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Dokumentenidentifikation DE69612340T2 12.07.2001
EP-Veröffentlichungsnummer 0761818
Titel Verfahren zur Herstellung von Folsäure
Anmelder Toray Industries, Inc., Tokio/Tokyo, JP
Erfinder Miyata, Reiko, Obu-shi, JP;
Yonehara, Tetsu, Minami-ku, Aich 457, JP
Vertreter Kador und Kollegen, 80469 München
DE-Aktenzeichen 69612340
Vertragsstaaten CH, DE, DK, FR, GB, LI, NL
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 27.08.1996
EP-Aktenzeichen 961137064
EP-Offenlegungsdatum 12.03.1997
EP date of grant 04.04.2001
Veröffentlichungstag im Patentblatt 12.07.2001
IPC-Hauptklasse C12P 17/18

Beschreibung[de]
Technischer Bereich

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Folsäure.

Stand der Technik:

Folsäure, wie es sie hier betrifft, schließt alle Substanzen ein, die Folsäureaktivität besitzen und soll nicht nur auf Pteroylglutaminsäure (im folgenden bezeichnet als PteGlu) beschränkt sein, von welcher man allgemein sagt, es sei Folsäure im engen Sinn des Wortes. Zusätzlich zu PteGlu schließt sie zum Beispiel Pteroylpoly-g-glutaminsäure (im folgenden bezeichnet als PteGlun mit n = von 2 bis 8), Tetrahydrofolsäure, 5-Formyltetrahydrofolsäure. 10-Formyltetrahydrofolsäure, 5-Methyltetrahydrofolsäure, etc ein.

Zur Zeit wird PteGlu der Folsäuren durch chemische Synthese industriell hergestellt. Kurz gesagt werden drei Verbindungen aus 2,4,5-Triamino-6- hydroxypyrimidin, 1,1,3-Trichloroaceton und p-Aminobenzoylglutaminsäure in Anwesenheit von Natriumnitrit in einer Lösung von Natriumacetat kondensiert, um ein rohes Folsäureprodukt, PteGlu, zu ergeben, und das Produkt wird durch Rekristallisierung gereinigt.

Es gibt einige Berichte, die offenbaren, dass Bakterien der Gattung Pseudomonas, Micrococcus, Gluconobacter, Corynebacterium, Aeromonas und Bacillus eine geringe Menge (von einigen Zehntel zu einhundert und einigen Zehntel ug/Liter) eine Substanz herstellen, die Folsäureaktivität in deren Kulturen aufweist (siehe J. of Bacteriol., 104, 197-201 (1970); Kor. J. Appl. Microbiol. Bioeng., (16), 5, 352 (1988)).

Ein konventionelles Verfahren für die Herstellung von Folsäure durch chemische Synthese ist bekannt, in welchem jedoch die zu verwendenden Rohmaterialien teuer sind und der Ertrag des Produkts niedrig ist. Deshalb ist es schwer zu sagen, dass dieses Verfahren vorteilhaft ist. Wie oben erwähnt wurde, gibt es einige Berichte, die offenbaren, dass mehrere Bakterienspezies eine Substanz mit Folsäureaktivität in ihren Kulturen herstellen, aber die Menge der Substanz, die hergestellt wird, ist extrem klein. Deshalb sind die offenbarten Vorschläge in der Hinsicht problematisch, dass sie nicht direkt zur industriellen Herstellung der Substanz geführt werden konnten.

Offenbarung der Erfindung

Gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst ein Prozess zur Herstellung von Folsäure oder einer Substanz mit Folsäureaktivität das Inkubieren von Hefe, die die Fähigkeit hat, die besagte Folsäure von 300 ug oder mehr pro Liter der Kultur herzustellen oder das Inkubieren von Bakterien, die die Fähigkeit haben, die besagte Folsäure von 1 mg oder mehr pro Liter der Kultur herzustellen, welche dadurch Folsäure in der Kultur akkumulieren, wobei die besagte Hefe Candida famata, Candida guilliermondü, Torulopsis petrophilum, Pichia glucozyma, Torulopsis glabrata oder Saccharomyces cerevisiae ist, die besagten Bakterien irgendwelche sind, die zu der Gattung Bacillus gehören.

Nachdem die Folsäure akkumuliert hat, kann sie von der Kultur isoliert und kollektiert werden.

Die Inkubation kann in Anwesenheit von Paraaminobenzoesäure ausgeführt werden.

Die Besten Ausführungsformen der Erfindung

Der Begriff "Folsäure", wie er hier benutzt wird, bezeichnet alle Substanzen, wenn der Kontext nicht klar anders besteht, die Folsäureaktivität oder, das meint, diese, welche biologische Aktivitäten besitzen, um quantitativ durch das Wachstum von folsäurebenötigenden Stämmen der Milchsäurebakterien Lactobacillus casei ATCC 7469 Streptococcus faecalis ATCC 8043 und Pediococcus cerevisiae ATCC 8081, bestimmt zu werden. Als Substanzen, die Folsäureaktivität aufweisen, sind zum Beispiel Pteroylglutaminsäure (im folgenden bezeichnet als PteGlu), von welcher man allgemein sagt, es sei Folsäure im engen Sinn des Wortes, Pteroylpoly-g-glutaminsäure (im folgenden bezeichnet als PteGlu mit n = von 2 bis 8), Tetrahydrofolsäure, 5- Formyl-tetrahydrofolsäure. 10-Formyl-tetrahydrofolsäure, 5-Methyltetrahydrofolsäure, etc zu erwähnen.

In der vorliegenden Erfindung werden Bakterien, die zu der Gattung Bacillus gehören, verwendet.

Die eingesetzten Hefen sind Candida famata ATCC 10536, Candida guilliermondü ATCC 9058, Torulopsis petrophilum ATCC 20225, Pichia glucozyma ATCC 18938, Torulopsis glabrata ATCC 15126 und Saccharomyces cerevisiae ATCC 26108; und die Bakterien gehören zu der Gattung Bacillus, zum Beispiel Bacillus subtilis ATCC 19219 und Bacillus megaterium ATCC 19218.

Die Bakterien sollen, um in der vorliegenden Erfindung gebraucht zu werden, sollen die Fähigkeit haben, Folsäure von 1 mg oder mehr, besonders vorzugsweise 1,5 mg oder mehr pro Liter ihrer Kultur herzustellen. Die Herstellungsfähigkeit kann quantitativ durch Messung der biologischen Aktivität, die auf dem Wachstum eines folsäurebenötigenden Stamms, Streptococcus faecalis ATCC 8043, basieren soll, bestimmt werden, gemäß dem in Vitamins and Coenzymes, letzter Band, Seiten 385-388 (veröffentlicht von Tokyo Kagaku Dojin Co.) beschriebenen Verfahren. Kurz gesagt, eine Testflüssigkeit wird zu einem Medium, das die unten erwähnte Zusammensetzung hat, dazugegeben, die Menge der zugegebenen Testflüssigkeit ist die gleiche wie die des Mediums, und dann werden Zellen des oben erwähnten folsäuxebenötigenden Stamms auf das Medium inokuliert und bei 37ºC inkubiert. Nach 24 Stunden wird die so in dem Medium gewachsene Menge an Zellen gemessen. Diese wird mit der Menge an Streptococcus faecalis ATCC 8043-Zellen verglichen, wie sie in einem Pteroylgutaminsäure enthaltenden Medium wachsen, welches die Standartkontrolle ist.

Gewicht / 10 ml (Medium)

Auch die Folsäureherstellungsfähigkeit der Hefe wird gemäß dem oben erwähnten Verfahren gemessen.

Um solche Hefe gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zu inkubieren, werden Medien, die Kohlenstoffquellen, um von den Hefen assimiliert zu werden, Stickstoffquellen, um von ihnen assimiliert zu werden, andere anorganische Salze und Nebenbestandteile enthalten, geeignet verwendet. Die Kohlenstoffquellen schließen Saccharide wie Glucose, Saccharose, Maltose, etc.; organische Säuren wie Essigsäure, Milchsäure, Fumarsäure, etc.; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, etc.; und Öle und Fette wie Glycerin, Sojabohnenöl, etc ein. Die Stickstoffquellen schließen anorganische und organische Stickstoffverbindungen wie Ammoniumsulfat, Ammoniumnitrat, Ammoniumchlorid, Harnstoff, Pepton, Fleischextrakt, Maisquellwasser, wässrige Ammoniaklösung, etc ein. Die anorganischen Salze schließen Kaliumphosphat, Natriumphosphat, Magnesiumsulfat, ebenso Eisen, Mangan und andere Metallverbindungen ein. Falls es gewünscht wird, kann das Medium Nebenbestandteile wie Vitamine, Aminosäuren, Nucleinsäuren, etc. enthalten. Auch kann es, wenn es gewünscht wird einen grenzflächenaktiven Stvffenthalten. Vorzugsweise werden im weiteren Glutaminsäure oder deren Derivate (von 0.01 bis 5%) dazugegeben. Genauer gesagt werden besonders vorzugsweise Glutaminsäure, Natriumglutamat und Kaliumglutamat verwendet.

Im allgemeinen werden die Hefen in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung vorteilhaft unter anaeroben Bedingungen inkubiert. Die Inkubation kann allgemein bei einer Temperatur von 15 bis 40ºC, vorzugsweise von 20 bis 35ºC, und bei einem pH von 2 bis 10, vorzugsweise von 3 bis 8 für 1 bis 10 Tage, vorzugsweise für 3 bis 6 Tage durchgeführt werden.

Um Bakterien gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zu inkubieren, werden Medien, die Kohlenstoffquellen, um von den Bakterien assimiliert zu werden, Stickstoffquellen, um von ihnen assimiliert zu werden, andere anorganische Salze und Nebenbestandteile enthalten, geeignet verwendet.

Die Kohlenstoffquellen schließen Saccharide wie Saccharose, Maltose, Glucose, etc.; organische Säuren wie Essigsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, etc.; und Öle und Fette wie Glycerin, Sojabohnenöl, etc. ein.

Die Stickstoffquellen schließen anorganische und organische Stickstoffverbindungen wie Ammoniumsulfat, Ammoniumnitrat, Ammoniumchlorid, Harnstoff, wässrige Ammoniaklösung, Pepton, Maisquellwasser, Ajieki, Hefeextrakt, etc. ein. Die organischen Salze schließen Kaliumphosphat, Natriumphosphat, Magnesiumsulfat, ebenso Eisen, Mangan und andere Metallverbindungen ein.

Falls es gewünscht wird, kann das Medium Nebenbestandteile wie Vitamine, Aminosäuren, Nucleinsäuren, etc. enthalten. Vorzugsweise werden im weiteren Glutaminsäure oder deren Derivate (von 0.01 bis 5%) dazugegeben. Genauer gesagt werden besonders vorzugsweise Glutaminsäure, Natriumglutamat und Kaliumglutamat verwendet.

Im allgemeinen werden die Bakterien in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung vorteilhaft unter anaeroben Bedingungen inkubiert. Die Inkubation kann allgemein bei einer Temperatur von 15 bis 40ºC, vorzugsweise von 25 bis 37ºC, und bei einem pH von 5 bis 10, vorzugsweise von 6 bis 9 für 1 bis 12 Tage, vorzugsweise für 3 bis 7 Tage durchgeführt werden.

Die zu dem Medium, in dem die Mikroorganismen inkubiert werden, zugegebenen p-Aminobenzoesäuren können irgendwelche sein, die imstande sind, wesentlich die Aktivität von p-Aminobenzoesäure (PABA) als eines der Vitamine aufzuzeigen, und schließt konkret p-Aminobenzoesäure genauso wie Alkalimetallsalze davon, wie Kalium-p-aminobenzoat und Natrium-paminobenzoat, und Ester der p-Aminobenzoesäure wie Methyl-paminobenzoat, Ethyl-p-aminobenzoat und Butyl-p-aminobenzoat ein.

Die Menge der zugegebene p-Aminobenzoesäuren soll von 0.01% bis 5% (bei Gewicht/Menge an Flüssigkeit) sein, vorzugsweise von 0,1% bis 2% (bei Gewicht/Menge an Flüssigkeit), unter dem Aspekt der freien Säure. Diese können alle zu einem Zeitpunkt oder portionsweise intermittierend zugegeben werden.

Die Kulturen, die so erhalten werden, und die Zellextrakte davon können direkt zu Futter und anderem als Folsäurequellen dazugegeben werden. Falls es gewünscht wird, kann die Folsäure von ihnen isoliert werden. Um die Folsäure von ihnen zu isolieren, kann jedes konventionelle Verfahren vorteilhaft eingesetzt werden. Zum Beispiel werden einsetzbare Verfahren in Methods of Vitamin Experiments III (Seite 304 und die folgenden Seiten) (veröffentlicht von Tokyo Kagaku Dojin Co., 1985) beschrieben. Die Folsäure, wie sie in den Kulturen hergestellt wird, existiert teilweise in Form ihres g-Polyglutaminsäurederivates. Wenn die in den inkubierten Zellen existierende Folsäure gemessen wird, ist es desshalb vor der Messung wünschenswert, die Zellen mit einer Konjugase vorzubehandeln sowie den Polyglutaminsäureteil zu hydrolysieren, wodurch PteGlun in PteGlu konvertiert wird.

Um die Folsäureverbindungen von den Kulturüberständen zu isolieren und Folsäure von den Zellextrakten zu isolieren, kann jedes der üblichen Verfahren zur Isolierung von Folsäure angewendet werden (siehe Methods of Vitamin Experiments III, Seiten 304-309). Anwendbar sind zum Beispiel ein Fraktionierungsverfahren, welches DEAE-Cellulose, QAE-Sephadex A-25, Sephadex G-15 oder G25 verwendet und ein durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie auftrennendes Verfahren.

Um Folsäurekomponenten zu detektieren und quantitativ zu bestimmen, sind ein Bioassay unter der Verwendung von Milchsäurebakterien, und Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter der Verwendung einer Dünnschichtchromatographie-, Ionenaustausch-Chromatographie- oder Reversed-Phaseaustausch-Chromatographie-Säule als Kombination mit einem UV-Detektor oder einem Fluoreszensdetektor anwendbar.

Folsäure, die gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhalten wird, kann als tonisches Agens in Medikamenten, Rohmaterial für Medikamente und verarbeitete, puderige Milchverbindungen, als ein Additiv zu Futter für Haustiere und als ein Additiv für die Inkubation von Mikroorganismen verwendet werden.

Beispiele

Als nächstes wird die vorliegende Erfindung mehr im Detail mit Hinweis auf folgende Beispiele beschrieben, was jedoch nicht beabsichtigt, den Bereich der Erfindung zu beschränken. Die für die folgenden Beispiele verwendeten Zellen wurden von der ATCC (American Type Culture Collection) erhalten.

Beispiel 1:

Teströhrchen (Durchmesser: 18 mm) wurden jeweils mit 3 ml eines Mediums (pH 6.0), zusammengesetzt aus 5% Glucose, 0.3% Monokaliumphosphat, 0.5% Ammoniumsulfat, 0.3% Natriumglutamat, 0.05% Magnesiumsulfat und 0.3% Calziumcarbonat, gefüllt und dann sterilisiert. Eine Platinöse der Zellen, wie sie unten in Tabelle 1 dargestellt sind, welche an einem Glucosepeptonschrägagarmedium gezogen worden sind, wurden in das Medium in jedem Teströhrchen inokuliert. Diese wurden darin bei 30ºC für 75 Stunden unter Schütteln der Kultur inkubiert. Die Kulturen wurden jeweils zentrifugiert und der gesamte Folsäureinhalt jedes Überstands durch mikrobiologische Bestimmung gemessen. Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1

(*) Gesamter Folsäuregehalt: Dieser wurde wie folgt erhalten:

die zu messende Probenflüssigkeit wurde zu einem Medium mit der unten erwähnten Zusammensetzung zugegeben, die Menge der zugegebenen Probenflüssigkeit ist die gleiche wie die des Mediums; und dann wurden Zellen eines folsäurebenötigenden Stammes, Steptococcus faecalis ATCC 8043 in das Medium inokuliert und darin bei 37ºC inkubiert. Nach 24 Stunden wurde die Menge der so gewachsenen Zellen gemessen. Diese wurde mit der Menge an Steptococcus faecalis ATCC 8043-Zellen verglichen, wie sie in einem Pteroylgutaminsäure enthaltenden Medium wachsen, welches die Standardkontrolle ist.

Gewicht / 10 ml (Medium)

Beispiel 2:

Teströhrchen (Durchmesser: 18 mm) wurden für jeden unten in Tabelle 2 erwähnten Stamm vorbereitet, jeweils mit 3 ml eines Mediums (pH 6.0), zusammengesetzt aus 6% Glucose, 0.3% Monokaliumphosphat, 1.0% Ammoniumsulfat, 0.05% Magnesiumsulfat und 0.3% Calziumcarbonat, gefüllt und dann sterilisiert. Eine Platinöse der Zellen, wie sie unten in Tabelle 2 dargestellt sind, welche an einem Glucosepeptonschrägagarmedium gezogen worden sind, wurden auf das Medium in jedem Teströhrchen inokuliert. Diese wurden darin bei 30ºC für 24 Stunden unter Schütteln der Kultur inkubiert. Nach der Inkubation für 24 Stunden, Natriumparaaminobenzoat (PABA · Na), das separat sterilisiert worden ist, wurde zu einem Taströhrchen jedes Stamms zugegeben, um eine Konzentration von 0.5% zu erhalten, und die Zellen in diesen Teströhrchen für zusätzliche 75 Stunden weiter inkubiert. Zu dem anderen Teströhrchen wurde das Salz nicht zugegeben und die Zellen wurden für zusätzliche 75 Stunden weiter inkubiert. Die Kultur in jedem Teströhrchen wurde zentrifugiert und der gesamte Folsäuregehalt des Überstands durch mikrobiologische Bestimmung gemessen. Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2

PABA Na: Natriumparaaminobenzoat

(*): Der gesamte Folsäuregehalt wurde mit dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, gemessen.

Beispiel 3:

Teströhrchen (Durchmesser: 18 mm) wurden jeweils mit 3 ml eines Mediums (pH 7.5), zusammengesetzt aus 5% Saccharose, 0.3% Monokaliumphosphat, 0.5% Ammoniumsulphat, 0.3% Natriumglutamat, 0.05% Magnesiumsulfat und 0.3% Calziumcarbonat, gefüllt und dann sterilisiert. Eine Platinöse der Zellen, wie sie unten in Tabelle 3 dargestellt sind, welche an einem Glucosepeptonschrägagarmedium gezogen worden sind, wurden auf das Medium in jedem Teströhrchen inokuliert. Diese wurden darin bei 30ºC für 68 Stunden unter Schütteln der Kultur inkubiert. Die Kulturen wurden jeweils zentrifugiert und der gesamte Folsäuregehalt jedes Überstands durch mikrobiologische Bestimmung gemessen. Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3

(*): Der gesamte Folsäuregehalt wurde mit dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, gemessen.

Beispiel 4:

Es wurden die gleichen Experimente wie in Beispiel 2 durchgeführt, ausgenommen, dass die Teströhrchen (Durchmesser: 18 mm) jeweils mit 3 ml eines Mediums (pH 7.5), zusammengesetzt aus 6% Saccharose, 0.5% Natriumglutamat, 0.3% Monokaliumphosphat, 1.0% Ammoniumsulphat, 0.05% Magnesiumsulfat und 0.3% Calziumcarbonat, gefüllt und dann sterilisiert wurden, und dass eine Platinöse der Zellen, wie sie unten in Tabelle 4 dargestellt sind, welche an einem Glucosepeptonschrägagermedium gezogen worden sind, auf das Medium in jedem Teströhrchen inokuliert wurden. Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4

PABA Na: Natriumparaaminobenzoat

(*): Der gesamte Folsäuregehalt wurde mit dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, gemessen.

Beispiel 5:

500 ml von einem Medium, das die gleiche Zusammensetzung wie in Beispiel 1 hat, wurde in jeden von zehn 5-Liter Erlenmeyerkolben gegeben und sterilisiert. Als nächstes wurde eine Platinöse von Zellen von Candida guilliermondü ATCC 9058 auf das Medium in jedem Kolben inokuliert und darin bei 30ºC für 35 Stunden unter Schütteln der Kultur inkubiert. Nach der Inkubation für 35 Stunden wurde Paraaminobenzoesäure, die separat sterilisiert worden ist, zu jedem Medium dazugegeben, um eine Konzentration von 0.5% zu erhalten. Dann wurde die Inkubation für zusätzliche 85 Stunden weiter geführt. Jede Kultur wurde zentrifugiert. Die resultierenden Überstände wurden zu 2.3 Liter kombiniert. Dazu wurden 250 g Aktivkohle (Hakutaka, hergestellt von Takeda Chemicals Co.) zugegeben und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Diese wurden dann unter Saugwirkung gefiltert. Der resultierende Aktivkohlerest wurde in einem Liter einer wässrigen Lösung von 50-% Ethanol/5-% wässriges Ammonium (9/l) suspendiert, dann für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und unter Saugwirkung gefiltert. Das resultierende Filtrat wurde eingedampft, um 500 ml eines Konzentrats zu erhalten. Als nächstes wurde dieses Konzentrat durch eine HPCL Säule C18SG120 (30 · 250 mm) (hergestellt von Shiseido Co.) fraktioniert, um eine Fraktion, die eine größere Menge an Pteroylglutaminsäure enthält zu kollektieren. Diese Fraktion wurde durch Zugabe von 2-N Schwefelsäure zu der Fraktion auf einen pH von 2.0 eingestellt, dann durch Evaporation kristallisiert, und, um 3 mg Kristall zu erhalten, gefiltert. Das Infrarotabsorbtionsspektrum des Kristalls wurde gemessen und die Reinheit des Kristalls wurde durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie während des Gebrauchs eines Fluoreszens-detektors (Anregungswellenlänge: 360 nm, Fluoreszenswellenlänge: 455 nm) zu 88.5% gemessen:

Industrielle Anwendung:

Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es möglich, effizient Verbindungen mit Folsäureaktivität zu produzieren, die als tonisches Agens in Medikamenten, Rohmaterial für Medikamente und verarbeitete, puderige Milchverbindungen, als Additiv zu Futter für Haustiere und als ein Additiv für die Inkubation von Mikroorganismen verwendet werden.


Anspruch[de]

1. Ein Verfahren zur Herstellung von Folsäure oder einer Substanz mit Folsäureaktivität, umfassend das Inkubieren von Hefe, die die Fähigkeit hat, die besagte Folsäure von 300 ug oder mehr pro Liter der Kultur herzustellen oder das Inkubieren von Bakterien, die die Fähigkeit haben, die besagte Folsäure von 1 mg oder mehr pro Liter der Kultur herzustellen, welche dadurch Folsäure in der Kultur akkumulieren, wobei die besagte Hefe Candida famata, Candida guilliermondii, Torulopsis petrophilum, Pichia glucozyma, Torulopsis glabrata oder Saccharomyces cerevisiae ist, die besagten Bakterien irgendwelche sind, die zu der Gattung Bacillus gehören.

2. Ein Verfahren nach Anspruch 1, im weiteren umfassend die Schritte des Isolierens und Kollektierens der Folsäure von der Kultur.

3. Ein Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Bakterien Bacillus subtilis oder Bacillus megaterium sind.

4. Ein Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Inkubation in Anwesenheit von Paraaminobenzoesäure durchgeführt wird.

S. Ein Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Paraaminobenzoesäure mindestens eine ist, ausgewählt aus Kaliumparaaminobenzoat, Natriumparaaminobenzoat, Methylparaaminobenzoat, Ethylparaaminobenzoat und Butylparaamino-benzoat ist.







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