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Dokumentenidentifikation DE69702985T2 15.02.2001
EP-Veröffentlichungsnummer 0927556
Titel Steroid enthaltende Dosierungsformen mit einer steroiddichten Umhüllung
Anmelder Akzo Nobel N.V., Arnheim/Arnhem, NL
Erfinder Hartholt, Gertjan Peter, 5406 BD Uden, NL
Vertreter WUESTHOFF & WUESTHOFF Patent- und Rechtsanwälte, 81541 München
DE-Aktenzeichen 69702985
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 23.09.1997
EP-Aktenzeichen 972029086
EP-Offenlegungsdatum 07.07.1999
EP date of grant 30.08.2000
Veröffentlichungstag im Patentblatt 15.02.2001
IPC-Hauptklasse A61K 31/565
IPC-Nebenklasse A61K 9/28   

Beschreibung[de]

Die Erfindung bezieht sich auf eine Dosiseinheit, welche eine Zusammensetzung enthält, die ein Steroid umfasst, das zwei Wasserstoffatome an Position 3 des Steroidskeletts besitzt, wie beispielsweise Desogestrel, Allylestrenol, Ethylestrenol oder Lynestrenol, wobei die Dosiseinheit von einer Oberflächenschicht überzogen ist, die dazu dient, den Austritt des Steroids aus der Zusammensetzung zu verhindern.

Solche Dosiseinheiten sind aus der EP 0 659 432 bekannt, worin ein Zuckerüberzug als Oberflächenschicht aufgebracht wird. Ein Zuckerüberzug selbst ist ein bekannter Überzug zum Maskieren eines schlechten Geschmacks und Geruchs, um einen Inhaltsstoff vor der Zersetzung als Ergebnis einer Luft-, Licht- oder Feuchtigkeitsaussetzung zu schützen oder um das Erscheinungsbild der Tablette zu verbessern und die ästhetische Wirkung zu erhöhen. Wie beschrieben, wurde festgestellt, dass der Zuckerüberzug ein anderes Problem löst, nämlich dasjenige der Tendenz aktiver, apolarer Verbindungen, wie die obengenannten Steroide, aus den Tabletten und Körnchen, die sie enthalten, auszutreten.

Die mit einem Überzug versehenen Dosiseinheiten der EP 0 659 432 werden dahingehend offenbart, dass sie durch ein Verfahren hergestellt werden, dass, nach dem konventionellen Herstellen der Tabletten und Körnchen die fakultativen Schritte des Versiegelns umfasst, gefolgt vom Aufbringen einer Unterschicht, dem Überziehen mit Zucker, dem Fertigstellen und gegebenenfalls Polieren. Der Versiegelungsschritt bezieht sich auf das Aufbringen eines Versiegelunsüberzugs direkt auf die Tablettenkerne und Körnchen. Dieser Schritt ist ein regelulärer Teil von Zuckerüberzugsver fahren wie in Remington's (18. Ausgabe, A. R. Gennaro, Hrsg., Mack Publishing Co. Easton, PA, 1990), Seiten 1667-1668 beschrieben. In solchen Verfahren dient der Versiegelungsüberzug primär dem Zweck, die Inhaltsstoffe der Tablette von Wasser zu trennen, das ein Hauptbestandteil der anschliessend verwendeten Überzugsformulierung ist. Eine zweite Funktion ist das Verstärken des Tablettenkerns.

Es wurde nun festgestellt, dass mit einem Überzug versehene Dosiseinheiten auf eine wirtschaftlichere Art und Weise hergestellt werden können, wobei immer noch der Austritt des Steroids aus der Zusammensetzung verhindert wird. Weil, überraschenderweise der zuvorgenannte Versiegelungsüberzug, wenn er als Endschicht angewendet wird, d. h. als Oberflächenschicht, die die Dosiseinheit überzieht, für diesem Zweck geeignet ist.

Daher besteht die Erfindung aus einer Dosiseinheit der obengenannten Art, wobei die Oberflächenschicht eine Versiegelungsschicht ist, wie sie normalerweise in einem Zuckerüberzugsverfahren hergestellt wird, welche im folgenden kurz als Siegelüberzug bezeichnet wird. Die Erfindung besteht daher aus einem neuen pharmazeutischen Endprodukt, dessen äussere Oberfläche eine Schicht ist, die eher nur als Zwischenschicht denn als Endschicht bekannt war, nämlich eine Dosiseinheit, die eine Zusammensetzung enthält, welche ein Steroid mit zwei Wasserstoffatomen an Position 3 des Steroidskeletts besitzt, wobei die Dosiseinheit von einer äusseren Oberflächenschicht überzogen ist, die dazu dient, den Austritt des Steroids aus der Zusammensetzung zu verhindern, dadurch gekennzeichnet, dass die äussere Oberflächenschicht ein Siegelüberzug derjenigen Art ist, die normalerweise in einem Zuckerüberzugsverfahren verwendet wird, die anderes Harz als HPMC oder ein Copolymer aus Dimethylaminoethylmethacrylat- und Methacrylsäuresester ist, wobei der Siegelüberzug direkt auf die Dosiseinheit aufgebracht wird.

Es wurde festgestellt, dass der Siegelüberzug nahezu vollständig das Steroid der obengenannten Art daran hindert, aus der Dosiseinheit auszutreten.

Ein anderer Aspekt besteht in einem wirtschaftlicheren Verfahren der Herstellung einer mit einem Überzug versehenen Dosiseinheit, welches das Herstellen einer Dosiseinheit umfasst, die eine Zusammmensetzung enthält, welche ein Steroid mit zwei Wasserstoffatomen an Position 3 des Steroidskeletts besitzt und Unterziehen der Dosiseinheit verschiedenen Schritten, welche das Aufbringen einer Siegelschicht umfassen. Da ein solches Verfahren bekannt ist, besteht die Erfindung darin, dass nach dem Aufbringen des Versiegelungsüberzugs von allen weiteren Schritten zur Herstellung eines Überzugs abgesehen wird. Daher besteht die Erfindung aus einem bekannten Verfahren, worin, überraschenderweise, ein Schritt, der im Stand der Technik als entscheidend angesehen wird, weggelassen werden kann.

Bezüglich einem weiteren Aspekt besteht die Erfindung in einer unerwartetet neuen Verwendung eines bekannten Versiegelungsüberzugs, nämlich der Verwendung eines Versiegelungsüberzugs derjenigen Art, die normalerweise in Zuckerüberzugsverfahren verwendet wird, welche ein anderes Harz als HPMC oder ein Copolymer ausDimethylaminoethylmethacrylat und Methacrylsäureester ist, die auf eine Dosiseinheit aufgebracht wird, welche eine Zusammensetzung umfasst, die ein Steroid mit zwei Wasserstoffatomen an Position 3 des Steroidskeletts besitzt, zum Zweck den Austritt des Steroids aus der Zusammensetzung zu verhindern.

Die Tendenz der aktiven apolaren Verbindung aus der Zusammensetzung auszutreten ist von besonderer Bedeutung, wenn die Tablettenkerne oder Körnchen sehr niedrige Dosen der genannten apolaren aktiven Verbindung umfassen. Dies ist der Fall bei Tabletten und Körnchen, die das Progestagen Desogestrel, Allylestrenol, Ethylestrenol oder Lynestrol umfassen. Tabletten, die Desoge strel als aktiven Inhaltsstoff haben, umfassen gewöhnlich 25-150 ug und typischerweise 25, 50, 75, 100 oder 150 ug Desogestrel. Tabletten, die Allylestrenol als aktiven Inhaltsstoff haben, umfassen gewöhnlich 10-75 mg und typischerweise 25 mg Allylestrenol und Tabletten mit Ethylestrenol oder Lynestrenol als aktiven Inhaltsstoff umfassen gewöhnlich 0,5-10 mg und typischerweise 2,0 oder 2,5 mg Ethylestrenol oder Lynestrenol. Bezüglich Desogestrel, Allylestrenol, Ethylestrenol oder Lynestrenol, die als aktive Inhaltsstoffe in Verhütungsmitteln oder in Medikamenten der HET (Hormonersatztherapie) Verwendung finden, ist dies bezüglich Sicherheit und Verlässlichkeit nicht akzeptabel. Ein Verlust von zum Beispiel 10% der aktiven Substanz während der Lagerzeit hat daher eine dramatische Wirkung auf die Menge der aktiven Inhaltsstoffe in der Tablette und könnte zu einer Tablette führen, die weniger als den Schwellenwert der Menge des aktiven Inhaltsstoffes hat, um ihre volle Aktivität zu entfalten. Es wurde nun festgestellt, das der Zuckerüberzug auch für andere Zwecke als das Verhindern des Eintritts von Feuchtigkeit in die Tablette oder das Körnchen verwendet werden kann; er kann auch verwendet werden, um den Austritt eines Steroids mit zwei Wasserstoffatomen an Position 3 des Steroidskeletts, wie beispielsweise Desogestrel, Allylestrenol, Ethylestrenol oder Lynestrenol aus der Tablette oder dem Körnchen in die Umgebung zu verhindern. Die mit Zucker überzogene Dosiseinheit kann ausser dem Steroid mit zwei Wasserstoffatomen an Position 3 des Steroidskeletts, wie beispielsweise Desogestrel, Allylestrenol, Ethylestrenol oder Lynestrenol weiterhin ein Oestrogen umfassen.

Beispiele von Oestrogenen umfassen Ethinylestradiol, β- Estradiol, Mestranol (17α-Ethinylestradiol-3-methylether), Estron, Estradiolvalerat und andere Estradiolester sowie andere Verbindungen mit Oestrogenaktivität. Ethinylestradiol und β- Estradiol sind die bevorzugten Oestrogene.

Wie hierin verwendet, schliesst "Austritt" jeden Prozess ein, in dem das Steroid mit zwei Wasserstoffatomen in Position 3 des Steroidskeletts die Dosiseinheit frühzeitig verlässt.

Die Bezeichnung "Dosiseinheit" bezieht sich im Allgemeinen auf physisch diskrete Einheiten, die als Einzeldosen für Menschen oder Tiere geeignet sind, wobei jedes eine vorbestimmte Menge an aktivem Material (z. B. Oestrogen und/oder Desogestrel) enthält, die berechnet ist, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Beispiele solcher Dosiseinheiten sind Tabletten, Körnchen, Puder und Pillen.

Verfahren und Zusammensetzungen zur Herstellung verschiedener Dosiseinheiten, Exzipienten und Körnchen sind dem Fachmann bekannt. Verfahren und Zusammensetzungen zur Herstellung von Tabletten und Pillen sind beispielsweise in Remington's (18. Ausgabe, A. R. Gennaro (Hrsg.), Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990) auf den Seiten 1633 bis 1665 beschrieben.

Die Konzentration des Steroids oder der Steroide, die in der Tablettenmischung enthalten sind und unter Umständen die Dosiseinheit, wird selbstverständlich von der Stärke des speziellen Steroids, seiner beabsichtigten Verwendung und unter Umständen der Masse der Dosiseinheit abhängen. Die Menge eines Steroids oder der Steroide wird dem Fachmann gut bekannt sein.

Ein Tablettenkern oder Körnchen gemäss der Erfindung umfasst typischerweise ein Verdünnungsmittel und gegebenenfalls ein Bindemittel. Der Tablettenkern oder das Körnchen wird vorzugsweise auch ein Zerfallsagens enthalten.

Verdünnungsmittel oder "Füllexzipienten" sind Agenzien, die der Dosiseinheit zugegeben werden, um die Körnchenmasse und daraus resultierend die Masse der Dosiseinheit zu erhöhen. Das bevorzugte Verdünnungsmittel hinsichtlich dieser Verwendung ist Lak tose. Andere Verdünnungsmittel schliessen Mannit, Sorbit, Zellulose, Xylit, Dextrose, Fruktose, Kalziumphosphat, NaCaPO&sub4;, Saccharose und Mischungen davon ein. Das Verdünnungsmittel wird typischerweise 70 bis 95 Gewichtsprozent des steroidbeladenen Körnchens ausmachen.

Bindemittel sind Agenzien, die verwendet werden, um den Körnchen kohäsive Eigenschaften zu verleihen, was in stabileren Dosiseinheiten resultiert und schliessen Hydroxypropylzellulose, Amylopectin, Stärke, Povidon (Polyvinylpyrrolidon), Hydroxypropylmethylzellulose, Gelatine und auf Stärke basierende Bindemittel ein. Das bevorzugte Bindemittel zur Verwendung in der Erfindung ist Amylopectin. Das Bindemittel wird typischerweise 0,5 bis 5 Gewichtsprozent des resultierenden steroidbeladenen Tablettenkerns oder Körnchens ausmachen.

Zerfallsagenzien sind Substanzen oder Mischungen von Substanzen, die einer Tablette zugegeben werden, um ihr Aufbrechen oder ihren Zerfall nach der Verabreichung zu erleichtern. Typischerweise sind solche Agenzien modifizierte oder unmodifizierte Stärken, Lehme, kreuzverbundenes PVP, modifizierte oder unmodifizierte Zellulose, Gummi oder Algine. Die gegenwärtig am meisten bevorzugten Agenzien sind Maisstärke, Kartoffelstärke und Weizenstärke. Zerfallsagenzien werden typischerweise 5 bis 50 Gewichtsprozent, vorzugsweise 5 bis 15 Gewichtsprozent der resultierenden Tablettenmischung ausmachen.

Die Tablettenmischung kann in einem Mixer hergestellt werden. Die Tablettenmischung kann jedoch auch in einem Flüssigbettgranulator hergestellt werden und dann dem Mixer zugegeben werden, um später mit Steroid beladen zu werden.

Mixer zur Verwendung für die Erfindung sind käuflich erhältlich und sind fähig trockene Inhaltsstoffe mit einem das oder die Steroide enthaltenden Lösungsmittel zu mischen oder zu vermen gen. Vakuummixer, die gegen die Umgebung geschlossen sind, sind auf Grund der Sicherheit der Arbeiter und aus Umweltgründen bevorzugt, da das Lösungsmittel nicht in die Atmossphäre abgegeben wird und zur Wiederverwendung gesammelt werden kann.

Der "nasse" Teil, der dem Träger zugegeben wird, wird vorzugsweise aus dem Steroid oder den Steroiden bestehen, einem Antioxidationsmittel, und einem Gleitmittel, die alle in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert sind.

Gleitmittel sind Agenzien, die die Flussrate der Tablettengranulation verbessern, die Adhäsion des Tablettenmaterials an der Oberfläche von Patrizen und Matrizen verhindern, die Reibung zwischen den Partikeln reduzieren und den Auswurf der Tabletten aus der Patrizenhöhle erleichtern. Allgemein verwendete Gleitmittel sind Talk, langkettige Fettsäuren, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Kalziumstearat, Polyethylenglykol, Palmitinsäure und gehärtete Pflanzenöle. Das Gleitmittel wird typischerweise 0,25 bis 3 Gewichtsprozent der resultierenden Körnchen ausmachen.

Lösungsmittel zur Verwendung in der Erfindung sind vorzugsweise solche, die einen ausreichend niedrigen Siedepunkt bei Drücken haben, die in dem Vakuummixer erhalten werden können, um während des Verfahren zu verdampfen. Diese schliessen Aceton, Dichlormethan, Ethanol, Methanol, Isopropanol und Mischungen davon ein. Wenn mischbar, dann sollten diese organischen Lösungsmittel mit Wasser gemischt werden. Das Bindemittel muss in dem Lösungsmittel nicht sehr löslich sein.

Eine ausreichende Menge Lösungsmittel wird verwendet werden, um das Steroid oder die Steroide und falls vorhanden das Gleitmittel und das Antioxidationsmittel zu lösen und das Trägermittel zu befeuchten, ohne die Flusseigenschaften zu beeinträchtigen. Daher wird die in dem Verfahren verwendete Menge Lösungsmittel von der Stärke und den Lösungseigenschaften des speziellen Steroids oder der Steroide in dem speziellen Lösungsmittel, der Löslichkeit der anderen Komponenten in dem Lösungsmittel und der Grösse der zu befeuchtenden Trägermittelcharge abhängen. Lösungsmittel werden typischerweise 5 bis 20 Gewichtsprozent der Mischung aus Lösungs- und Trägermittel ausmachen. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird vorzugsweise ein Flussverstärker mit der medikamentbeladenen Tablettiermischung gemischt. Der Flussverstärker (z. B. Talk oder kolloidales Silikondioxid) verhindert ein Klumpen der Tablettenmischung. Flussverstärker werden typischwerweise 0,1 bis 3 Gewichtsprozent der resultierenden Mischung ausmachen.

Die Verwendung anderer herkömmlicher Additive oder "weiterer Exzipienten", z. B. Farbstoffe, Stabilisatoren oder Antioxidationsmittel, wird in Betracht gezogen. Stabilisatoren wie EDTA, Polyethylenglykol (PEG) und butyliertes Hydroxytoluol (BHT), kann, falls erwünscht, ebenfalls zugegeben werden, obwohl es nicht erforderlich ist. Das gegenwärtig am meisten bevorzugte Oxidationsmittel für die Verwendung in der Erfindung ist dl-α- Tocopherol. Andere medizische Agenzien (z. B. α-Estradiol) können ebenfalls in der Formulierung enthalten sein.

Die Tablettenmischung kann auch durch ein lösungsmittelfreies Verfahren erhalten werden. Die aktiven Inhaltsstoffe können trocken gemischt werden, z. B. mit sprüh-getrockneter Laktose, um eine Tablettiermischung zu erhalten, die frei von Lösungsmittelspuren ist. Geeignete Verfahren für trockengemischtes Desogestrel sind unter anderem in der USP 3,432,507 und der EP-A- 503,521 beschrieben, die die durch Referenz eingeschlossen sind.

Die Tablettiermischung kann dann mit Hilfe dem Fachmann gut bekannter Mittel tablettiert werden.

Für die Überzugsschicht gemäss der vorliegenden Erfindung können solche Substanzen und Zusammensetzungen verwendet werden, die normalerweise als Versiegelungsüberzug verwendet werden. Versiegelungsüberzüge, die in Zuckerüberzugsverfahren verwendet werden, bestehen gewöhnlich aus Alkohollösungen (ungefähr 10 bis 30 % Feststoffe) aus Harzen, wie Schellack, Zein, Zelluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetatphthalat. Schellack wird vorzugsweise in der Form einer auf Schellack basierenden Formulierung, die Polyvinylpyrrolidon enthält, verwendet. Andere geeignete polymere Lösungen können als Versiegelungsüberzug verwendet werden, wie ein Copolymer aus Dimethylaminoethylmethacrylat und Methacrylsäureester (Eudragit®). Der Versiegelungsüberzug ist vorzugsweise Eudragit® E12,5 oder Sepifilm® SN. Letztere ist eine Zusammensetzung, die unter anderem Schellack umfasst.

Gemäss der Erfindung wird von einem solchen Versiegelungsüberzug Gebrauch gemacht, der auf eine Dosiseinheit aufgebracht wird, die eine Zusammensetzung, welche ein wie zuvor beschriebenes Steroid umfasst, enthält, zum Zweck den Austritt des Steroids aus der Zusammensetzung zu verhindern. Obwohl die besten Ergebnisse bei der Verwendung von Eudragit® erzielt wurden, das daher der am meisten bevorzugte Versiegelungsüberzug ist, der als Überzugsschicht verwendet wird, besteht die Erfindung im Prinzip darin, das Versiegelungsüberzüge im Allgemeinen für den genannten Zweck verwendet werden können.

Die Überzugsschicht kann unter Verwendung der gleichen Apparatur wie bei einem Zuckerüberzugsverfahren angewendet werden. Wie in der EP 659 432 beschrieben, sollte dies eine Vorrichtung sein, in der Temperatur, Feuchtigkeit und Staub genau kontrolliert werden können. Grosse Überzugspfannen, vorzugsweise aus rostfreiem Stahl und gewöhnlich mit 1 m Durchmesser und 75 cm Tiefe werden verwendet. Viele andere Variationen und Grössen sind ebenfalls gebräuchlich. Insbesondere sind im Stand der Technik die Accela-Cota- und Pellegrini-Pfannen als geeignetes Pfannendesign bekannt.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann daher als Zuckerüberzugsverfahren, das auf einer frühen Stufe beendet werden kann, nämlich nach dem Aufbringen eines Versiegelungsüberzugs, durchgeführt werden. Normalerweise sind mindestens zwei Versiegelungsüberzüge notwendig, es können jedoch sechs oder mehr Versiegelungsüberzüge aufgebracht werden. Bestäubende Verbindungen wie asbestfreier Talk und Terra alba können zugegeben werden, um ein Kleben der Tablettenkerne und Körnchen aneinander oder an der Pfanne während dem Versiegeln zu verhindern.

Die Erfindung wird weiterhin an Hand von Beispielen veranschaulicht.

BEISPIEL 1

Mit einem Überzug versehene Tabletten wurden aus Amylopectin- Kernen von 80 mg mit einem Durchmesser von 6 mm und einem Krümmungsradius von 9 mm hergestellt. Die Zusammensetzung des Kerns ist in der Tabelle dargestellt. Die Überzugsschicht bestand aus Eudragite E12,5 : 12,5% Dimethylaminoethylmethacrylat und Methacrylsäureestercopolymer, 87,5% 2-Propanol.

Das aktive Amylopectingranulat wurde zu 50 kg unter Verwendung des in der EP 659 432 beschriebenen Verfahrens hergestellt. Ein 3%-iger Überschuss der aktiven Inhaltsstoffe wurde verwendet, um Verluste des 50 kg-Ansatzes auszugleichen. Das Granulat wurde in Tabletten mit den obengenannten Dimensionen gepresst.

Tabelle: Zusammensetzung der Kerne

Inhaltsstoffe mg/Kern

Desogestrel 0,150

Ethinylestradiol 01030

dl-α-Tocopherol 0,080

Magnesiumstearat 0,40

Kartoffelstärke 8,08

Amylopectin 1,43

Lactose bis: 80,00

Eine Menge von 3 kg Tablettenkernen wurde in eine Zuckerüberzugspfanne gegeben. Zu dem rotierenden Tablettenbett wurden in Mengen von etwa 90 g 360 g einer Lösung aus 45 g des Copolymers aus Dimethylaminoethylmethacrylat und Methacrylsäureester in 2- Propanol zugegeben. Talk wurde trocken zugegeben, um ein Kleben der Tablettenkerne zu verhindern. Anschliessend wurden die Tablettenkerne herausgenommen und bei 30ºC über Nacht getrocknet. Die Zusammensetzung der Überzugsschicht wurde auf 1, 20 mg Dimethylaminoethylmethacrylat und Methacrylsäureester-Copolymer und 4,80 mg Talk berechnet.

Die Menge des Desogestrel-Austritts aus der Tablette wurde mittels eines Sublimations-Tests ermittelt. In diesem Test wurden Tabletten 72 Stunden bei einem Druck von 150 mbar bei einer Temperatur von 70ºC aufbewahrt und der Austritt von Desogestrel aus der Tablette gemessen.

Der gemessene Prozentsatz an ausgetretenem Desogestrel betrug 0,3%.

BEISPIEL 2

Überzogene Tabletten wurden mit den gleichen Amylopectin-Kernen wie in Beispiel 1 hergestellt und hatten die gleiche Zusammensetzung. Die Überzugsschicht bestand aus Sepifilm®*SN. Schellack 20-26%, acetylierte Monoglyceride 7-11%, Polyvinylpyrrolidon K30 < 5%, Ethylalkohol 60-70%.

Eine Menge von 3 kg Tablettenkernen wurde in eine Zuckerüberzugspfanne gegeben. Zu dem rotierenden Tablettenbett wurden in Mengen von etwa 90 g 260 g Sepifilm SN gegeben. Talk wurde trocken zugegeben, um ein Kleben der Tablettenkerne zu verhindern. Anschliessend wurden die Tablettenkerne herausgenommen und bei 30ºC über Nacht getrocknet. Die Zusammensetzung der Überzugsschicht wurde auf 2,40 mg Schellack, acetylierte Monoglyceride und Polyvinylpyrrolidon K30 und 4,80 mg Talk berechnet.

Die Menge des Desogestrel-Austritts wurde wie oben beschrieben bestimmt.

Der gemessene Prozentsatz an aus den Tabletten ausgetretenem Desogestrel betrug 0,7%.

BEISPIEL 3 (vergleichend)

Es wurden Tabletten mit der gleichen Zusammensetzung und dem gleichen Ausmass wie in den vorherigen Beispielen hergestellt. Das Überzugsverfahren wurde weggelassen, um Tabletten ohne Überzug herzustellen.

Die Menge des Desogestrel-Austritts aus den Tabletten wurde wie oben beschrieben bestimmt.

Der gemessene Prozentsatz an aus den Tabletten ausgetretenem Desogestrel betrug 13,9%.


Anspruch[de]

1. Dosiseinheit, welche eine Zusammensetzung enthält, die ein Steroid mit zwei Wasserstoffatomen in Position 3 des Steroidskeletts umfasst, wobei die äussere Oberfläche der Dosiseinheit von einer Beschichtung überzogen ist, die dazu dient, den Austritt des Steroids aus der Zusammensetzung zu verhindern, dadurch gekennzeichnet, dass die äussere Oberflächenschicht ein Versiegelungsüberzug derjenigen Art ist, der normalerweise für Zuckerüberzugsverfahren verwendet wird, welcher ein anderes Harz als HPMC oder einem Copolymer aus Dimethylaminoethylmethacrylat und Methacrylsäureester ist, wobei der Versiegelungsüberzug direkt auf die Dosiseinheit aufgebracht wird.

2. Dosiseinheit gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Versiegelungüberzug eine Zusammensetzung ist, die Schellack umfasst.

3. Dosiseinheit gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Steroid Desogestrel, Allylestrenol, Ethylestrenol oder Lynestrenol ist.

4. Dosiseinheit gemäss einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung weiterhin ein Oestrogen umfasst.

5. Dosiseinheit gemäss einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Tablettenkern oder ein Körnchen ist.

6. Verfahren zur Herstellung einer mit einem Uberzug versehenen Dosiseinheit gemäss Anspruch 1, welches das Herstellen einer Dosiseinheit umfasst, die eine Zusammensetzung enthält, welche ein Steroid mit zwei Wasserstoffatomen an Position 3 des Steroidskeletts besitzt und Unterziehen der Dosiseinheit von Schritten, die das Aufbringen eines Versiegelungsüberzugs umfassen, dadurch gekennzeichnet, dass nach dem Aufbringen des Versiegelungsüberzugs von allen weiteren Schritten zur Herstellung eines Überzugs abgesehen wird.

7. Die Verwendung eines Versiegelungsüberzugs derjenigen Art, die normalerweise bei Zuckerüberzugsverfahren verwendet wird, welcher ein anderes Harz als HPMC oder ein Copolymer eines Dimethylaminoethylmethacrylats und Methacrylsäureesters ist, der auf eine Dosiseinheit aufgebracht wird, die eine Zusammensetzung enthält, welche ein Steroid mit zwei Wasserstoffatomen an Position 3 des Steroidskeletts umfasst, zum Zweck des Verhinderns des Austritts des Steroids aus der Zusammensetzung.







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