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Dokumentenidentifikation DE69703543T2 31.05.2001
EP-Veröffentlichungsnummer 0901453
Titel VERFAHREN ZUR DURCHFÜHRUNG ORGANISCHER REAKTIONEN
Anmelder Personal Chemistry i Uppsala AB, Uppsala, SE
Erfinder LINDEBERG, Gunnar, S-754 37 Uppsala, SE;
LARHED, Mats, S-752 64 Uppsala, SE;
HALLBERG, Anders, S-756 46 Uppsala, SE
Vertreter HOFFMANN · EITLE, 81925 München
DE-Aktenzeichen 69703543
Vertragsstaaten BE, DE, DK, ES, FR, GB, IT, NL, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 14.05.1997
EP-Aktenzeichen 979233871
WO-Anmeldetag 14.05.1997
PCT-Aktenzeichen SE9700794
WO-Veröffentlichungsnummer 9743230
WO-Veröffentlichungsdatum 20.11.1997
EP-Offenlegungsdatum 17.03.1999
EP date of grant 15.11.2000
Veröffentlichungstag im Patentblatt 31.05.2001
IPC-Hauptklasse C07B 37/00

Beschreibung[de]
Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren für Übergangsmetall-katalysierte organische Reaktionen, umfassend einen Erwärmungsschritt. Präziser betrifft die Erfindung organische Reaktionen, die mit Palladium, außer Pd/C, katalysiert sind unter Mikrowellenenergie. Eine Art der betroffenen organischen Reaktionen sind Kupplungsreaktionen, in denen neue Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen gebildet werden.

Hintergrund der Erfindung

Übergangsmetall-katalysierte Reaktionen spielen seit einer sehr langen Zeit eine Rolle in der organischen Synthese. Vor 25 Jahren wurden die ersten Beispiele der Verwendung von Palladium als Katalysator für Kupplungsreaktionen offenbart. Seitdem wurden dem Erweitern des Anwendungsbereichs von Palladium-katalysierten Reaktionen enorme Anstrengungen gewidmet. Unter diesen stellen die Heck-Reaktion¹, die Stille-Reaktion² und die Suzuki-Reaktion³ wahrscheinlich die am meisten angewendeten und verläßlichsten Reaktionen dar, wenn man die Reaktionen, die zur Bildung von neuen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen führen, berücksichtigt. Diese Reaktionen erlauben die Anwesenheit einer großen Vielfalt von Substituenten, die an die Reaktanden gebunden sind, und verdienen besondere Aufmerksamkeit aufgrund der Einfachheit der experimentellen Verfahren. Die Heck-Reaktion, die eine vinylische Substitutionsreaktion ist, wird am häufigsten mit Olefinen und Organohalogeniden oder -triflaten als Reaktanden durchgeführt. Kupplungen von Organozinn-Reagenzien mit Organohalogeniden oder -triflaten werden Stille-Reaktionen genannt. Die verwandten Kupplungen von Organoboronsäuren und/oder Organoboronsäureestern mit Organohalogeniden oder -triflaten werden Suzuki-Reaktionen genannt. Diese Reaktionen sind von äußerster Wichtigkeit in der organischen Synthese und haben alle in der kombinatorischen Chemie (CC) Verwendung gefunden, manchmal als Schlüsselreaktionen zur Bildung einer chemischen Bibliothek&sup4;. Kombinatorische Chemie wird entweder in Lösung oder bevorzugt an einer festen Phase durchgeführt. Kombinatorische Chemie kombiniert mit Hochdurchsatz-Screening (High Throughput Screening (HTS)) hat die Drug Discovery Programme in der pharmazeutischen Industrie während der letzten Jahre&sup5; revolutioniert.

In der kombinatorischen Chemie ist der Faktor der Reaktionszeit von Wichtigkeit. Schnelle Reaktionen sind wünschenswert. Die langen Reaktionszeiten, die oft bei den oben dargestellten Palladium-katalysierten Kupplungsreaktionen benötigt werden, sind daher in diesem Zusammenhang eine schwerwiegende Einschränkung. Während einige Kombinationen von Reaktanden eine schnelle Umsetzung erlauben und die effiziente Verwendung in der kombinatorischen Chemie gezeigt wurde, verlangt die Mehrheit von Reaktantkombinationen unakzeptable Reaktionszeiten zur Beendigung. In bezug auf die Palladium-katalysierten Heck-, Stille- oder Suzuki-Reaktionen führt die versuchte Erhöhung der Umsetzungsrate durch Erhöhen der Reaktionstemperatur auf über 130 bis 150ºC meistens zu einem Zusammenbruch des katalytischen Systems bevor eine vollständige Umsetzung erreicht wird. Produktzersetzung wird häufig beobachtet und eine Mischung von ungewünschten Nebenprodukten wird gebildet.

Stand der Technik

Mikrowellen-unterstütze Übergangsmetall-katalysierte Reaktionen von Doppelbindungen, einschließlich Hydrierung, katalysiert durch RaNi oder Pd/C,&sup6; und Addition von chlorierten Kohlenwasserstoffen an Doppelbindungen, katalysiert durch CuI&sup7;, wurden berichtet.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Durchführung einer organischen Reaktion bereit, die mit Palladium, außer Pd/C, katalysiert wird, wobei die organische Reaktion eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Kupplungsreaktion ist, die ausgewählt wird aus

(i) Reaktionen vom Heck-Typ, in denen eine erste organische Verbindung, Org¹X, mit einer zweiten organischen Verbindung, H-Olefin, umgesetzt wird, um ein Produkt, Org¹- Olefin, zu liefern,

(ii) Reaktionen vom Stille-Typ, in denen eine erste organische Verbindung, Org¹X, mit einer zweiten organischen Verbindung, R¹&sub3;Sn-Org², umgesetzt wird, um ein Produkt, Org¹-Org², zu liefern, und

(iii) Reaktionen vom Suzuki-Typ, in denen eine erste organische Verbindung, Org¹X, mit einer zweiten organischen Verbindung, R²&sub2;B-Org³, umgesetzt wird, um ein Produkt, Org¹-Org³, zu liefern,

wobei in diesen Reaktionen:

Org¹ ausgewählt wird aus Aryl, Heteroaryl, Vinyl, Acetylenyl, Alkyl, Allyl, Benzyl, Acyl und Benzoyl, und aus mono- oder polysubstituiertem Aryl, Heteroaryl, Vinyl, Acetylenyl, Alkyl, Allyl und Benzoyl;

X ausgewählt wird aus Halogenid, Triflat, Mesitylat, Nonäflat, Cärbonylhalogenid, Sulfonylhalogenid, Perfluoralkylsulfonat, Arylphosphat, Alkylphosphat, Diarylarsin, Diarylphosphin, Diarylstibin, Aryliodoniumsalz und Diazoniumsalz;

H-Olefin ein Olefin mit einer Doppelbindung und einem olefinischen Wasserstoffatom ist, wobei die Doppelbindung im H-Olefin entweder unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert ist;

R¹ ausgewählt wird aus Alkyl, Aryl und Heteroaryl, und aus mono- oder polysubstituiertem Alkyl, Aryl und Heteroaryl;

Org² und Org³ beide ausgewählt werden aus Aryl, Heteroaryl, Vinyl, Acetylenyl, Alkyl, Allyl und Benzyl, und aus mono- oder polysubstituiertem Aryl, Heteroaryl, Vinyl, Acetylenyl, Alkyl, Allyl und Benzyl; und

R² ausgewählt wird aus Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy und Heteroaryloxy;

wobei das Verfahren den Schritt umfasst, Mikrowellenenergie für die organische Reaktion bereitzustellen, um die organische Reaktion zu erwärmen.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

1. Palladium-katalysierte Kupplungen in Lösung

Die Mikrowellen-unterstützte Methode 8 basiert auf einem schnellen Erwärmen der Reaktionsmischungen auf hohe Temperaturen. Die Erfinder haben überraschenderweise herausgefunden, daß die Heck-, Stille- und Suzuki-Reaktionen, bei denen labile Organoübergangsmetall-Zwischenprodukte eine zentrale Rolle im katalytischen Zyklusspielen, mit den extremen Temperaturen, die in diesen Reaktionen verwendet werden, vereinbar sind. Es wurde herausgefunden, daß die Heck-, Stille- und Suzuki-Reaktionen nach einer sehr kurzen Reaktionszeit (2 bis 7 min) die Isolierung von Reaktionsprodukten in hohen Ausbeuten und auch mit hoher Reinheit erlauben, wenn die Mikrowellen-unterstützte Technologie angewendet wird, vergleiche Tabelle 1 unten. Die entsprechenden Reaktionen durchgeführt mit Standarderwärmen benötigen Stunden, um gemäß der Literatur zufriedenzustellende Ausbeuten zu erreichen, wie in Tabelle 1 gezeigt. Während eine Erhöhung der Reaktionstemperatur im zweiten Fall oft komplexe Reaktionsmischungen liefert, führen die Mikrowellen-unterstützen Reaktionen im wesentlichen zu keinen unerwünschten Nebenprodukten. Bevorzugt ist die Mikrowellenenergie ausschließlich oder hauptsächlich in Form einer stehenden Welle.

Die Erfinder haben Aryljodide, Arylbromide und Aryltriflate mit verschiedenen Olefinen (Heck-Reaktionen) umgesetzt. Diese Olefine wurden ausgewählt, um einen Vergleich von Mikrowellen-unterstützten Reaktionen mit herkömmlich erwärmten Reaktionen in bezug auf Regio- und Stereoselektivität sowie Doppelbindungs-Isomerisierung zu erlauben. Die Reaktionen wurden in verschlossenen Pyrex- Gefäßen durchgeführt und ein kommerziell erhältlicher Reaktor, der kontinuierliche Bestrahlung erzeugt, wurde verwendet. Unsere anfänglichen Screening-Experimente mit verschiedenen Lösungsmitteln legten nahe, daß DMF für alle getesteten Reaktantkombinationen geeignet ist. Acetonitril, Ethanol, Wasser, DME und NMP sind Beispiele anderer geeigneter Lösungsmittel. Mit Ausnahme von Reaktionsmaßstab, Lösungsmittel und Erwärmungsverfahren wurden die Reaktionen, um einen genauen Vergleich zu ermöglichen, bei Reaktionsbedingungen durchgeführt, die mit den in den zitierten Literaturangaben beschriebenen Originalverfahren identisch sind. Die Erfinder beabsichtigten Mikrowellen- unterstützte Reaktionen in der kombinatorischen Chemie einzusetzen und das Hauptziel war die Minimierung der Reaktionszeiten. Die Bestrahlungsleistungen wurden verändert, um eine vollständige Umsetzung des arylierenden Mittels in weniger als 7 min zu erlauben.

Methylacrylat wurde in 3,5 min bei 60 W in den entsprechenden Zimtsäureester in einem Standard-Heck-Reaktionsmedium sanft umgesetzt. Die gleiche Umwandlung konnte bei einer niedrigeren Leistung durchgeführt werden, obwohl eine längere Reaktionszeit benötigt wurde. Um einen vollständigen Verbrauch von 1-Jodnaphthalin bei einer Reaktion mit Acrylnitril in der gleichen Reaktionszeit zu erreichen, wurde eine Leistung von 80 W verwendet. Während Methylacrylat ausschließlich das E-Isomer liefert, erzeugt die Reaktion mit Acrylnitril eine Mischung des E- und Z-Isomers (E/Z = 4/1), wie aus verwandten Standardreaktionen mit diesem Olefin erwartet wird. Arylierung von Styrol mit Jodbenzol liefert in Übereinstimmung mit dem Originalverfahren ein Verhältnis terminal/intern von 19/1. Mikrowellen-unterstützte Arylierung von Dihydrofuran nach dem Originalverfahren von Larock liefert eine Mischung von Doppelbindungs-Isomeren. 2-Phenyl- 2,3-dihydrofuran wurde in ordentlicher Ausbeute isoliert. Eine Reaktionszeit von 6 min bei 30 W wurde in diesem Fall benötigt im Vergleich zu 24 h bei 80ºC wenn Standarderwärmen verwendet wird. Für Studien der Regioselektivität in bezug auf die Richtung der Insertion, wurden Alkylvinylether als Substrate verwendet. Es wurden Verfahren entwickelt, die entweder elektronisch kontrollierte interne Arylierung durch Anwenden von zweizähnigen Liganden oder alternativ Chelatbildungs-kontrollierte terminale Arylierung erlauben. Mikrowellen-unterstützte Arylierung von Butylvinylether mit Aryltriflat liefert eine Mischung von α-arylierten Vinylether und dem entsprechenden Acetophenon. 4-Acetyl-tert-butylbenzol konnte in guter Ausbeute isoliert werden, nachdem die Reaktion in Anwesenheit einer geringen Mengen von Wasser durchgeführt wurde. Die Reaktion von Dimethylaminoethylvinylether mit 2-Naphthyltriflat als Substrat stellt ein Beispiel einer trägen Reaktion dar, die 9 h bei 60ºC benötigt, um ordentliche Ausbeuten an gekuppelten Produkten zu gewährleisten. In der Mikrowellen- unterstützten Reaktion war es wesentlich eine niedrige Leistung, 35 W, einzusetzen, um eine Zersetzung des katalytischen Systems zu vermeiden. Eine längere Reaktionszeit, 7 min. wurde daher benötigt. Eine hochregioselektive Arylierung am terminalen Kohlenstoff fand statt, und gleiche Mengen des E- und Z-Isomers wurden in vollständiger Übereinstimmung mit den Vergleichsverfahren gebildet. Allydimethylamin und Allyltrimethylsilan wurden beide erfolgreich am internen olefinischen Kohlenstoffatom mit hoher Regioselektivität nach 5 min aryliert.

Suzuki-Kupplung von Phenylboronsäure mit 4-Bromtoluol sowie Stille-Kupplung von 4-Acetylphenyltriflat finden mit Mikrowellenbestrahlung sanft statt.

Arylierung von Styrol mit 4-Brom-1-jodbenzol liefert in Übereinstimmung mit dem Originalverfahren ein Verhältnis terminal/intern von 15/1. Das Ergebnis dieser Reaktion zeigt, daß die Mikrowellenbestrahlung, verglichen mit der Originalreaktion, die gleiche Selektivität in bezug auf die Halogenid-Verdrängung liefert und ausschließlich eine Substitution des Jodatoms stattfindet. Keine von einer Brom- Substitution abgeleiteten Produkte wurden gebildet, dadurch wird das Potential der Technologie der Mikrowellenbestrahlung für die kombinatorische Chemie gezeigt. Das Bromatom bleibt intakt und stellt einen Angriffspunkt für weitere nachfolgende Palladium-katalysierte Umwandlungen dar.

2. Palladium-katalysierte Kupplungen an festem Träger

Die Erfinder haben herausgefunden, daß Palladium-katalysierte Reaktionen auf Polymerträgern kompatibel mit der Mikrowellen- unterstützten Methode sind. Bevorzugt ist die Mikrowellenenergie ausschließlich oder hauptsächlich in Form einer stehenden Welle. Hohe Ausbeuten der Produkte mit hoher Reinheit wurden nach kurzen Reaktionszeiten isoliert. Keine oder sehr eingeschränkte Zersetzung der festen Phase wurde beobachtet. Beispiele von Mikrowellen-unterstützten Suzuki- Kupplungen auf fester Phase werden in Tabelle 2 unten gezeigt. Wir kuppelten 4-Jod- und 4-Brombenzoesäure an Rink- Harz¹&sup8; (Tentagel¹&sup9;) und führten die Palladium-katalysierten Reaktionen mit Aryl- und Heteroarylboronsäure substituiert mit einer Anzahl von Substituenten durch. Arylbrom- und Aryljod-Gruppen am Harz sind beide gute Kupplungspartner für Organoboronsäuren.

Ein Beispiel einer Stille-Kupplung an fester Phase und ein Beispiel einer Heck-Kupplung an fester Phase sind in Tabelle 3 gezeigt.

Eintrag 15 in Tabelle 2 zeigt, daß die Mikrowellentechnologie eine selektive Kupplung von 4-Bromphenylboronsäure an an das Harz gebundene Aryljodid erlaubt. Das Organojodid ist reaktiver und das Bromatom wird nicht verdrängt. Eine hohe Chemoselektivität wird erreicht und das Bromaton stellt einen Angriffspunkt für nachfolgende Reaktionen dar.

Tabelle 1. Palladium-katalysierte Kupplungsreaktionen in Lösung unter Mikrowellenbestrahlung
Tabelle 1. Palladium-katalysierte Kupplungsreaktionen in Lösung unter Mikrowellenbestrahlung
Tabelle 2. Suzuki-Kupplungsreaktionen an fester Phase unter Mikrowellenbestrahlunga

a) Isolierte Ausbeute (basierend auf der Kapazität des Fmoc TentaGel S RAM-Harzes). Nach Korrektur (mittels ¹H-NMR) für das freigesetzte PEG im Abspaltungsschritt bestimmt. Reinheit > 95% mittels GC/MS.

b) 6,00 min bei 30 W bestrahlt. Reinheit > 80% mittels GC/MS.

Tabelle 3. Stille- und Heck-Kupplungsreaktionen an fester Phase unter Mikrowellenbestrahlunga

a) Isolierte Ausbeute (basierend auf der Kapazität des Fmoc TentaGel S RAM-Harzes).

Reinheit > 95% mittels GC/MS.

b) Das Verhältnis von Phenyl-zu-Butyl-Übertragung im isolierten Produkt war gemäß ¹H-NMR 9 : 1.

c) 76% Umwandlung gemäß GC/MS.

Vergleich der Produktmuster nach Mikrowellen- und Standarderwärmen

In Lösung: Das Produktmuster nach Mikrowellen-unterstützten Palladium-katalysierten Reaktionen und nach Standarderwärmen wurde verglichen. Für die Reaktionen wurden Eintrag 4 und Eintrag 5 (siehe Tabelle 1 oben) für detailliertere Studien ausgewählt. Bei den Standard-Erwärmungsexperimenten gab es eine optimale Anfangsumsetzungsrate der Arylhalogenide bei 150 bis 170ºC. Die Reaktion in Eintrag 4, die das einfachste System in Tabelle 1 darstellt, wird ohne zugegebenen Liganden durchgeführt und liefert ein stabiles Produkt, sie kann bei 150ºC mit ungefähr der gleichen Reaktionszeit wie mit der Mikrowellentechnologie durchgeführt werden. Bei beiden Erwärmungstechniken wird eine minimale Menge von Nebenprodukten gebildet. Die Reaktion in Eintrag 5 stellt ein komplizierteres System dar. Standarderwärmungsverfahren (125-150ºC) liefern hierbei eine sehr komplizierte Produktmischung, die weniger als 20% des gewünschten Produkts enthält.

An festem Träger: Wir haben die Produktmuster nach Mikrowellen-assistierten Palladium-katalysierten Reaktionen und nach Standarderwärmen verglichen. Standarderwärmen über 170ºC ist mit dem festem Träger nicht vereinbar.

Experimenteller Teil

(E)-4-Methoxyzimtsäuremethylester. Tabelle 1, Eintrag 1. In dem Reaktionsrohr wurden 4-Jodanisol (0,234 g, 1,0 mmol), Methylacrylat (0,108 g, 1,25 mmol), Palladiumacetat (0,00225 g, 0,01 mmol), Tri-n-butylamin (0,185 g, 1,0 mmol) und 0,50 ml DMF in Stickstoffatmosphäre gemischt. Der Inhalt des Kolbens wurde 3,50 min mit einer Leistung von 60 W bestrahlt. Nach dem Abkühlen wurde die Produktmischung in 25 ml Wasser gegossen und dreimal mit 25 ml DCM extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 25 ml Wasser gewaschen und zu einen Öl konzentriert. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von i-Hexan/Diethylether (4/l) als Eluenten gereinigt. Die Ausbeute war 70% (weißer Feststoff).

(E)-4-Cyanozimtsäuremethylester. Tabelle 1, Eintrag 2. In dem Reaktionsrohr wurden 4-Brombenzonitril (0,182 g, 1,0 mmol), Methylacrylat (0,108 g, 1,25 mmol), Palladiumacetat (0,00225 g, 0,01 mmol), Tri-o-tolylphosphin (0,0122 g, 0,04 mmol), Triethylamin (0,127 g, 1,25 mmol) und 0,50 ml DMF in Stickstoffatmosphäre gemischt. Der Inhalt des Kolbens wurde 3,50 min mit einer Leistung von 60 W bestrahlt. Nach dem Abkühlen wurde die Produktmischung in 25 ml Wasser gegossen und dreimal mit 25 ml DCM extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 25 ml Wasser gewaschen und zu einem Öl konzentriert. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von i-Hexan/Diethylether (1/l) als Eluent gereinigt. Die Ausbeute war 94% (blaßgelbe Kristalle).

(E)-Stilben. Tabelle 1, Eintrag 3. In dem Reaktionsrohr wurden Jodbenzol (0,204 g, 1,0 mmol), Styrol (0,130 g, 1,25 mmol), Palladiumacetat (0,00225 g, 0,01 mmol), Tri-n- butylamin (0,185 g, 1,0 mmol) und 0,50 ml DMF unter Stickstoffatmosphäre gemischt. Der Inhalt des Kolbens wurde 2,50 min mit einer Leistung von 90 W bestrahlt. Nach dem Abkühlen wurde die Produktmischung in 25 ml Wasser gegossen und dreimal mit 25 DCM extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 25 ml Wasser gewaschen und zu einem Öl konzentriert. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von i-Hexan als Eluent gereinigt. Die Ausbeute war 87% (weiße Kristalle, terminale/interne Arylierung 19/1).

1-Naphthylacrylnitril. Tabelle 1, Eintrag 4. In dem Reaktionsrohr wurden 1-Jodnaphthalin (0,254 g, 1,0 mmol), Acrylnitril (0,066 g, 1,25 mmol), Palladiumacetat (0,00225 g, 0,01 mmol), Triethylamin (0,50 ml) und 0,50 ml DMF in Stickstoffatmosphäre gemischt. Der Inhalt des Kolbens wurde 3,50 min mit einer Leistung von 80 W bestrahlt. Nach dem Abkühlen wurde die Produktmischung in 25 ml Wasser gegossen und dreimal mit 25 ml DCM extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 25 ml Wasser gewaschen und zu einem Öl konzentriert. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von i-Hexan/Diethylether (2/1) als Eluent gereinigt. Die Ausbeute war 90% (weißer Feststoff, trans/cis 4/l).

2-Phenyl-2,3-dihydrofuran. Tabelle 1, Eintrag 5. In dem Reaktionsrohr wurden Jodbenzol (0,102 g, 0,5 mmol), Dihydrofuran (0,350 g, 5,0 mmol), Palladiumacetat (0,00281 g, 0,0125 mmol), Kaliumacetat (0,147 g, 1,5 mmol), n-Bu&sub4;NCl (0,139 g, 0,5 mmol), Triphenylphosphin (0,00328 g, 0,0125 mmol) und 1,0 ml DMF in Stickstoffatmosphäre gemischt. Der Inhalt des Kolbens wurde 6,00 min mit einer Leistung von 60 W bestrahlt. Nach dem Abkühlen wurde die Produktmischung in 25 ml Wasser gegossen und dreimal mit 25 ml DCM extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 25 ml Wasser gewaschen und zu einem Öl konzentriert. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Pentan/Diethylether (19/l) als Eluent gereinigt. Die Ausbeute war 58% (gelbes Öl).

4-t-Butylacetophenon. Tabelle 1, Eintrag 6. In dem Reaktionsrohr wurden 4-t-Butylphenyltriflat (0,282 g, 1,0 mmol), Butylvinylether (0,25 g, 2,5 mmol), Palladiumacetat (0,00561 g, 0,025 mmol), DPPP (0,0206 g, 0,050 mmol), Triethylamin (0,121 g, 1,2 mmol), 0,075 ml Wasser und 0,75 ml DMF in Stickstoffatmosphäre gemischt. Der Inhalt des Kolbens wurde 2,50 min mit einer Leistung von 55 W bestrahlt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in 25 ml Wasser gegossen und dreimal mit 25 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit 25 ml Salzlösung gewaschen und zu einem Öl konzentriert. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von i-Hexan/Diethylether (7/l) als Eluent gereinigt. Die Ausbeute war 77% (klares Öl).

N,N-Dimethyl-2-[2-(2-naphthyl)ethenyloxy]ethanamin. Tabelle 1, Eintrag 7. In dem Reaktionsrohr wurden 2-Naphthyltriflat (0,276 g, 1,0 mmol), [2-(Dimethylamino)ethoxy]ethen (0,23 g, 2, 0 mmol), Palladiumacetat (0,00673 g, 0,030 mmol), Triphenylphosphin (0,0173 g, 0,066 mmol), Triethylamin (0,202 g, 2,0 mmol) und 0,75 ml DMF in Stickstoffatmosphäre gemischt. Der Inhalt des Kolbens wurde 7,00 min mit einer Leistung von 35 W bestrahlt. Nach dem Abkühlen wurde die Produktmischung mit 50 ml Pentan verdünnt, in einen Scheidetrichter überführt und mit 2 · 25 ml Wasser gewaschen. Zusätzliche Extraktion der wäßrigen Phasen wurde mit 25 ml Pentan durchgeführt. Die vereinigten organischen Teile wurden dann fünfmal mit 20 ml 0,1 M HCl behandelt. Die wäßrigen Extrakte wurden vereinigt, in einen Kolben, der einen Überschuß NaOH (1,0 M) enthielt, gegossen und mit 2 · 50 ml Pentan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und durch Einengen konzentriert. Die Ausbeute war 87% (gelbes Öl, trans/cis 1/1).

2-(4-Cyanophenyl)allyltrimethylsilan. Tabelle 1, Eintrag 8. In dem Reaktionsrohr wurden 4-Cyanophenyltriflat (0,251 g, 1,0 mmol), Allyltrimethylsilan (0,571 g, 5,0 mmol), Palladiumacetat (0,00673 g, 0,030 mmol), DPPF (0,0366 g, 0,066 mmol), Kaliumcarbonat (0,207 g, 1,5 mmol) und 1,0 ml Acetonitril in Stickstoffatmosphäre gemischt. Der Inhalt des Kolbens wurde 5,00 min mit einer Leistung von 50 W bestrahlt. Nach dem Abkühlen wurde die Produktmischung in 25 ml Wasser gegossen und dreimal mit 25 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit 25 ml Salzlösung gewaschen und zu einem Öl konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch wiederholte Kugelrohrdestillation gereinigt. Die Ausbeute war 54% (klares Öl).

2-(2-Naphthyl)N-allyldimethylamin. Tabelle 1, Eintrag 9. In dem Reaktionsrohr wurden 2-Naphthyltriflat (0,276 g, 1,0 mmol), N-Allyldimethylamin (0,426 g, 5,0 mmol), Palladiumacetat (0,00673 g, 0,030 mmol), DPPF (0,0366 g, 0,066 mmol), Kaliumcarbonat (0,207 g, 1,5 mmol) und 1,0 ml Acetonitril in Stickstoffatmosphäre gemischt. Der Inhalt des Kolbens wurde 5,00 min mit einer Leistung von 50 W bestrahlt. Nach dem Abkühlen wurde die Produktmischung in 25 ml Wasser gegossen und dreimal mit 25 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit 25 ml Salzlösung gewaschen und zu einem Öl konzentriert. Das rohe Produkt wurde mittels wiederholter Kugelrohrdestillation gereinigt. Die Ausbeute war 64% (klares Öl).

4-Methylbiphenyl. Tabelle 1, Eintrag 10. In dem Reaktionsrohr wurden 4-Bromtoluol (0,171 g, 1,0 mmol), Phenylboronsäure (0,134 g, 1,1 mmol), Pd(PPh&sub3;)&sub4; (0, 0347 g, 0, 030 mmol), Natriumcarbonat (0,212 g, 2,0 mmol), 0,187 ml 95% Ethanol, 0,375 ml Wasser und 0,75 ml DME in Stickstoffatmosphäre gemischt. Der Inhalt des Kolbens wurde 2,50 min mit einer Leistung von 55 W bestrahlt. Nach dem Abkühlen wurde die Produktmischung in 25 ml Wasser gegossen und dreimal mit 25 ml DCM extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 25 ml Salzlösung gewaschen und zu einem Öl konzentriert. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von i-Hexan als Eluent gereinigt. Die Ausbeute war 55% (weißer Feststoff).

4'-Phenylacetophenon. Tabelle 1, Eintrag 11. In dem Reaktionsrohr wurden 4-Acetylphenyltriflat (0,268 g, 1,0 mmol), Phenyltributylzinn (0,441, 1,2 mmol), Pd&sub2;dba&sub3; (0,00916 g, 0,010 mmol), Triphenylarsin (0,0245 g, 0,080 mmol), Lithiumchlorid (0,127 g, 3,0 mmol) und 1,0 ml NMP in Stickstoffatmosphäre gemischt. Der Inhalt des Kolbens wurde 2,50 min mit einer Leistung von 50 W bestrahlt. Nach dem Abkühlen und der Zugabe von 1 M wäßriger KF (4 ml) unter Rühren für 120 min folgte Verdünnen (DCM) und Filtration durch eine Celit-Kissen. Das Filtrat wurde mit Wasser (25 ml) gewaschen. Zusätzliche Extraktion der wäßrigen Phase wurde mit DCM (2 · 25 ml) durchgeführt. Die vereinigten Extrakte wurden mit 25 ml Salzlösung gewaschen und zu einem Öl konzentriert. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von i-Hexan/Ethylacetat (10/l) als Eluent gereinigt. Die Ausbeute war 68% (weißer Feststoff).

(E)-4-Bromstilben. Tabelle 1, Eintrag 12. In dem Reaktionsrohr wurden 4-Bromjodbenzol (0,283 g, 1,0 mmol), Styrol (0,115 g, 1,1 mmol), Palladiumacetat (0,00225 g, 0,01 mmol), Triethylamin (0,111 g, 1,1 mmol) und 0,50 ml DMF in Stickstoffatmosphäre gemischt. Der Inhalt des Kolbens wurde 4,50 min mit einer Leistung von 60 W bestrahlt. Nach dem Abkühlen wurde die Produktmischung in 25 ml Wasser gegossen und dreimal mit 25 ml DCM extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde mit 25 ml Wasser gewaschen und zu einem Öl konzentriert. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von i-Hexan als Eluent gereinigt. Die Ausbeute war 63% (weiße Kristalle).

Allgemeines Verfahren für Suzuki-Kupplungsreaktionen an festem Träger. Tabelle 2. Ein verschlossenes Pyrex-Rohr wurde in Stickstoffatmosphäre mit 4-Jod- oder 4-Brom- funktionalisiertem Harz (100 mg, Beladung ~ 0,23 mmol/g), Pd(PPh&sub3;)&sub4; (1,15 mg, 0,0010 mmol), Arylboronsäure (0,20 mmol), 2M Na&sub2;CO&sub3; (0,10 ml, 0,20 mmol), H&sub2;O (0,30 ml), Ethanol (0,19 ml) und DME (0,75 ml) beschickt. Nach Bestrahlung würde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Harz wurde anschließend in eine 3 ml-Einwegspritze, die mit einem porösen Polyethylenfilter ausgestattet war, unter Verwendung von H&sub2;O/DME überführt, mit aufeinanderfolgenden Teilen H&sub2;O, DME, DMF, gesättigtem KCN/DMSO, MeOH, H&sub2;O, MeOH und DCM (jeweils 2 · 3 ml) gewaschen und getrocknet. Das Harz wurde mit 99% aq. TFA 1 h behandelt, gefiltert und mit 0,5 ml TFA und 2 · 0,5 ml DCM gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft, um das Biaryl zu ergeben. Alle Produkte ergaben zufriedenstellende ¹H-NMR-Spektren sowie angemessenen Ionenidentifikation mittels Massenspektrometrie (EI oder PDMS) und hatten eine Reinheit > 95% mittels GC/MS.

Verfahren für die Stille-Kupplungsreaktion an festem Träger. Tabelle 3. 4-Jod-funktionalisiertes Harz (100 mg, Beladung 0,23 mmol/g), Pd&sub2;dba&sub3; (1,05 mg, 0,00115 mmol), AsPh&sub3; (1,41 mg, 0,0046 mmol), Phenyltributylzinn (73,4 mg, 0,20 mmol) und trockenes NMP (1,0 ml) wurden in ein Pyrex- Rohr in Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Rohr wurde verschlossen und in den Mikrowellenhohlraum gegeben und 5,00 min bei 40 W bestrahlt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt gewaschen und von dem Harz wie bei den Suzuki- Kupplungsreaktionen beschrieben abgespalten. Das Verhältnis von Phenyl- gegenüber Butyl-Übertragung in dem isolierten Produkt war 9 : 1 gemäß ¹H-NMR (75% Ausbeute, weißer Feststoff).

Verfahren für die Heck-Kupplungsreaktion an festem Träger. Tabelle 3. 4-Jod-funktionalsisiertes Harz (50 mg, Beladung ~ 0,23 mmol/g), Methylacrylat (0,046 g, 0,53 mmol), Palladiumacetat (0,00074 g, 0,0033 mmol), Tri-o-tolylphosphin (0,00322 g, 0,0106 mmol), Triethylamin (0,011 g, 0,11 mmol) und 1,0 ml DMF wurden in ein Pyrex-Rohr in Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Rohr wurde verschlossen, in den Mikrowellenhohlraum gegeben und 5,0 min bei 35 W bestrahlt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt gewaschen und von dem Harz wie bei den Suzuki-Kupplungsreaktionen beschrieben abgespalten. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von i-Hexan/DCM (1/l) als Eluent gereinigt. Die Ausbeute war 71% (weißer Feststoff).

In den erfindungsgemäß mit Mikrowellenenergie durchgeführten Heck-, Suzuki- und Stille-Reaktionen werden katalytische Systeme eingesetzt, die häufig in diesen Reaktionen verwendet werden. Unten folgt eine Liste geeigneter katalytischer Systeme aus löslichen Palladium-Komplexen. Die aufgelisteten katalytischen Systeme sind nicht der aktive Katalysator in den Reaktionen sondern vielmehr Pre-Katalysatoren, die den aktiven Katalysator erzeugen.

Pd(0)(PPh&sub3;)&sub4;

Pd(II)Cl&sub2;(PPh&sub3;)&sub2;

Pd(II)OAc&sub2; + Ligand (z. B. PPh&sub3;, AsPH&sub3;, Tri(2-furyl)phosphin, Trio-tolyl)phosphin, DPPF (1,1'-Bis- (diphenylphosphino)ferrocen) oder BINAP (2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl)) Pd(0)&sub2;(dba)&sub3;-CHCl&sub3; oder Pd(0)(dba)&sub2; + Ligand wie oben

Oft werden Zusätze zu dem katalytischen System gegeben, wie LiCl, Bu&sub4;NCl, Cu-Salze, Ag-Salze oder Tl-Salze.

Außerdem soll verstanden werden, daß die Mikrowellenenergie die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, auf verschiedene Weise erzeugt werden kann. Die Mikrowellen sollen in einer kontrollierten und vor allem reproduzierbaren Weise erzeugt werden. Für großen Volumen (> 0,2 ml) kann dies durch Verwenden von Magnetronen oder Clystronen erreicht werden. Für kleine Reaktionsvolumen (ungefähr 100 ul) werden bevorzugt Halbleiter-erzeugte Mikrowellen Verwendet.

Die Eigenschaft der einwirkenden Mikrowellen als stehende Welle, Einzelmode, ermöglicht es, die Kupplung der Mikrowellen auf die Reaktionsproben in einer hoch reproduzierbaren Weise zu fokussieren und zu optimieren.

Literaturangaben und Notizen

1. Für Übersichten zur Heck-Reaktion vergleiche:

a) Heck, R. F. Org. React. 1982, 27, 345,

b) Trost, B. M. und Verhoeven, T. R. Comprehensive Organometallic Chemistry; Wilkinson, G.; Stone, F. G. A.; Abel, E. W. Hrsg.; Pergamon Press: Oxford 1982; Bd. 8, S. 854,

c) Heck, R. F. Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press; London, 1985; S. 276,

d) Heck, R. F. Comprehensive Organic Synthesis; Trost B. M.; Flemming, I. Hrsg.; Pergamon Press: Oxford 1991; Bd. 4, S. 833,

e) de Meijere, A.; Meyer, F. E. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 2379,

f) Cabri, W.; Candiani, I. Acc. Chem. Res. 1995, 28, 2,

g) Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Chichester 1995; S. 125. Zur Heck-Arylierung von Heteroatom-substituierten Doppelbindungen vergleiche:

h) Daves, G. D. Jr.; Hallberg, A. Chem. Rev. 1989, 89, 1433.

2. Für Übersichten zur Stille-Reaktion vergleiche:

a) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508,

b) Ritter, K. Synthesis 1993, 735,

c) Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Chichester 1995; S. 228.

3. Für Übersichten zur Suzuki-Reaktion vergleiche:

a) Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457,

b) Martin, A. R.; Yang, Y. Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221.

4. Beispiele der Suzuki-Kupplungen in der kombinatorischen Chemie:

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b) Backes, B. J.; Ellman, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11171,

c) Han, Y.; Walker, S. D.; Young, R. N. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 2703.

Beispiele der Heck-Kupplungen in der kombinatorischen Chemie:

d) Young, J. K.; Nelson, J. C.; Moore, J. 5. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 10841,

e) Yu, K. L.; Deshpande, M. S.; Vyas, D. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 8919,

f) Hiroshige, M.; Hauske, J. R.; Zhou, P. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4567,

g) Goff, D. A.; Zuckermann, R. N. J. Org. Chem. 1995, 60, 5748.

Beispiele der Stille-Reaktionen an Träger-gebundenen Arylhalogeniden:

h) Deshpande, M. S. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 5613,

i) Forman, F. W.; Sucholeiki, I. J. Org. Chem. 1995, 60, 523.

5. Für neue Übersichten vergleiche:

a) Hermkens, P. H. H.; Ottenheijm, H. C. J.; Rees, D. Tetrahedron 1996, 52, 4527,

b) Früchtel, J. S.; Jung G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 17,

c) DeWitt, S. H.; Czarnik, A. W. Acc. Chem. Res. 1996, 29, 114,

d) Armstrong, R. W.; Combs, A. P.; Tempest, P. A.; Brown S. D.; Keating; T. A. ibid. 1996, 29, 123,

e) Ellman, J. A. ibid. 1996, 29, 132,

f) Gordon, E. M.; Gallop, M. A.; Patel, D. V. ibid. 1996, 29, 144,

g) Thompson, L. A.; Ellman, J. A. Chem. Rev. 1996, 96, 555,

h) Lowe, G. Chem. Soc. Rev. 1995, 24, 309.

6. Bose, A. K.; Banik, B. K.; Barakat, K. J.; Manhas, M. S.; Synlett., 1993, 575.

7. Adamek, F.; Hajek, M. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2039.

8. Caddick, S. Tetrahedron 1995, 51, 10403.

9. Heck, R. F.; Nolley, Jr., J. P. J. Org. Chem. 1972, 37, 2320.

10. Patel, B. A.; Ziegler, C: B.; Cortese, N. A.; Plevyak, J. E.; Zebovitz, T. C.; Terpko, M.; Heck, R. F. J. Org. Chem. 1977, 42, 3903.

11. Larock, R. C.; Gong W. H.; Baker, B. E. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2603.

12. a) Andersson, C.-M.; Larsson, J.; Hallberg, A. J. Org. Chem. 1990, 55, 5757,

b) Larhed, M.; Andersson, C.-M.; Hallberg., A. Acta. Chem. Scand. 1993, 47, 212,

c) Larhed, M.; Andersson, C.-M.; Hallberg, A. Tetrahedron 1994, 50, 285.

13. a) Miyaura, N.; Yanagi, T.; Suzuki, A. Synth. Commun., 1981, 11, 513,

b) DME wurde als Lösungsmittel in der Suzuki-Reaktion eingeführt durch Gronowitz. Gronowitz, S.; Bobosik, V.; Lawitz, K. Chem. Scr. 1984, 23, 120.

14. Farina, V.; Krishnan, B.; Marshall, D. R.; Roth, G. P. J. Org. Chem. 1993, 58, 5434.

15. Plevyak, J. E.; Dickerson, J. E.; Heck, R. F. J. Org. Chem. 1979, 44, 4078.

16. Melpolder, J. B.; Heck, R. F. J. Org. Chem. 1976, 41, 265.

17. a) Cabri, W.; Candiani, I.; Bedeschi, A.; Penco, S.; Santi, R. J. Org. Chem. 1992, 57, 1481,

b) Cabri, W.; Candiani, I.; Bedeschi, A.; Santi, R. J. Org. Chem. 1990, 55, 3654.

18. Die 4-Halobenzoesäuren (4 äq.) wurden an ungeschütztes Harz unter Verwendung von 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU, 4 äq.) und DIEA (8 äq.) für 2 h gekuppelt. Verbleibende Amino-Gruppen wurden dann durch Acetylierung bedeckt.

19. 90 mm Fmoc TentaGel S RAM-resin (S30 023, 0,23 mmol/g Beladung) gekauft bei Rapp Polymere.


Anspruch[de]

1. Verfahren zur Durchführung einer organischen Reaktion, die mit Palladium, ausser Pd/C, katalysiert wird, wobei die organische Reaktion eine Kohlenstoff-Kohlenstoff- Kupplungsreaktion ist, die ausgewählt wird aus

(i) Reaktionen vom Heck-Typ, in denen eine erste organische Verbindung, Org¹X, mit einer zweiten organischen Verbindung, H-Olefin, umgesetzt wird, um ein Produkt, Org¹-Olefin, zu liefern,

(ii) Reaktionen vom Stille-Typ, in denen eine erste organische Verbindung, Org¹X, mit einer zweiten organischen Verbindung, R¹&sub3;Sn-Org², umgesetzt wird, um ein Produkt, Org¹-Org², zu liefern, und

(iii) Reaktionen vom Suzuki-Typ, in denen eine erste organische Verbindung, Org¹X, mit einer zweiten organischen Verbindung, R²&sub2;B-Org³, umgesetzt wird, um ein Produkt, Org¹-Org³, zu liefern,

wobei in diesen Reaktionen:

Org¹ ausgewählt wird aus Aryl, Heteroaryl, Vinyl, Acetylenyl, Alkyl, Allyl, Benzyl, Acyl und Benzoyl, und aus mono- oder polysubstituiertem Aryl, Heteroaryl, Vinyl, Acetylenyl, Alkyl, Allyl und Benzoyl;

X ausgewählt wird aus Halogenid, Triflat, Mesitylat, Nonaflat, Carbonylhalogenid, Sulfonylhalogenid, Perfluoralkylsulfonat, Arylphosphat, Alkylphosphat, Diarylarsin, Diarylphosphin, Diarylstibin, Aryliodoniumsalz und Diazoniumsalz;

H-Olefin ein Olefin mit einer Doppelbindung und einem olefinischen Wasserstoffatom ist, wobei die Doppelbindung im H-Olefin entweder unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert ist;

R¹ ausgewählt wird aus Alkyl, Aryl und Heteroaryl, und aus mono- oder polysubstituiertem Alkyl, Aryl und Heteroaryl;

Org² und Org³ beide ausgewählt werden aus Aryl, Heteroaryl, Vinyl, Acetylenyl, Alkyl, Allyl und Benzyl, und aus mono- oder polysubstituiertem Aryl, Heteroaryl, Vinyl, Acetylenyl, Alkyl, Allyl und Benzyl; und

R² ausgewählt wird aus Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy und Heteroaryloxy;

wobei das Verfahren den Schritt umfasst, Mikrowellenenergie für die organische Reaktion bereitzustellen, um die organische Reaktion zu erwärmen.

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, wobei die organische Reaktion eine Reaktion vom Heck-Typ ist.

3. Verfahren gemäss Anspruch 1, wobei die organische Reaktion eine Reaktion vom Stille-Typ ist.

4. Verfahren gemäss Anspruch 1, wobei die organische Reaktion eine Reaktion vom Suzuki-Typ ist.

5. Verfahren gemäss Anspruch 2, wobei die organische Reaktion in Lösung durchgeführt wird.

6. Verfahren gemäss Anspruch 2, wobei die organische Reaktion an einem festen Träger durchgeführt wird.

7. Verfahren gemäss Anspruch 6, wobei Org¹ der ersten organischen Verbindung oder die zweite organische Verbindung, H-Olefin, an den festen Träger gebunden ist.

8. Verfahren gemäss Anspruch 7, wobei Org¹ der ersten organischen Verbindung oder die zweite organische Verbindung, H-Olefin, an den festen Träger über einen Linker gebunden ist.

9. Verfahren gemäss Anspruch 2, wobei die organische Reaktion Teil eines Verfahrens der kombinatorischen Chemie ist.

10. Verfahren gemäss Anspruch 3, wobei die organische Reaktion in Lösung durchgeführt wird.

11. Verfahren gemäss Anspruch 3, wobei die organische Reaktion an einem festen Träger durchgeführt wird.

12. Verfahren gemäss Anspruch 11, wobei Org¹ der ersten organischen Verbindung oder Org² der zweiten organischen Verbindung an den festen Träger gebunden ist.

13. Verfahren gemäss Anspruch 12, wobei Org¹ der ersten organischen Verbindung oder Org² der zweiten organischen Verbindung an den festen Träger über einen Linker gebunden ist.

14. Verfahren gemäss Anspruch 3, wobei die organische Reaktion Teil eines Verfahrens der kombinatorischen Chemie ist.

15. Verfahren gemäss Anspruch 4, wobei die organische Reaktion in Lösung ausgeführt wird.

16. Verfahren gemäss Anspruch 4, wobei die organische Reaktion an einem festen Träger durchgeführt wird.

17. Verfahren gemäss Anspruch 16, wobei Org¹ der ersten organischen Verbindung an den festen Träger gebunden ist.

18. Verfahren gemäss Anspruch 17, wobei Org¹ der ersten organischen Verbindung an den festen Träger über einen Linker gebunden ist.

19. Verfahren gemäss Anspruch 4, wobei die organische Reaktion Teil eines Verfahrens der kombinatorischen Chemie ist.

20. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Mikrowellenenergie ausschliesslich oder hauptsächlich in Form einer stehenden Welle bereitgestellt wird.

21. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die organische Reaktion zur Bildung einer chemischen Bibliothek verwendet wird.

22. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Mikrowellenenergie für eine Zeitspanne von 2 bis 7 Minuten bereitgestellt wird.







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