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Dokumentenidentifikation DE69709222T2 22.08.2002
EP-Veröffentlichungsnummer 0802173
Titel Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen aromatischen Aminen oder Arylaminen
Anmelder Tosoh Corp., Shinnanyo, Yamaguchi, JP
Erfinder Nishiyama, Masakazu, Yokkaichi-shi, Mie, 510, JP;
Koie, Yasuyuki, Inabe-gun, Mie, 511-02, JP
Vertreter Vossius & Partner, 81675 München
DE-Aktenzeichen 69709222
Vertragsstaaten DE, FR, GB, NL
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 17.04.1997
EP-Aktenzeichen 971063672
EP-Offenlegungsdatum 22.10.1997
EP date of grant 19.12.2001
Veröffentlichungstag im Patentblatt 22.08.2002
IPC-Hauptklasse C07B 43/04
IPC-Nebenklasse

Beschreibung[de]

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines heterocyclischen aromatischen Amins oder eines Arylamins, das ein wichtiges Zwischenprodukt für pharmazeutische pestüzide Anwendungen ist.

Es sind Verfahren bekannt, bei denen man ein heterocyclisches aromatisches Halogenid oder ein Arylhalogenid unter Verwendung eines Kupferkatalysators [siehe z. B. Dai-yuki Kagaku (Organische Chemie), Band 16, 52 (1959), herausgegeben von Asakura Shoten; und Yuki Kagaku Koza (Vorlesungen über organische Chemie) 3, 66 (1983), herausgegeben von Maruzen] mit einem Amin reagieren lässt, um ein heterocyclisches aromatisches Amin bzw. ein Arylamin zu erzeugen. In den Verfahren, bei denen ein Kupferkatalysator verwendet wird, ist die Ausbeute an einem Arylamin oder einem heterocyclischen aromatischen Amin gering, weil - eine große Menge Katalysator verwendet werden muss und eine hohe Reaktionstemperatur erforderlich ist. Außerdem lässt sich das Arylamin oder das heterocyclische aromatische Amin nur schwer von dem Reaktionssystem reinigen, weil die Reaktionsprodukte unweigerlich stark gefärbt sind.

Kürzlich haben Stephen L. Buchwald et al. über ein Verfahren zur Synthese eines Arylamins aus einem Arylhalogenid und einer Aminverbindung berichtet [Angew. Chem. Int. Ausg. Engl., 34, Nr. 12, 1348 (1995)]. In diesem Verfahren lässt man ein Arylbromid in Gegenwart von Natrium-tert-butoxid als Base mit einem Amin reagieren, indem man einen Katalysator verwendet, der eine Palladiumverbindung mit Tri-o-tolyiphosphin als Ligand umfasst, d. h. bis(Dibenzylidenaceton)-bis(tri-o-tolylphosphin)palladium oder Dichlorbis(tri-o-tolylphosphin)- palladium. Über ein analoges Verfahren berichten John F. Hartwig et al. in "Tetrahedron Letters", Band 36, Nr. 21, 3609 (1995).

Außerdem ist in J. Org. Chem., 61, 1133 (1996) über ein Verfahren berichtet worden, bei dem ein Arylamin unter Verwendung eines Katalysators, der eine Palladiumverbindung mit Tri-o-tolylphosphin als Ligand umfasst, aus einem Aryliodid synthetisiert wird.

In den Verfahren, in denen eine Palladiumverbindung mit Tri-o-tolylphosphin als Ligand verwendet wird, vor allem bei Umsetzung einer Aminverbindung mit einem Wasserstoffatom ani Kohlenstoff α zum Stickstoffatom mit einem Arylhalogenid, werden Bisarylderivate iri großer Menge jeweils aus zwei Molekülen des Arylhalogenids erzeugt sowie eine große Menge Arenderivate durch Dehalogenierung erzeugt mit dem Ergebnis, dass die Ausbeute an dem beabsichtigten Arylamin zurückgeht: Außerdem ist die Menge der in den vorstehenden Berichten beschriebenen Palladiurnverbindungen groß, d. h. 1 bis 5 Mol% pro Mol des Arylhalogenids, und sornit sind die Verfahren kostspielig.

Wir haben jetzt herausgefunden, dass ein ein tertiäres Phosphin und eine Palladiumverbindung umfassender Katalysator hochwirksam bei der Synthese eines heterocyclischen aromatischen Amins aus einem heterocyclischen aromatischen Halogenid ist, so dass das heterocyclische aromatische Amin bei Verwendung dieses Katalysators in hoher Selektivität synthetisiert werden kann, sowie dass ein ein Trialkylphosphin und eine Palladiumverbindung umfassender Katalysator hochwirksam bei der Synthese eines Ärylamins aus einem Arylhalogenid wie Arylbromid, Aryliodid, Arylchlorid oder Arylfluorid ist, so dass auch das Arylamin mit hoher Selektivität bei minimaler Erzeugung von Bisarylderivaten und enthalogenisierten Arenderiväten synthetisiert werden kann, wenn man diesen Katalysator verwendet.

In einem Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines heterocyclischen aromatischen Amins zur Verfügung gestellt, wobei ein heterocyclisches aromatisches Halogenid in Gegenwart einer Base mit einer Aminverbindung umgesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion des heterocyclischen aromatischen Halol; enids mit der Aminverbindung durch Einsatz eines ein tertiäres Phosphin und eine Palladiumverbindung·umfassenden Katalysators bewirkt wird.

Das heterocyclische aromatische Halogenid weist vorzugsweise mindestens ein Stickstoffatom als Heteroatom oder Heteroatöme in seinem heterocyclischen Ring auf. Das tertiäre Phosphin hat vorzugsweise einen Kegelwinkel von mindestens 160º und ist stärker bevorzugt ein Trialkylphosphin oder Tri-tert-butylphosphin.

In einem anderen Aspelkt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Arylamins zur Verfügung gestellt, wobei ein Arylhalogenid in Gegenwart einer Base mit einer Aminverbindung umgesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion des Arylhalogenids mit der Aminverbindung durch Einsatz eines ein Trialkylphosphin und eine Palladiumverbindung umfassenden Katalysators bewirkt wird.

Das Trialkylphosphin ist vorzugsweise Tri-tert-butylphosphin.

Das im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete heterocyclische aromatische Flalogenid unterliegt keinen besonderen Einschränkungen, solange es mindestens ein an eine heterocyclische aromatische Verbindung gebundenes Halogenatom aufweist. Das heterocyclische aromatische Halogenid kann einen oder mehrere Substituenten wie einen Alkylrest, einen Alkoxyrest, einen Phenoxyrest, einen. Trifluormethylrest und einen Acylrest aufweisen. Der in dieser Beschreibung verwendete Begriff "heterocyclische aromatische Verbindung" bedeutet eine Verlündung mit einem aromatischen Ring mit mindestens einem aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählten Heteroatom.

Als spezifische Beispiele für das im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete heterocyclische aromatische Halogenid sind sauerstoffhaltige heterocyclische aromatische Halogenide zu erwähnen, wie z. B. 3-Bromfuran und Brombenzofuran; schwefelhaltige heterocyclische aromatische Halogenide, wie z. B. 3-Bromthiophen, 2-Bromthiophen, 2,3-Dibromthiophen, 2,5-Dibrornthiophen, 2-Iodthiophen, 2,5-Dichlorthiophen, 2,5-Diiodthiophen, 2-Chlorthiophen, 3,4-Dibrorrithiophen, 3-Chlorthiophen, 5-Brom-2-thiopherlcarbonsäurealdehyd und 2-Brom-5-chlorthiophen; monocyclische stickstoffhaltige heterocyclische aromatische Halogenide, wie z. B. 2,3,4-Tribromimidazol, 4,5-Dichlorimidazol, 5-Chlor-1-ethyl-2-methylimidazol, 5-Chlor-1-methylimidazol, 5-Chlor-2-(trichlormethyl)benzimidazol, 4-Brom-3,5-dimethylpyrazol, 4-Brom-3-methylpyrazol, 4-Brompyrazol., 2-Brompyridin, 3-Brompyridin, 4-Brompyridin, 2,6- Dibrompyridin, 2,5-Dibrompyridin, 3,5-Dibrompyridin, 2,3-Dichlorpyridin, 2,5-Dichlorpyridin, 2,6-Dichlorpyridin, 2-Chlor-5-(trifluormethyl)pyridin, 2-Chlor-6-methoxypyridin, 2-Chlornicotinamid, 2-Chlorpyridin, 3,5-Dichlorpyridin, 3-Chlorpyridin, 5-Chlor-2-pyridinol, 5-Chlor-3-pyridinol, 6-Chlor-2-picolin, 2,6-Difluorpyridin, 2-Fluorpyridin, 3-Fluorpyridin, 6-Iod-2-picolin-5-ol, 2,4-Dichlorpyrimidin, 5-Brompyrimidin, 2,6-Dichlorpyrazin, 3-Chlör-2,5-dimethylpyrazin, Chlorpyrazin, 3,6-Dichlorpyridazin und 3-Chlor-6-methoxypyridazin; sowie polycyclische stickstoffhaltige heterocyclische aromatische Halogenide wie 5-Bromindol, 4-Chlorindol, 5-Chlor-2-methylindol, 5-Chlorindol, 5-Fluorindol, 6-Chlorindol, 6,9-Dichlor-2-methoxyacridin, 4-Bromisochinolin, 3-Bromchinolin, 8-Bromehinolin, 4,7-Dichlorchinolin, 4-Brom-2,8-bis(trifluormethyl)chinolin; 4-Chlor-7-(trifluormethyl)chinolin, 4-Chlor-8-(trifluormethyl)- chinolin, 4-Chlorchinalldin, 4-Chlorchinolin, 5,7-Dibrom-2-methyl-8-chinolizinol, 5,7-Dichlor-2-methyl-8-chinolizinol, 5,7-Diiod-8-hydroxychinolin, 6-Chlorchinolin und 7-Chlorelilnaldin.

Das als Ausgangsmaterial im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Arylhalogenid unterliegt keinen besonderen Einschränkungen und umfasst ein Arylchlorid ein Arylbromid, ein Aryliodid und ein Arylfluorid sowie solche, die einen oder mehrere an den aromatischen Ring gebundene Substituenten aufweisen, wie z. B. einen Alkylrest, einen Alkoxyrest, einen Phenoxyrest, einen Trifluormethylrest oder einen Acylrest. Mit dem in dieser Patentschrift verwendeten Begriff "Aryl" meinen wir nicht nur Kohlenwasserstoffe mit einem unkondensierten aromatischen Ring, sondern auch Kohlenwasserstoffreste mit einem kondensierten aromatischen Ring.

Erwähnenswerte spezifische Beispiele für das im erfindungsgemäßen Verfahren verwendbare Arylhalogenid sind Arylbromide wie Brombenzol, o-Bromanisol, m-Bromanisol, p-Bromanisol, o-Bromtoluol, m-Bromtoluol, p-Bromtoluol, o-Bromphenol, m-Bromphenol, p-Bromphenol, 2-Brombenzotrifluorid, 3-Brombenzötrifluorid, 4-Brorribenzotrifluorid, 1-Brom-2,4-dimethoxybenzol, 1-Brom- 2,5-dimethoxybenzol, 2,3romphenethylalkohol, 3-Bromphenethylalkohol, 4-Bromphenethylalkohol, 5-Brom-1,2,4-trimethylbenzol, 2-Brom-m-xylol, 2-Brom-p-xylol, 3-Brom-o-xylol, 4-Brom-o-xylol, 4-Brom-m-xylol, 5-Brom-mxylol, 1-Brom-3-(trifluonnethoxy)benzol, 1-Brom-4-(trifluormethoxy)benzo1, 2-Brombiphenyl, 3-Brombiphenyl, 4-Brombiphenyl, 4-Brom-1,2-(methylendioxy)benzol, 1-Bromnaphthalin, 2-Bromnaphthalin, 1-Brom-2-methylnaphthalin und 1-Brom-4-methylnaphthalin; Arylchloride wie Chlorbenzol, o-Chloranisol, m-Chloranisol, p-Chloranisol, o-Chlortoluol, m-Chlortoluol, p-Chlortoluol, o-Chlorphenol, m-Chlorphenol, p-Chlorphenol, 2-Chlorbenzotrifluorid, 3-Chlorbenzotrifluorid, 4-Chlorbenzotrifluorid, 1-Chlor-2,4-dimethoxybenzol, 1-Chlor- 2,5-dimethoxybenzol, 2-Chlorphenethylalkohol, 3-Chlorphenethylalkohol, 4-Chlorphenethylalkohol, 5-Chlor-1,2,4-trimethylbenzol, 2-Chlor-m-xylol, 2-Chlor-p-xylol, 3-Chlor-o-xylol; 4-Chlor-o-xylol, 4-Chlor-m-xylol, 5-Chlor-mxylol, 1-Chlor-3(trifluormethoxylbenzol, 1-Chlor-4-(trifluormethoxy)benzol, 2- Chlorbiphenyl, 3-Chiorbiphenyl, 4-Chlorbiphenyl, 1-Chlornaphthalin, 2-Chlornaphthalin, 1-Chlor-2-nlLeahyl-naphthalin und 1-Chlor-4-methylnaphthaliri; Aryliodide wie Iodbenzol, o-lfodanisol, m-Iodanisol, p-Iodanisol, o-Iodtoluol, m- Iodtoluol, p-Iodtoluol, o- odphenol, m-Iodphenol, p-Iodphenol, 2- Iodbenzotrifluorid, 3-Iodbenzotrifluorid, 4-Iodbenzotrifluorid; 1-Iod-2,4- dimethoxybenzol, 1-Iod-2,5-dimethoxybenzol, 2-Iodphenethylalkohol, 3-Iodphenethylalkohol, 4-Todphenethylalkohol, 5-Iod-1,2,4-trimethylbenzol, 2-Iod-mxylol, 2-Iod-p-xylol, 3-Iod-o-xylol, 4-Iod-o-xylol, 4-Iod-m-xylol, 5-Iod-m-Xylol, 1-Iod-3-(trifluormethoxy)benzol, 1-Iod-4-(trifluormethoxy)benzol, 2-Iodbiphenyl, 3-Iodbiphenyl, 4-Iodbiphenyl, 1 -Iödnaphthalin, 2-Iodnaphthalin, 1-Iod-2-methylnaphthalin und 1-Iod-4-methylnaphthalirl; sowie Arylfluoride wie Fluorbenzol, o-Fluoranisol, m-Fluoranisol, p-Fluoranisol, o-Fluortoluol, rri-Fluortoluol, p-Fluortoluol, o-Fluorphenol, m-Fluorphenol, p-Flnorphenol, 2-Flüorbenzotrifluorid, 3-Fluorbenzotrifluorid, 4-Fluorbenzotrifluorid, 1-Fluor-2,4-dimethoxybenzol, 1-Flüor-2,5-dimeahoxybenzol, 2-Fluorphenethylalkohol, 3-Fluorphenethylalkohol, 4-Fluorphenethylalkohol, 5-Fluor-1,2,4-trimethylbenzol, 2-Fluor-mxylol, 2-Fluor-p-xylol, 3-Fluor-o-Xylol, 4-Fluor-o-xylol, 4-Flüor-m-xylol, 5-Fluorm-xylol, 1-Fluor-3-(trifluormethoxy)benzol, I-Fluor-4-(trifluormethoxy)benzol, 2-Fluorbiphenyl, 3-Fluorbiphenyl, 4-Fluorbiphenyl, 4-Fluor-1,2-(methylendioxy)benzol, 1-Fluornaphthalin, 2-Fluornaphthalin, 1-Fluor-2-methylnaphthalin und 1-Fluor-4-methylnaphthalin.

Von den heterocyclischen aromatischen Halogeniden werden solche bevorzugt, die mindestens ein Sticlt; stoffatom als Heteroatom oder Heteroatome in ihrem heterocyclischen aromatischen Ring aufweisen. Die Anzahl der Stickstoffatome als Heteroatom oder Heteroatome in den heterocyclischen aromatischen Halogeniden unterliegt keinen besonderen Einschränkungen und liegt üblicherweise im Bereich von 1 bis 10.

Die im erfrndungsgemäßen Verfahren verwendeten Arylhalogenide umfassen außerdem solche, die zwei oder mehr Halogenatome aufweisen, wie z. B. 1,2-Dibrombenzol, 1,3-Dibrornbenzol, 1,4-Dibrombenzol, 9,10-Dibromanthracen, 9,10- Dichloranthracen, 4,4'-Dibrombiphenyl, 4,4'-Dichlorbiphenyl, 4,4'-Diiodbiphenyl, 1-Brom-2-fluorbenzol, 1-Brom-3-fluorbenzol, 1-Brom-4-fluorbenzol, 2-Bromchiorbenzol, 3-Bromchlorbenzöl, 4-Bromchlorbenzol, 2-Brom-5-chlortoluol, 3-Brom-4-chlorbenzotrifluorid, 5-Brom-2-chlorbenzotrifluorid, 1-Brom-2,3- dichlorbenzol, 1-Brom-2,6-dichlorbenzol; 1-Brom-3,5-dichlorbenzol, 2-Brom-4- fluortoluol, 2-Brom-5-fiuortoluol, 3-Brom-4-fluortoluol, 4-Brom-2-fluortoluol und 4-Brom-3-fluortoluol.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Aminverbindung schließt primäre Amine, sekundäre Amine und Metallamide ein.

Die primären Amine unterliegen keinen besonderen Einschränkungen; erwäh- - nenswerte spezifische Beispiele sind aliphatische primäre Amine wie Ethylamin, Propylamin, Butylamin, Isobutylamin, tert-Butylamin, Pentylamiri, Cyclopentylamin, Hexylamin, Cyclohexylamin, Heptylamin und Octylamin; sowie aromatische primäre Amine wie Anilin, o-Fluoranilin, m-Fluoranilin, p-Fluoranilin, o-Anisidin, m-Anisidin, p-Anisidin, o-Toluidin, m-Toluidin, p-Toluidin, 2-Naphthylamin, 2-Aminobiphenyl und 4-Aminobiphenyl.

Die sekundären Amine unterliegen ebenfalls keinen besonderen Einschränkungen. Erwähnenswerte spezifische Beispiele sind cyclische sekundäre Amine wie Piperazin, 2-Methylpiperazin, Homopiperazin, N-Methylhomopiperazin, 2,6-Dimethylpiperazin, N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin, N-Ethoxycarbonylpiperazin, - N-Benzylpiperazin, Mopholin, 2,6-Dimethylmorpholin, Piperidin, 2,6-Dimethylpiperidin, 3,3-Dimethylpiperidin, 3,5-Dimethylpiperidin, 2-Ethylpiperidin, 4-Piperidonethylenketal, Pyrrolidin und 2,5-Dimethylpyrrolidin sowie acyclische sekundäre Amine wie Dimethylamin, Diethylamin und aromatische Ringe aufweisende acyclische sekundäre Amine wie N-Methylaniliri, N-Ethylanilin, N-Methylbenzylamin, N-Methylphenethylamin und Diphenylamin; die einen oder mehrere Substituenten am aromatischen Ring aufweisen können.

Die Metallamide unterliegen ebenfalls keinen besonderen Einschränkungen und umfassen beispielsweise Aminozinnverbindungen und Aminoboranverbindungen. Diese Metallamide können durch bekannte Verfahren synthetisiert werden. Beispielsweise werden Aminozinnverbindungen durch Erwärmen von (N,N- Diethylamino)tributylzinn und eines entsprechenden primären Amins oder sekundären Amins in Toluol in einer Argonatmosphäre synthetisiert. Aminoboranverbindungen werden aus Tris(diethylamirio)boran und einem entsprechenden primären oder sekundären Amin synthetisiert.

Im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines heterocyclischen aromati- sehen Amins lässt man die Aminverbindung im Reaktionssystem üblicherweise in einer Menge im Bereich von 0,1 Mol bis zu einem großen Überschuss pro Mol des heterocyclischen aromatischen Halogenids oder im Bereich von 0,1 Mol bis zu einem großen Überschuss pro Mol des Halogenatoms am Ring des heterocyclischen aromatischen Halogenids vorliegen. Nicht umgesetzte Aminverbindungen sind schwer zurückzugewinnen; daher liegt die Menge der Aminverbindung vorzugsweise im Bereich von 1 Mol bis 30 Mol pro Mol des heterocyclischen aromatischen Halogenids oder im Bereich von 1 Mol bis 60 Mol pro Mol des Halogenatoms am Ring des heterocyclischen aromatischen Halogenids.

Im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines heterocyclischerl Arylamins lässt man die Aminverbindung im Reaktionssystem üblicherweise in einer Menge im Bereich von 0,1 Mol bis zu einem großen Überschuss pro Mol des Arylhalogenids oder im Bereich von 0,1 Mol bis zu einem großen Überschuss pro Mol des Halogenatoms am Ring des Arylhalogenids vorliegen. Nicht umgesetzte Aminverbindungen sind schwer zurückzugewinnen; daher liegt die verwendete Menge der Aminverbindung vorzugsweise im Bereich von 1 Mol bis 30 Mol pro Mol des Arylhalogenids oder im Bereich von 1 Mol bis 60 Mol pro Mol des Halogenatoms am Ring des heterocyclischen aromatischen Halogenids.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Palladüunverbindung unterliegt keinen besonderen Einschränkungen. Erwähnenswerte spezifische Beispiele frar die Palladiumverbindung; sind vierwertige Palladiumverbindungen wie Natriumhexachlorpalladat(IV)-tetrahydrat und Kaliumhexachlorpalladat(IV)-tetrahydrat, zweiwertige Palladiumverbindungen wie Palladium(II)-chlorid, Palladium(II)- bromid, Palladium(II)aceaat, Palladium(II)acetylacetonat Dichlorbis(benzonitril)palladium(II), Dichlorbis(acetonitril)palladium(II), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II), Dichlortetraaminpalladium(II), Dichlorbis(cycloocta-1,5- dien)palladium(II) und Palladium(II)-trifluoracetat sowie nullwertige Palladiumverbindurigen wie tris(Dibenzylidenaceton)dipalladium(0), tris(Dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-Glaloroform-Komplex und tetrakis(Triphenylphosphin)- palladium(0).

Im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines heterocyclischen aromatischen Amins unterliegt die Menge der Palladiumverbindung keinen besonderen Einschränkungen, liegt jedoch üblicherweise im Bereich von 0,000001 bis 20 Mol-%, ausgedrückt als Palladium pro Mol des heterocyclischen aromatischen Halogenids. Wenn die Menge der Palladiumverbindung in diesem Bereich liegt, kann das heterocyclische aromatische Amin mithoher Selektivität hergestellt werden. In Anbetracht der verbesserten Katalysatoraktivität und Kosten wird die Palladiumverbindung vorzugsweise in einer Menge von 0,0001 bis 5 Mol%, ausgedrückt als Palladium pro Mol des heterocyclischen aromatischen Halogenids, verwendet.

Ähnlich unterliegt auch die Menge der Palladiumverbindung im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines Arylamins keinen besonderen Einschränkungen, liegt jedoch üblicherweise im Bereich von 0,000001 bis 20 Mol-%, ausgedrückt als Palladium pro Mol des Arylhalogenids. Wenn die Menge der Palladiumverbindung in diesem Bereich liegt, kann das Arylamin mit hoher Selektivität hergestellt werden. Angesichts der verbesserten Katalysatoraktivität und Kosten wird die Palladiumverbindung vorzugsweise in einer Menge von 0,0001 bis 5 Mol-%, bezogen auf Palladium pro Mol des Arylhalogenids, verwendet.

Im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines heterocyclischen aromatischen Amins unterliegt das in Kombination mit der Palladiumverbindung verwendete tertiäre Phosphiri keinen besonderen Einschränkungen. Erwähnenswerte spezifische Beispiele für das tertiäre Phosphin sind Trialkylphosphine wie Triethylphosphin, Tricyclohexylphosphin, Triisopropylphosphin, Tri-n-butylphosphin, Triisobutylphospliin, Tri-sec-butylphosphin und Tri-tert-butylphosphin; Triarylphosphine wie Triphenylphosphin, Tripentafluorphenylphosphin, Tri-o-tolylphosphin, Tri-m-tolylphosphiri und Trip-tolylphosphin sowie Phenoxyphosphine wie Tri-(2,6-dimethylphenoxy) phosphin, Tri-(2-tert-butylphenoxy) phosphin, Triphenoxyphosphin, Tri-(4-methylphenoxy) phosphin und Tri-(2- methylphenoxy) phosphin.

Um die Umwandlung des heterocyclischen aromatischen Halogenids zu verbessern, hat das tertiäre Phosphin vorzugsweise einen Kegelwinkel von mindestens 160º. Mit dem hier verwendeten Begriff "Kegelwinkel" ist der Kegelwinkel gemeint, über den Tolman et al. als Maß der sterischen Wirkung von Phosphin berichten [Chem. Rev., 77, 313 (1977)]. Erwähnenswerte Beispiele für das bevorzugte tertiäre Phosphin mit einem Kegelwinkel von mindestens 160º sind Tri-tertbutylphosphin, Tri-(2,6-dimethylphenoxy) phosphin, Tri-o-tolylphosphin, Tricyclohexylphosphin und Trüsopropylphosphin. Um die Selektivität für das heterocyclische aromatische Amin zu verbessern, hat das tertiäre Phosphin vorzugsweise einen Kegelwinkel von 160 bis 190º. Als spezifisches Beispiel für ein solches tertiäres Phosphin ist Tri-tert-butylphosphin zu erwähnen.

Im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines Arylamins unterliegt das in Kombination mit der Palladiumverbindung verwendete Trialkylphosphin keinen besonderen Einschränkungen. Erwähnenswerte spezifische Beispiele für das Trialkylphosphin sind Triethylphosphin; Tricyclohexylphosphin, Triisopropylphosphin, Tri-n-butylphosphin, Triisobutylphosphin, Tri-sec-butylphosphin und Tri-tert-butylphosphin. Von diesen wird Tri-tert-butylphosphin am meisten bevorzugt, weil es die höchste Selektivität für das Arylamin hat.

Im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung einesheterocyclischen aromatischen Amins wird das tertiäre Phosphin üblicherweise in einer Menge von 0,01 bis 10.000 Mol pro Mol der Palladiumverbindung verwendet. Wein die Menge des tertiären Phosphins in diesem Bereich liegt, ist eine gute Selektivität für das heterocyclische aromatische Amin erzielbar. In Anbetracht der verbesserten Umwandlung und der Kosten beträgt die Menge des tertiären Phosphins bevorzugt 0,1 bis 10 Mol pro Mol der Palladiumverbindung.

Ähnlich wird im erfindungsgemäßen Verfahren für die Herstellung eines Arylamins das Trialkylphosphin üblicherweise in einer Menge von 0,01 bis 10.000 Mol pro Mol der Palladiumverbindung verwendet. Wenn die Menge des Trialkylphosphins in diesem Bereich liegt, ist eine gute Selektivität für das Arylamin erzielbar. In Anbetracht der verbesserten Umwandlung und der Kosten beträgt die Menge des Trialkylphosphins bevorzugt 0,1 bis 10 Mol pro Mol der Palladiumverbindung.

Im erfindungsgemäßen Verfahren ist es unbedingt erforderlich, eine Palladiumverbindung in Kombination mit einem tertiären Phosphin oder einem Trialkylphosphin als Katalysator zu verwenden. Diese Katalysatorbestandteile können entweder allein in unveränderter Form oder in Form eines Komplexes, der zuvor durch Umsetzen einer Pälladiumverbindung mit einem tertiären Phosphin oder einem Trialkylphosphin hergestellt wurde, in das Reaktionssystem eingeführt werden.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Base unterliegt keinen besonderen Einschränkungen und kann aus organischen und anorganischen Basen ausgewählt werden. Die Base kann entweder allein oder in Kombination verwendet werden. Bevorzugte Beispiele für die Base sind Alkalimetallalkoxide wie Natriummethoxid, Natriumelhoxid, Kaliummethoxid, Kaliumethoxid, Lithium-tertbutoxid, Natrium-tert-butoxid und Kalium-tert-butoxid. Diese Metallalkoxide können entweder in unveränderter Form zugesetzt oder in situ aus einem Alkalimetall, einem Alkalimetallhydrid oder einem Alkalimetallhydroxid und einem Alkohol hergestellt werden.

Die verwendete Menge dLer Base beträgt vorzugsweise mindestens 0,5 Mol pro Mol des durch die Reaktion erzeugten Wasserstofthalogenids. Wenn die Menge der Base unter 0,5 Molliegt, kann die Ausbeute am heterocyclischen aromatischen Amin oder ArylairLin zurückgehen. Selbst wenn eine überschüssige Menge der Base verwendet wird, schwankt die Ausbeute des heterocyclischen aromatischen Amins oder Arylamins nicht, aber eine nach Abschluss der Reaktion durchgeführte Behandlung wird schwierig. Daher, beträgt die Menge der Base stärker bevorzugt 1 bis 5 Mol pro Mol des Wasserstoffhalogenids.

Die Aminierungsreaktion in der Erfindung wird üblicherweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Das verwendete inerte Lösungsmittel unterliegt keinen besonderen Einschränkungen, vorausgesetzt, es beeinträchtigt die Reaktion nicht. Erwähnenswerte spezifische Beispiele für das inerte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, und Xylol; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, und Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphotriamid. Von diesen werden aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol bevorzugt.

Die Aminierungsreaktiort kann entweder unter normalem Druck in einer Inertgasatmosphäre wie-Argon oder Stickstoff oder unter hohem Druck durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von 20 bis 300ºC, bevorzugt 50 bis 200ºC.

Die Reaktionszeit schwankt abhängig von den jeweiligen Mengen des heterocyclischen aromatischen Halogenids oder Arylhalogenids, der Aminverbindung, Base, Palladiumverbindung, des tertiären Phosphins oder Trialkylphosphins und der jeweiligen Reaktionstemperatur und liegt üblicherweise im Bereich von mehreren Minuten bis 72 Stunden.

Nach Abschluss der Aminierungsreaktion kann die gewünschte Verbindung zurückgewonnen und durch das herkömmliche Verfahren behandelt werden.

Die Erfindung wird jetzt anhand der folgenden Beispiele im einzelnen beschrieben, die ihren Rahmen jedoch keinesfalls einschränken.

Die Ausbeuten in den Beispielen wurdenauf der Grundlage der Beschickung mit dem Arylhalogenid oder dem heterocyclischen aromatischen Halogenid berechnet.

Bezugsbeispiel 1 (Herstellung des Katalysators 1)

Ein 100 ml Kjeldahl-Ko ben wurde bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre mit 97 mg tris(Dibenzylidenaceton)dipalladium (bezogen von Aldrich) und 10 ml o-Xylol beschickt. Dem Inhalt dieses Kolbens gab man unter Rühren Tritert-bütylphosphin (bezogen von Kanto Kagaku K. K.) zu und hielt die Temperatur in einem Ölbad unter Rühren zehn Minuten auf 60ºC, um einen Katalysator herzustellen. Die Menge des Tri-tert-butylphosphins war so, dass das Verhältnis von Tri-tert-butylposphin zu Pd 4 : 1 nach Mol betrug.

Bezugsbeispiel 2 (Herstellung des Katalysators 2)

Durch das bekannte, in J. Organomet. Chem., 65, 253 (1974) beschriebene Verfahren wurde ein tris(Dibenzylidenaceton)dipalladium-Chloroform-Komplex synthetisiert. Unter Verwendung von 104 mg dieses Komplexes wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Bezugsbeispiel 1 ein Katalysator hergestellt.

Bezugsbeispiel 3 (Herstellung des Katalysators 3)

Ein 100 ml Kjeldahl-Kolben wurde bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre mit 97 mg tris(Dibenzylidenaceton)dipalladium (bezogen von Aldrich) und 10 ml o-Xylol beschickt. Dem Inhalt dieses Kolbens gab man unter Rühren 265 mg Tri-o-tolylphosphin zu und hielt die Temperatur in einem Ölbad unter Rühren zehn Minuten auf 60ºC, um einen Katalysator herzustellen.

Beispiel 1

Ein Tropftrichter wurde mit etwa 10 ml einer Lösung des in Bezugsbeispiel 1 hergestellten Katalysators 1 in o-Xylol beschickt (mit einem Molverhältnis von Palladiumatom zum heterocyclischen aromatischen Halogenid von 0,5%). Ein 200 ml Kjeldahl-Kolben wurde mit dem Tropftrichter, einem Rückflusskühler und einem Thermometer ausgerüstet. Bei Raumtemperatur wurden 22 g Piperazin, 6,72 g 3-Brompyridin als heterocyclisches aromatisches Halogenid (wobei das Molverhältnis von Piperazin zum heterocyclischen aromatischen Halogenid 6 : 1 betrug) und 5,66 g Natrium-tert-butoxid (nachstehend mit "NaOBut" abgekürzt) (mit einem Molverhältnis von NaOBut zum heterocyclischen aromatischen Halogenid von 1,38 : 1) jeweils als Lösung in 20 ml o-Xylol getrennt in den Kolben gegeben. Der Kolben wurde unter Rühren des Inhalts etwa 20 Minuten mit Stickstoff gespült und der Inhalt auf 80ºC erhitzt. Bei dieser Temperatur wurde die Katalysatorlösung in den. Kolben getropft, der Inhalt auf 120ºC erhitzt und unter Rühren drei Stunden auf dieser Temperatur gehalten.

Nach Abschluss der Reaktion wurde der Inhalt in einem auf einer Temperatur von 0 bis 10ºC gehaltenen Eiswasserbad gekühlt und der auf diese Weise gebildete Niederschlag abfiltriert. Die Stammlauge wurde konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen, und dann bei einer Temperatur von 123 bis 127ºC unter einem verringerten Druck von 1 mmllg destilliert, um farbloses öliges 1-(3-Pyridyl)- piperazin zu ergeben. Die Ausbeute betrug 82 Mol-%.

Beispiel 2

Mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 erhielt man farbloses öliges 1-(3- Pyridyl)piperazin, wobei eine in Bezugsbeispiel 2 hergestellte Lösung von Katalysator 2 in etwa 10 ml o-Xylol (mit einem Verhältnis des Palladiumatoms zum heterocyclischen aromatischen Halogenid von 0,5 Mol-%) unter ansonsten gleichen Bedingungen verwendet wurde. Die Ausbeute betrug 85 Mol-%.

Beispiel 3

Mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 erhielt man farbloses öliges 1-(3- Pyridyl)piperazin, wobei der in Bezugsbeispiel 3 hergestellte Katalysator 3 unter ansonsten gleichen Bedingungen verwendet wurde. Die Ausbeute betrug 72 Mol- %.

Beispiel 4

Ein mit einem Rückflusskühler und einem Thermometer ausgerüsteter 200 ml Kjeldahl-Kolben wurde mit einer Lösung von 22 g Piperazin in 20 ml o-Xylol, einer Lösung von 6,72 g 3-Brompyridin in 20 ml o-Xylol und einer Lösung von 5,66 g NaOBut in 20 ml o-Xylol sowie zusätzlich mit einer Lösung von 48 mg Palladiumacetat in 15 ml o-Xylol (mit einemwerhätnis des Palladiumatoms zum heterocyclischen aromatischen Halogenid von 0,5 Mol-%) beschickt. Der Kolben würde unter Rühren des Inhalts etwa 20 Minuten mit Stickstoff gespült, dann wurden 0,2 ml Tri-tert-b utylphosphin zugegeben. Anschließend wurde das Gemisch auf 120ºC erhitzt und unter Rühren drei Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Nach Abschluss der Reaktion würde die gleiche Behandlung wie in Beispiel 1 durchgefihrt, um farbloses öliges 1-(3-Pyridyl)piperazin herzustellen. Die Ausbeute betrug 86 Mol-%.

Beispiel 5

Mit den gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 beschrieben erhielt man 1-(3-Pyridyl)piperazin, wobei man bei ansonsten gleichen Bedingungen 38 mg Palladiumchlorid anstelle von 48 ing Palladiumacetat verwendete. Die Ausbeute betrug 73 Mol-%.

Beispiel 6

Ein mit einem Rückflus±ühler und einem Thermometer ausgerüsteter 500 ml Kjeldahl-Kolben wurde mit einer Lösung von 44,6 g Piperazin in 45 ml o-Xylol, einer Lösung von 13,44 g 3-Brompyridin in 45 ml o-Xylol und einer Lösung von 11,3 g NaOBut in 45 ml o-Xylol sowie zusätzlich mit einer Lösung von 19 mg Palladiumacetat in 10 ml o-Xylol (mit einem Verhältnis des Palladiumatoms zum heterocyclischen aromatischen Halogenid von 0,1 Mol%) beschickt. Der Kolben wurde unter Rühren des Inhalts etwa 20 Minuten mit Stickstoff gespült, darin wurden 0,26 ml einer Lcisung von Tri-tert-butylphosphin in Toluol mit einer Konzentration von 0,256 g/ml zugegeben. Anschließend wurde das Gemisch auf 120ºC erhitzt und unter Rühren drei Stunden auf dieser Temperatur gehalten.

Nach Abschluss der Reaktion wurde die gleiche Behandlung wie in Beispiel 1 durchgeführt; um farbloses öliges 1-(3-Pyridyl)piperazin herzustellen. Die Ausbeute betrug 86 Mol-%.

Beispiel 7

Mit den gleichen Verfahren wie in Beispiel 6 beschrieben erhielt man 1-(3-Pyridyl)piperazin, wobei man bei ansonsten gleichen Bedingungen die Menge des Palladiumacetats auf 4,8 mg änderte (mit einem Verhältnis des Palladiumatoms zum heterocyclischen aromatischen HalogenicFvon 0,025 Mol-%). Die Ausbeute betrug 82 Mol-%.

Beispiel 8

Ein mit einem Rückflusskühler und einem Thermometer ausgerüsteter 200 ml Kjeldahl-Kolben wurde mit einer Lösung von 22 g Piperazin in 20 ml o-Xylol, einer Lösung von 8,88 g 3-Bromchinolin in 20 ml o-Xylol und einer Lösung von 5,66 g NaOBut in 20 ml o-Xylol sowie zusätzlich mit einer Lösung von 4,9 mg Palladiumacetat in 15 ml o-Xylol (mit einem Verhältnis des Palladiumatoms zum heterocyclischen aromatischen Halogenid von 0,05 Mol%) beschickt. Der Kolben wurde unter Rühren des Inhalts etwa 20 Minuten mit Stickstöffgespült, dann wurden 0,07 ml einer Lösung von Tri-tert-butylphosphin in Toluol mit einer Konzentration von 0,237 g/ml zugegeben. Anschließend wurde das Gemisch auf 120ºC erhitzt und unter Rühren drei Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Nach Abschluss der Reaktion wurde das Reaktionsprodukt mit 80 ml Wasser extrahiert und die so gebildete wässrige Phase zweimal mit 80 ml Ethylacetat extrahiert. Die auf diese Weise erhaltene organische Phase wurde konzentriert, im Vakuum getrocknet und dann aus Cyclohexan umkristallisiert, um 7,1 g gelbes festes 3-(1-Piperazinyl)chinolin (Reinheit 93%) herzustellen. Die Ausbeute betrug 73 Mol-%.

Beispiel 9

In eine Suspension von 26,6 g KOH in 200 ml Dimethylformamid wurden unter Rühren 20,1 g festes 5-Bromindol eingebracht. Das Gemisch wurde 50 Minuten bei Raumtemperatur gerührt; dann gab man über einen Zeitraum von 16 Minuten bei einer Temperatur von nicht mehr als 30ºC tropfenweise 25,4 g Benzylchlorid zu dem Gemisch. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren fiinf Stunden in einem Ölbäd auf 30ºC gehalten. Nach Abschluss der Reaktion wurden 200 ml Wasser zugegeben und die so gebildete wässrige Phase dreimal mit 120 ml Ether extrahiert. Die auf diese Weise erhaltene organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Nacht über Natriumsulfat getrocknet. Das getrocknete Produkt wurde bis zur Trockenheit konzentriert und dann aus Isopropylether umkristallisiert, um 23,5 g N-Benzyl-5-bromindol herzustellen. Die Ausbeute betrug 80 - Mol-%.

Ein Kolben wurde mit 75 ml o-Xylol, 6,21 g N-Benzyl-5-bromindol, 11,2 g Piperazin und 2,85 g NaOBut beschickt. Der Kolben wurde mit Stickstoff 10 Minuten gespült, dann gab man 6,0 mg Palladiumacetat (mit einem Verhältnis des Palladiumatoms zum N-Benzyl-5-bromindol von 0,10 Mol-%) und 0,07 ml einer Lösung von Tri-tert-butylphosphin in Toluol mit einer Konzentration von 0,25 g/ml zu dem Kolben. Anschließend wurde der Inhalt auf 110ºC erhitzt und drei Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Nach Extraktion, Trocknen und Konzentration erfolgte schließlich eine Umkristallisation aus Toluol, wodurch man N-Benzyl-5- (1-piperazinyl)indol erhielt. Die Ausbeute betrug 89-Mol-% auf der Basis von N-B enzyl-5-bromindol.

Vergleichsbeispiel 1

Ein mit einem Rückflusskühler und einem Thermometer ausgerüsteter 200 ml Kjeldahl-Kolben wurde bei Raumtemperatur mit 22 g Piperazin, 6,72 g 3-Brompyridin (mit einem Molverhältnis von Piperazin zum heterocyclischen aromatischen Halogenid von 6 : 1) und 2,4 g Kupfer(I)-iodid (mit einem Verhältnis von Kupferiodid zum heterocyclischen aromatischen Halogenid von 30 Mol-%) sowie außerdem mit 75 ml Dimethylformamid beschickt. Der Inhalt wurde 3 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht. Das flüssige Reaktionsprodukt wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann filtriert. Eine Analyse der auf diese Weise erhaltenen Stammlauge durch Gaschromatographie zeigte, dass die Umwandlung des als Ausgangsprodukt verwendeten 3-Brompyridins 25 Mol% und die Ausbeute an 1-(3-Pyridyl)piperazin 17 Mol% betrug.

Beispiel 10

Ein Tropftrichter wurde mit etwa 10 ml einer Lösung des in Bezugsbeispiel 1 hergestellten Katalysators 1 in o-Xylol (mit einem Verhältnis von Palladiumatom zu Arylhalogenid von 0,5 Mol%) beschickt. Ein 200 ml Kjeldahl-Kolben wurde mit einem Tropftrichter, einem Rückflusskühler und einem Thermometer versehen. Bei Raumtemperatur wurden 22 g Piperazin, 7,99 g m-Bromanisol als Arylhalogenid (mit einem Molverhältnis von Piperazin zu Arylhalogenid von 6 : 1) und 5,66 g NaOBut (mit einem Molverhältnis von NaOBut zu Arylhalogenid von 1,38 1) jeweils als Lösung in 20 ml o-Xylol getrennt in den Kolben eingebracht. Der Kolben wurde unter Rühren des Inhalts etwa 20 Minuten mit Stickstoff gespült und der Inhalt auf 80ºC erhitzt. Bei dieser Temperatur wurde die Katalysatorlösung in den Kolben getropft, der Inhalt auf 120ºC erhitzt und unter Rühren drei Stunden auf dieser Temperatur gehalten.

Nach Abschluss der Reaktion wurden 80 ml Wasser zugegeben, um das Reaktionsprodukt abzukühlen. Das flüssige Reaktionsprodukt wurde in einen Trenntrichter eingebracht und die organische Phase abgetrennt. Die auf diese Weise erhaltene wässrige Phase wurde mit 40 ml o-Xylol extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Die Analyse des getrockneten Produkts durch Gaschromatograplhie mit der Methode des internen Standards ergab, dass das gewünschte Arylarnin, d. h. N-(3-Methoxyphenyl)piperazin, in einer Ausbeute von 96 Mol-% erhalten wurde.

Beispiel 11

Die in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurden wiederholt, wobei man bei ansonsten gleichen Bedingungen anstelle von 7,99 g m-Bromanisol 7,99 g p-Bromanisol als Arylhalogenid verwendete. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Beispiel 12

Die in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurden wiederholt, wobei man bei ansonsten gleichen Bedingungen anstelle von 7,99 g m-Bromanisol 7,47 g 1-Brom-4-fluorbenzol als Arylhalogenid verwendete. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Beispiel 13

Die in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurden wiederholt, wobei man bei ansonsten gleichen Bedingungen anstelle von 7,99 g m-Bromanisol 7,31 g o-Bromtoluol als Arylhalogenid verwendete. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Beispiel 14

Die in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurden wiederholt, wobei man bei ansonsten gleichen Bedingungen anstelle von 7,99 g m-Bromanisol 7,31 g m-Bromtoluol als Arylhalogenid verwendete. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Beispiel 15

Die in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurden wiederholt, wobei man bei ansonsten gleichen Bedingungen anstelle von 7,99 g m-Bromanisol 6,92 g Brombenzol als Arylhalogenid verwendete. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufge- füchrt

Tabelle 1

Vergleichsbeispiel 2

Ein 100 ml Kjeldahl-Kolben wurde bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre mit 97 mg tris(Dibenzylidenaceton)dipalladium (bezogen von Aldrich) und 10 ml o-Xylol beschickt. Unter Rühren gab man 265 mg Tri-o-tolylphosphin zum Inhalt des Kolbens und hielt ihn 10 Minuten unter Rühren in einem Öl auf 60ºC, um einen Katalysator herzustellen.

Ein Tropftrichter wurde mit etwa 10 ml einer Lösung des auf diese Weise hergestellten Katalysators in o-Xylol (mit einem Verhältnis von Palladiumatom zu Arylhalogenid von 0,5 Mol-%) beschickt. Ein 200 ml Kjeldahl-Kolben wurde mit einem Tropftrichter, einem Rückflusskühler und einem Thermometer versehen. Bei Raumtemperatur wurden 22 g Piperazin, 7,99 g m-Bromanisol als Arylhalogenid und 5,67 g NaOBü jeweils als Lösung in 20 ml o-Xylol getrennt in den Kolben eingebracht. Der Kolben wurde unter Rühren des Inhalts etwa 20 Minuten mit Stickstoff gespült und der Inhalt auf 80ºC erhitzt. Bei dieser Temperatur wurde die Katalysatorlösung in den Kolben getropft, der Inhalt auf 120ºC erhitzt und unter Rühren drei Stunden auf dieser Temperatur gehalten.

Nach Abschluss der Reaktion wurden 80 ml Wasser zugegeben, um das Reaktionsprodukt abzukühlen. Dann wurde das flüssige Reaktionsprodukt in einen Trenntrichter gegeben wnd die organische Phase abgetrennt. Die untere wässrige Phase wurde mit 40 ml o-Xylol extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Die Analyse des getrockneten Produkts durch Gaschromatographie mit der Methodle des internen Standards ergab, dass das gewünschte Arylamin, d. h. N-(3-Methoxyphenyl)piperazin in einer in Tabelle 2 gezeigten Ausbeute erhalten wurde.

Vergleichsbeispiel 3

Die Verfahren von Vergleichsbeispiel 2 wurden wiederholt, wobei man unter ansonsten gleichen Bedingungen anstelle von 7,99 g m-Bromanisol 7,99 g p-Bromanisol als Arylhalogenidl verwendete. Die Analyse des erhaltenen Produkts durch Gaschromatographie mit der Methode des internen Standards ergab, dass das gewünschte Arylamin, d. h. N-(4-Methoxyphenyl)piperazin in einer in Tabelle 2 aufgeführten Ausbeute erhalten wurde.

Vergleichsbeispiel 4

Die Verfahren von Vergleichsbeispiel 2 wurden wiederholt, wobei man aus 19,7 mg tris(Dibenzylidenaceton)dipalladium (bezogen von Aldrich) und 54,6 rng Trio-tolylphosphin einen Katalysator herstellte und bei ansonsten gleichbleibenden Bedingungen 7,47 g 1-Brom-4-fluorbenzol (mit einem Verhältnis von Palladiumatom zu Arylhalogenid von 0,1 Mol-%) anstelle von 7,99 g m-Bromanisol als Arylhalogenid verwendete. Die Analyse des erhaltenen Produkts durch Gaschromatographie mit der Methode des internen Standards ergab, dass das gewünschte Arylamin, d. h. N-(4-Fluorphenyl)piperazin in einer in Tabelle 2 aufgeführten Ausbeute erhalten wurde.

Vergleichsbeispiel 5

Die Verfahren von Vergleichsbeispiel 2 wurden wiederholt, wobei man aus 19,7 mg tris(Dibenzylidenaceton)dipalladium (bezogen von Aldrich) und 54,6 mg Tri- o-tolylphosphin einen Katalysator herstellte und bei ansonsten gleichbleibenden Bedingungen 7,30 g o-Bromtoluol (mit einem Verhältnis von Palladiumatom zu Arylhalogenid von 0,1 Mol-%) anstelle von 7,99 g m-Bromanisol als Arylhalogenid verwendete. Die Analyse des erhaltenen Produkts durch Gaschromatographie mit der Methode des internen Standards ergab, dass das gewünschte Arylamin, d. h. N-(o-Tolyl)piperazin in einer in Tabelle 2 aufgeführten Ausbeute erhalten wurde.

Vergleichsbeispiel 6

Die Verfahren von Vergleichsbeispiel 2 wurden wiederholt, wobei man aus 19,7 mg tris(Dibenzylidenaceton)dipalladium (bezogen von Aldrich) und 54,6 mg Trio-tolylphosphin einen Katalysator herstellte und bei ansonsten gleichbleibenden Bedingungen 7,99 g o-Bromanisol (mit einem Verhältnis von Palladiumatom zu Arylhalogenid von 0,1 Mol-%) anstelle von 7,99 g m-Bromanisol als Arylhalogenid verwendete. Die Analyse des erhaltenen Produkts durch Gaschromatographie mit der Methode des internen Standards ergab, dass das gewünschte Arylamin, d. h. N-(o-Methoxyphenyl)piperazin in einer in Tabelle 2 aufgeführten Ausbeute erhalten wurde.

Vergleichsbeispiel 7

Ein mit einem Rückflusskühler und einem Thermometer ausgestatteter 100 ml Kjeldahl-Kolben wurde bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre mit 96 mg tris(Dibenzylidenaceton)dipalladium (bezogen von Aldrich) und 10 ml o-Xylol beschickt. Unter Rühren gab man 257 mg Tri-o-tolylphosphin zum Inhalt des Kolbens und hielt ihn 10 Minuten unter Rühren in einem Öl auf 60ºC, um einen Katalysator herzustellen. Der Inhalt wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und 1,36 g 2-Methylpiperazin, 2,0 g m-Bromanisol als Arylhalogenid (mit einem Verhältnis von Palladiurnatom zu Arylhalogenid von 2,0 Mol%) und 1,43 g Na- OBut jeweils als Lösung in 10 ml o-Xylol in einer Stickstoffatmosphäre getrennt in den Kolben eingebracht. Der Kolben wurde unter Rühren des Inhalts auf 100ºC erhitzt und 3 Stunden unter Rühren auf dieser Temperatur gehalten.

Nach Abschluss der Reaktion wurde der Inhalt konzentriert, Wasser zum Rückstand gegeben und das Gemisch dann mit Ethylacetat extrahiert. Der flüssige Extrakt wurde konzentriert und über Nacht im Vakuum getrocknet, um braunes öliges N-(3-Methoxyphemyl)-2-methylpiperazin zu ergeben. Das Ergebnis der gaschrömatographischen Analyse des Produkts ist in Tabelle 2 aufgeführt.

Vergleichsbeispiel 8

Die Verfahren von Vergleichsbeispiel 7 wurden wiederholt, wobei man unter ansonsten gleichbleibenden. Bedingungen 1,29 g N-Methylpiperazin anstelle von 1,36 g 2-Methylpiperazin verwendete. Man erhielt braunes öliges N-Methyl,N'-(3- methoxyphenyl)piperazin. Das Ergebnis der gaschromatographischen Analyse des Produkts ist in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2

Beispiel 16

Die in Beispiel 10 durchgeführten Verfahren wurden wiederholt, wobei man bei ansonsten gleichbleiberLden Bedingungen 4,78 g Chlorbenzol (mit einem Verhältnis von Palladiumatom zu Arylhalogenid von 0,5 Mol-%) anstelle von 7,99 g m-Bromanisol als Aryllhalogenid verwendete. Die gaschromatographische Analyse des erhaltenen Produkts mit der Methode des internen Standards ergab, dass das gewünschte Arylarnin, d. h. N-Phenylpiperazin, in einer Ausbeute von 94 Mol- % erhalten wurde.

Beispiel 17

Die in Beispiel 10 durchgeführten Verfahren wurden wiederholt, wobei man bei ansonsten gleichbleibenden Bedingungen 9,99 g m-Iodanisol (mit einem Verhältnis von Palladiumatom zu Arylhalogenid von 0,5 Mol%) anstelle von 7,99 g m-Bromanisol als Arylhalogenid verwendete. Die gaschromatographische Analyse des erhaltenen Produkts mit der Methode des ainternen Standards ergab, dass das gewünschte Arylarnin, d. h. N-(3-Methoxyphenyl)piperazin, in einer Ausbeute von 88 Mol% erhalterr wurde.

Beispiel 18

Ein Tropftrichter wurde mit etwa 10 ml einer Lösung des in Bezugsbeispiel 1 hergestellten Katalysators 1 in o-Xylol beschickt (mit einem Molverhältnis von Palladiumatom zu Arylhalogenid von 0,5%). Ein 200 ml Kjeldahl-Kolben wurde mit dem Tropftrichter, einem Rückflusskühler und einem Thermometer ausgerüstet. Bei Raumtemperatur wurden 4,71 g Piperidin als Aminverbindung, 7,99 g m-Bromanisol als Arylhalogenid (wobei das Molverhältnis der Aminverbindung zu Arylhalogenid 1,2 : 1 betrüg) und 5,67 g NaOBut jeweils als Lösung in 20 ml o-Xylol getrennt in den Kolben gegeben. Der Kolben wurde unter Rühren des Inhalts etwa 10 Minuten mit Stickstoff gespült und der Inhalt auf 80ºC erhitzt. Bei dieser Temperatur wurde die Katalysatorlösung in den Kolben getropft, der Inhalt auf 105ºC erhitzt und unter Rühren drei Stunden auf dieser Temperatur gehalten.

Nach Abschluss der Reaktion wurden 80 ml Wasser zugesetzt, um das Reaktionsprodukt abzukühlen. Das flüssige Reaktionsprodukt wurde in einen Trenntrichter eingebracht und die organische Phase abgetrennt. Die auf diese Weise erhaltene wässrige Phase wurde mit 40 ml o-Xylol extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und dann destilliert, um ein hellgelbes öliges N-(3-Methoxyphenyl)piperidin zu ergeben. Die Ausbeute an der isolierten Verbindung betrug 97 Mol-%.

Beispiel 19

Die in Beispiel 18 durchgeführten Verfahren wurden wiederholt, wobei man bei ansonsten gleichbleibenden Bedingungen 5,13 g N-Methylpiperazin anstelle von 4,71 g Piperidin als Aminverbindung verwendete. Man erhielt hellgelbes öliges N-Methyl,N'-(3-methoxyphenyl)piperazin. Tabelle 3 zeigt die Ausbeute der isolierten Verbindung.

Beispiel 20

Die in Beispiel 18 durchgeführten Verfahren wurden wiederholt, wobei man bei ansonsten gleichbleibenden Bedingungen 4,48 g Morpholin anstelle von 4,71 g · Piperidin als Aminverbindung verwendete und den in Bezugsbeispiel 2 hergestellten Katalysator 2 (mit einem Verhältnis von Palladiumatom zu Arylhalogenid von 0,5 Mol-%) anstelle von Katalysator 1 einsetzte. Man erhielt hellgelbes öliges N-(3-Methoxyphenyl)morpholin. Tabelle 3 zeigt die Ausbeute der isolierten Verbindung.

Beispiel 21

Die in Beispiel 18 durchgeführten Verfahren wurden wiederholt, wobei man bei ansonsten gleichbleibenden Bedingungen 5,49 g N-Methylanilin anstelle von 4,71 g Piperidin als Aminverbindung verwendete. Man erhielt hellgelbes öliges N-Methyl-N'-(3-methoxyphenyl)anilin. Tabelle 3 zeigt die Ausbeute der isolierten Verbindung.

Beispiel 22

Die in Beispiel 18 durchgeführten Verfahren wurden wiederholt, wobei man bei ansonsten gleichbleibenden Bedingungen 6,71 g N-Methylbenzylamin anstelle von 4,71 g Piperidin als Aminverbindung verwendete und die das Reaktionsprodukt enthaltende o-Xyloiphase konzentrierte und anschließend 15 Stunden im Vakuum trocknete. Man erhielt bräunlich gelbes öliges N-Methyl-N-(3-methoxyphenyl)benzylamin. Tabelle 3 zeigt die durch gaschromatographische Analyse gemessene Ausbeute.

Beispiel 23

Die in Beispiel 18 durchgeführten Verfahren wurden wiederholt, wobei man bei ansonsten gleichbleibenden Bedingungen 7,90 g N-Piperidonethylenketal anstelle von 4,71 g Piperidin als Aminverbindung verwendete und die das Reaktionsprodukt enthaltende o-Xylolphase konzentrierte und anschließend 15 Stunden im Vakuum trocknete. Man erhielt bräunlich gelbes öliges N-(3-Methoxyphenyl)-4- piperidonethylenketal. Tabelle 3 zeigt die durch gaschromatographische Analyse gemessene Ausbeute.

Beispiel 24

Die in Beispiel 18 durchgeführten Verfahren wurden wiederholt, wobei man bei ansonsten gleichbleibenden Bedingungen 6,00 g N-Fluoranilin anstelle von 4,71 g Piperazin als Aminverbindung verwendete, den in Bezugsbeispiel 2 hergestellten Katalysator 2 anstelle des Katalysators 1 einsetzte, und die das Reaktionsprodukt enthaltende o-Xylolphase konzentrierte und anschließend 15 Stunden im Vakuum trocknete. Man erhielt dunkelbraunes festes N-(3-Methoxyphenyl)-p-fluoranilin. Tabelle 3 zeigt die durch gaschromatographische Analyse gemessene Ausbeute.

Tabelle 3

Ph: Phenylgruppe

Bn: Benzylgruppe

Beispiel 25

Ein mit einem Rückflusskühler und einem Thermometer ausgerüsteter 200 ml Kjeldahl-Kolben wurde mit einer Lösung von 4,72 g Piperidin in 20 ml o-Xylol, einer Lösung von 7,99 g m-Bromanisol in 20 ml o-Xylol und einer Lösung von 5,66 g NaOBut in 20 ml o-Xylol sowie zusätzlich mit einer Lösung von 48 mg Palladiumacetat in 5 ml o-Xylol (mit einem Verhältnis von Palladiumatom zu m-Bromanisol von 0,5 Mol%) beschickt. Der Kolben wurde unter Rühren des Inhalts etwa 20 Minuten mit Stickstoff gespült, dann wurden 0,2 ml Tri-tertbutylphosphin zugegeben. Anschließend wurde das Gemisch auf 105ºC erhitzt und unter Rühren drei Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Nach Abschluss der Reaktion wurden 80 ml Wasser zugesetzt, um das Reaktionsprodukt abzukühlen. Das Gemisch wurde in einen Trenntrichter eingebracht und die organische Phase abgetrennt. Die untere wässrige Phase wurde mit 40 ml o-Xylol extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und dann destilliert, um N-(3-Methoxyphenyl)piperidin zu ergeben. Die Ausbeute der isolierten Verbindung betrug 95 Mol-%.

Beispiel 26

Ein mit einem Rückflusskühler und einem Thermometer ausgerüsteter 200 ml Kjeldahl-Kolben wurde mit einer Lösung von 22,0 g Piperazin in 20 ml o-Xylol, einer Lösung von 7,47 g 1-Brom-4-fluorbenzol in 20 ml o-Xylol und einer Lösung von 5,66 g NaOBut in 20 ml o-Xylol sowie zusätzlich mit einer Lösung von 48 mg Palladiumacetat in 5 ml o-Xylol (mit einem Verhältnis von Palladiumatom zu 1-Brom-4-fluorbenzol von 0,5 Mol-%) beschickt. Der Kolben wurde unter Rühren des Inhalts etwa. 20 Minuten mit Stickstoff gespült, dann wurden 0,25 ml Tri-tert-butylphosphin zugegeben. Anschließend wurde das Gemisch auf 120ºC erhitzt und unter Rühren drei Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Nach Abschluss der Reaktion wurden 80 ml Wasser zugesetzt, um das Reaktionsprodukt abzukühlen. Das Gemisch wurde in einen Trenntrichter eingebracht und die organische Phase abgetrennt. Die untere wässrige Phase wurde mit 40 ml o-Xylol extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Die gaschromatographische Analyse des erhaltenen Produkts mit der Methode des internen Standards ergab, dass man das gewünschte Arylamin, d. h. N-(4-Fluorphenyl)- piperazin, in einer Auslbeute von 95 Mol% erhalten hatte.

Beispiel 27

Die Verfahren von Beislpiel 12 wurden wiederholt, wobei man unter ansonsten gleichen Bedingungen den in Bezugsbeispiel 2 hergestellten Katalysator 2 (mit einem Verhältnis von Palladium zu 1-Brom-4-Fluorbenzol von 0,5 Mol-%) verwendete. Das gewünsclhte N-(4-Fluorphenyl)piperazin wurde in einer Ausbeute von 92 Mol-% erhalten.

Beispiel 28

Ein mit einem Rückflusskühler und einem Thermometer ausgerüsteter 200 ml Kjeldahl-Kolben wurde mit einer Lösung von 22,0 g Piperazin in 20 ml o-Xylol, einer Lösung von 6,70 g; Brombenzol in 20 ml o-Xylol und einer Lösung von 5,66 g NaOBut in 20 ml o-X ylol sowie zusätzlich mit einer Lösung von 4,5 mg Palladiumacetat in 5 ml o-Xylol (mit einem Verhältnis von Palladiumatom zu Brombenzol von 0,05 Mol-%) beschickt. Der Kolben wurde unter Rühren des Inhalts etwa 20 Minuten mit Stickstoff gespült, dann wurden 0,2 ml Tri-tert-butylphosphin zugegeben. Anschließend wurde das Gemisch auf 120ºC erhitzt und unter Rühren drei Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Nach Abschluss der Reaktion wurden 80 ml Wasser zugesetzt, um das Reaktionsprodukt abzukühlen. Das Gemisch wurde in einen Trenntrichter gegeben und die organische Phase abgetrennt. Die untere wässrige Phase wurde mit 40 ml o-Xylol extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Die gaschromatographische Analyse des erhaltenen Produkts mit der Methode des internen Standards ergab, dass man das gewünschte Arylamin, d. h. N-Phenylpiperazin in einer Ausbeute von 92 Mol% erhalten hatte.

Beispiele 29 bis 31

Die in Beispiel 28 eingesetzten Verfahren wurden wiederholt, wobei man unter ansonsten gleichen Bedingungen die in Tabelle 4 aufgeführten Arylhalogenide anstelle von Brombenzol verwendete. Die auf diese Weise erhaltenen Produkte wurden gereinigt, um die gewünschten Arylamine in den in Tabelle 4 aufgefilhrten Ausbeuten zu ergeben.

Tabelle 4

Beispiel 32

Die Verfahren von Beispiel 18 wurden wiederholt, wobei man bei ansonsten gleichen Bedingungen 6,6 g Kalium-tert-butoxid anstelle von 5,67 g NaOBut verwendete. Man erhielt N-(3-Methoxyphenyl)piperidin in einer Ausbeute von 95 Mol- %.

Beispiel 33

Die Verfahren von Beispiel 26 wurden wiederholt wobei man bei ansonsten gleichen Bedingungen Tri-sec-butylphosphin anstelle von Tri-tert-butylphosphin für die Herstellung eines Katalysators verwendete. Man erhielt N-(4-Fluorphenyl)- piperazin in einer Ausbeute von 82 Mol-%.

Beispiel 34

Die Verfahren von Beispiel 18 wurden wiederholt wobei man bei ansonsten gleichen Bedingungen Toluol anstelle von o-Xylol verwendete. Die Ausbeute an isoliertem N-(3-Methoxyphenyl)piperidin betrug 96 Mol-%.

Beispiel 35

Ein mit einem Rückflusskühler und einem Thermometer ausgerüsteter 200 ml Kjeldahl-Kolben wurde nnit einer Lösung von 4,37 g (47,0 mMol) Anilin als Aminverbindung (mit einem Molverhältnis der Aminverbindung zum Bromatom im Arylbromid von 1,1) in 25 ml o-Xylol, einer Lösung von 9,60 g (42,7 mMol) 3-Brombenzotrifluorid als Arylbromid in 25 ml o-Xylol und einer Lösung von 5,66 g (58,9 mMol) NaOBut (mit einem Verhältnis von NaOBu zum Bromatom im Arylbromid von 1,38) in 25 ml o-Xylol sowie zusätzlich 4,5 mg Palladiumacetat (mit einem Verhältnis von Palldiumatom zu Arylbromid von 0,05 Mol-%) beschickt. Der Kolben wurde unter Rühren des Inhalts etwa 20 Minuten mit Stickstoff gespült, dann wurde Tri-tert-butylphosphin (mit einem Verhältnis von Tritert-butylphosphini zu Pailadiumacetat von 4 Mol-%) zugegeben. Anschließend wurde das Gemisch auf 120ºC erhitzt und unter Rühren drei Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Nach Abschluss der Reaktion wurden 80 ml Wasser zugesetzt, um das Reaktionsprodukt abzukühlen. Das Gemisch wurde in einen Trenntrichter gegeben und die organische Phase abgetrennt. Die untere wässrige Phase wurde mit 40 ml o-Xylol extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und nochmals getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde durch Chromatographie in einer Kieselgelsäule behandelt, um das erwünschte Arylamin zu ergeben. Das erhaltene Arylamin und seine Ausbeute sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Beispiele 36 bis 48

Die in Beispiel 35 eingesetzten Verfahren wurden wiederholt, wobei man unter ansonsten gleichbleibenden Bedingungen die in Tabelle 5 aufgefÜhrten Aminverbindungen und Arylbromide verwendete. Die erhaltenen Arylamine und ihre Ausbeuten sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5 (Fortsetzung nächste Seite)
Tabelle 5 (Fortsetzung)


Anspruch[de]

1. Verfahren zur Herstellung eines heterocyclischen aromatischen Amins, wobei ein heteroccyclisches aromatisches Halogenid in Gegenwart einer Base mit einer Aminverbindung umgesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion des heterocyclischen aromatischen Halogenids mit der Aminverbindunl; durch Einsatz eines ein tertiäres Phosphin und eine Palladiumverbindung umfassenden Katalysators bewirkt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das heterocyclische aromatische Halogenid mindestens ein Stickstoffatom als Heteroatom oder Heteroatome im heterocyclischen Ring des aromatischen Halogenids aufweist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das tertiäre Phosphin einen Kegelwinkel von mindestens 160º hat.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das tertiäre Phosphin einen Kegelwinkel von 160º bis 190º hat.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das tertiäre Phosphin ein Trialkylphosphin ist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das tertiäre Phosphin Tri-tert-butylphosphin ist.

7. Verfahren zur Herstellung eines Arylamins, wobei ein Arylhalogenid in Gegenwart einer Base mit einer Aminverbindung umgesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion des Arylhalogenids mit der Aminverbindung durch Einsatz eines ein Trialkylphosphin und eine Palladiumverbindung umfassenden Katalysators bewirkt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Trialkylphosphin Tri-tert-butylphosphin ist.







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