyanaten), m-Xylylendiisocyanat, das als TMXDI-meta® (CYTEC INDUSTRIES, Inc., Stamford, CT) bekannte m- Tetramethylxylylendiisocyanat, p-Tetramethylxylylendiisocyanat, die Isomermischung von Bis(isocyanatomethyl)1,3-cyclohexylen (MITSUBISHI GAS CHEMICAL CO., Inc., Tokio, Japan) und trans- 1,4-cyclohexylendiisocyanat. Eine Anzahl der oben beschriebenen Di- und Polyisocyanate sind im Handel erhältlich. Die meisten von ihnen liefern bekanntlich biokompatible Polyurethanpolymere, da sie bekanntlich Aminhydrolyseprodukte ergeben, die bekanntermaßen eine sehr geringe Toxizität zeigen. Dies wurde für HDI, IPDI, DESMODUR W® nachgewiesen und trifft wohl auch für TMXDI und andere der oben aufgeführten handelsüblichen Diisocyanate zu. Stark bevorzugte Polyisocyanate für den Zweck der vorliegenden Erfindung umfassen aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Isocyanate. Da sie im Handel erhältlich sind, umfassen besonders bevorzugte Polyisocyanate 1,6- Hexamethylendiisocyanat und insbesondere seine trifunktionellen Isocyanurat- und Biuretderivate, die alle eine geringe Toxizi tät zeigen, Isophorondiisocyanat und seine trifunktionellen Isocyanuratderivate, DESMODUR W® und TMXDI-meta®.

Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung werden die aus den oben beschriebenen Polyethern hergestellten hydrophilen Polyether- und Copolyethervorpolymeraddukte vorzugsweise mit etwa zwei Äquivalenten des Isocyanatbestandteils pro Äquivalent der Polyetherhydroxylverbindung umgesetzt, um die meisten, wenn nicht alle, der zur Umwandlung in das entsprechende Urethanpolymer zur Verfügung stehenden Hydroxylgruppen umzusetzen. Außerdem ist es auch machbar, die obigen Diisocyanate als Kettenverlängerungsmittel zu verwenden, um die Kettenlänge der aus Polyetherdiolen oder Copolyetherdiolen gewonnenen difunktionellen Vorpolymere zu vergrößern. In diesem Fall wird der relative Anteil der Reaktionspartner entsprechend eingestellt, um die kettenverlängernde Wirkung zu kompensieren. In den meisten Fällen sind die aliphatisch gebundenen Isocyanatgruppen entweder sterisch behindert, beispielsweise an sekundäre Kohlenstoffatome (=CH-NCO) oder tertiäre Kohlenstoffatome [-C(CH&sub3;)&sub2;-NCO] gebunden, wie zum Beispiel bei TMXDI, wobei sie alle hinreichend dazu beitragen, die Vorpolymerbildung zu verlangsamen, um die Verwendung von Isocyanatkatalysatoren für die Herstellung der Vorpolymere notwendig zu machen. Bei einigen etwas schneller reagierenden Polyisocyanaten, beispielsweise bei HDI und seinen Derivaten, anderen geradkettigen nichtbehinderten Alkylendiisocyanaten oder m- und p-Xylylendiisocyanaten, kann die Umsetzung des Vorpolymeraddukts gewünschtenfalls ohne Katalysator durchgeführt werden. Im Falle von IPDI hat sich gezeigt, daß die Vorpolymersynthese auch ohne Katalysatoren machbar ist, vorausgesetzt das Verfahren wird bei etwa 100ºC bis etwa 120ºC für eine Dauer von etwa 12 Stunden durchgeführt. Unter diesen Bedingungen bildet das Isocyanat offensichtlich keine Allophanatverzweigung, die bei dem Beschichtungsverfahren von Nachteil sein könnte. Doch auch bei diesen Materialien ist das katalytische Vorpolymerverfahren normalerweise kostengünstiger.

Mit der möglichen Ausnahme von TMXDI, das nur mäßig toxisch ist, als freies Diisocyanat, ist es in allen anderen Fällen vernünftig, die Bildung des Vorpolymers so durchzuführen, daß das Vorhandensein von nichtumgesetztem freiem Diisocyanat minimiert wird. Dies ist machbar durch sorgfältige Wahl der Verhältnisse der Reaktionspartner NCO/OH und/oder sorgfältige Wahl der entsprechenden Katalysatoren und Katalysatormengen während der Bildung der Vorpolymere. Ferner ist es auch machbar, nichtumgesetzte freie Diisocyanate mit Hilfe von Dünnschichtverdampfern zu entfernen, einem auf diesem Gebiet wohlbekannten Verfahren. Im Falle der stark behinderten und langsam reagierenden Diisocyanate ist die Verwendung der Katalysatoren wirklich empfehlenswert und ist in der Tat entscheidend, um im wesentlichen alle Hydroxylgruppen der anfänglichen Polyetherpolyolzwischenprodukte umzusetzen.

Die Umsetzung zur Bildung des Vorpolymeraddukts mit der Herstellung der Polyurethanvorpolymere aus den Polyetherpolyolen der vorliegenden Erfindung und den langsam reagierenden cycloaliphatischen Isocyanaten DESMODUR W® und IPDI sowie allen anderen langsam reagierenden Polyisocyanaten wird vorzugsweise in Gegenwart von Zinnkatalysatoren durchgeführt, um akzeptable Fertigungsbedingungen zu erreichen. Typische Zinnkatalysatoren, die sich für diesen Zweck eignen, umfassen Dialkylzinndiacylate, Dialkylzinnoxide und Zinn(II)-acylate, weil von ihnen nicht bekannt ist, daß sie Trimerisierungsreaktionen solcher Isocyanate katalysieren, und weil sie starke Katalysatoren für die Hydroxyl-Isocyanat-Umsetzung sind. Bevorzugte Zinnkatalysatoren sind die handelsüblichen Zinnverbindungen, beispielsweise Dibutylzinndilaurat und Zinn(II)-octoat, die erwiesenermaßen ausgezeichnete Ergebnisse in Konzentrationen von 10 bis 20 ppm bei Reaktionstemperaturen von etwa 50ºC bis etwa 75ºC und Reaktionszeiten von etwa 2 Stunden bis nicht mehr als etwa 6 Stunden liefern. Die mäßigen Katalysatormengen machen diese Materialien auch geeignet für biomedizinische Zwecke, was ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung ist. Im Gegensatz dazu waren unkatalysierte Reaktionen mit den obigen Isocyanaten und Polyetherpolyolen selbst nach 12 bis 24 Stunden bei 70ºC bis 75ºC unvollständig. Wenngleich es machbar ist, die Isocyanatvorpolymerreaktionen mit tertiären Aminen und mit vielen anderen Übergangsmetallkatalysatoren außer Zinnverbindungen zu katalysieren, ist ihre Verwendung für den Zweck der vorliegenden Erfin dung nicht sehr wünschenswert, weil die meisten von ihnen toxisch und nicht biokompatibel sind, und auch weil die meisten von ihnen die Isocyanattrimerisierungsreaktion katalysieren, die oft zum vorzeitigen Gelieren der Isocyanatvorpolymere führt.

Im Falle der schneller reagierenden geradkettigen Alkylendiisocyanate und unbehinderten araliphatischen Diisocyanate kann die Bildung des Vorpolymeraddukts gewünschtenfalls ohne Zinnkatalysatoren durchgeführt werden. Typische Reaktionsbedingungen umfassen die Umsetzung solcher schneller reagierenden Polyisocyanate mit den Polyetherdiolen und -polyolen der vorliegenden Erfindung bei Temperaturen von etwa 70ºC bis etwa 90ºC für einen Zeitraum von etwa 4 Stunden bis etwa 12 Stunden oder länger. Der endgültige NCO-Gehalt des fertigen Vorpolymeraddukts kann nach dem Dibutylamin-Naßanalyseverfahren oder nach ähnlichen Analyseverfahren (ASTM D-4666-87) ermittelt werden.

Es liegt im Rahmen der vorliegenden Erfindung, die Bildung des Vorpolymers in Gegenwart geeigneter Lösemittel durchzuführen, um die Handhabung von Bestandteilen des Verfahrens zu erleichtern, die exothermen Reaktionsprozesse abzuschwächen und um vor der Herstellung der endgültigen Beschichtungsmassen, die dieselben oder andere Lösemittel als die während der Reaktion verwendeten enthalten, Lösungen der Vorpolymere zu erhalten. Die Verwendung geringer Mengen von Lösemitteln während der Bildung des Vorpolymers ist eine bevorzugte Vorgehensweise, weil die resultierenden Zwischenprodukte eine geringere Viskosität und bessere Transport- und Lagereigenschaften zeigen. Um während der Bildung des Vorpolymers geeignete Reaktionsbedingungen zu erreichen, kann der gesamte Feststoffgehalt der bei der Vorpolymersynthese verwendeten Reaktionspartner in einem weiten Bereich schwanken, beispielsweise von etwa 20 Gew.-% bis etwa 80 Gew.-%. Ein bevorzugter Bereich reicht von etwa 30 Gew.-% bis etwa 70 Gew.-%, und ein besonders bevorzugter Bereich reicht von etwa 40 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-%. Die bei dem Vorpolymerverfahren verwendeten Lösemittel sollten frei von Wasser ("urethanartige" Lösemittel) und mit den bei dem Verfahren verwendeten Isocyanaten nicht reaktionsfähig sein. Solche Lösemit tel sind oft im Handel erhältlich oder können in geeigneter Weise mit Hilfe von Molekularsieben getrocknet werden, einer auf dem Gebiet der Polyurethane wohlbekannte Vorgehensweise. Lösemittel, die für die Bildung von Vorpolymeren besonders nützlich sind, sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylen und dergleichen. Eine stark bevorzugte Lösemittelkonzentration für die Umsetzung beträgt etwa 40 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-% Lösemittel, und nach Beendigung der Umsetzung wird dasselbe Lösemittel vorzugsweise zur Verdünnung auf etwa 25 Gew.-% Feststoffanteil zur bequemen Lagerung des Zwischenproduktes verwendet. Solche Lösemittel eignen sich auch für die nichtkatalysierte Bildung von Vorpolymeraddukten, weil das Verfahren die Handhabung der oft stark viskosen Vorpolymermaterialien vor der anschließenden Verdünnung mit anderen Lösemitteln zu den gewünschten Verdichtungsmassen und Verdünnungen erleichtert. Die bei dem Vorpolymerverfahren verwendeten Lösemittel sollten vorzugsweise einen Siedepunkt über der für die Bildung der Vorpolymere verwendeten Reaktionstemperatur haben, sollten aber so niedrig sieden, daß ein bequemes Verdampfen der Verdünnungsmittel nach dem anschließenden Beschichtungsvorgang des plasmabehandelten Materials des medizinischen Geräts oder sonstigen Gegenstandes möglich ist. Ferner sollten die Lösemittel nicht schädlich sein für die als Substratmaterial des medizinischen Geräts während des anschließenden Beschichtungsvorgangs verwendeten Konstruktionsmaterialien. Aromatische Kohlenwasserstoffe werden für diesen Zweck im allgemeinen stark bevorzugt, weil sie in dieser Hinsicht nicht aggressiv sind, sondern auch ausgezeichnete Lösemittel zum Erreichen der homogenen Reaktionsbedingungen sind, weil die Polyetherpolyole und die Isocyanatreaktionspartner der vorliegenden Erfindung gegenseitig löslich sind.

Die das Zwischenprodukt in Form eines hydrophilen PU/PUR- Vorpolymeraddukts enthaltende Beschichtungslösung wird mit Hilfe von relativ niedrig siedenden Lösemitteln wie zum Beispiel Pentan, Hexan, Methylenchlorid, Aceton, Methylethylketon, Methyl-t-butylether oder anderen Lösemitteln, die das Verdampfen nach dem Beschichten der plasma- oder aminosilanbehandelten Substrate beschleunigen können, auf die gewünschte Konzentrati on verdünnt. Typische Feststoffanteile der Beschichtungslösungen können im Bereich von etwa 1 Gew.-% Polymerfeststoffe bis etwa 20 Gew.-% oder mehr liegen. Bevorzugte Feststoffanteile könne im Bereich von etwa 1,5 Gew.-% bis etwa 8 Gew.-% liegen, und stark bevorzugte Beschichtungslösungen sind jene mit Polymerfeststoffanteilen von etwa 2 Gew.-% bis etwa 4 Gew.-%. Solche Überzüge werden durch Tauchbeschichten, Sprühen oder auf andere Weise aufgebracht. Nach dem Auftragen des Überzugs wird er bei Temperaturen im Bereich von etwa Raumtemperatur bis um die 60ºC trocknen gelassen. Während des Auftragens des Überzugs reagiert ein Teil der NCO-Gruppen des Zwischenproduktes in Form eines PU/PUR-Vorpolymeradduktes mit den Aminogruppen, die auf den behandelten polymeren oder metallischen Oberflächen abgeschieden werden und das hydrophile PU/PUR-Vorpolymeraddukt bilden, das nun kovalent an die Substratoberflächen gebunden ist. Nach dem Verdampfen des Lösemittels wird das Gerät in eine wäßrige Lösung oder Dispersion des andersartigen Hydrogelpolymers getaucht und bildet das endgültige "zusammengemischte" Hydrogel der andersartigen hydrophilen Polymere.

Die andersartigen Hydrogelpolymere der vorliegenden Erfindung, die in Kombination mit dem hydrophilen Zwischenprodukt in Form eines PU/PUR-Vorpolymeradduktes verwendet werden und während der Bildung der "zusammengemischten" Hydrogelpolymere als zweite Schicht aus einer wäßrigen Lösung aufgebracht werden, umfassen Polysaccharide und/oder Salze derselben sowie wasserlösliche Poly(ethylenoxide) mit hohem Molekulargewicht und Mischungen dieser andersartigen Hydrogele. Für diesen Zweck geeignete Polysaccharide umfassen Alginsäurepolysaccharide aus D- Mannuronsäure und L-Glucuronsäure und ihre Alkalimetallsalze, wie sie durch die Formeln (I-III) dargestellt sind:

M = Mannuronsäure

G = Glucuronsäure

Diese Alginsäuren bestehen aus verschiedenen Copolymersegmenten der zwei Säuren, je nachdem, wo sie in der Natur vorkommen. Typische Quellen sind verschiedene Algen, die aus Kelp aus dem Meer geerntet werden. Andere natürlich vorkommende wasserlösliche Seetanggummistoffe, die sich für diesen Zweck eignen, sind die Gallertmoosarten, die verschiedene Arten von Sulfaten und ihre wasserlöslichen Alkalimetallsalze wie zum Beispiel die Natriumsalze enthalten, wie durch die Formeln (IV-X) dargestellt ist:

Diese linearen Polysaccharide enthalten abwechselnd 1,3- verknüpfte β-D-Galactoyranosyleinheiten und 1,4-verknüpfte α-D- Galactopyranosileinheiten. Je nach ihrer Herkunft, können die 1,3-verknüpften Einheiten als 2- und 4-Sulfate auftreten oder sind manchmal nichtsulfatiert; und die 1,4-verknüpften Einheiten treten als 2- und 6-Sulfate, als 2,6-Disulfate und noch in anderen möglichen Variationen auf. In jedem Fall sind die Gallertmoose aufgrund ihrer Halbestersulfatgruppen anionische Polyelektrolyte, und ihre Natriumsalze bilden wasserlösliche stabile Hydrogele, die als die Hydrogelkombinationen der vorliegenden Erfindung aufgenommen werden können.

Noch weitere Polysaccharide, die sich ebenfalls als die andersartigen Hydrogelpolymere der vorliegenden Erfindung eignen, um fassen Hyaluronsäuren und ihre Alkalimetallsalze sowie Chondroitinsulfate und ihre Polyelektrolyten mit ihren Alkalimetallsalzen. Hyaluronsäuren sind aus tierischen und menschlichen Ressourcen erhältlich, und ihre Natriumsalze eignen sich insbesondere zur Herstellung von wasserlöslichen Hydrogelen der vorliegenden Erfindung. Eine typische Struktur dieses Polysaccharids wird durch die Formel (XI) dargestellt:

in der die Struktur der sich wiederholenden Disaccharideinheiten (a, b) dieses Hydrogelpolymers dargestellt ist. Weitere Polysaccharidpolymere, die als die andersartigen Hydrogelpolymere der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen wasserlösliche Natriumcarboxymethylcellulose, wasserlösliche Hydroxyethylcellulose, wasserlösliche Hydroxypropylcellulose und dergleichen, die alle in der Technik bekannt sind. Soweit es jedoch Anzeichen dafür gibt, daß wasserlösliche Hydroxyethylcellulose bei Menschen gewisse Toxizitätsprobleme aufwirft, ist ihre Verwendung jedoch nicht zu empfehlen. Eine typische Struktur von Alkalicarboxymethylcellulose wird durch Formel (XII) dargestellt:

n = ~ 75 bis 100 oder darüber

Der Grad der OH-Substitution (DS) pro Anzahl -OCH&sub2;COONa pro Kohlehydratring schwankt von ~ 0,4 bis ~ 1,4 und liegt bei den meisten handelsüblichen Sorten normalerweise im Bereich von ~ 0,7 bis ~ 0,8.

Solche Cellulosederivate sind im Handel leicht erhältlich. Die meisten der obigen Polysaccharide zeigen eine sehr geringe Toxizität und sind biokompatibel.

Die wasserlöslichen andersartigen Hydrogelpolymere der vorliegenden Erfindung umfassen auch Homopolymere von Poly(oxyethylen) mit hohem Molekulargewicht. Typische Produkte dieser Art sind Polymere der Marke POLYOX® (UNION CARBIDE) mit Molekulargewichten von etwa 100.000 bis etwa 5.000.000. Die andersartigen Hydrogelpolymere können während der Herstellung der "zusammengemischten" Hydrogelpolymere mit dem hydrophilen Zwischenprodukt in Form eines PU/PUR-Vorpolymeradduktes der vorliegenden Erfindung als verdünnte wäßrige Lösung verwendet werden. Es ist unwahrscheinlich, daß die Polymere der Marke POLYOX® an Pfropfreaktionen beteiligt sind, weil sie normalerweise keine mit NCO reaktionsfähigen Gruppen enthalten, aber es ist anzunehmen, daß sie komplexe Polymernetzwerke mit den PU/PUR-Hydrogelpolymeren bilden, oder daß sie während der Bildung der Hydrogelpolymere aus den Zwischenprodukten in Form von PU/PUR-Vorpolymeren Assoziationspolymere bilden. In jedem Fall erhält man durch die Bildung des wäßrigen Hydrogels mit dem wasserlöslichen Hydrogel des andersartigen Polymers gleitfähige, verschleißbeständige und unerwartet haltbare zusammengemischte Sperrschichten, die bei der Prüfung in Blut eine sehr gute Leistung zeigen. Das vorliegende Verfahren ist kostengünstiger als frühere Verfahren, die für "gleitfähige" Überzüge aus Polymeren der Marke POLYOX® vorgeschlagen wurden.

Die Bildung der "zusammengemischten" Hydrogelpolymere umfaßt die Umsetzung der hydrophilen Zwischenprodukte in Form von PU/PUR-Polymeraddukten der vorliegenden Erfindung mit Wasser und wahlweise mit reaktionsfähigen Polyaminkettenverlängerern, die in den andersartigen wäßrigen Polysaccharidpolymeren, ihren Metallsalzen oder den Poly(ethylenoxid)-Homopolymeren gelöst sind, und kann als katalysierte oder nichtkatalysierte Umsetzung durchgeführt werden. Typische Katalysatoren, die zur Beschleunigung der Hydrogelbildung verwendet werden, sind verschiedene Katalysatoren aus tertiärem Amin, wie sie auf dem Gebiet der Polyurethane wohlbekannt sind. Sie können relativ hoch siedende wasserlösliche tertiäre Amine umfassen, aber die Verwendung von Katalysatoren aus niedrigsiedendem wasserlöslichem tertiärem Amin wird stark bevorzugt, weil sie unter der Einwirkung von mäßiger Wärme und mäßigem Unterdruck leicht aus dem Überzug entfernt werden können. Typische wasserlösliche niedrigsiedende Aminkatalysatoren, die für diesen Zweck geeignet sind, umfassen N-Trimethylamin, N-Dimethylethylamin, N- Methyldiethylamin, N-Triethylamin, N-Tripropylamin, N- Dimethylpropylamin, N,N'-Tetramethylethylendiamin und dergleichen. Es ist jedoch wichtig, daß sie durch Abwaschen mit Wasser oder vorzugsweise durch Destillationsverfahren aus dem Hydrogelüberzug entfernt werden, um ihren Kontakt mit menschlichem Gewebe oder Zellflüssigkeiten zu vermeiden, damit es nicht zu einer Reizung oder zu Biokompatibilitätsproblemen kommt. Typische Katalysatormengen für die obengenannten tertiären Amine in dem wäßrigen Hydrogelpolymer sollten im Bereich von etwa 0,01 Gew.- % bis etwa 0,2 Gew.-% oder höher liegen, um die Zeit für die Bildung der "zusammengemischten" Hydrogelpolymere bei Raumtemperatur von um die 6 bis 8 Stunden oder weniger auf etwa 30 Minuten oder weniger zu verringern. Wenngleich die Verwendung solcher Katalysatoren höchst empfehlenswert ist, muß jedoch sorgfältig darauf geachtet werden, daß sie vor Gebrauch des klinischen Gerätes entfernt werden. Die Konzentration der andersartigen Hydrogelpolymere in Wasser schwankt von etwa 0,25 Gew.-% oder weniger bis 2,5 Gew.-% oder mehr, je nach dem Molekulargewicht des Polymers und der diesen Lösungen eigenen Viskosität.

Ein mehr bevorzugtes Katalyseverfahren zur Bildung der "zusammengemischten" Hydrogelpolymere der vorliegenden Erfindung um faßt die Verwendung wasserlöslicher reaktionsfähiger difunktioneller oder höher-funktioneller Amine in dem wäßrigen andersartigen Polymer, um eine rasche Ausbildung des "zusammengemischten" PU/PUR-Hydrogelpolymers zu bewirken. Diesem Verfahren ist der Vorteil zu eigen, daß das reaktionsfähige Polyamin während der Bildung des Hydrogels verbraucht wird, so daß das Entfernen des Katalysators, wenn überhaupt, nur ein geringes Problem darstellt. Die Polyamine sind in dem Hydrogelpolymer als Harnstoffgruppen enthalten, die beim Kontakt mit den freien Isocyanatgruppen des an das polymere oder metallische Substrat gebundenen PU/PUR-Hydrogelzwischenproduktes sofort gebildet werden. Typische wasserlösliche reaktionsfähige Polyamine dieses Typs umfassen beispielsweise Ethylendiamin, 1,2-Propylendiamin, 1,3- Propylendiamin, 1,4-Butandiamin, 1,6-Hexandiamin, Diethylentriamin, Piperazin und dergleichen oder Mischungen derselben. Ethylendiamin ist ein stark bevorzugter wasserlöslicher Reaktionspartner. Die Katalysatorkonzentration der reaktionsfähigen Diamine wird im Bereich von etwa 0,01 Gew.-% oder weniger bis etwa 0,25 Gew.-% oder höher gehalten, um ein rasches Aushärten der "zusammengemischten" Hydrogelpolymere bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis etwas darüber zu bewirken. Bei diesem stark bevorzugten Verfahren erfolgt die Hydrogelbildung bei Umgebungstemperatur in einem Zeitraum von etwa 1 Minute bis etwa 1 Stunde, je nach der Konzentration des reaktionsfähigen Polyaminkatalysators und der zugewiesenen Tauchzeit während des Tauchverfahrens, die von etwa 30 Sekunden bis etwa 10 Minuten schwankt. Die optimalen Bedingungen werden am besten ermittelt durch versuchsweises Beschichten und anschließendes Messen der physikalischen Eigenschaften einer beschichteten Probe in Rinderblut nach den im folgenden beschriebenen Bedingungen.

Wenngleich die Hydrogelüberzüge der vorliegenden Erfindung im nassen Zustand gelagert werden können, sollten sie vorzugsweise durch Verdampfen der großen Menge Feuchtigkeit, die in den Hydrogelen vorhanden ist, wieder in den trockenen Zustand gebracht werden. Das Gerät kann vor oder nach dem Trocknen nach auf diesem Gebiet verwendeten herkömmlichen Verfahren sterili siert werden. Das Entfernen der Feuchtigkeit aus dem Hydrogel kann bei leicht erhöhten Temperaturen durchgeführt werden, beispielsweise bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 50ºC oder höher, während das Gerät mit einem Unterdruck von etwa 5 Torr oder weniger bis etwa 20 Torr oder höher ausreichend lange beaufschlagt wird, um im wesentlichen die ganze Feuchtigkeit zu entfernen. Nach dem Kontakt mit Kochsalzlösung oder anderen wäßrigen Medien vor dem klinischen Gebrauch wird die hydrophile Oberflächenbeschichtung innerhalb einer kurzen Zeit, beispielsweise innerhalb von 1 bis 2 Minuten oder weniger, vollständig auf ihre früheren Eigenschaften regeneriert.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Veranschaulichung verschiedener Ausgestaltungen der vorliegenden Erfindung. Sie sollen in keiner Weise einschränkend sein. Der Rahmen der vorliegenden Erfindung wird durch den beigefügten Satz Ansprüche dargelegt. Weitere Ausführungsformen der verschiedenen Ausgestaltungen der Erfindung im Rahmen der Ansprüche werden für den Fachmann offensichtlich sein. Die Beispiele beschreiben all die verschiedenen Parameter im Zusammenhang mit der Plasmabehandlung der Substratpolymere, der Herstellung der hydrophilen Isocyanatvorpolymere der vorliegenden Erfindung, ihrer kovalenten Bindung an die behandelten Substrate und dann der Umwandlung der angebrachten hydrophilen Deckschichten in die gleitfähigen Hydrogele durch gleichzeitiges Zusammenmischen derselben mit wenigstens einem weiteren andersartigen wäßrigen Hydrogelpolymer in einem Schritt, um das endgültige gleitfähige Hydrogel der vorliegenden Erfindung herzustellen. Sie zeigen auch die mechanische Leistungsfähigkeit der beschichteten Geräte, ihre Verschleißbeständigkeit und ihre Beständigkeit gegen die Einwirkung mechanischer Widerstandskräfte in Blut. Die Beispiele umreißen auch ein geeignetes Verfahren zum Messen sowohl des dynamischen Verhaltens als auch der Beständigkeit der gleitfähigen Überzüge der vorliegenden Erfindung in Blut.

DEFINITIONEN

Die folgenden, in den nachfolgenden Beispielen und in der Beschreibung verwendeten Bezeichnungen, Symbole, Begriffe und Abkürzungen haben die unten angegebenen Bedeutungen:

1. Die Molekulargewichte (MW) von Polyolen sind das Molekulargewicht-Zahlenmittel unter Verwendung der experimentell ermittelten Hydoxylzahlen der Polyole gemäß ASTM D-4274-88 unter der Annahme, daß die Funktionalität bekannt ist.

2. Äquivalentgewichte (EW) von Polyolen sind das Äquivalentgewicht-Zahlenmittel von Polyölen, berechnet auf der Basis analytisch ermittelter Hydroxylzahlen.

3. Isocyanatäquivalentgewichte (EW/NCO) sind Äquivalentgewicht-Zahlenmittel von Isocyanatvorpolymeren, berechnet auf der Basis der Ermittlung des prozentualen NCO-Gehalts der Vorpolymere nach ASTM D-4666-87 und/oder äquivalenter, auf diesem Gebiet bekannter Prüfverfahren. Für handelsübliche monomere Diisocyanate, ihre Derivate und das Vorpolymer HYPOL PreMa-G-50 gibt es veröffentlichte Daten.

4. "ml" bedeutet Milliliter.

5. "Torr" bedeutet Millimeter (mm) Quecksilbersäule [1 Atmosphäre = 760 Torr (mm Hg)].

6. "ppm" (parts per million) bedeutet Teile auf eine Million (Katalysatorkonzentrationen, Metallgehalt).

7. AMBERLYST 15 (ROHM & HAAS) bezeichnet ein stark saures makroporöses Ionenaustauscherharz, das im allgemeinen für wasserfreie Umsetzungen verwendet wird.

8. AMBERLYST A-21 (ROHM & HAAS) bezeichnet ein schwach basisches makroporöses Ionenaustauscherharz zum Entfernen saurer Anionen aus wasserfreien Systemen.

9. "Urethanartig" bezeichnet speziell getrocknete und/oder destillierte Lösemittel, die als Verdünnungsmittel für die Isocyanatvorpolymerreaktionen und Vorpolymerbeschichtungslösungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden (Trocknungsmittel umfassen normalerweise UOP- Molekularsiebe, Typ 4A oder äquivalente Materialien).

20. "Silicon"beschichtung umfaßt eine auf das Gerät aufgebrachte 2%ige Lösung des Fluids DOW CORNING MDX4-4159 in n-Heptan. Nach dem Datenblatt DOW CORNING MSDS ist MDX4- 4159 eine Lösung, die 34% Stoddard-Solvent, 15% Isopropylalkohol, 1% Dimethylcyclosiloxan und 50% Dimethoxysilyldimethylaminoethylaminopropylsiliconpolymer enthält (alle Bestandteile sind in Gew.-% angegeben).

11. "Ringer-Lösung" ist eine isotone Kochsalzlösung mit 0,86 g NaCl, 0,03 g KCl und 0,033 g CaCl&sub2; in 100 ml gereinigtem Wasser.

12. Die "Fußnoten 1 bis 17" in Beispiel 1, Tabelle 1, beschreiben die chemische Beschaffenheit wasserlöslicher Reaktionspartner wie Polyether und der zur Herstellung der hydrophilen Polyethervorpolymere der vorliegenden Erfindung verwendeten Polyisocyanate.

13. HYPOL PreMa® G-50 umfaßt ein hydrophiles Polyethervorpolymer auf der Basis von IPDI (Isophorondiisocyanat), das bei HAMPSHIRE CHEMICAL CORP., Lexington, MA, erhältlich ist und ungefähr 0,4 Milliäquivalent NCO/g enthält.

14. Ein Blasrohling ist ein stabförmiger oder rohrförmiger Rohling, aus dem anschließend durch Blasformen ein Ballon für ein medizinisches Gerät geformt wird. Blasrohlinge werden durch direktes Extrudieren des Kunststoffsubstratmaterials gebildet. Blasrohlinge aus Kunststoff eignen sich als Testsubstrate und wurden in den hierin genannten Beispielen verwendet, weil sie dank der Gleichmäßigkeit ihrer Geometrie leicht plasmabehandelt werden können, und weil sie gut geeignet sind für Messungen der Widerstandskraft.

15. Der Begriff hydrophil bezeichnet Substanzen, auf denen Wassertropfen auf der Oberfläche solcher Substrate nicht ohne weiteres abperlen, sondern stattdessen die Wassertropfen im allgemeinen einen Kontaktwinkel von weniger als 90º mit der Substanz bilden und auf der Oberfläche der Substanz leicht einen Film bilden. Hydrophile Substanzen können auch dazu neigen, Wasser zu absorbieren und auf ein Gewicht anzuschwellen, das viel größer ist als ihr Trockengewicht.

BEISPIELE Verfahren zur Prüfung der dynamischen Widerstandskraft

Zur Messung der Widerstandskräfte auf beschichteten Katheterröhren oder Ballongeräten, wie sie bei der koronaren Angioplastie verwendet werden, mußte ein geeignetes Prüfverfahren entwickelt werden, das zuverlässige Vergleiche mit dem Stand der Technik und zwischen den verschiedenen Polymerzusammensetzungen der hydrophilen Überzüge der vorliegenden Erfindung lieferte. Außerdem wurde auch beschlossen, die Tests in unterschiedlichen wäßrigen Medien durchzuführen, beispielsweise in destilliertem Wasser, Kochsalzlösung (Ringer-Lösung), Blutplasma und in Blut, um den Einfluß der kritischsten, im Gebrauch auftretenden Umgebung zu untersuchen, der die klinischen Geräte ausgesetzt sein können.

Das Prüfverfahren zur Messung von Reibung und Beständigkeit der reibungslosen Überzüge auf Kunststoffschläuchen der vorliegenden Erfindung bestand in der folgenden Vorgehensweise:

Vorrichtung: Zugversuchsvorrichtung der Marke INSTRON, Kraftmeßdose von 9,1 kg (20 lbs.); Prüfbereich 0-500 g; Geschwin digkeit des Zugstangenkopfes: 51 cm/min (20 inch/min) nach oben und nach unten; Hub von 10 cm (4 inch); automatischer Zyklus.

Testvorrichtung: Greiferanordnung mit Reibfläche zum Halten von Proben beschichteter Kunststoffschläuche. Die Reibfläche war ein handelsübliches Reinigungsprodukt der Marke SCRUNGE®, die bei Guardsman Products, Inc., Abteilung Konsumgüter, Grand Rapids, MI, erhältlich ist und in größeren Lebensmittelmärkten verkauft wird. Der Reinigungsschwamm der Marke SCRUNGE®, der aus gemahlenen, harten Schleifkörnchen aus PU-Kunststoff besteht, die auf die Oberfläche einer biegsamen Polyurethanschaummatrix aufgebracht sind, wurde in Rechtecke von 1 · 4,45 cm (1,75 inch) geschnitten. Die Reibflächen wurden mit dem Netzmittel angefeuchtet und mit der Reibfläche nach innen zusammengeklappt. Der rohrförmige Prüfkörper wurde in der zusammengefalteten Reibfläche eingeschlossen und in die Testvorrichtung eingespannt.

Zu prüfende Blasrohlinge: Die zu prüfenden Blasrohlinge waren dünnwandige Kunststoffschläuche mit einer Länge von etwa 15 bis etwa 20 cm (6 bis etwa 8 inch), einem Außendurchmesser von etwa 1,78 mm bis etwa 2,41 mm (0,07 bis 0,095 inch) und einem Innendurchmesser von etwa 1,02 mm bis etwa 1,78 mm (0,04 bis etwa 0,07 inch). Für den Fall, daß die Probe zu biegsam war und sich während des Rücklaufs verzog, wurde eine stangenförmige Drahtlitze mit einem Außendurchmesser von 1,68 mm (0,066 inch) in den Prüfkörper (HYTREL und andere relativ biegsame Schläuche) eingeführt.

Netzmittel: Die geprüften Netzmittel waren destilliertes Wasser, Ringer-Lösung, Blutplasma und fibrinfreies Rinderblut. Das Netzmittel wurde dem Schlauch am oberen Ende der Testvorrichtung mit einer Geschwindigkeit von 10 bis 20 Tropfen pro Minute mittels eines Kapillarröhrchens unter Verwendung einer Spritzenpumpe kontinuierlich zugeführt.

Prüfverfahren: Ein aus einer Drahtlitze bestehender Schaft wurde nach Bedarf in eine Probe eingeführt. Die Reibfläche wurde mit der entsprechenden Testflüssigkeit benetzt. Die Reibfläche wurde über der Probe zusammengeklappt, und die Kombination aus beiden wurde in die Testvorrichtung eingelegt, und die Testvorrichtung wurde geschlossen. Das obere Ende der Probe wurde in eine Klemme auf der Kraftmeßdose eingespannt. Die INSTRON- Prüfmaschine wurde in Gang gesetzt, und die gemessenen Widerstandskräfte wurde bei 1, 5, 10, 20 und 40 Durchgängen aufgezeichnet.

Beispiel 1 - Rektifizierung hydrophiler Polyethervorläufer anhand handelsüblicher Verbindungen zur Verwendung bei der Vorpolymersynthese

Das zur Bewertung der an den mit Ammoniakplasma behandelten Oberflächen zu befestigenden PU-Hydrogelmaterialien ausgewählte Ausgangsmaterial bestand zunächst aus HYPOL PreMa® G-50, einem handelsüblichen PU-Hydrogelzwischenprodukt auf der Basis von Isophorondiisocyanat (IPDI) und einem wasserlöslichen Copolyetherpolyol. Dieses Vorpolymer hat eine Struktur, die für die Herstellung der PU-Hydrogele der vorliegenden Erfindung geeignet erschien. Ferner wurde gezeigt, daß es biokompatible Polyharnstoffpolymere liefert, die recht gleitfähig erschienen. Folglich wurde dieses Produkt zunächst untersucht in dem Bemühen, kovalent gebundene Hydrogele auf ammoniakplasmabehandelten Substraten zu vervollkommnen, die für medizinische Geräte von Interesse sind. Es hat sich jedoch bald gezeigt, daß dieses Produkt sehr beachtliche Mengen nichtumgesetzter Copolyetherhydroxylgruppen enthält.

Handelsübliche wasserlösliche Homopolyether und Copolyether, die ein bis etwa drei Hydroxylgruppen pro Makromolekül enthalten, wurden als Ausgangsmaterialien der ersten Wahl für die Synthese der Vorpolymere der vorliegenden Erfindung gewählt. Die meisten dieser Materialien erwiesen sich bald als ungeeignet, weil sie ausreichende Mengen von Alkalimetallen oder Alkalimetallsalzen enthielten, um die Vorpolymerreaktionen zu stören. Infolgedessen wurden die Produkte einer Ionenaustauschbehandlung unterzogen, indem sie bei Konzentrationen von etwa 50 Gew.-% in Lösungen von Isopropylalkohol gelöst wurden und mit im Verhältnis zu den geschätzten Mengen der vorhandenen Metallkatalysatorverunreinigungen überschüssigen Mengen von AMBERLYST 15 und AMBERLYST A-21 in etwa gleichen Anteilen gerührt wurden, die durch Eintauchen in Isopropylalkohol vorbehandelt worden waren, um die Alkalimetalle und ihre Salze zu entfernen. Einige der Homopolyether von Ethylenoxid waren bei Temperaturen von 50º bis 55ºC Feststoffe, und in jenen Fällen wurde die Mischung aus Isopropanol und Polyether auf etwa 60ºC erwärmt und während der Ionenaustauschreaktion auf dieser Temperatur gehalten. In allen anderen Fällen wurde die Ionenaustauschbehandlung bei Temperaturen von Raumtemperatur bis etwa 40ºC durchgeführt. Alternativ wird die Reinigung durch Ionenaustausch mit Hilfe von erwärmten Mischbettsäulen oder getrennten Säulen bei getrennter Verwendung der kationischen und anionischen Harze kontinuierlich durchgeführt, wie in der Technik wohlbekannt ist.

Eine Aufschlämmung der gemischten Ionenaustauschharze in der verdünnten Polyether/Isopropanol-Lösung wurde für einen Zeitraum von mindestens 6 Stunden bewegt. Nach dieser Zeit wurden die Harze abfiltriert, und die Ionenaustauschharze wurden mit einem Teil Isopropylalkohol gewaschen, um mitgeführten Polyether daraus zu entfernen. Für die Homopolyether aus Ethylenoxid wurde mit vorgewärmtem Isopropanol (~ 60ºC) gespült. Die Spüllösungen wurden mit dem ursprünglichen Filtrat kombiniert, um anschließend das in den Polyethern vorhandene Verdünnungsmittel und Wasser zu verdampfen. Vor der Verarbeitung der Polyethermaterialien bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart von Luft, wurden sie mit geeigneten Antioxidationsmitteln geschützt. Zu diesem Zweck wurde, bezogen auf das ursprüngliche Gewicht des zur Reinigung verwendeten Polyethers, eine Menge von etwa 0,05 Gew.-% SANTONOX R (siehe auch US-Patent Nr. 4,886,866) zugesetzt und gelöst, bevor das Lösemittel anschließend ausgetrieben wurde.

Der Isopropylalkohol wurde abdestilliert, während das Gefäß mit langsam strömendem trockenem Stickstoff abgedeckt wurde, um den Kontakt mit Luft zu vermeiden. Nachdem die Destillation des Al kohols beendet war, wurde dem Polyetherrückstand eine geringe Menge Toluol oder Xylol zugesetzt, und die Materialien wurden mit einem allmählich zunehmenden Unterdruck beaufschlagt. Dabei wurden Wasser und verbleibende Spuren von Isopropanol durch azeotrope Destillation entfernt. Schließlich wurde der Polyetherrückstand mit einem Unterdruck im Bereich von 0,7 kPa bis 1,3 kPa (5 bis 10 Torr) bei 100 bis 120ºC für einen Zeitraum von 2 bis 3 Stunden unter einer Decke von trockenem Stickstoff beaufschlagt. Danach wurde der Polyetherrückstand auf etwa 70ºC abkühlen gelassen, der Unterdruck wurde dann abgeschaltet, während das Gefäß durch Abdecken mit trockenem Stickstoff auf Atmosphärendruck gebracht wurde. Das Polyetherprodukt wurde alternativ entfernt, solange es noch warm war, oder direkt zur Bildung des Vorpolymers herangezogen. Der Polyethervorläufer wurde nach Bedarf im Hinblick auf seine Hydroxylzahl, den prozentualen Anteil von H&sub2;O und den Alkalimetallgehalt in ppm untersucht. Um Komplikationen infolge von feuchtigkeitsbedingten Nebenreaktionen zu vermeiden, wurde eine Rehydration der Polyole verhindert, indem sie unter sorgfältig überwachten wasserfreien Bedingungen gelagert wurden.

Beispiel 2 - Herstellung Von hydrophilen cycloaliphatischen Isocyanatvorpolymeren aus handelsüblichen, durch Ionenaustausch erhaltenen Polyethervorläufern

Da die mit Hilfe der handelsüblichen wasserlöslichen Homopolyether und Copolyether von Beispiel 1 hergestellten Vorpolymere nicht geeignet sind, wurde es notwendig, die Herstellung und Zusammensetzung einer Anzahl von cycloaliphatischen Isocyanatvorpolymeren zu erforschen, die als Ausgangsmaterialien für die PU-Hydrogele der Erfindung geeignet erschienen.

Zur Herstellung der als A bis E, H bis M sowie 0 und P bezeichneten Vorpolymere gemäß Tabelle I wurden die als Ausgangsmaterialien verwendeten Polyether auf etwa 30ºC erwärmt im Falle von Materialien, die bei Raumtemperatur flüssig waren, und auf etwa 55ºC im Falle der festen Homopolyether, und die Reaktionspartner wurden während des gesamten Verfahrens unter einer Dec ke von trockenem Stickstoff gehalten. An dieser Stelle wurde ggf. die entsprechende Menge Katalysator in das Reaktionsgefäß gegeben. Die berechnete Menge Diisocyanat wurde dann auf einmal zugegeben, während die Reaktionspartner gründlich gemischt wurden, um sofort homogene Reaktionsbedingungen herbeizuführen. Die nun folgende exotherme Reaktion wurde gegebenenfalls abgeschwächt, um eine Reaktionstemperatur von 70ºC bis 75ºC zu erreichen, und die Reaktionspartner wurde im Falle der katalysierten Reaktionen für insgesamt etwa 4 Stunden auf dieser Temperatur gehalten, und im Falle der nichtkatalysierten Systeme bis zu 24 Stunden.

Es wurde festgestellt, daß die Reaktion zwischen den Polyethern und den cycloaliphatischen Isocyanaten DESMODUR W und IPDI bei Temperaturen von etwa 70ºC bis etwa 75ºC ohne Katalysator selbst nach 24 Stunden bei den Reaktionstemperaturen noch unvollständig war. Infolgedessen wurde das Vorpolymersyntheseverfahren schließlich dahingehend abgeändert, daß für alle Vorpolymersynthesen mit diesen relativ langsam reagierenden Diisocyanaten Zinnkatalysatoren (Dibutylzinndilaurat oder Zinn(II)- octoat) verwendet wurden. Außerdem wurde festgestellt, daß es leichter war, die Isocyanatreaktion in Gegenwart aromatischer Kohlenwasserstoffe abzuschwächen, die Verschnittmittel für die Polyether und cycloaliphatischen Isocyanate waren. Das Lösemittel, das sich als am geeignetsten erwies, war Toluol, und die Reaktionen wurden im allgemeinen als 50%ige Verdünnungen zwischen Reaktionspartnern und Lösemittel durchgeführt, doch war es auch machbar, ggf. 75% Toluol und 25% Reaktionspartner zu verwenden. Das Lösemittelverfahren erleichterte auch den Gebrauch der Vorpolymermaterialien zur anschließenden Verdünnung mit anderen Lösemitteln, um die gewünschten Beschichtungsmassen zu erhalten.

Am Ende der Vorpolymersynthese wurden die resultierenden Produkte nach dem Naßverfahren mit Dibutylamin auf ihren prozentualen NCO-Gehalt untersucht, einem in der Technik wohlbekannten Verfahren. Für katalysierte Reaktionen stimmte das gewünschte Verhältnis zwischen Äquivalentgewicht und NCO recht gut mit den errechneten Werten überein. Im Falle der unkatalysierten Reaktionen lieferten nur die etwas schneller reagierenden aliphatischen Diisocyanate (HDI) akzeptable Ergebnisse. Es wurde jedoch auch festgestellt, daß die unkatalysierte Reaktion mit IPDI bei etwa 110ºC bis etwa 120ºC in einem Zeitraum von etwa 12 Stunden bis etwa 16 Stunden erfolgreich durchgeführt werden konnte, so daß man das gewünschte Vorpolymer ohne Entstehung einer Allophanatverzweigung erhielt, zu der es unter diesen Bedingungen bei normalen aliphatischen Diisocyanaten wie HDI kommt. Vorpolymere, die Polyether mit einem Propylenoxidgehalt von mindestens etwa 15 bis 20 Gew.-% enthielten, führten zu flüssigen Polyethervorpolymeren, die den Gebrauch der Überzugszwischenprodukte stark erleichterten.

In Tabelle I mit dem Titel "Zusammensetzung von hydrophilen Zwischenprodukten in Form von PU-Vorpolymeren" sind die Zusammensetzungen, Eigenschaften und Herstellungsbedingungen der neuen Zwischenprodukte aufgeführt:

Tabelle I Zusammensetzung hydrophiler Zwischenprodukte in Form von PU-Vorpolymeren

¹ Verhältnis der Reaktionspartner - Äquivalente von Polyetherhydroxylgruppen zu Äquivalenten von NCO (ISO)-Verbindungen;

² Molekulargewicht von Polyethylenglycol 2000;

³ DESMODUR W, cycloaliphatisches Diisocyanat - erhältlich bei MILES CORP., Abteilung Polymere; Molekulargewicht = 262,4, Äquivalentgewicht = 131,2;

&sup4; Zinn(II)-octoat; Anmerkung: alle untersuchten unkatalysierten Systeme von DESMODUR W enthielten freies Diisocyanat;

&sup5; Molekulargewicht von Polyethylenglycol 3400;

&sup6; Molekulargewicht von Polyethylenglycol 8000;

&sup7; Trifunktionelles Copolyetherpolyol mit Trimethylolpropanaddukt von 75/25 Gew.-% EO/PO; Molekulargewicht 7320, Äquivalentgewicht 2439;

&sup8; Isophorondiisocyanat, erhältlich bei HUELS AMERICA, Inc.; Molekulargewicht 222,3, Äquivalentgewicht 111,15;

&sup9; Trifunktionelles Copolyetherpolyol mit Trimethylolpropanaddukt von 75/25 Gew.-% EO/PO; Molekulargewicht 22.000, Äquivalentgewicht 7330;

¹&sup0; Difunktionelles Copolyetherdiol mit 75/25 Gew.-% EO/PO; Molekulargewicht 15.000;

¹¹ Difunktionelles Polyethylenglycol - Molekulargewicht 14.000;

¹² Difunktionelles Copolyetherdiol - Molekulargewicht 6950;

¹³ Copolyethertriolvorläufer für Vorpolymer der Marke HYPOL PreMa G-50 (HAMPSHIRE CHEMICAL CORP.); enthält vermutlich 75/25 Gew.-% EO/PO; Molekulargewicht 7300, OH-Zahl 23,0;

¹&sup4; Zur leichteren Handhabung und anschließenden Verdünnung auf die gewünschten Überzugskonzentrationen wurden die Systeme O und P außerdem als 50%ige Lösungen in Toluol gefahren;

¹&sup5; HYPOL PreMa® G-50; nichtkatalysiertes Isophorondiisocyanat(IPDI)-Vorpolymer aus Copolyether (13) und IPDI; Äquivalentverhältnis 1 : 2,05; enthält freies IPDI und freie Hydroxylgruppen.

Beispiel 3 - Verfahren zur Plasmabehandlung, zum Auftragen von Zwischenschichten und zur Bildung von PU-Hydrogelen

Kunststoffe, die im wesentlichen keine funktionellen Gruppen aufwiesen, die zur Umsetzung mit der Isocyanatgruppe in der Lage waren, wurden verwendet, um kovalente Bindungen mit den hydrophilen Hydrogelpolymeren der vorliegenden Erfindung zu erhalten. Substrate wie PET, das bei Angioplastieballons verwendet wird; HYTREL, das für Katheterschäfte verwendet wird; PE, das für verschiedene Ballons verwendet wird; und hydrophobe Polymere vom Typ Nylon-11 und Nylon-12, die für Katheter und Ballons verwendet werden, galten als die wichtigsten thermoplastischen Polymersubstrate zur Plasmabehandlung mit stickstoffhaltigen Gasen, um sehr reaktionsfähige Aminogruppen an ihren Oberflächen zu befestigen. Bei verschiedenen Arten von sehr hydrophoben PE-Substraten wurde unerwarteterweise entdeckt, daß nacheinander durchgeführte Plasmabehandlungen bestehend aus einer ersten Behandlung mit sauerstoffhaltigen Plasmagasen und anschließend einer zweiten Plasmabehandlung mit Ammoniak zu Synergiewirkungen führten, die zur Ausbildung einer wesentlich besseren Bindung führten als eine Plasmabehandung mit einem der beiden Plasmagase allein. Mit den langsam reagierenden Isocyanathydrogelzwischenprodukten der vorliegenden Erfindung ist die Bildung kohäsiver Bindungen mit Substraten ohne funktionelle Gruppen auf ihren Oberflächen praktisch unmöglich zu erreichen, und es ist nicht immer leicht, selbst bei TPU und den hydrophoben Nylonsubstraten, die Urethan- und Amidgruppen in ihrer Molekülstruktur enthalten, eine gute Beständigkeit zu erreichen. Zur Untersuchung der verschiedenen Plasmabehandlungen wurden PET, HYTREL und PE als Kunststoffsubstrate verwendet, weil es typische Oberflächen sind, die erst eine kohäsive Bindung eingehen, wenn die Oberflächen entweder oxidiert, mit sehr aggressiven Lösemitteln behandelt oder auf andere Weise reaktionsfähig gemacht worden sind. Plasmabehandelte, zu prüfende Blasrohlinge aus PET, PE und HYTREL wurden daher sehr genau untersucht. Mit dem Experiment sollte bewiesen werden, daß durch die Befestigung von Aminogruppen auf den Substratoberflächen diese Aminogrup pen sehr reaktionsfähig werden mit den trägen Isocyanatgruppen der hydrophilen Vorpolymere der vorliegenden Erfindung. Die resultierenden Hydrogele werden stark bevorzugt wegen ihrer höheren Biokompatibilität im Vergleich zu den aus aromatischen Polyurethanhydrogelzwischenprodukten gewonnenen Polyurethanhydrogelen.

Bei dem System zur Plasmabehandlung von Oberflächen der Marke PLASMA SCIENCE PS 0350, das zuvor ausführlich beschrieben wurde, wurde Ammoniak (NH&sub3;) als Plasmagas verwendet, und das Experiment wurde über einen weiten Bereich von Parametern durchgeführt. Es wurde eindeutig bewiesen, daß bei PET-Schläuchen (Blasrohlinge mit einem Außendurchmesser von etwa 2,41 mm (0,095 inch) über einen HF-Eingangsbereich von 20% Eingangsleistung (etwa 100 bis 120 W) bis 80% Eingangsleistung (etwa 400 bis 450 W), bei einem Ammoniakgasdurchfluß von etwa 200 Standard-ml/min bis etwa 750 Standard-ml/min bei Kontaktzeiten von etwa 30 Sekunden bis etwa 3 Minuten und bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 40ºC die Verwendung von NH&sub3; als Plasmagas zu einer verbesserten Haftung der PU- Hydrogelsysteme der vorliegenden Erfindung führte. Optimale Ergebnisse wurden beobachtet und vermerkt bei einer Eingangsleistung von etwa 100 W bis etwa 400 W und bei einem Ammoniakdurchfluß von etwa 200 Standard-ml/min bis etwa 650 Standard- ml/min. Die Oberflächenanalyse nach der ESCA-Methode ergab, daß die beste Beständigkeit bei mittleren Oberflächenkonzentrationen von Aminogruppen auf den PET-Oberflächen erzielt wurde, wenngleich diese Methode der Oberflächenanalyse für nicht genau genug gehalten wird, um absolut zuverlässig zu sein. Verschiedene PE-Substrate wurden unter den oben definierten Bedingungen mit Sauerstoffplasma beaufschlagt, aber die Haftungsergebnisse bei den Polyurethanzwischenprodukten der vorliegenden Erfindung waren bestenfalls marginal. Wenn nach der Behandlung mit Sauerstoffplasma eine zweite Behandlung mit Ammoniakplasmagas durchgeführt wurde, erwies sich die Bindung mit den hydrophilen Polyurethanzwischenprodukten der vorliegenden Erfindung als exzellent. Ferner wurde festgestellt, daß die kombinierte Plasmabehandlung mit sauerstoff haltigen Plasmagasen und anschließend mit stickstoffhaltigen Plasmagasen besser war als bei alleiniger Verwendung von Ammoniak als Plasmagas. Diese unerwartete Beobachtung deutet daraufhin, daß es eine Synergiewirkung gibt, wenn eine Behandlung mit beiden Plasmaarten nacheinander durchgeführt wird.

Der Einfluß der NH&sub3;-Plasmabehandlung wurde bei einem handelsüblichen "Silicon"überzug auf Blasrohlingen aus PET in Gegenwart von Blut als Kontaktumgebung untersucht und mit dem PU- Hydrogel aus HYPOL PreMa® G-50, mit katalysierten Versionen desselben sowie mit kombinierten Systemen aus PreMa® G-50 und anderen PU-Hydrogelvorpolymerüberzügen (siehe auch Beispiele 1 und 2 bezüglich der Synthese hydrophiler PU-Zwischenprodukte) verglichen. Der "Silicon"überzug wurde durch die NH&sub3;- Plasmabehandlung nicht verbessert. Außerdem zeigte der "Silicon"überzug keinerlei Beständigkeit in Gegenwart von Blut, der hauptsächlich untersuchten Körperflüssigkeit. Im Gegensatz dazu zeigten die PU/PUR-Hydrogelüberzüge der vorliegenden Erfindung, die mit ein oder mehr andersartigen Hydrogelpolymeren zusammengemischt waren, nach der Behandlung mit Ammoniakplasma eine bemerkenswert verbesserte Beständigkeit in Blut. Ebenso wurde durch die zweifache Plasmabehandlung mit Sauerstoff- und Ammoniakplasma bei PE-Substraten eine sehr gute Beständigkeit der kombinierten Hydrogelpolymere in Blut als Testmedium erreicht. Ferner sei darauf hingewiesen, daß selbst die PU- Hydrogele und die kombinierten Hydrogele ohne Plasmabehandlung von PET im Hinblick auf die Beständigkeit in Blut im Vergleich zu dem "Silicon"überzug bemerkenswert überlegen waren.

Range-finding-Tests in bezug auf die Auswirkungen der Konzentration der PU-Hydrogelzwischenprodukte (Beispiel 2 und andere) ergaben, daß geeignete Hydrogelüberzüge auf der Substratoberfläche möglich sind, wenn der Feststoffgehalt der Beschichtungslösung im Bereich von etwa 1,5% bis etwa 6% liegt, und wenn die Tauchzeit von etwa 10 Sekunden bis etwa 30 Sekunden beträgt. Es liegt jedoch im Bereich und im Rahmen der Erfindung, bei dem niedrigeren Konzentrationsbereich oder sogar noch darunter zu bleiben, wenn die Tauchzeit verlängert wird, oder wenn während des anfänglichen Tauchverfahrens im Verhältnis aggressivere Lösemittel verwendet werden. Außerdem sind auch verschiedene bekannte Beschichtungsverfahren einschließlich dem Sprühbeschichten machbar. Die Eintauchzeit der Vorrichtung in die Beschichtungslösung wirkt sich ausgesprochen auf die Qualität des Überzugs aus. Andere Maßnahmen, die sich auf die Dicke und Qualität des Überzugs auswirkten, waren die Verwendung etwas höher siedender Lösemittel wie Cellosolve- Acetat (UCC) und anderer ähnlicher langsamer verdampfender Materialien als Verschnittmittel in Verbindung mit den niedriger siedenden Produkten wie Methylethylketon, Ether und dergleichen. Andere Materialien, die sich als geeignet erwiesen, um gleichmäßige Überzüge zu erzielen, umfaßten winzige Mengen von Tensiden wie zum Beispiel TERGITOL®X-100 (UCC) und andere thixotrope Stoffe wie zum Beispiel amorphes Siliciumdioxid und andere Materialien, die bekanntlich die Qualität von Überzügen und ihr Aufbringen auf verschiedene Substrate beeinflussen.

Ein zweifaches Beschichtungsverfahren zum Aufbringen der hydrophilen Polyurethanvorpolymere der vorliegenden Erfindung (bezüglich der Zusammensetzungen siehe Tabelle 1 von Beispiel 2 sowie Beispiel 4), die in entsprechenden relativ niedrig siedenden Lösemitteln gelöst waren, so daß die Lösemittel verdampfen konnten, und das anschließende Aufbringen von wenigstens einem zweiten andersartigen Hydrogelpolymer in verdünnter wäßriger Lösung lieferte die vielversprechendsten Ergebnisse im Sinne einer kostengünstigen Herstellung der zusammengemischten Hydrogele der vorliegenden Erfindung. Die Konzentration des andersartigen Hydrogelpolymers in Wasser kann von etwa 0,25 Gew.-% oder weniger bis um die 2,5 Gew.-% oder mehr verändert werden, je nach der Viskosität der resultierenden Lösung. Die Brauchbarkeit solcher Kombinationen wurde festgestellt durch Prüfen verschiedener Zusammensetzungen im Sinne einer Messung der resultierenden Widerstandskraft und einer wiederholten Prüfung auf Beständigkeit der beschichteten Blasrohlinge in Blut nach vollständiger Ausbildung des Hydrogels.

Die Herstellung der zusammengemischten Hydrogele erfolgt durch Beschichten der Vorrichtung, Verdampfenlassen des Lösemittels in dem Überzug auf verschiedene Art und Weise, einschließlich Verwendung einer Belüftungshaube und Tauchbeschichten des Blasrohlings oder der Vorrichtung in wäßrigen Lösungen verschiedener Zusammensetzung von einem oder mehreren andersartigen Hydrogelpolymeren. Es hat sich als nützlich erwiesen, die Hydrogelbildung mit Hilfe von Katalysatoren aus tertiärem Amin, reaktionsfähigen Aminderivaten oder in Gegenwart schwach basischer Salze, beispielsweise der Alkalimetallsalze von Uronsäuren in Polysacchariden zu beschleunigen, um die Hydrogelbildung zu beschleunigen. Der Einfluß von hydrogelbildendem Wasser in Kombination mit verdünnten reaktionsfähigen Aminen, die in wäßrigen Lösungen der andersartigen Hydrogelpolymere gelöst sind, wie zum Beispiel Ethylendiamin und andere Polyamine, führt zur Bildung von zusammengemischten PU/PUR- Hydrogelpolymeren, die mit den andersartigen Hydrogelpolymeren zusammengemischt sind, die die wichtigsten Bestandteile der kombinierten gleitfähigen Hydrogele der vorliegenden Erfindung sind. Wenngleich die Hydrogelbildung bei relativ niedrigen Temperaturen erfolgen kann, beispielsweise bei Raumtemperatur, kann sie alternativ auch bei höheren Temperaturen, zum Beispiel bei Temperaturen bis etwa 60ºC oder höher durchgeführt werden, um die Aushärtungszeiten zu verkürzen und das Verfahren weniger zeitraubend und kostengünstiger zu gestalten. Noch weitere Verfahrensvarianten der vorliegenden Erfindung sind für einen Fachmann wohl ohne weiteres ersichtlich.

Beispiel 4 - Katalytische Synthese hydrophiler Vorpolymere

Dieses Beispiel zeigt die Herstellung hydrophiler Vorpolymere R und S. die durch das Katalyseverfahren mit 20 ppm Katalysator T-12 (Dibutylzinndilaurat) als 50%ige Lösung in Toluol synthetisiert wurden. In beiden Fällen wurden die wasserlöslichen Polyethervorläufer mit Hilfe einer Aufschlämmung von AMBERLYST 15 und AMBERLYST A-21 in Isopropanol deionisiert, und nach dem Filtrieren wurden die kombinierten Abflüsse mit 0,05 Gew.-% SANTONOX R stabilisiert. Das Isopropanol wurde dann unter Atmosphärendruck abdestilliert, bis keines mehr gebildet wurde, und es wurde eine geringe Menge Toluol zugesetzt und Toluol wurde weiter destilliert, um verbleibendes Isopropanol und Feuchtigkeit durch azeotrope Destillation unter einer Stickstoffdecke während des gesamten Reinigungszyklus zu entfernen. Die Materialien wurden dann für einen Zeitraum von 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 100ºC bis etwa 120ºC mit einem Unterdruck von etwa 0,7 kPa (5 Torr) bis etwa 1,3 kPa (10 Torr) beaufschlagt. Der Copolyethervorläufer wurde dann in einen Vorpolymerreaktionskolben eingefüllt, mit 50 Gew.-% Toluol verdünnt, und die erforderliche Menge des Katalysators T-12, verdünnt in Toluol, wurde zugesetzt, während die Reaktionspartner bei Raumtemperatur unter Stickstoff gehalten wurden.

Die entsprechende Menge Diisocyanat wurde dann als 50%ige Lösung in Toluol auf einmal bei Raumtemperatur zugesetzt, und die exotherme Bildung des Vorpolymeradduktes wurde nach Bedarf abgeschwächt, damit sich die Reaktionspartner nicht über 75ºC erwärmen. Die Reaktionspartner wurden unter einem Strom von trockenem Stickstoff bewegt und für einen Zeitraum von 4 Stunden auf 70ºC bis 75ºC gehalten und nach dieser Zeit in einen mit trockenem Stickstoff gespülten Behälter umgefüllt. Nach Ablauf von mindestens 24 Stunden wurden die Vorpolymere mit endständigen NCO-Gruppen nach der Dibutylaminmethode (ASTM D- 4666-87) auf ihren prozentualen NCO-Gehalt untersucht. In Tabelle 2 sind die Konzentrationen der Reaktionspartner, der prozentuale NCO-Gehalt bezogen auf 100% Feststoffe und die berechneten und theoretischen Werte für den prozentualen NCO- Gehalt angegeben. In allen Fällen stellt die Diisocyanat- Charge 2 Äquvialente von NCO pro Äquivalent des Hydroxylcopolyethervorläufers dar.

Tabelle 2 Chargenverhältnis und prozentualer NCO-Gehalt für die Vorpoly­mere R und S

Die oben beschriebenen Vorpolymere R und S entsprechen katalysierten Versionen von P und O (Tabelle 1) und wurden hergestellt als 50%ige Lösungen in Toluol. PLURACOL V-7 (BASF CORP.) ist ein trifunktioneller Copolyether, der als Vorpolymervorläufer für R verwendet wurde, und umfaßt ein EO und PO im Verhältnis von 75 : 25 Gew.-% enthaltendes Polyetheraddukt von Trimethylolpropan mit einer OH-Zahl von ungefähr 23,0 und einem errechneten Äquivalentgewicht von ungefähr 2340. Die Vorpolymeraddukte wurden anschließend mit weiterem Toluol auf etwa 25 Gew.-% Feststoffe verdünnt, und ein aliquoter Teil derselben wurde bei 20ºC bis 25ºC für einen Zeitraum von mindestens 4 Monaten aufbewahrt. Beide Vorpolymere blieben über diesen Zeitraum stabil und zeigten keine Anzeichen einer Gelierung, was auf eine längere Lagerbeständigkeit trotz der Gegenwart des Zinnkatalysators hindeutete. Zur Beschichtung von Kathetern, Ballons und anderen medizinischen Geräten wurden die Toluollösungen der hydrophilen Vorpolymere vor Aufnahme des Beschichtungsverfahrens in geeigneten Verschnittmitteln auf einen Feststoffgehalt von beispielsweise 2 Gew.-% weiter verdünnt. Gemäß der für die obigen Vorpolymere aufgezeichneten Analyse des prozentualen NCO-Gehalts, lief die Isocyanatumsetzung vollständig ab, selbst wenn sie mit sehr geringen Mengen Zinnkatalysator katalysiert wurde, von denen sich herausstellte, daß sie die Biokompatibilität der Kathetervorrichtungen nicht beeinträchtigen.

Beispiel 5 - Beurteilung von PU/PUR-Hydrogelen und zusammengemischten Hydrogelen

Zur Beurteilung der PU/PUR-Hydrogelüberzüge und insbesondere der Kombination zusammengemischter Hydrogelüberzüge aus PU/PUR-Hydrogelen und andersartigen Hydrogelen gemäß der vorliegenden Erfindung, die im Kontakt mit Körperflüssigkeiten eine ausgezeichnete Gleitfähigkeit, Verschleißbeständigkeit und Haltbarkeit zeigen müssen, wurde beschlossen, die Überzüge auf plasmabehandelte Kunststoffsubstrate aufzubringen, die bekanntlich nur begrenzt dazu in der Lage sind, ohne Vorbehandlung eine dauerhafte kovalente Bindung auszubilden. Typische Anwendungen auf dem Gebiet medizinischer Geräte umfassen die reibungsarmen Überzüge von Katheterballons und anderen Katheterbestandteilen, die bei der koronaren Angioplastie verwendet werden, wo die Geräte nicht nur einem übermäßigen Verschleiß standhalten und ihre Beständigkeit bewahren müssen, wenn sie durch blockierte Blutgefäße geschoben werden, sondern auch eine ausgezeichnete Gleitfähigkeit zeigen müssen, wenn sie durch Blockaden geschoben werden, und bei der Betätigung des Geräts im klinischen Gebrauch oft eine komplexe Handhabung erfordern. Infolgedessen wurden zunächst Beschichtungstests mit PET-, PE- und HYTREL-Substraten vorgenommen, die oft als Materialien zur Herstellung solcher Geräte oder Teile derselben verwendet werden. Zu diesem Zweck wurde zunächst beschlossen, zum Test Blasrohlinge aus mit Ammoniakplasma behandelten PET-Schläuchen mit einer Länge von ungefähr 15 bis 20 cm (6 bis 8 inch), einem Außendurchmesser von 1,78-2,41 mm (0,07 bis 0,095 inch) und einem Innendurchmesser von 1,02-1,78 mm (0,04-0,07 inch) sowie mit Sauerstoff- und Ammoniakplasma behandelte Blasrohlinge aus verschiedenen PE-Substraten mit denselben Abmessungen zu verwenden. Zur Beurteilung vieler charakteristi scher PU-Hydrogelüberzüge der vorliegenden Erfindung mit verschiedenen Zusammensetzungen gemäß Beispiel 1, 2 und 4 und der zusammengemischten Hydrogelüberzüge der vorliegenden Erfindung wurden geeignete Plasmabehandlungsparameter verwendet, wie sie in Beispiel 3 bereits beschrieben wurden.

Um geeignete Vergleichstests der Widerstandskraft bereitzustellen, wurde die Plasmabehandlung für dieses spezielle Analyseprotokoll konstant gehalten, und dabei wurden die Blasrohlinge in dem Gerät HIMON Plasma Science 0350 zunächst mit einem Unterdruck von 1,33 Pa (0,01 Torr) und anschließend mit dem Ammoniakgasplasma mit einem Gasdurchfluß von 650 ml/min bei einer Eingangsleistung von 400 Watt und einer Frequenz von 13,56 MHz, bei einer Temperatur von 25ºC bis 40ºC für einen Zeitraum von 3 Minuten beaufschlagt. Die plasmabehandelten Blasrohlinge wurden innerhalb eines Zeitraums von ein bis drei Wochen verwendet, um eine Anomalie infolge eines möglichen Nachlassens der Plasmabehandlung mit zunehmendem Alter auszuschalten. Die hydrophilen PU-Vorpolymere bzw. die zinnkatalysierten PU-Polymerkonzentrate in Toluol wurden mit Methylethylketon auf einen Feststoffgehalt von 2 Gew.-% verdünnt, und die Blasrohlinge wurden tauchbeschichtet, indem sie für die Dauer von 30 Sekunden darin eingetaucht wurden, und wurden dann bei Raumtemperatur in einer Belüftungshaube trocknen gelassen. Die resultierenden, mit PU/PUR beschichteten Blasrohlinge wurden dann gewünschtenfalls nach Ablauf von 30 Minuten in einer wäßrigen Lösung der zweiten andersartigen Hydrogelsysteme tauchbeschichtet, in denen auch die entsprechenden aus tertiärem Amin oder Diamin bestehenden Kettenverlängerungskatalysatoren gelöst waren, um die schließlich entstehende Hydrogelverhakung zwischen den zwei oder mehr andersartigen Hydrogelpolymersubstanzen zu beschleunigen. Im Falle einer unkatalysierten Behandlung in der wäßrigen Lösung des zweiten Überzugs aus dem/den andersartigen Hydrogelpolymer/Hydrogelpolymeren wurden die zweifach beschichteten Blasrohlinge herausgenommen und für 72 Stunden einer Atmosphäre von etwa 50% relativer Feuchtigkeit bei Raumtemperatur ausgesetzt, bevor sie in dem zuvor beschriebenen INSTRON-Gerät zur Prüfung der Widerstandskraft geprüft wurden. Wenn die wäßrige Lösung des andersartigen Hydrogelpolymers Diaminkettenverlängerer oder Katalysatoren aus tertiärem Amin enthielt, wurden die Blasrohlinge etwa 24 Stunden nach dem Aufbringen der wäßrigen Tauchbeschichtung auf die mit PU/PUR beschichteten Blasrohlinge geprüft. Die Widerstandskräfte (g) wurden nach 1, 5, 20 und 40 Durchgängen in fibrinfreiem Rinderblut als Kontaktmedium aufgezeichnet. Zuvor war festgestellt worden, daß Blut wesentlich aggressiver ist als Kochsalzlösungen, wie zum Beispiel Ringer-Lösung, oder als Wasser, die beide bis jetzt üblicherweise auf dem Gebiet der Katheter zur Überprüfung der Beständigkeit und Haltbarkeit verwendet wurden. Tabelle 3 zeigt die Testergebnisse zur Widerstandskraft aus Durchschnittswerten von wenigstens 3 Proben, die in fibrinfreiem Rinderblut getestet wurden.

Tabelle 3 Untersuchung der Widerstandskraft von beschichteten PET-Blasrohlingen in Blut

Anmerkung: Proben, die in Blut Widerstandskräfte > 300 g zeigen, bleiben während des Tests in der Vorrichtung hängen.

¹ Hyaluronsäure, Natriumsalz; SIGMA CHEMICAL COMPANY, aus Rindertrachea; 1%ige wäßrige Lösung von Na-Salz; enthält 0,2 Gew.-% Ethylendiamin (EDA).

² POLYOX WSR N10 - Molekulargewicht 100.000 (UNION CARBIDE CORP.); 1%ige wäßrige Lösung; enthält 0,2 Gew.-% EDA.

³ POLYOX WSR-301 - Molekulargewicht 4.000.000 (UNION CARBIDE CORP.); 0,25%ige wäßrige Lösung; enthält 0,2 Gew.-% EDA.

&sup4; unkatalysiertes wäßriges Hydrogelpolymersystem WSR N10.

&sup5; Natriumalginat (SIGMA CHEMICAL COMPANY); 2%ige wäßrige Lösung mit geringer Viskosität; enthält 0,2 Gew.-% EDA.

&sup6; Lambda-Gallertmoos Typ IV; Natriumsalz (SIGMA CHEMICAL COMPANY): 1%ige wäßrige Lösung; enthält 0,15 Gew.-% EDA.

&sup7; dieselbe Verbindung und dieselbe EDA-Katalysatormenge wie in 5.

&sup8; POLYOX WSR-301; 0,25%ige wäßrige Lösung mit 0,15 Gew.-% EDA.

&sup9; Kein Aminkatalysator zur Hydrogelbildung zugesetzt.

¹&sup0; Kein Aminkatalysator zur Hydrogelbildung zugesetzt.

¹¹ Kern Aminkatalysator zur Hydrogelbildung zugesetzt.

Ähnliche Versuche wurden in ein paar Fällen mit plasmabehandelten Überzügen auf Blasrohlingen aus HYTREL® durchgeführt, und im allgemeinen wurden ähnliche Ergebnisse beobachtet. Die Versuche zeigen, daß der "Silicon"überzug nach Beginn der ersten Tests sehr gute Ergebnisse liefert, aber seine Gleitfähigkeit rasch verliert, wenn er mit Blut als Kontaktmedium in Berührung kommt. Die PU/PUR-Hydrogele und insbesondere auch die PU/PUR-Hydrogele, die mit einem oder mehreren der andersartigen, gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Hydrogele zusammengemischt sind, zeigten eine besonders gute Beständigkeit und Gleitfähigkeit in Gegenwart von Blut als Medium. Diese Phänomene sind jedoch unerwartet und nicht vorhersehbar, wenn man davon ausgeht, wie sich die Überzüge anfühlen, da sich der "Silicon"überzug bei der ersten Berührung sehr "gleitfähig" anfühlt, aber seine Wirksamkeit während des Tests in Rinderblut vollständig verliert. Es muß auch darauf hingewiesen werden, daß verschiedene Kombinationen von Oberflächenbehandlungen von Polyethylenen hoher und niedriger Dichte, die die Polyethylene hydrophil machen, und der Einfluß von Ammoniakplasma oder gasförmigem Ammoniak, die die Aminogruppen auf den Substraten befestigen, unerwarteterweise eine ausgezeichnete Haftung und Beständigkeit in Blut ergeben. Typische Polyethylenbehandlungen, die favorisiert werden, umfassen beispielsweise die Behandlung der Substrate mit sauerstoffhaltigem Plasma, entweder mit reinem Sauerstoff, mit Luft oder mit Wasserdampf oder mit Kombinationen derselben oder mit einer Mischung von Sauerstoff und Argon, und anschließend eine zweite Plasmabehandlung mit Ammoniak, um das Material hydrophil zu machen und auch die Aminogruppen daran zu befestigen. Noch eine weitere Behandlungsversion, die ähnlich wirksam ist, besteht zunächst in einer oxidativen chemischen Behandlung von Polyethylen und anschließend in einer Ammoniakplasmabehandlung, damit das Substrat recht hydrophil wird und gemäß der ESCA-Oberflächenanalyse reaktionsfähige Aminogruppen trägt. Außerdem ist auch zu beobachten, daß die Hydrophilie der Oberfläche und die Anlagerung von Aminogruppen zunächst mit Hilfe einer Plasmabehandlung solcher PE-Substrate mit Sauerstoffplasma und unmittelbar anschließend durch Beaufschlagen mit gasförmigem Ammoniak als Nachstrom erzielt wird. All diese verschiedenen Verfahren führen ganz unerwartet zu guten Haftungs- und Beständigkeitseigenschaften der zusammengemischten Hydrogele in Blut, wenn die Hydrogele aus den sehr hydrophilen PU/PUR-"Verbindungsschichten" bestehen, wegen der ausgezeichneten Bindung an dem mit Ammoniakplasma behandelten PET und HYTREL. Im Falle der verschiedenen sehr hydrophoben Polyethylene bringt die Sauerstoffbehandlung allein bei den relativ langsam reagierenden hydrophilen PU-Vorpolymeren der vorliegenden Erfindung unbefriedigende Ergebnisse. Vorversuche mit ammoniakplasmabehandelten Substraten wie TPU und hydrophobem Nylon haben ebenfalls gute Ergebnisse gebracht. Daher scheint es machbar, verschiedene Kunststoffsubstrate für medizinische Geräte wie Katheter in gleicher Weise zu behandeln, um die Verfahrensmethoden zu erleichtern und sie kostengünstiger zu gestalten.

Beispiel 6 - Vergleichstest von erfindungsgemäßen Überzügen und Überzügen nach dem Stand der Technik in mehreren Medien

Es war sehr überraschend, daß die an den plasmabehandelten Oberflächen befestigten hydrophilen Hydrogele gemäß der vorliegenden Erfindung bei der Untersuchung in den normalerweise von anderer Seite zur Untersuchung der Eigenschaften reibungsarmer Überzüge verwendeten Medien keine ungewöhnlichen Ergebnisse brachten. Früher übliche Materialien waren normalerweise in Wasser oder in Ringer-Lösung getestet worden. Die Wirksamkeit der kovalent gebundenen PU/PUR-Hydrogele und der Kombination zusammengemischter Hydrogelüberzüge aus mit einem oder mehreren andersartigen Hydrogelpolymeren zusammengemischten, kovalent gebundenen PU/PUR-Hydrogelen wurde in Gegenwart von Wasser, Ringer-Lösung und fibrinfreiem Rinderblut einem Vergleichstest unterzogen. Eine dynamische Prüfung von Blasrohlingen aus PET wurde in Gegenwart von Rinderblut vorgenommen, um festzustellen, ob es ungewöhnliche Wechselwirkungen zwischen handelsüblichen Überzügen und dem auf PU-Hydrogelen basierenden Überzug sowie den Überzugskombinationen der zusammengemischten Hydrogelsysteme der vorliegenden Erfindung gibt.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt: Tabelle 4

Vergleichstests der Widerstandskraft in verschiedenen Medien Widerstandskraft in Gramm nach Anzahl von Prüfzyklen

Anmerkung: Proben mit Widerstandskräften > 300 g bleiben während des Tests in der Vorrichtung hängen.

Die obigen Vergleichstests veranschaulichen, daß die unbeschichteten PET-Blasrohlinge beim Test in der oben beschriebenen Prüfvorrichtung relativ hohe Widerstandskräfte in Wasser, niedrige Widerstandskräfte in isotoner Ringer-Kochsalzlösung und konstant hohe Widerstandskräfte in Blut zeigten. Der "Silicon"überzug ergab selbst nach 40 Zyklen niedrige Widerstandskräfte sowohl in Wasser als auch in Kochsalzlösung, war aber überhaupt nicht wirksam in Blut. Dies dürfte auch die klinische Erfahrung bestätigen.

HYPOL PreMA® G-50, ein typisches, zur vorliegenden Erfindung gehöriges PU/PUR-Hydrogel, brachte gute Ergebnisse in Ringer- Lösung und mäßig akzeptable Ergebnisse in Wasser. Die Wirksamkeit der PU/PUR-Hydrogele und insbesondere auch der mit andersartigen Hydrogelpolymeren wie dem Natriumsalz von Hyaluronsäuren und Poly(ethylenoxid)polymeren der Marke POLYOX® mit Molekulargewichten von 100.000 bis 4 Millionen zusammengemischten PU/PUR-Hydrogele in Blut war eindeutig bewiesen. Viele der wichtigsten synthetisierten Zwischenprodukte in Form von PU-Hydrogelpolymeren wurden mit einer Vielzahl andersartiger Hydrogelpolymere zusammengemischt und in Blut untersucht, um die überraschende Gleitfähigkeit und Beständigkeit solcher Überzüge auf Substraten zu überprüfen, die nicht ohne weiteres mit Isocyanaten reagieren oder physische (nichtkovalente) Bindungen mit den relativ langsam reagierenden und oftmals sterisch behinderten Polyisocyanatzwischenprodukten der vorliegenden Erfindung bilden können, die biokompatible Hydrogele bilden. Ähnlich hervorragende Ergebnisse wurden mit den zusammengemischten PU/PUR-Hydrogelüberzügen der vorliegenden Erfindung erzielt, wenn sie auf stickstoffhaltige plasmabehandelte Substrate aus thermoplastischem PU, Nylon, HYTREL und PE- Polymeren aufgebracht worden waren.

Beispiel 7 - Oberflächenmodifikation von Polyethylen niedriger Dichte, Befestigung von Aminogruppen daran und Beschichtung der behandelten hydrophilen PE-Oberflächen durch gleichzeitige Ausbildung von PU/PUR-Hydrogelen

Während der Versuche mit stark hydrophoben Polymersubstraten wie Polyethylen (PE) hoher und niedriger Dichte und anderen stark hydrophoben Polymeren wurde festgestellt, daß das Aufbringen der stark hydrophilen Vorpolymerzwischenprodukte gemäß der vorliegenden Erfindung nach der Plasmabehandlung mit Ammoniak oder Plasmagasen, die Ammoniak, niedrigsiedende organische Amine oder Mischungen derselben enthalten, bei der Untersuchung in Blut oft nur zu einer marginalen Verbesserung hinsichtlich der Gleitfähigkeit und insbesondere hinsichtlich der Verschleißbeständigkeit führte. Wenngleich aus ESCA- Untersuchungen bekannt ist, daß durch eine Ammoniakplasmabehandlung beachtliche Mengen von reaktionsfähigen Aminogruppen auf stark hydrophoben Polymeren wie Polypropylen und anderen hydrophoben synthetischen Polymeren, die zumindest beachtliche Mengen von an tertiäre Kohlenstoffatome gebundenen instabilen Wasserstoffatomen enthalten (ESCA-Analysen für Aminogruppen auf der Oberfläche), befestigt werden, sind diese Erkenntnisse anscheinend nicht zutreffend, wenn verschiedene Polyethylene einer solchen Ammoniakplasmabehandlung unterzogen werden. Infolgedessen wurde die vorliegende Reihe von Versuchen implementiert, um bessere Methoden zu definieren, die das vorliegende Verfahren für Polyethylenpolymere und andere stark unpolare und hydrophobe Substrate wie beispielsweise unter anderem Nylon-11 und Nylon-12 wirksamer machen. Es wurde nun festgestellt, daß Polyethylen einer oxidativen Oberflächenbehandlung oder einer Behandlung mit sauerstoffhaltigem Plasma und anschließend einer Behandlung mit Ammoniak in Gegenwart von Plasma oder wahlweise mit Ammoniak als gasförmigem Nachstrom ohne Verwendung von Plasma unterzogen werden kann, um polare und hydrophile PE-Substratoberflächen zu erhalten, an die stark reaktionsfähige funktionelle Aminogruppen gebunden sind. Solche stark polaren, hydrophilen und Aminogruppen tragenden reaktionsfähigen Oberflächen können sehr gut kovalent gebundene PU/PUR-Hydrogele auf derartig behandelten Polyethylenoberflächen ausbilden.

Für die Zwecke dieses Versuchsprogramms wurden Blasrohlinge aus Polyethylen niedriger Dichte mit einem Innendurchmesser von etwa 1,68 mm (0,066 inch), einem Außendurchmesser von etwa 2,29 mm (0,09 inch) und einer Länge von etwa 15 cm (6 inch) bis 2,0 cm (8 inch) unter den in Tabelle 5 aufgeführten Bedingungen verschiedenen oxidativen Oberflächenbehandlungen unterzogen und mit 2- bis 4%igen Lösungen von Vorpolymer R gemäß Beispiel 4 tauchbeschichtet, das als 25%ige Lösung von Toluol in Methylethylketon hergestellt worden war. Die Blasrohlinge wurden in den MEK/Toluol-Lösungen für einen Zeitraum von etwa 30 Sekunden tauchbeschichtet und trocknen gelassen, indem man sie bei Raumtemperatur für etwa 20 Minuten in eine Belüftungshaube hängte. Die Blasrohlinge lagen dann über Nacht auf einem offenen Wasserbad mit einer Wassertemperatur von etwa 35ºC, um die Umwandlung und Aushärtung des resultierenden PU/PUR- Hydrogels zu erleichtern. Die Blasrohlinge wurden ferner 1 Stunde in einem Vakuumofen bei 60ºC nachgehärtet. Das Beschichten wurde innerhalb von einem Tag nach der letzten Plasmabehandlung oder Behandlung mit einem gasförmigen Nachstrom durchgeführt, und der INSTRON-Test mit dem Schleifkissen der Marke SCRUNGE® wurde innerhalb von 72 Stunden, nachdem der beschichtete Blasrohling unter Umgebungsbedingungen bei Raumtemperatur belassen wurde, durchgeführt. Die Schleifkissen der Marke SCRUNGE® und die Testvorrichtung waren ähnlich wie die oben beschriebenen, und das Testmedium bestand aus frischem citrathaltigem Rinderblut. Die Messungen der Widerstandskraft wurden an einem Instron-Gerät vom Typ 4201 durchgeführt, das mit einer Kraftmeßdose von 9,1 kg (20 lbs) ausgestattet war. Für die verschiedenen, unter unterschiedlichen Behandlungsbedingungen durchgeführten Tests wurden für jede Bedingung zwei beschichtete Blasrohlinge untersucht. Die angegebenen Daten sind Durchschnittswerte von zwei Tests, wobei erst die unbeschichteten Proben und dann die beschichteten Proben geprüft wurden. Das Verhältnis der Widerstandskräfte wurde berechnet durch Mitteln der gemessenen Widerstandskräfte aus zwei Zyklen mit beschichteten Proben, wobei diese dann durch die gemessenen Widerstandskräfte der unbeschichteten Proben bei derselben Anzahl von Zyklen dividiert wurden. Tabelle 5 zeigt die Widerstandskräfte in Gramm, die Verhältnisse der Widerstandskräfte nach 1, 5, 10 und 15 Zyklen, und gibt die entsprechenden Be dingungen für die Sauerstoff- und Ammoniakplasmabehandlung der PE-Blasrohlinge an:

Tabelle 5 Widerstandskraft in Gramm und Verhältnis der Widerstandskräfte bei beschichteten/unbeschichteten PE-Blasrohlingen nach 1, 5, 10 und 15 Zyklen

¹ Plasma 1: HF-Eingangsleistung = 400 Watt

² Plasma 2: HF-Eingangsleistung = 200 Watt

³ Plasmabedingungen: Plasmadauer: 2 min; Gasdurchfluß für NH&sub3; = 600 ml/min; Gasdurchfluß für O&sub2; = 100 ml/min; Gasdurchfluß für NH&sub3;/O&sub2; = 250 ml/min; Gasdurchflußverhältnis für NH&sub3;/O&sub2; = 1,5; Gasdurchfluß für Ar/O&sub2; = 710 ml/min; Gasdurchflußverhältnis für Ar/O&sub2; = 6,1

&sup4; Verhältnis: Kraft (beschichtet) 1 Kraft (unbehandelt) bei gleicher Anzahl von Zyklen; Anmerkung: Wenn nicht alle Instron-Daten am selben Tag gemessen werden, können leichte Probleme bei der Ausrichtung von Blasrohling und Testvorrichtung auf dem Instron-Gerät sowie Schwankungen in Qualität und Alter des Blutes auftreten, was sich alles ganz beachtlich auf die Messungen der Widerstandskraft auswirken kann. Infolgedessen wurden während dieser Experimente stets Kontrolluntersuchungen an beschichteten Proben sowie unbeschichteten, unbehandelten Blasrohlingen durchgeführt, und die Ergebnisse wurden als Widerstandskraftverhältnisse ausgedrückt, um die Streuung der Daten zu minimieren und die Genauigkeit der Daten zu maximieren.

Die obigen Daten zeigen verschiedene Kombinationsbehandlungen von Polyethylensubstraten mit oxidierenden Plasmabehandlungen der Substrate mit Sauerstoff oder Argon plus Sauerstoff, wobei gleichzeitig oder danach Behandlungen mit Ammoniakplasmagasen oder gasförmigem Ammoniak als Nachstrombehandlung durchgeführt wurden. Alle diese Kombinationen von Behandlungen ergeben am Ende beschichtete Substrate, die in bezug auf die Verschleißbeständigkeit der hydrophilen PU/PUR-Hydrogelüberzüge der vorliegenden Erfindung in Blut ein günstiges Verhalten zeigen. Wegen der mangelnden Reaktionsfähigkeit der cycloaliphatischen Isocyanatgruppen in Isophorondiisocyanat und anderer cycloaliphatischer Diisocyanate ist die Reaktion erst positiv, wenn außerdem sehr aktive Aminogruppen an den PE-Substratoberflächen befestigt sind, die polarer und hydrophiler gemacht wurden. Ähnliche Anfangsergebnisse wurden bei Nylon-11 und Nylon-12 beobachtet, die beide bei Kathetern verwendete relativ hydrophobe Polymere sind.

Beispiel 8 - Trocknen, Sterilisieren und Reaktivieren der Überzüge

Nach der Herstellung des endgültigen Hydrogels, das kovalent an das stickstoffhaltige, plasmabehandelte Substrat oder an ein mit Aminosilan beschichtetes Metallteil gebunden ist, werden mit den Überzügen der vorliegenden Erfindung beschichtete medizinische Geräte vorzugsweise getrocknet, in nicht feuchtigkeitsdurchlässigen Materialien verpackt und vor dem Gebrauch unter klinischen Bedingungen sterilisiert. Zum Trocknen des Geräts muß das Wasser aus der Hydrogelsperrschicht vollständig verdampfen. Weil das trockene hydrophile TPU-Basishydrogel elastomer ist, wird der Überzug beim Trocknen nicht abblättern oder springen. Dies kann durch Vakuumtrocknen der Vorrichtung unter in der Technik wohlbekannten Bedingungen erreicht werden. Nach dem Trocknen kann die Vorrichtung in einer feuchtigkeitsbeständigen Kunststoffolie heißversiegelt werden und beispielsweise durch Bestrahlen mit γ-Strahlen oder in anderer Weise sterilisiert werden, um das medizinische Gerät zu sterilisieren. Das Gerät kann anschließend gelagert und transportiert werden, und es kann kurz vor dem klinischen Gebrauch mit Kochsalzlösung oder in anderer Weise wieder angefeuchtet werden. Voruntersuchungen haben gezeigt, daß die Hydrogele der vorliegenden Erfindung innerhalb eines Zeitraums von 15 Sekunden bis nicht länger als 1 bis 2 Minuten durch Eintauchen in Ringer- Lösung bei Raumtemperatur leicht wieder aktiviert werden. Bei der anschließenden Messung der dynamischen Widerstandskraft in Blut waren die ausgezeichneten niedrigen Anfangswerte der Widerstandskraft wiederhergestellt.


Anspruch[de]

1. Material mit einem Überzug aus einem nassen, gleitfähigen, festhaftenden Hydrogel, das aus einem polymeren Polyurethan- Polyharnstoff-Hydrogel und wenigstens einem anderen polymeren Hydrogel zusammengemischt ist, wobei das Material nach dem folgenden Verfahren erhältlich ist:

a) Bereitstellen eines polymeren Kunststoff- oder Gummisubstrates, das aus der aus thermoplastischen Polyurethanen (TPU), Polyestern, Nylonpolymeren, Blockcopolymeren eines Polyetherpolymers und eines Polyesterpolymers und Blockcopolymeren eines Polyetherpolyols und Polyamiden, Polyimiden, Polyolefinen, synthetischen Kohlenwasserstoffelastomeren und Naturkautschuk bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder eines Metallsubstrats, das aus der aus Edelstahl, Titan, Stahl-, Nickel-, Titan-, Molybdän-, Kobalt- und Chromlegierungen sowie Nitinol (Nickel- Titan-Legierung) und Vitallium (Kobalt-Chrom-Legierung) bestehenden Gruppe ausgewählt ist;

b) Plasmabehandeln einer Oberfläche des Substrats mit einem stickstoffhaltigen Plasmagas oder zuerst Durchführen einer Oxidationsbehandlung der Oberfläche und anschließend Beaufschlagen der Oberfläche mit einem stickstoffhaltigen Gas einschließlich eines stickstoffhaltigen Plasmagases, wenn es sich bei dem Substrat um das Polymersubstrat handelt, oder Behandeln der Oberfläche mit einer Aminosilan-Verbindung, wenn es sich bei dem Substrat um das Metallsubstrat handelt, wodurch die Oberfläche mit reaktionsfähigen funktionellen chemischen Gruppen versehen wird, bei denen es sich wenigstens teilweise um aminhaltige Gruppen handelt, die aus der aus Aminogruppen, Amidogruppen, Urethangruppen, Harnstoffgruppen und Kombinationen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt sind;

c) Aufbringen eines ersten Überzugs auf die Substratoberfläche, wobei der erste Überzug ein hydrophiles Zwischenprodukt in Form eines Polyurethan-Harnstoff-Vorpolymers umfaßt, das endständige Isocyanatgruppen enthält, und Umsetzen wenigstens einiger der endständigen Isocyanatgruppen mit den reaktionsfähigen funktionellen chemischen Gruppen, um eine Verbindungsschicht aus einem hydrogelbildenden Polyurethan-Polyharnstoff- Polymer auf der Substratoberfläche zu bilden, wobei wenigstens einige der endständigen Isocyanatgruppen ungehindert mit anderen Substanzen reagieren können; und

d) Aufbringen eines zweiten Überzugs auf die Verbindungsschicht in Gegenwart von Feuchtigkeit, wobei der zweite Überzug wenigstens ein wasserlösliches, hydrogelbildendes Polymer umfaßt, das in seiner Zusammensetzung verschieden ist von dem hydrogelbildenden Polyurethan-Polyharnstoff-Polymer, um eine Sperrschicht aus dem zusammengemischten Hydrogel auf der Verbindungsschicht zu bilden.

2. Material nach Anspruch 1, bei dem der Polyester Polyethylenterephthalat (PET) ist; die Nylonpolymere Nylon-11 und Nylon-12 umfassen; die Polyolefine Polyethylene (PE) und Polypropylene (PP) umfassen; und das Polyetherpolymer ein aliphatisches Polymer ist und das Polyesterpolymer ein aromatisches Polymer ist.

3. Material nach Anspruch 1, bei dem, falls das Substrat ein Polymer ist und die aminhaltigen Gruppen jene gemäß Anspruch 1 sind, die anderen reaktionsfähigen funktionellen chemischen Gruppen aus Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, Carbonylgruppen und Kombinationen derselben ausgewählt sind.

4. Material nach Anspruch 1, bei dem dann, wenn das Substrat ein Metall ist, die Aminosilan-Verbindungen endständige Aminogruppen an einem Ende und endständige Silangruppen am entgegengesetzten Ende aufweisen, und niedere Alkylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen zwischen den endständigen Silangruppen und den endständigen Aminogruppen positioniert sind, wobei die end ständigen Silangruppen mit der Oberfläche des Metallsubstrats umgesetzt werden, und die Aminogruppen ungehindert mit anderen Substanzen reagieren können.

5. Material nach Anspruch 1, bei dem das stickstoffhaltige Gas aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ammoniak, primären und sekundären organischen Aminen mit einer Struktur, die aus der aus

R&sub1;NH&sub2; I.,

R&sub1;NHR&sub2; II., und

H&sub2;N(CH&sub2;)xNH&sub2; III.

bestehenden Gruppe (I-III) ausgewählt ist, wobei R&sub1; und R&sub2; einwertige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind und R&sub3; ein zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist; Dinitrogenoxid, Stickstoff und Kombinationen derselben besteht.

6. Material nach Anspruch 5, bei dem die organischen Amine aus der aus Methylamin, Dimethylamin, Ethylamin, Diethylamin, n-Propylamin, Allylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, n- Butylmethylamin, n-Amylamin, n-Hexylamin, 2-Ethylhexylamin, Ethylendiamin, 1,4-Butandiamin, 1,6-Hexandiamin, Cyclohexylamin, n-Methylcyclohexylamin und Ethylenimin bestehenden Gruppe ausgewählt sind.

7. Material nach Anspruch 1, bei dem die Oxidationsbehandlung eine chemische Oxidationsbehandlung oder eine Beaufschlagung mit einem sauerstoffhaltigen Plasmagas umfaßt.

8. Material nach Anspruch 1, bei dem die Aminosilan- Verbindungen aus der aus γ-Aminopropyltriethoxysilan, γ- Aminopropyltrimethoxysilan, β-Aminoethyl-γ- aminopropyltrimethoxysilan und einem vorhydrolysierten Aminoalkylsilanol bestehenden Gruppe ausgewählt sind.

9. Material nach Anspruch 1, bei dem das hydrophile Zwischenprodukt in Form eines Polyurethan-Harnstoff-Vorpolymers ein Derivat eines wasserlöslichen Polyetherpolyols und eines organischen Polyisocyanates ist.

10. Material nach Anspruch 9, bei dem das Polyetherpolyol ein Copolyetherpolyol von Ethylenoxid und Propylenoxid ist, und das organische Polyisocyanat ein Isocyanat mit aliphatisch gebundenen endständigen Isocyanat(NCO)-Gruppen ist.

11. Material nach Anspruch 10, bei dem das organische Polyisocyanat aus der aus aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Polyisocyanaten bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

12. Material nach Anspruch 11, bei dem die aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Polyisocyanate ein Diisocyanat sind, das aus der aus 1,6-Hexamethylendiisocyanat (HDI), den dreifunktionalen Biuret- und Carbodiimid-Derivaten desselben, Isophorondiisocyanat (IPDI), Benzophenon, Isomermischungen von Methylen-bis(4- cyclohexylendiisocyanaten), m-Xylylendiisocyanat, m- Tetramethylxylylendiisocyanat, p-Tetramethylxylylendiisocyanat und Isomermischungen von Bis(isocyanomethyl)-1,3-cyclohexylen und Trans-1,4-cyclohexylendiisocyanat oder einem Derivat derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

13. Material nach Anspruch 11, bei dem das organische Polyisocyanat ein Vorpolymerreaktionsprodukt einer Verbindung ist, die aus der aus wasserlöslichen, hydrophilen mono- und polyfunktionellen Polyethern, Polyetheralkoholen, Polyetherpolyolen, Copolyethern, Copolyetheralkoholen, Copolyetherpolyolen, einem Blockcopolyether eines 1,2-Alkylenoxids und einem Copolyether eines 1,2-Alkylenoxids und Tetrahydrofuran oder Tetrahydropropan bestehenden Gruppe ausgewählt ist; und einem organischen Polyisocyanat, das aus der aus aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen, aromatischen und heterocy clischen Polyisocyanaten und Derivaten derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

14. Material nach Anspruch 13, bei dem der Polyether, der Polyetheralkohol, der Copolyether oder Copolyetheralkohol eine Verbindung ist, die aus der aus wasserlöslichen Homopolyethern, Homopolyetheralkoholen, Homopolyetherpolyolen von Ethylenoxid, Copolyethern, Copolyetheralkoholen, Copolyetherpolyolen von Ethylen- und Propylenoxiden, Copolyethern von Ethylen- und 1,2- Butylenoxid, 1,2-Alkylenoxidpolyethern, Copolyethern von Mischungen von 1,2-Alkylenoxiden und Copolyethern von Ethylenoxid und Tetrahydrofuran bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

15. Material nach Anspruch 14, bei dem der Polyether, der Polyetheralkohol, das Polyetherpolyol, der Copolyetheralkohol oder das Copolyetherpolyol eine Verbindung ist, die aus der aus Homopolyethern oder Homopolyetheralkoholen von Ethylenoxid sowie Copolyethern oder Copolyetheralkoholen von Ethlyenoxid in einer Menge von 70 bis 85 Gew.-% und Propylenoxid in einer Menge von 15 bis 30 Gew.-% bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

16. Material nach Anspruch 15, bei dem der Polyetheralkohol, das Polyetherpolyol, der Copolyetheralkohol oder das Copolyetherpolyol ein Äquivalentgewicht pro Hydroxylgruppe von 500 bis 20.000 besitzt.

17. Material nach Anspruch 16, bei dem das Polyetherpolyol oder das Copolyetherpolyol ein Polyetherdiol bzw. ein Copolyetherdiol mit einem Äquivalentgewicht von 750 bis 5000 ist.

18. Material nach Anspruch 14, bei dem die 1,2- Alkylenoxidpolyether und -copolyether von Mischungen von 1,2- Alkylenoxiden ein Äquivalentgewicht von 1500 bis 7500 aufweisen.

19. Material nach Anspruch 13, bei dem der hydrophile Polyether feuchtigkeitsfrei ist.

20. Material nach Anspruch 13, bei dem der hydrophile Polyether des weiteren ein oxidationshemmendes Mittel enthält.

21. Material nach Anspruch 1, bei dem die endständigen Isocyanatgruppen aliphatisch an das hydrophile Zwischenprodukt in Form eines Polyurethanvorpolymers gebunden sind.

22. Material nach Anspruch 1, bei dem das wenigstens eine weitere wasserlösliche hydrogelbildende Polymer aus der aus Polysacchariden und Salzen derselben, modifizierten Polysacchariden und Salzen derselben, Poly(oxyethylen)homopolymeren mit einem Molekulargewicht von 100.000 bis 5.000.000 und Kombinationen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

23. Material nach Anspruch 22, bei dem das Polysaccharid oder Salz desselben oder das modifizierte Polysaccharid oder Salz desselben ein Mucopolysaccharid ist, das aus der aus Hyaluronsäure und Alkalimetallsalzen derselben, Alginsäuren mit Copolymersegmenten von D-Mannuron- und L-Glucuronsäure und Alkalimetallsalzen derselben; und Carrageenanen und wasserlöslichen Seetang-Gummistoffen mit linearen Polysacchariden von alternierenden 1,3-verknüpften β-D-Galactopyranosyl- und 1,4- verknüpften α-D-Galactopyranosyleinheiten und sulfatierten Derivaten derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

24. Material nach Anspruch 23, bei dem die sulfatierten Derivate der 1,3-verknüpften β-D-Galactopyranosyleinheiten die 2- und 4-sulfatierten Derivate umfassen; und bei dem die sulfatierten Derivate der 1,4-verknüpften α-D- Galactopyranosyleinheiten die 2- und 6-sulfatierten und die 2,6-sulfatierten Derivate umfassen.

25. Material nach Anspruch 22, bei dem das Polysaccharid oder Salz desselben eine modifizierte Cellulose ist, einschließlich Carboxymethylcellulose und Natriumsalze derselben sowie Hydroxypropylcellulose und Natriumsalze derselben.

26. Material nach Anspruch 1, bei dem der Überzug aus dem zusammengemischten Hydrogel aus der aus einem Mischpolymerhydrogelnetz, einem Pfropfpolymerhydrogel und einem Assoziationspolymerhydrogel und Kombinationen derselben bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

27. Material nach Anspruch 1, bei dem die Feuchtigkeit Wasser ist.

28. Material nach Anspruch 1, bei dem der Überzug aus dem zusammengemischten Hydrogel ferner ein Gleitmittel enthält.

29. Material nach Anspruch 1, bei dem der Überzug aus dem zusammengemischten Hydrogel eine Dicke von 2,54 um bis 127 um (0,1 mil bis 5 mil) aufweist.

30. Material nach Anspruch 1, bei dem der Überzug aus dem zusammengemischten Hydrogel einen Wassergehalt von 70 Gew.-% bis 90 Gew.-% aufweist.

31. Medizinisches Gerät, das aus dem Material nach Anspruch 1 hergestellt ist.

32. Medizinisches Gerät nach Anspruch 31, bei dem es sich um einen Katheter, einen Katheterballon oder einen Stent handelt.

33. Material nach einem der Ansprüche 1 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß das zusammengemischte Hydrogel im Anschluß an Schritt (d) getrocknet wird, um Feuchtigkeit daraus zu entfernen, und wieder in einen Hydrogelüberzug umgewandelt werden kann, indem der getrocknete Hydrogelüberzug wieder mit einem wäßrigen Fluid in Kontakt gebracht wird.

34. Zwischenmaterial zur Herstellung eines Überzugs aus einem zusammengemischten Hydrogel aus einem Polyurethan- Polyharnstoff-Hydrogel und wenigstens einem weiteren Hydrogel aus einem wasserlöslichen, hydrogelbildenden Polymer auf einem Polymer- oder Metallsubstrat, wobei das Zwischenmaterial mit. Hilfe der Schritte (a) bis (c) von Anspruch 1 erhältlich ist.







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