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Dokumentenidentifikation DE10156697A1 06.06.2002
Titel Werkstoff zur begrenzten selektiven Adsorption und/oder Absorption von körpereigenen Substanzen
Anmelder INTECH Thüringen GmbH, 99880 Waltershausen, DE
Erfinder Schmauder, Hans-Peter, Prof.Dr., 07745 Jena, DE;
Schunk, Werner, Prof.Dr.med.habil., 99867 Gotha, DE;
Bruder, Michael, Dipl.-Ing.Dr., 22147 Hamburg, DE;
Heiber, Uwe, Dr., 99091 Erfurt, DE;
Krause, Karl-Heinz, Dr., 09123 Chemnitz, DE;
Merkmann, Gerhard, Dipl.-Chem., 99867 Gotha, DE
DE-Anmeldedatum 17.11.2001
DE-Aktenzeichen 10156697
Offenlegungstag 06.06.2002
Veröffentlichungstag im Patentblatt 06.06.2002
IPC-Hauptklasse B01D 61/00
IPC-Nebenklasse A61M 1/16   C08J 5/22   C08K 7/26   
Zusammenfassung Die Erfindung betrifft einen Werkstoff zur begrenzten selektiven Adsorption und/oder Absorption von körpereigenen Substanzen im Blut, die bei Überschreitung der entsprechenden Normwerte stoffwechselschädigend sind, umfassend wenigstens:
- eine blutdurchlässige und blutverträgliche Matrix (2), insbesondere in Form einer Membran (1); sowie
- einen Träger, der in die Matrix (2) eingearbeitet bzw. matrixmäßig verarbeitet und mit wenigstens einer körpereigenen Substanz (X) und ferner mit einem Antithrombotikum (Y) beladen ist, und zwar unter Bildung eines Träger/Substanz/Antithrombotikum-Adduktes (3), wobei die Konzentration der beladenen körpereigenen Substanz (X) unterhalb ihres Normalwertes liegt, so dass auf Grund des Konzentrationsgefälles dieser Substanz innerhalb des Systems von Blut (4) und Matrix (2) die Adsorption und/oder Adsorption der stoffwechselschädigenden Substanz (X') bis zur Wiedereinstellung des Normwertes erfolgt, wobei ferner gleichzeitig das Antithrombotikum (Y) desorptiv freigegeben wird.
Der erfindungsgemäße Werkstoff zeichnet sich nun dadurch aus, dass
- der Träger ein Molekularsieb ist, und zwar unter Bildung eines Molekularsieb/Substanz/Antithrombotikum-Adduktes (3), wobei das Addukt zusätzlich Kristallwasser enthält, und zwar derart, dass in Bezug auf eine ausreichende Grundmolmenge (m) an Kristallwasser das Molekularsieb partiell dehydratisiert ist, wobei das Molekularsieb mit der reduzierten Molmenge (m') an Kristallwasser mit der ...

Beschreibung[de]

Die Erfindung betrifft einen Werkstoff zur begrenzten selektiven Adsorption und/oder Absorption von körpereigenen Substanzen im Blut, die bei Überschreitung der entsprechenden Normwerte stoffwechselschädigend sind, umfassend wenigstens:

  • - eine blutdurchlässige und blutverträgliche Matrix, insbesondere in Form einer Membran; sowie
  • - einen Träger, der in die Matrix eingearbeitet bzw. matrixmäßig verarbeitet und mit wenigstens einer körpereigenen Substanz und ferner mit einem Antithrombotikum beladen ist, und zwar unter Bildung eines Träger/Substanz/Antithrombotikum- Adduktes, wobei die Konzentration der beladenen körpereigenen Substanz unterhalb ihres Normwertes liegt, so dass auf Grund des Konzentrationsgefälles dieser Substanz innerhalb des Systems von Blut und Matrix die Adsorption und/oder Absorption der stoffwechselschädigenden Substanz bis zur Wiedereinstellung des Normwertes erfolgt, wobei ferner gleichzeitig das Antithrombotikum desorptiv freigegeben wird.

Körpereigene Substanzen im Blut, beispielsweise Harnstoff, Mineralstoffe, Spurenelemente, Blutfette (Cholesterin), unterliegen bestimmten Toleranzgrenzen (Normwerte), die nicht längere Zeit überschritten werden dürfen, da ansonsten Krankheitssymptome auftreten. Stoffwechselschädigende Störungen erfassen dabei insbesondere das Herz-Kreislauf-System, die Gefäße, Leber und die Nieren.

Zur Reduktion der bereits eingetretenen Erkrankungen wird nun die selektive Adsorption und/oder Absorption von körpereigenen Substanzen zu einer wichtigen Therapiemaßnahme. Als besonderer Anwendungsfall soll hier die Dialyse genannt sein, die hier auch den nächstliegenden Stand der Technik beinhaltet, wobei beispielsweise auf die Offenlegungsschrift DE 197 15 504 A1 verwiesen wird.

Im Rahmen einer Weiterentwicklung besteht nun die Aufgabe darin, einen Werkstoff bereitzustellen, der die Wirksamkeit der selektiven Adsorption und/oder Absorption verbessert, verbunden mit der Maßgabe, die proinflammatorischen (entzündungsfördernden) Faktoren im Körper zu reduzieren oder zu steuern. Darüber hinaus soll die Einhaltung des pH-Wertes von 7,5 ± 0,5 im Blut gewährleistet sein.

Zwecks Lösung dieser Aufgabe zeichnet sich nun der erfindungsgemäße Werkstoff dadurch aus, dass der Träger ein Molekularsieb ist, und zwar unter Bildung eines Molekularsieb/Substanz/Antithrombotikum-Adduktes, wobei das Addukt zusätzlich Kristallwasser enthält, und zwar derart, dass in Bezug auf eine ausreichende Grundmolmenge (m) an Kristallwasser das Molekularsieb partiell dehydratisiert ist, wobei das Molekularsieb mit der reduzierten Molmenge (m') an Kristallwasser mit der körpereigenen Substanz und dem Antithrombotikum beladen ist, so dass bei Blutkontakt der Matrix eine Adsorption von Wasser unter Desorption des Antithrombotikums stattfindet, wobei der Kristallwassergehalt des Molekularsiebes zunimmt.

Das Molekularsieb ist insbesondere ein Metall-Aluminium-Silikat der folgenden Formel:



Men [(AlO2)x.(SiO2)Y].m(m')H2O

Das Molekularsieb enthält dabei eine Grundmolmenge (m) an Kristallwasser von wenigstens 25, das bei einem Dehydratisierungsgrad von mindestens 20%, vorzugsweise von 30% bis 70%, partiell dehydratisiert ist.

Im Folgenden werden zwei besondere Anwendungsfälle (A, B) des neuen Werkstoffes vorgestellt:

  • A) Der Werkstoff hat einen im Wesentlichen hydrophoben Charakter, wobei die Grundmolmenge (m) an Kristallwasser insbesondere im Bereich von 25 bis 50 liegt. In diesem Zusammenhang ist vor allem das Natrium-Aluminium-Silikat der folgenden Formel zu nennen:



    Na12 [(AlO2)12.(SiO2)12].27 H2O



    Nach der partiellen Dehydratisierung ist das Molekularsieb mit der reduzierten Molmenge (m'; z. B. m' = 15) mit der körpereigenen Substanz und dem Antithrombotikum beladen, wobei dann das Addukt in Wechselwirkung mit dem Blut seine Wirkung entfaltet.
  • B) Der Werkstoff hat einen hydrophilen Charakter, wobei die Grundmolmenge (m) an Kristallwasser wenigstens 100, insbesondere wenigstens 200, beträgt. Hier ist vorzugsweise das Natrium-Aluminium-Silikat der folgenden Formel zu nennen:



    Na86 [(AlO2)86.(SiO2)106].276 H2O



    Wiederum nach der partiellen Dehydratisierung ist das Molekularsieb mit der reduzierten Molmenge (m'; z. B. m' = 150) mit der körpereigenen Substanz und dem Antithrombotikum beladen, wobei dann auch hier das Addukt in Wechselwirkung mit dem Blut seine Wirkung entfaltet.

Dadurch dass das Molekularsieb/Substanz/Antithrombotikum-Addukt zusätzlich Kristallwasser enthält, können in Verbindung mit der Molmenge (m, m') an Kristallwasser die proinflammatorischen Faktoren im Körper entsprechend gesteuert werden.

Außerdem trägt das Kristallwasser zur verbesserten Einhaltung des pH-Wertes von 7,5 ± 0,5 im Blut bei. Die Einhaltung dieses pH-Wertes ist eine wichtige Voraussetzung auf die Einflussnahme der anderen Blutbestandteile. Gegebenenfalls kann das partiell dehydratisierte Molekularsieb zusätzlich mit Mineralien beladen sein, die den pH-Wert im Blut regulieren.

Die weiteren zweckmäßigen Werkstoffparameter sind:

  • - Der Gesamtbeladungsgrad der körpereigenen Substanz und des Antithrombotikums ist kleiner als der Dehydratisierungsgrad des partiell dehydratisierten Molekularsiebes. Der Gesamtbeladungsgrad ist dabei mindestens 20% des Dehydratisierungsgrades.
  • - Das Addukt ist innerhalb der Matrix im Wesentlichen gleichmäßig verteilt.
  • - Das Addukt weist einen Anteil von 2 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 25 Gew.-%, auf, und zwar bezogen auf die Gesamtmasse der Matrix. Die Beladungsmenge der körpereigenen Substanz beträgt 2 bis 20 Gew.-% und die des Antithrombotikums 1 bis 10 Gew.-%, und zwar jeweils bezogen auf die Gesamtmasse des Adduktes.
  • - Die Matrix ist ein Polymerwerkstoff, insbesondere wiederum ein Elastomer, ein thermoplastisches Elastomer oder ein thermoplastischer Kunststoff. Wichtig in diesem Zusammenhang ist, dass diese Werkstoffe blutdurchlässig und blutverträglich sind.

Darüber hinaus besteht die Aufgabe darin, ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Werkstoffes bereitzustellen.

Das Verfahren zur Herstellung des neuen Werkstoffes zeichnet sich nun durch folgende Verfahrensschritte aus:

  • - das Molekularsieb mit einer ausreichenden Grundmolmenge (m) an Kristallwasser wird bei 200 bis 300°C, vorzugsweise bei etwa 250°C, mehrere Stunden, vorzugsweise 2 bis 6 Stunden, lang partiell dehydratisiert;
  • - anschließend wird das partiell dehydratisierte Molekularsieb mit der reduzierten Molmenge (m') an Kristallwasser mit wenigstens einer körpereigenen Substanz und dem Antithrombotikum sowie gegebenenfalls mit weiteren Stoffen unter Bildung des Adduktes beladen;
  • - schließlich wird das Addukt in die Matrix eingearbeitet bzw. matrixmäßig verarbeitet.

Die Dehydratisierung und/oder Beladung wird/werden dabei insbesondere in Gegenwart eines inerten Gases, beispielsweise von Stickstoff, durchgeführt. Die Dehydratisierung und/oder Beladung erfolgt/erfolgen ferner vorzugsweise unter Normaldruck. Die Beladung selbst kann beispielsweise mittels einer Kugelmühle vorgenommen werden.

Die in der Beschreibung und in den Patentansprüchen erwähnten Aussagen zum Dehydratisierungsgrad und Beladungsgrad beziehen sich auf den Zustand nach Abschluss der partiellen Dehydratisierung bzw. der Beladung, d. h. ohne Stoffwechselmechanismus.

Die Erfindung wird nun anhand eines Ausführungsbeispieles unter Bezugnahme auf eine schematische Zeichnung erläutert.

Die Dialyse-Membran 1 umfasst eine Matrix 2, in die das Molekularsieb/Substanz/Antithrombotikum-Addukt 3 eingearbeitet (eingemisch) ist, wobei das Molekularsieb partiell dehydratisiert ist. Ferner ist das Addukt innerhalb der Matrix im Wesentlichen gleichmäßig verteilt.

Die Konzentration der beladenen körpereigenen Substanz X (hier Harnstoff) liegt unterhalb ihres Normwertes. Im Blut 4 selbst liegt die Konzentration der körpereigenen Substanz X' (hier ebenfalls Harnstoff) stoffwechselschädigend über ihrem Normwert. Auf Grund des Konzentrationsgefälles des Harnstoffes innerhalb des Systems von Blut und Dialyse-Membran erfolgt nun die Adsorption der stoffwechselschädigenden Substanz X' bis zur Erreichung des sich einstellenden dynamischen Gleichgewichtes an der Grenzfläche 5 von Dialyse-Membran und Blut. Somit wird die Wiedereinstellung des Normwertes erzielt.

Gleichzeitig findet ferner eine Adsorption von Wasser als Blutbestandteil unter Desorption des Antithrombotikums Y statt. Im Zusammenhang mit der Verwendung eines partiell dehydratisierten Molekularsiebes kann über den Dehydratisierungsgrad die Abgabegeschwindigkeit des Antithrombotikums gesteuert werden. So wird beispielsweise ein Addukt 3 mit einem Dehydratisierungsgrad von 60% begieriger Wasser aufnehmen als ein Addukt mit einem Dehydratisierungsgrad von 30%, und zwar in Bezug auf die gleiche Beladungsmenge an Antithrombotikum.

Die Membran 1 kann beispielsweise in folgenden Formen auftreten, und zwar als:

  • - strukturierte Membran (porenartig, schaumartig);
  • - perforierte Membran;
  • - sorptionsblockartige Membran.

Das erfindungsgemäße Konzept, das anhand des Ausführungsbeispieles nur eine einzige körpereigene Substanz X innerhalb des Adduktes 3 aufweist, kann auch angewendet werden, wenn das partiell dehydratisierte Molekularsieb mit zwei oder mehreren körpereigenen Substanzen beladen ist, verbunden mit der selektiven Adsorption und/oder Absorption von entsprechenden stoffwechselschädigenden körpereigenen Substanzen. Bezugszeichenliste 1 Membran (Dialyse-Membran)

2 Matrix

3 Träger/Substanz/Antithrombotikum-Addukt Molekularsieb/Substanz/Antithrombotikum-Addukt

4 Blut

5 Grenzfläche von Membran und Blut

X körpereigene Substanz als Adduktbestandteil

X' körpereigene Substanz im Blut

Y Antithrombotikum


Anspruch[de]
  1. 1. Werkstoff zur begrenzten selektiven Adsorption und/oder Absorption von körpereigenen Substanzen im Blut, die bei Überschreitung der entsprechenden Normwerte stoffwechselschädigend sind, umfassend wenigstens:

    eine blutdurchlässige und blutverträgliche Matrix (2), insbesondere in Form einer Membran (1); sowie

    einen Träger, der in die Matrix (2) eingearbeitet bzw. matrixmäßig verarbeitet und mit wenigstens einer körpereigenen Substanz (X) und ferner mit einem Antithrombotikum (Y) beladen ist, und zwar unter Bildung eines Träger/Substanz/Antithrombotikum-Adduktes (3), wobei die Konzentration der beladenen körpereigenen Substanz (X) unterhalb ihres Normwertes liegt, so dass auf Grund des Konzentrationsgefälles dieser Substanz innerhalb des Systems von Blut (4) und Matrix (2) die Adsorption und/oder Absorption der stoffwechselschädigenden Substanz (X') bis zur Wiedereinstellung des Normwertes erfolgt, wobei ferner gleichzeitig das Antithrombotikum (Y) desorptiv freigegeben wird,

    dadurch gekennzeichnet, dass

    der Träger ein Molekularsieb ist, und zwar unter Bildung eines Molekularsieb/Substanz/Antithrombotikum-Adduktes (3),

    wobei das Addukt zusätzlich Kristallwasser enthält, und zwar derart, dass in Bezug auf eine ausreichende Grundmolmenge (m) an Kristallwasser das Molekularsieb partiell dehydratisiert ist,

    wobei das Molekularsieb mit der reduzierten Molmenge (m') an Kristallwasser mit der körpereigenen Substanz (X) und dem Antithrombotikum (Y) beladen ist, so dass bei Blutkontakt der Matrix (2) eine Adsorption von Wasser unter Desorption des Antithrombotikums stattfindet,

    wobei der Kristallwassergehalt des Molekularsiebes zunimmt.
  2. 2. Werkstoff nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Molekularsieb ein Metall-Aluminium-Silikat der folgenden Formel ist:



    Men[(AlO2)X.(SiO2)Y].m(m')H2O.

  3. 3. Werkstoff nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Metall der ersten oder zweiten Hauptgruppe des Periodensystems, vorzugsweise Natrium, Verwendung findet.
  4. 4. Werkstoff nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Molekularsieb ein Natrium-Aluminium-Silikat der folgenden Formel ist:



    Na12[(AlO2)12.(SiO2)12].m(m')H2O.

  5. 5. Werkstoff nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Molekularsieb ein Natrium-Aluminium-Silikat der folgenden Formel ist:



    Na86[(AlO2)86.(SiO2)106].m(m')H2O.

  6. 6. Werkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Molekularsieb eine Grundmolmenge (m) an Kristallwasser von wenigstens 25 enthält.
  7. 7. Werkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Molekularsieb eine Grundmolmenge (m) an Kristallwasser von wenigstens 100, insbesondere wenigstens 200, enthält.
  8. 8. Werkstoff nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Grundmolmenge (m) an Kristallwasser 27 beträgt.
  9. 9. Werkstoff nach Anspruch 4 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Molekularsieb ein Natrium-Aluminium-Silikat der folgenden Formel ist:



    Na12[(AlO2)12.(SiO2)12].27 H2O.

  10. 10. Werkstoff nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Grundmolmenge (m) an Kristallwasser 276 beträgt.
  11. 11. Werkstoff nach Anspruch 5 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Molekularsieb ein Natrium-Aluminium-Silikat der folgenden Formel ist:



    Na86[(AlO2)86.(SiO2)106].276 H2O.

  12. 12. Werkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das partiell dehydratisierte Molekularsieb einen Dehydratisierungsgrad von mindestens 20%, vorzugsweise von 30% bis 70%, aufweist.
  13. 13. Werkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Gesamtbeladungsgrad der körpereigenen Substanz (X) und des Antithrombotikums (Y) kleiner ist als der Dehydratisierungsgrad des partiell dehydratisierten Molekularsiebes.
  14. 14. Werkstoff nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Gesamtbeladungsgrad mindestens 20% des Dehydratisierungsgrades beträgt.
  15. 15. Werkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Addukt (3) innerhalb der Matrix (2) im Wesentlichen gleichmäßig verteilt ist.
  16. 16. Werkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Addukt (3) einen Anteil von 2 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 25 Gew.-%, aufweist, und zwar bezogen auf die Gesamtmasse der Matrix (2).
  17. 17. Werkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Beladungsmenge der körpereigenen Substanz (X) 2 bis 20 Gew.-% beträgt, und zwar bezogen auf die Gesamtmasse des Adduktes (3).
  18. 18. Werkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Beladungsmenge des Antithrombotikums (Y) 1 bis 10 Gew.-% beträgt, und zwar bezogen auf die Gesamtmasse des Adduktes (3).
  19. 19. Werkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix (2) ein Polymerwerkstoff, vorzugsweise ein Elastomer, ein thermoplastisches Elastomer oder ein thermoplastischer Kunststoff ist.
  20. 20. Werkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Molekularsieb mit weiteren Stoffen, vorzugsweise Mineralien, beladen ist.
  21. 21. Verfahren zur Herstellung eines Werkstoffes nach einem der Ansprüche 1 bis 20, gekennzeichnet durch folgende Verfahrensschritte:
    1. - das Molekularsieb mit einer ausreichenden Grundmolmenge (m) an Kristallwasser wird bei 200 bis 300°C, vorzugsweise bei etwa 250°C, mehrere Stunden, vorzugsweise 2 bis 6 Stunden, lang partiell dehydratisiert;
    2. - anschließend wird das partiell dehydratisierte Molekularsieb mit der reduzierten Molmenge (m') an Kristallwasser mit wenigstens einer körpereigenen Substanz (X) und dem Antithrombotikum (Y) sowie gegebenenfalls mit weiteren Stoffen unter Bildung des Adduktes (3) beladen;
    3. - schließlich wird das Addukt (3) in die Matrix (2) eingearbeitet bzw. matrixmäßig verarbeitet.
  22. 22. Verfahren zur Herstellung eines Werkstoffes nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydratisierung und/oder Beladung in Gegenwart eines inerten Gases, beispielsweise von Stickstoff, durchgeführt wird/werden.
  23. 23. Verfahren zur Herstellung eines Werkstoffes nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydratisierung und/oder Beladung unter Normaldruck durchgeführt wird/werden.






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