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Dokumentenidentifikation DE69622035T2 14.11.2002
EP-Veröffentlichungsnummer 0822812
Titel ÖRTLICHE BEHANDLUNG UND VORBEUGUNG DES DURCHHÄNGENS SUBKUTANER MUSKEL UND DES DARÜBERLIEGENDEN HAUTGEWEBES UNTER VERWENDUNG VON ACETYLCHOLINVORSTUFEN UND CATECHOLAMINEN
Anmelder Perricone, Nicholas V., Meriden, Conn., US
Erfinder Perricone, Nicholas V., Meriden, Conn., US
Vertreter Witte, Weller & Partner, 70178 Stuttgart
DE-Aktenzeichen 69622035
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 18.03.1996
EP-Aktenzeichen 969104728
WO-Anmeldetag 18.03.1996
PCT-Aktenzeichen PCT/US96/03691
WO-Veröffentlichungsnummer 0009633709
WO-Veröffentlichungsdatum 31.10.1996
EP-Offenlegungsdatum 11.02.1998
EP date of grant 26.06.2002
Veröffentlichungstag im Patentblatt 14.11.2002
IPC-Hauptklasse A61K 31/198
IPC-Nebenklasse A61K 31/131   A61K 31/135   A61K 31/4045   A61K 31/14   A61P 21/00   A61P 21/04   A61P 17/00   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft vor allem die kosmetische Behandlung von subkutanen Muskeln und darüber liegender Haut, insbesondere für Gesichtsflächen, in denen sich auffallende Falten entwickelt haben, wie beispielsweise die Nasolabialfalten, von der Unterkieferregion herabhängendes Gewebe, stark erschlafftes Gewebe um die Augen und andere Flächen, die beim Altern und bei anderen Gesundheitszuständen eine Rolle spielen. Darüber hinaus resultiert das Erschlaffen der Brustmuskulatur in ein Erschlaffen der Brust und der Brüste. Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung von subkutanen Muskeln und der darüber liegenden Epidermis zur Verbesserung dieser Veränderungen und des äußeren Erscheinungsbildes.

Mit zunehmendem Alter verlängern sich subkutane Muskeln und verleihen der Haut ein erschlafftes Aussehen, da die darunter liegende Muskulatur lockerer wird. Aktuelle Behandlungen von ruhender Haut und Muskulatur gegen Alterungserscheinungen beinhalten plastische Chirurgie. Der plastische Chirurg schneidet in die Haut und den Muskel, zieht diese anschließend straff, reduziert einiges Gewebe und verwirft dieses anschließend. Er vernäht es anschließend derart, daß die Gesichts-, Brust- und/oder Pomuskulatur fest bleibt.

Das äußere Erscheinungsbild von alternden Menschen wird insbesondere durch subkutane Veränderungen im Skelettmuskelgewebe beeinträchtigt. Wenn die Muskeln in Ruhe sind, bleibt gewöhnlich ein bestimmter Grad an Straffheit bestehen. Der restliche Kontraktionsgrad in Skelettmuskeln wird als Muskeltonus bezeichnet. In alternden Menschen läßt der Kontraktionsgrad nach und wird besonders im Gesicht offensichtlich.

Damit sich ein Muskel kontrahiert, wird ein Befehl vom Gehirn zum Rückenmark und danach vom Rückenmark zu den Skelettmuskeln gesendet. Dies wird durch ein Aktionspotential erreicht, das sich über das Axon des Nervs ausbreitet. Der Nerv endet an einer Stelle, die als synaptischer Endknopf bezeichnet wird; dieses Aktionspotential veranlaßt den synaptischen Endknopf zur Freisetzung von kleinen diffusionsfähigen chemischen Neurotransmittern in den synaptischen Spalt. Der synaptische Endknopf ist reich an kleinen Vesikeln, die die Neurotransmitter enthalten, und diese Vesikel sind in den Endknöpfen, die Muskeln innervieren, reich an Acetylcholin. Acetylcholin wird in den synaptischen Spalt freigesetzt und trifft an einer Einfaltung auf den Muskel, die als synaptische Mulde bezeichnet wird. Dieses Acetylcholin findet anschließend Rezeptoren auf der Muskeloberfläche, wodurch der Muskel permeabel für Natriumionen wird, was an der lokalen Stelle der Endplatte zu einem Anstieg im Membranpotential auf ungefähr 75 Millivolt führt, wodurch ein lokales Potential ausgebildet wird, das als das Endplattenpotential bezeichnet wird. Dieses bringt den Muskel zur Kontraktion.

Sobald die Kontraktion einmal stattfindet, wird das in dem Spalt zurückbleibende Acetylcholin durch ein Enzym abgebaut, welches Cholinesterase genannt wird. Das Cholin wird durch den präsynaptischen Knopf resorbiert, um wieder zur Synthese von Acetylcholin verwendet zu werden. Daher findet die Wirkung von Acetylcholin an dieser neuromuskulären Verbindung statt. Die synaptischen Knöpfe weisen die Fähigkeit auf, kontinuierlich neue Transmittersubstanz zu synthetisieren. Dies geschieht hauptsächlich im Cytoplasma der synaptischen Knöpfe; anschließend wird es in kleine Vesikel aufgenommen und bis zur Verwendung gespeichert.

Es ist zu erkennen, daß die Übermittlung von Nervenimpulsen an neuromuskulären Verbindungen ein komplizierter Prozeß ist, der von vielen Faktoren beeinflußt wird, einschließlich der Biosynthese, Speicherung und Freisetzung der Neurotransmitter, des Zusammenwirkens der Neurotransmitter mit Rezeptoren auf den Effektorzellen und der Beendigung der Neurotransmitter- Aktivität durch Wiederaufnahme und/oder Stoffwechselvorgänge.

Der Prozeß wird ferner durch die Wechselwirkung zwischen Neurotransmittern im sympathischen und parasympathischen Nervensystem kompliziert. Wie oben beschrieben wirken cholinerge Neuronen an den myoneuralen Verbindungen und bringen den Skelettmuskel durch Wirkung von chemischen Mediatoren wie beispielsweise Acetylcholin an Synapsen im parasympathischen Nervensystem zur Kontraktion. Im sympathischen (autonomen) Nervensystem verwenden adrenerge Neuronen an Verbindungen der glatten Muskulatur andere Neurotransmitter, wie beispielsweise Norepinephrin, Epinephrin, Dopamin und Serotonin. Norepinephrin ist ein Mediator der Aktivität an den meisten postganglionären sympathischen Endigungen im autonomen Nervensystem. Neurotransmitter der adrenergen Neuronen unterstützen die Neurotransmitter an der myoneuralen Verbindung, beispielsweise die Acetylcholin- Freisetzung. Daher kann Epinephrin, ein adrenerges Catecholamin. durch Verstärkung der Freisetzung und der Wirkungen von Acetylcholin an der myoneuralen Verbindung auf die Muskelkontraktion wirken.

Die wichtigsten Catecholamine, die im Körper gefunden werden, Norepinephrin, Epinephrin und Dopamin, werden durch Hydroxylierung und Decarboxylierung der Aminosäuren Phenylalanin und Tyrosin gebildet. Tyrosin wird durch einen Konzentrierungs-Mechanismus in die adrenergen Nervenendigungen transportiert. Durch Hydroxylierung wird es zu Dopa umgewandelt und anschließend im Cytoplasma der Neuronen durch die Tyrosinhydroxylase und Dopadecarboxylase zu Dopamin (3,4-Dihydroxyphenylethylamin) decarboxyliert. Das Dopamin gelangt in die granulierten Vesikel, von denen es durch Dopamin-β-Hydroxylase in Norepinephrin (Noradrenalin) umgewandelt wird. Das beteiligte Isomer ist L-Dopa, wobei auch das L-Isomer von Norepinephrin produziert wird. Der geschwindigkeitsbegrenzende Schritt in der Synthese ist die Umwandlung von Tyrosin in Dopa. Die Tyrosinhydroxylase, die diesen Schritt katalysiert, unterliegt einer Rückkoppelungs-Hemmung durch Dopamin und Norepinephrin, wodurch für interne Kontrolle des synthetischen Prozesses gesorgt ist. Der Co-Faktor der Tyrosinhydroxylase ist Tetrahydrobiopterin, das bei der Umwandlung von Tyrosin in Dopa zu Dihydrobiopterin umgewandelt wird.

Norepinephrin wird in Nervenendigungen synthetisiert, es kann jedoch auch nach einer systemischen Sekretion von den Nervenendigungen resorbiert werden. Dieser aktive Aufnahmemechanismus ist für adrenerge Neuronen charakteristisch. Darüber hinaus ist bekannt, daß im Körper zirkulierendes Norepinephrin und Epinephrin (Adrenalin, methyliertes Norepinephrin) in kleinen Mengen von adrenergen Neuronen im autonomen Nervensytem aufgenommen wird. Daher unterscheiden sich adrenerge von cholinergen Neuronen in der Fähigkeit zur Aufnahme eines vollständigen Moleküls. Acteylcholin wird nicht in einem nennenswerten Maß aufgenommen, jedoch wird das Cholin, welches durch die Wirkung der Acteylcholinesterase gebildet wird, wieder aufgenommen und recycelt.

Der Alterungsprozeß resultiert in einer Schädigung der präsynaptischen Knöpfe, weswegen einem Muskel zur Kontraktion weniger Neurotransmitter zur Verfügung stehen. Die Rezeptorstellen auf dem Muskel verschlechtern sich ebenfalls und sind nicht fähig, auf die Pegel an vorhandenem Acteylcholin zu antworten. Der Muskeltonus, welcher von den Nervenfasern durch die Freisetzung von Acteylcholin an kleine Bereiche des Muskels aufrechterhalten wird, nimmt ab, so daß das Erscheinungsbild des Erschlaffens beobachtet wird.

Zusätzlich zu den Veränderungen im subkutanen Muskelgewebe dünnt die darüber liegende Epidermis aus und die Hautanhangsgebilde verkümmern mit dem Alter. Haar wird spärlich und die Talgsekretion nimmt ab, was zu einer Anfälligkeit für Trockenheit, Risse und Spliss führt. Die Dermis vermindert sich unter Verlust von elastischen Fasern und Kollagenfasern. Die typische Behandlung von sönnengeschädigter und gealterter Haut besteht vor allem in der Anwendung verschiedener Cremes, Lotionen und Gelen, um der Haut Feuchtigkeit zuzuführen, ebenso wie in der Anwendung verschiedener Säure-Peelings, um die Haut neu zu strukturieren.

Der Zellschädigung liegt teilweise auch eine Schädigung durch freie Radikale zugrunde, die hauptsächlich innerhalb der Zellmembran stattfindet. Die Zellmembran ist den Angriffen freier Radikale am zugänglichsten, da deren dichte molekulare Struktur hauptsächlich Lipide und Lipoproteine aufweist, die durch reaktive Sauerstoff-Verbindungen leicht oxidiert werden können. In der Epidermis werden im normalen Stoffwechsel reaktive Sauerstoff-Verbindungen, wie beispielsweise Singulettsauerstoff, das Superoxidanion, Hydroxyl-Radikale und andere freie Radikale gebildet, ebenso aber auch durch Sonnen-Exposition, andere Strahlungsarten, andere Umweltfaktoren, wie beispielsweise Verschmutzung oder Chemikalen-Exposition zu Hause oder an der Arbeitsstätte, und ähnlichem. Darüber hinaus können freie Radikale chemische Entzündungsmediatoren aktivieren, insbesondere solche, bei denen Arachidonsäure freigesetzt wird, welche anschließend über zwei Haupt-Stoffwechselwege oxidiert wird, wodurch entweder Prostaglandine oder Leukotrine produziert werden.

Der Körper enthält ein endogenes Antioxidantien- Verteidigungssystem, welches aus Antioxidatien wie beispielsweise Vitamin E, Vitamin C, Superoxiddismutase und Glutathion besteht. Bei einer Steigerung der Stoffwechselrate oder wenn der Körper anderem Streß wie beispielsweise extremem Sport, Strahlung (ionisierende und nicht-ionisierende) oder Chemikalien ausgesetzt ist, sind die endogenen Antioxidantien-Systeme überfordert und eine Schädigung durch freie Radikale findet statt. Mit den Jahren wird die Zellmembran kontinuierlich durch reaktive Sauerstoff-Verbindungen und andere freie Radikale geschädigt, wodurch eine Vernetzung oder Spaltung von Proteinen und Lipoproteinen und eine Oxidierung von Membranlipiden und Lipoproteinen bewirkt wird. Eine Schädigung der Zellmembran kann zu unzähligen Veränderungen führen, einschließlich dem Verlust der Zellpermeabilität, einer erhöhten interzellulären Ionen-Konzentration und einer verminderten Fähigkeit der Zelle, zu exkretieren oder Abfallprodukte zu entgiften. Mit dem Anstieg der interzellulären Ionenkonzentration von Kalium steigt die Colloid-Dichte an und mRNA- und Protein-Synthese werden behindert, was zu einer verminderten Zellreparatur führt. Einige Zellen werden derart dehydriert, daß sie überhaupt nicht mehr funktionieren.

Während des Alterns geht die Gleichmäßigkeit der Gewebestruktur verloren und einzelne Zellen vergrößern sich, jedoch sinkt die Gesamtzahl der Zellen um ungefähr 30%. Interzelluläres Kollagen und Elastin steigt an. Der Anteil an löslichem Kollagen nimmt ab und zwischen langkettigen Kollagenmakromolekülen kann eine erhöhte Vernetzung stattfinden. Das Elastin verliert seine diskrete Struktur und seine Elastizität und weist einen erhöhten Calciumgehalt auf.

Sonnenlicht-Exposition verursacht eine weitaus größere Zerstörung auf der Haut als die Zeit selber und intensiviert und verstärkt den Alterungsprozeß. Schädigungen durch freie Radikale auf der Hautoberfläche durch Sonnenlicht-Exposition äußern sich als Falten, Flecken, Verfärbungen, Vorstufen von Krebs und als Krebs selber. Das Altern von sowohl der Haut als auch anderen Geweben ist zum Teil das Ergebnis einer konstanten Schädigung von Zellmembranen durch freie Radiakale, was zu einer verminderten Funktionsfähigkeit der Zellen führt. Dies führt zur Anhäufung von Abfallprodukten in den Zellen, wie beispielsweise Lipofuscin, zu einem Anstieg im Kaliumgehalt der Zellen, was zu einer Dehydrierung der Zellen führt, und zu einer verminderten Produktion von Messenger-RNA und Proteinen. Die Kombination aus erschlafften subkutanen Muskeln und alternder Haut trägt zu den allgemeinen kosmetischen Veränderungen bei, die normalerweise beim Alterungsprozeß beobachtet werden, wie beispielsweise Fältchenbildung, was den Übergang einer ehemals glatten Hautoberfläche zu einer Oberfläche beinhaltet, die ungleichmäßig geschrumpft und/oder konzentriert scheint, und wie beispielsweise die Auswirkungen der Schwerkraft auf die alternde Haut, unter der das Muskelgewebe gelegen ist. Es wäre wünschenswert, diese Auswirkungen ohne kosmetische Chirurgie zu beheben oder zu verringern und auch andere Zustände mit erschlaffenden Gesichtsmuskeln, wie beispielsweise Myasthenia gravis, kosmetisch zu behandeln.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur kosmetischen Behandlung von erschlaffendem subkutanen Muskelgewebe und darüber liegender Haut bereitzustellen.

Eine andere und noch spezifischere Aufgabe der Erfindung ist es, eine topische Zusammensetzung und ein Verfahren zur Verkürzung von subkutanen Muskeln bereitzustellen, was zu einer Straffung des Gewebes im Gesicht, der Brust oder anderen Anwendungsbereichen führt, und womit gleichzeitig der allgemeine kosmetische Zustand der Haut verbessert wird.

Diese und andere Aufgaben werden durch die vorliegende Erfindung gelöst, die bereitstellt:

Ein Verfahren zur topischen kosmetischen Behandlung von subkutanen Muskeln zur Steigerung des Muskeltonus und von darüber liegendem Hautgewebe, bei dem eine Zusammensetzung topisch auf betroffene Hautflächen aufgetragen wird, wobei die Zusammensetzung eine oder mehrere Verbindungen mit Catecholamin- Aktivität in einem dermatologisch akzeptablen Träger aufweist, welcher die Verbindung perkutan in Mengen abgibt, die effektiv sind, einen gesteigerten Muskeltonus hervorzurufen.

Die eine oder mehreren Verbindungen mit Catecholamin- Aktivität können ein Vorläufer von Acteylcholin sein. Vorläufer von Acteylcholin umfassen Dimethylaminoethanol, Monoaminoethanol, Cholin, Serin, Essigsäureester von Dimethylaminoethanol und Monoaminoethanol und para-Chlorphenyl-Essigsäureester davon sowie Mischungen davon. Die eine oder mehreren Verbindungen mit Catecholamin-Aktivität können aus zumindest einem der Catecholamine ausgewählt sein, welche Dopamin, Epinephrin, Norepinephrin, Dopa und Serotonin einschließen; ferner aus Catecholamin-Vorläufern, welche Tyrosin und Phenylalanin einschließen; und aus Catecholaminmimetika, die Tyramin, Ephedrin und Amphetamin einschließen. Dabei sind besonders Catecholamin-Vorläufer bevorzugt.

Einige bevorzugte Ausführungsformen schließen zumindest zwei Verbindungen ein, die die Synthese der Neurotransmitter verstärken und/oder eine Verbindung, die die Hautdurchdringung verstärkt. In einigen Ausführungsformen wird beispielsweise ein Acteylcholin-Vorläufer, wie Dimethylaminoethanol, mit einem Catecholamin oder einer verwandten Verbindung formuliert. In diesen und anderen Ausführungsformen kann Ascorbinsäure oder ein Ascorbinsäurederivat, wie beispielsweise ein Fettsäureester, in der topischen Zusammensetzung eingeschlossen sein; hierbei ist Ascorbylpalmitat besonders bevorzugt.

Bevorzugte Ausführungsformen enthalten darüber hinaus auch beliebige Co-Faktoren, die den Effekt des Wirkstoffs verstärken. So werden z. B. in Ausführungsformen, in denen Tyrosin, Phenylalanin oder Mischungen von diesen verwendet werden, typischerweise Pyridoxin (Vitamin B&sub6;) und Calciumpantothenat oder Pantothensäure (oder Mischungen davon) angewendet. Antioxidantien wie beispielsweise Vitamin E-Acetat oder -Sorbat, Tocotrienol, Ascorbinsäure oder beliebige Mischungen von diesen, können in der Formulierung enthalten sein.

In einer Ausführungsform enthält die Zusammensetzung ungefähr von ca. 1 bis ca. 5 Gew. -%, genauer von ca. 2 bis ca. 3 Gew.-% Tyrosin oder Phenylalanin oder Mischungen davon und Inhaltsstoffe, die die Stoffwechselaktivität dieser Catecholamin- Vorläufer unterstützen, insbesondere von ca. 0,25 bis ca. 2 Gew.-%, genauer von ca. 0,5 bis ca. 1 Gew.-% Vitamin B&sub6;, und von ca. 1 bis ca. 10 Gew.-%, genauer von ca. 2 bis ca. 8 Gew.-% Vitamin C. Wie oben zusammengefaßt, enthält diese Ausführungsform vorzugsweise ferner Ascorbylpalmitat und zumindest einen anderen Inhaltsstoff, der die Neurotransmitter-Synthese und/oder die Durchdringung der Haut verstärkt.

In einer anderen Ausführungsform enthält die Zusammensetzung von ca. 5 bis ca. 10 Gew.-%, genauer ca. 7 Gew.-% Ascorbylpalmitat; von ca. 2 bis ca. 5 Gew.-%, genauer ca. 3 Gew.-% Dimethylaminoethanol; von ca. 1 bis ca. 3 Gew.-%, genauer ca. 2 Gew.-% Vitamin E-Acetat; von ca. 0,25 bis ca. 1 Gew.-%, genauer ca. 0,5 Gew.-% Pyridoxin; von ca. 0,5 bis ca. 1,5 Gew.-%, genauer ca. 1 Gew.-% Zink in Form von Zinksulfat; von ca. 1 bis ca. 2 Gew.-% Pantothensäure oder Calciumpantothenat; und von ca. 1 bis ca. 3 Gew.-%, genauer ca. 2 Gew.-% Tyrosin.

Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend detaillierter beschrieben.

Die Erfindung basiert auf der überraschenden Erkenntnis, daß subkutanes Muskelgewebe durch die topische Anwendung einer oder mehrerer Verbindungen mit Catecholamin-Aktivität behandelt werden kann, beispielsweise mit einem Catecholamin-Vorläufer wie Tyrosin oder einem Acteylcholin-Vorläufer wie Dimethylaminoethanol. Andere Substanzen, die die Neurotransmittersynthese verstärken, insbesondere diejenigen, die die Acteylcholin-Synthese verstärken, und zusätzliche Antioxidantien verstärken die Effizienz der topischen Zusammensetzung. Substanzen, die die Durchdringung der Haut erleichtern, unterstützen das Verfahren ebenso.

Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird Catecholamin, ein Catecholamin-Vorläufer, ein Catecholamin-Mimetikum und/oder ein Acteylcholin-Vorläufer in Verbindung mit einem dermatologisch akzeptablen Träger, in welchem die Verbindung dispergiert oder gelöst vorliegt, topisch in effektiven Mengen auf Hautflächen aufgetragen, welche bereits gealtert sind oder welche anfällig sind zu altern. Wie nachstehend detaillierter diskutiert werden wird, wird in bevorzugten Ausführungsformen Ascorbinsäure oder ein Ascorbinsäurederivat, wie beispielsweise ein Fettsäureester, in Beimengung mit dem Catecholamin, Catecholamin-Vorläufer, Catecholamin-Mimetikum und/oder Acteylcholin-Vorläufer verabreicht.

Mit "Catecholamin" ist jedes aus einer Gruppe von Aminen gemeint, die als Neurotransmitter oder Hormone auf Nervenzellen wirken. Diese Gruppe aus ähnlichen Zusammensetzungen mit einer sympathomimetischen Wirkungsweise sind normalerweise Moleküle mit einem aromatischen Anteil, der vom Catechol(2- Hydroxyphenol) abstammt, und mit einem Anteil aus einem aliphatischen Amin. Catecholamine schließen Dopamin(5-Hydroxytryptamin), Norepinephrin (Noradrenalin; 4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-1,2-benzoldiol) und Epinephrin (Adrenalin; 4-(1-Hydroxy- 2-(methylamino)ethyl)-1,2-benzoldiol) mit ein, sind jedoch nicht hierauf begrenzt. In diese Gruppe fallen auch Dopa (3,4- Dihydroxyphenylalanin) und Serotonin (5-Hydroxytryptamin).

Die Verbindungen mit Catecholamin-Aktivität schließen Catecholamin-Vorläufer mit ein, Catecholamin-Mimetika, chemische Substanzen, die die Freisetzung von Catecholaminen verstärken und Mischungen davon untereinander und mit Catecholamin. Catecholamin-Vorläufer schließen jede Substanz des Synthesewegs mit ein, wie z. B. Tyrosin, Dopa, Phenylalanin und Mischungen davon. Catecholamin-Mimetika schließen sympathomimetische Amine mit ein, die auf ähnliche Weise wirken und z. B. die Freisetzung von Norepinephrin verstärken, also z. B. Tyramin, Ephedrin, Amphetamine und Mischungen davon, sie sind jedoch nicht hierauf beschränkt. Chemische Substanzen, die die Freisetzung von Catecholaminen verstärken, schließen spezifisch diejenigen mit ein, die die Freisetzung verstärken, also bspw. Co-Faktoren von Enzymen im Stoffwechselweg, wie z. B. Tetrahydrobiopterin und Pyridoxin, genauso wie Hemmer von Enzymen, die die Catecholamine inaktivieren, wie beispielsweise Hemmer der Catechol-O-Methyltransferase und der Monoaminooxidase.

In bevorzugten Ausführungsformen ist die Verbindung mit Catecholamin-Aktivität ein Catecholamin-Vorläufer, wie beispielsweise Tyrosin oder Phenylalanin oder Mischungen davon. In diesen Ausführungsformen werden typischerweise Co-Faktoren wie Vitamin B&sub6; und Pantothenat oder Pantothensäure eingesetzt, um einen maximalen Stoffwechseleffekt zu bewirken. In einigen Ausführungsformen wird zu der Zusammensetzung ein Acteylcholin- Vorläufer hinzugefügt; hierbei wird Dimethylaminoethanol in einer Ausführungsform verwendet. Vitamin C und/oder Fettsäureester der Ascorbinsäure, wie beispielsweise Ascorbylpalmitat, können ebenso in manchen Ausführungsformen hinzugefügt werden. Bevorzugte Zusammensetzungen weisen ferner zumindest eine zusätzliche Substanz auf, die die Neurotransmittersynthese direkt oder indirekt verstärkt, wie beispielsweise Pyridoxin, Calciumpantothenat, Zink und Mischungen aus jeder von diesen, und andere Antioxidantien wie Vitamin E-Acetat oder -Sorbat, Tocotrienol, Ascorbinsäure oder Mischungen aus jedem von diesem.

Mit dem Ausdruck "Acteylcholin-Vorläufer" ist jeder Vorläufer im Biosyntheseweg von Acteylcholin oder in verwandten Synthesewegen gemeint. Diese schließen Co-Faktoren und Vorläufer von Acteylcholin mit ein, außerdem synthetische Enzyme und Vorläufer oder Verstärker der ActeylCoA-Produktion. Acteylcholin-Vorläufer schließen Dimethylaminoethanol, Monoaminoethanol, Cholin, Serin und Mischungen davon mit ein, sind jedoch nicht hierauf begrenzt. Der hierin verwendete Begriff "Vorläufer" schließt auch Derivate der Vorläufer mit ein, wie beispielsweise Ester, z. B. Essigsäure und para-Chlorphenyl-Essigsäureester von Dimethylaminoethanol oder Monoaminoethanol und ähnlichem. Folsäure und Vitamin B&sub1;&sub2; verstärken in einigen Ausführungsformen die Acteylcholin-Synthese. Andere Ausführungsformen enthalten Cholin-Acetylase-Agonisten und Acteylcholinesterase- Inhibitoren, um die Acteylcholin-Synthese zu verstärken. Dimethylaminoethanol ist dabei ein bevorzugter Vorläufer.

Die eine oder mehreren Verbindungen mit Catecholamin- Aktivität werden normalerweise in topischen Zusammensetzungen mit Ascorbinsäure (Vitamin C) und/oder einem Ascorbinsäurederivat oder -vorläufer verwendet. Die Derivate schließen Salze, wie das Natrium- oder Calciumsalz der Ascorbinsäure mit ein, außerdem Ascorbinsäureanhydrid und Ascorbinsäureester oder Mischungen aus jeden von diesen, sind jedoch nicht hierauf begrenzt. Fettsäureester sind bevorzugt, da diese typischerweise die Haut effektiver durchdringen als andere Derivate. Der Ausdruck "Fettsäureester der Ascorbinsäure", wie er hierin verwendet wird, schließt jeden gesättigten oder ungesättigten Fettsäureester der Ascorbinsäure und Mischungen dieser Ester mit ein. Gesättigte Fettsäureester der Ascorbinsäure sind besonders bevorzugt, da sie nicht oxidiert werden können und keine Gerüche in Zusammensetzungen entwickeln, die zur Lagerung vorgesehen sind. Diese schließen Ascorbylpalmitat, Ascorbyllaurat, Ascorbylmyristat, Ascorbylstearat und Mischungen davon mit ein, sind jedoch nicht hierauf begrenzt. Ascorbylpalmitat wird in einer dieser Ausführungsformen verwendet. "Ascorbylpalmitat" schließt die reine Verbindung und Ester mit ein, die mit Ascorbylpalmitat angereichert sind, wie beispielsweise jene, die durch die Acylierung von Ascorbinsäure mit Fettsäuren aus Rohöl hergestellt werden oder aus Fraktionen von Rohöl, die hauptsächlich Palmitinsäure enthalten. Der Ausdruck schließt Präparationen und Liposomen mit ein, die die Verbindung enthalten.

Die Menge an Wirkstoffen, die notwendig ist, eine therapeutische Behandlung von subkutanem Muskelgewebe und darüber liegender Haut zu vollbringen, ist nicht per se festgelegt und ist daher notwendigerweise von der Schwere und dem Ausmaß des gealterten Gewebes abhängig, von der Effizienz des Trägers, die Haut zu durchdringen, von dem spezifisch verwendeten Catecholamin oder einer verwandten Verbindung und/oder von dem verwendeten Acetylcholin-Vorläufer und von zusätzlich verwendeten Antioxidantien und anderen Agenzien, die die Neurotransmitter-Synthese beeinflussen, und von den Konzentrationen dieser Inhaltsstoffe in der Formulierung, die in Verbindung mit einem dermatologisch akzeptablen Träger, welcher die Haut durchdringt, zusammengestellt wurde. Bevorzugte Ausführungsformen verwenden die Wirkstoffe in effektiven Mengen, mit denen durch die topische Anwendung der Zusammensetzung ein klinisch meßbarer Anstieg im subkutanen Muskeltonus erreicht wird. Agenzien, die die Durchdringung der Haut verstärken, werden in Mengen angewandt, die ausreichen, um die Wirkstoffe an das subkutane Muskelgewebe zu liefern.

Typische Ausführungsformen enthalten von ca. 0,1 bis 10 Gew.-%, genauer von ca. 0,25 bis ca. 7 Gew.-%, noch genauer von ca. 3 bis 5 Gew.-% an dem Wirkstoff. In den Fällen, in denen der Träger als Haut-Durchdringungsmittel gut wirkt, sind geringere Mengen der aktiven Verbindung in der Formulierung vorgesehen. Einige Ausführungsformen enthalten daher von ca. 0,25 bis 3 Gew.-% der aktiven Verbindung. Andere Ausführungsformen enthalten höhere Mengen, wie z. B. von ca. 1 bis ca. 7 Gew.-% der aktiven Verbindung. Viele Ausführungsformen enthalten von ca. 3 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.

In einer Ausführungsform enthält die Zusammensetzung von ca. 5 bis ca. 10 Gew.-%, genauer ca. 7 Gew.-% Ascorbylpalmitat; von ca. 2 bis ca. 5 Gew.-%, genauer ca. 3 Gew.-% Dimethylaminoethanol; von ca. 1 bis ca. 3 Gew.-%, genauer ca. 2 Gew.-% Vitamin E-Acetat; von ca. 0,25 bis ca. 1 Gew.-%, genauer ca. 0,5 Gew.-% Pyridoxin; von ca. 0,5 bis ca. 1,5 Gew.-%, genauer ca. 1 Gew.-% Zink in Form von Zinksulfat; von ca. 1 bis ca. 2 Gew.-% Pantothensäure oder Calciumpantothenat (ausgedrückt als Pantothenat) und von ca. 1 bis ca. 3 Gew.-%, genauer ca. 2 Gew.-% Tyrosin.

In einer anderen Ausführungsform enthält die Zusammensetzung von ca. 1 bis ca. 5 Gew.-%, genauer von ca. 2 bis ca. 3 Gew.-% Tyrosin oder Phenylalanin oder Mischungen davon; von ca. 0,25 bis ca. 2 Gew.-%, genauer von ca. 0,5 bis ca. 1 Gew.-% Vitamin B&sub6; und von ca. 1 bis ca. 10 Gew.-%, genauer von ca. 2 bis ca. 8 Gew.-% Vitamin C.

In einer dritten Ausführungsform enthält die Zusammensetzung von ca. 5 bis ca. 10 Gew.-%, genauer ca. 7 Gew.-%, Ascorbylpalmitat; von ca. 2 bis ca. 5 Gew.-%, genauer ca. 3 Gew.-% Dimethylaminoethanol; von ca. 1 bis ca. 3 Gew.-%, genauer ca. 2 Gew.-% Vitamin E-Acetat; von ca. 0,25 bis ca. 1 Gew.-%, genauer ca. 0,5 Gew.-% Pyridoxin; von ca. 0,5 bis 1,5 Gew.-%, genauer ca. 1 Gew.-% Zink in Form von Zinksulfat; von ca. 1 bis ca. 2 Gew.-% Pantothensäure oder Calciumpantothenat (ausgedrückt als Pantothenat) und von ca. 1 bis ca. 3 Gew.-%, genauer ca. 2 Gew.-% Tyrosin.

Zusammensetzungen gemäß der Erfindung werden in Beimengung eines dermatologisch akzeptablen Trägers oder Vehikels angewendet (z. B. als eine Lotion, Creme, Salbe, Seife oder ähnlichem). Beispielsweise durch Befeuchten der betroffenen Hautflächen und durch eine Verstärkung des Eindringens der Wirkstoffe wird die topische Anwendung erleichtert und in einigen Fällen werden zusätzliche therapeutische Effekte bewirkt. Bei Anwendung eines Trägers ist es notwendig, daß der Träger inert ist, und zwar in dem Sinne, daß er keine Deaktivierung der Wirkstoffe hervorruft oder gegenteilige Effekte auf der Hautfläche bewirkt, auf welcher er angewendet wird. Bevorzugte Träger weisen eine gute Durchdringung der Haut auf oder verstärken die Wirkung der anderen Inhaltsstoffe, die die Durchdringung verstärken, und zwar derart, daß die aktive Verbindung an das subkutane Muskelgewebe geliefert wird.

Geeignete Träger schließen Wasser, Alkohole, Öle und ähnliches mit ein, die nach ihrer Fähigkeit ausgesucht werden, die Wirkstoffe bei Konzentrationen zu lösen oder zu dispergieren, bei denen die Wirkstoffe zur Verwendung in der therapeutischen Behandlung am geeignetsten sind. Im allgemeinen werden sogar geringe Konzentrationen der Wirkstoffe in einem Träger ausreichen, so daß lediglich auf eine häufigere topische Anwendung zurückgegriffen werden muß. Praktisch gesehen und um eine wiederholte Anwendung zu vermeiden, ist es trotzdem wünschenswert, daß die topisch aufgetragene Zusammensetzung (z. B. Catecholamin und/oder ein Acetylcholin-Vorläufer in Verbindung mit anderen Inhaltsstoffen in einem Träger) derart formuliert ist, daß sie zumindest ca. 0,25 Gew.-%, bevorzugter zumindest ca. 1 Gew.-% und am bevorzugtesten zumindest ca. 2 Gew.-% des Catecholamin- oder Acetylcholin-Vorläufers enthält. Dabei werden Träger ausgesucht, die die Wirkstoffe bei diesen Konzentrationen lösen oder dispergieren und die die Haut durchdringen, um die Wirkstoffe an das subkutane Muskelgewebe zu liefern.

Einige bevorzugte Zusammensetzungen gemäß der Erfindung enthalten zumindest zwei Verbindungen, die die Neurotransmittersynthese verstärken, und können andere enthalten, wie beispielsweise Pyridoxin, Folsäure, Vitamin B&sub1;&sub2;, Calciumpantothenat, Pantothensäure, Zink und Mischungen aus jedem von diesen, und andere Antioxidantien wie beispielsweise Vitamin E, Vitamin E-Acetat, Vitamin E-Sorbat, Vitamin E-Succinat, Tocotrienol, Ascorbinsäure oder Mischungen aus jedem von diesen. Die Formulierung kann darüber hinaus auch zusätzliche Inhaltsstoffe wie beispielsweise Membran-Stabilisatoren enthalten.

In einigen Ausführungsformen enthalten die Zusammensetzungen Tocotrienole oder Derivative davon, um die therapeutische oder prophylaktische Behandlung zu verstärken, wie in dem US- Patent mit der Nummer 5,376,361 von Perricone beschrieben. Diese sind besonders vorteilhaft, da Tocotrienole ölig sind, so daß sie zum Befeuchten und Glätten der betroffenen Hautflächen beitragen. Reduzierende Agenzien, wie beispielsweise α- Hydroxysäuren, können ggf. mit den Tocotrienolen verwendet werden, um die Effizienz dieser Zusammensetzungen weiter zu verstärken. Hierbei ist in einer Ausführungsform Glycolsäure bevorzugt.

Der Ausdruck "Tocotrienol", wie er hierin verwendet wird, beinhaltet Tocopherole mit ungesättigten Schwänzen, einschließlich, jedoch nicht hierauf begrenzt, natürlich vorkommender α-, β-, γ- und δ-Tocotrienole, Desmethyl-Tocotrienol, Didesmethyl- Tocotrienol, deren synthetische Pendants, ihre Pendants mit methylierten oder demethylierten Chromen-Ringen, stabilisierte Derivate, wie beispielsweise diejenigen, bei denen die phenolische Hydroxylfunktion mit einer organischen Säure acyliert ist, um einen Ester, wie beispielsweise Acetate oder Succinate zu bilden, und Mischungen davon. Der Ausdruck schließt auch Tocotrienol-angereicherte Fraktionen und Tocotrienol-angereicherte Vitamin E-Präparationen mit ein.

Falls Tocotrienole angewendet werden, ist die Menge an Tocotrienol oder des einen oder der mehreren Derivate davon (nachfolgend zur einfacheren Nennung insgesamt als Tocotrienol bezeichnet), die zum Erzielen einer verstärkten Prävention und/oder therapeutischen Hautbehandlung in Verbindung mit den Wirkstoffen (und ggf. anderen Wirkstoffen wie oben beschrieben) notwendig ist, nicht per se festgelegt und ist notwendigerweise von der Identität und Form des verwendeten Tocotrienols abhängig, außerdem von der Konzentration des Tocotrienols, falls es als eine Tocotrienol-angereicherte Vitamin E-Präparation und/oder mit einem Träger verwendet wird, von der Menge und der Art der anderen Inhaltsstoffe, vom Hauttyp des Anwenders und, wo vorliegend, von der Schwere und dem Ausmaß des pathologischen Hautzustands des Patienten. Viele Ausführungsformen enthalten von ca. 0,025% bis 0,25% Tocotrienol.

Der Träger für die eine oder mehreren Verbindungen mit Catecholamin-Aktivität (und ggf. anderen Inhaltsstoffen wie beispielsweise Fettsäureester der Ascorbinsäure) hilft bei der perkutanen Abgabe und dem Eindringen des Wirkstoffs in die Lipidschichten und in das subkutane Muskelgewebe.

Viele solcher Zusammensetzungen sind im Stand der Technik bekannt und können in Form von Lotionen, Cremes, Gelen oder sogar festen Zusammensetzungen (z. B. Präparationen in Form eines Stifts) verwendet werden. Typische Zusammensetzungen schließen Lotionen mit Wasser und/oder Alkoholen und Weichmachern ein, wie beispielsweise Kohlenwasserstofföle und Wachse, Siliconöle, Hyaluronsäure, pflanzliche, tierische oder Fischfette oder Öle, Glyceridderivate, Fettsäuren oder Fettsäureester oder Alkohole oder Alkoholester, Lanolin und dessen Derivate, Alkohole mit mehreren Hxdroylgruppen oder Ester, Wachsester, Sterole, Phospholipide u. ä., und im allgemeinen auch Emulgatoren (nichtionische, kationische oder anionische), obwohl einige der Weichmacher inhärent auch emulgierende Eigenschaften aufweisen. Die gleichen allgemeinen Inhaltsstoffe können eher in einer Creme als in einer Lotion formuliert werden, oder in Gele oder in festen Stiften, wobei hierbei unterschiedliche Anteile der Inhaltsstoffe verwendet werden und/oder Verdickungsmittel eingeschlossen werden, wie beispielsweise Gummi oder andere Formen von hydrophilen Colloiden. Solche Zusammensetzungen werden hierin als dermatologisch akzeptable Träger bezeichnet. Die für die Haut bevorzugtesten Träger sind fettlöslich, d. h. diejenige, die die Hautschichten effektiv durchdringen und den Wirkstoff an die Lipid-reichen Schichten der Haut und an das subkutane Muskelgewebe liefern.

Im allgemeinen wird die Zusammensetzung in einer bestimmten oder in einer gerade benötigten Menge auf die betroffenen Hautflächen topisch aufgetragen, um eine Verbesserung zu erzielen, wobei es im allgemeinen der Fall ist, daß mit jeder nachfolgenden Anwendung eine schrittweise Verbesserung verzeichnet wird. Insoweit es durch klinische Studien bis heute bestimmt wurde, konnten keine Nebenwirkungen festgestellt werden.

Bei der Auftragung von Tyrosin in einem dermatologisch akzeptablen Träger auf die Haut erzielt man einen klinisch sichtbaren, erhöhten Muskeltonus. Bei der Bestimmung der Effizienz einer Zusammensetzung der Erfindung wird eine wässrige Suspension aus ca. 7 Gew.-% Ascorbylpalmitat, 3% Dimethylaminoethanol, 2 Gew.-% Vitamin E-Acetat, 1/2 Gew.-% Vitamin B&sub6; (Pyridoxin), 1 Gew.-% Zinksulfat (gewogen als Zink), 1 Gew.-% Calciumpantothenat und 2 Gew.-% Tyrosin auf die Gesichtshaut aufgetragen. Innerhalb von 3 bis 5 Minuten nach der Auftragung wird die Gesichtshaut straffer. Es kann eine Reduktion der Nasolabialfalten beobachtet werden, ebenso ein allgemeines Straffen des Gesichtes in der Periorbital-Region und der Stirn. Dieser Effekt hält für ca. 24 Stunden an und bei täglicher Wiederauftragung der Formulierung scheint ca. nach einem Monat eine deutliche Verkürzung des Muskelgewebes zu erfolgen, was in einem jüngeren Erscheinungsbild resultiert. Die Formulierung kann auch im Bereich der Brustmuskeln und im Bereich von Brustgewebe aufgetragen werden, wodurch dieser Region ein strafferes Aussehen verliehen wird. Sie kann außerdem auf Gesichtsflächen von Myasthenia gravis-Patienten aufgetragen werden, um deren Erscheinungsbild zu verbessern.

Während die Erfindung nicht an irgendeine Theorie gebunden werden soll, wird durch die Bereitstellung von einer oder mehreren Komponenten mit Catecholamin-Aktivität der Muskeltonus gesteigert und die resultierende Verkürzung der Muskeln strafft das Gewebe im Gesicht, der Brust oder anderen Flächen, auf die die Zusammensetzung aufgetragen wird. Es wird angenommen, daß durch die Anwesenheit der Catecholamine, insbesondere der Catecholamin-Vorläufer, genauso wie der anderen Verbindungen, die bei der Catecholamin-Produktion und Neurotransmittersynthese beteiligt sind, wie beispielsweise Acetylcholin-Vorläufer, Vitamin C, Vitamin B&sub6; (Pyridoxin), Calciumpantothenat oder Pantothensäure und Zink, geholfen wird, die Pegel von Acetylcholin in der neuromuskulären Verbindung anzuheben, wodurch ein gesteigerter Muskeltonus erzielt wird und zwar insbesondere dort, wo die Nervensynapsen mit unwillkürlichen Muskeln interagieren. Der gesteigerte Muskeltonus verursacht eine leichte Verkürzung des Muskels und über einen gewissen Zeitraum hinweg wird der Muskel tatsächlich kürzer. Ein kürzerer Muskel resultiert in einem Straffen der überlagernden Haut, was sich im kosmetischen Erscheinungsbild mit einer Verminderung des Erschlaffens äußert. Catecholaminen wurden außerdem glycogenolytische Effekte zugeschrieben, die insbesondere im Muskelgewebe offensichtlich sind.

Wie in den US-Patenten mit den Nummern 4,647,453 und 4,772,591 von Meisner beschrieben, wurde für eine Kombination aus Vorläufern von Norepinephrin, Ascorbinsäure und einem antiinflammatorischen Wirkstoff vorgeschlagen, daß sie eine Effizienz bei der Behandlung von gewebedegenerativen Entzündungskrankheiten und bei der Wundheilung zeigt. Die Behandlung war jedoch nicht zur Durchdringung der Haut formuliert. Schinitsky und Meisner schlugen ferner für eine Verminderung kleiner Fältchen vor, eine Kombination aus Tyrosin und wasserlöslichem Zink-Salz auf die Haut aufzutragen, jedoch durchdrang die Zusammensetzung die Haut nicht und verursachte in einigen Fällen eine Irritation (US-Patent Nr. 4,938,969).

Darüber hinaus kann die Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung in den Fällen, in denen zusätzlich bevorzugte Inhaltsstoffe - wie oben dargestellt - angewendet werden, dazu beitragen, eine Schädigung der Haut durch freie Radikale zu vermeiden und durch die Anwendung von Fängern und Quenchern von freien Radikalen eine Schädigung der Zellmembran rückgängig zu machen. Es ist wichtig, in der Zellmembran freie Radikalfänger zu haben, die die Zielstelle schützen und die eine größere Affinität für freie Radikale haben als das Zielgewebe. Als ein Fänger für freie Radikale oder als Neutralisierer fügt sich Ascorbylpalmitat aufgrund seiner Palmitinfettsäureseitenkette effektiver in Membranen ein und sorgt daher während eines Angriffs freier Radikale für einen besseren Schutz der Zellmembranen. Substanzen, die Membranen stabilisieren oder die endogene Glutathionproduktion steigern, vermindern weiter eine Schädigung der Zelle und der Membranstrukturen durch freie Radikale. Ebenso sorgt Vitamin E in Membranen für einen Schutz vor einer Schädigung durch freie Radikale.

Darüber hinaus unterstützen oder beschleunigen Fettsäureester der Ascorbinsäure, wie beispielsweise Ascorbylpalmitat die Kollagensynthese, um dem erschöpften Kollagen-Vorrat, der insbesondere während des Alterns auftritt, abzuhelfen. Durch ihre Fähigkeit, Fett zu lösen, verstärken Fettsäureester der Ascorbinsäure die perkutane Abgabe der Catecholamine und der Acetylcholin-Vorläufer.

Während wiederum nicht auf eine bestimmte Theorie abgestellt werden soll, kann der spezielle Effekt der erfindungsgemäßen Verfahren mit Catecholamin-Anwendung zum Teil daher rühren, daß die Catecholamine im System verschiedene Funktionen innehaben. Zusätzlich zu der Tatsache, daß die Verbindungen eine Acetylcholin-Freisetzung erleichtern, dienen sie auch als Eindringungs-Verstärker, wodurch anderen Wirkstoffen zu einer Absorption verholfen wird, insbesondere in Ausführungsformen, in denen diese in den Zusammensetzungen, die auf die Haut aufgetragen werden, enthalten sind. Catecholamine und verwandte Verbindungen können ebenso als Antioxidantien wirken. Bei der Anwendung der Erfindung üben sie diese Aktivität aus, wenn sie innerhalb Lipid-reicher Membranen eingefügt sind, also in Regionen, die andere topische Zusammensetzungen normalerweise nicht erreichen.

Die Anwendung freier Radikalfänger und topischer Entzündungshemmer mit Substanzen, die eine Verkürzung von Muskeln hervorrufen, bewirkt einen gesteigerten Tonus, stellt eine Zusammensetzung bereit, die das Erscheinungsbild der Haut verbessert, und resultiert in einem glatteren, festeren und jüngeren Erscheinungsbild bei alternden Menschen.

Acetylcholin-Rezeptoren werden auf menschlichen epidermalen Keratinocyten gefunden. Werden diese besetzt, können sie ein Keratinocyten-Wachstum bewirken, was zu einem jüngeren Erscheinungsbild führt, wodurch die Effekte der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung verstärkt werden, da sie die Acetylcholin- Produktion steigern.


Anspruch[de]

1. Verfahren zur topischen, kosmetischen Behandlung von subkutanen Muskeln zur Steigerung des Muskeltonus und von darüber liegendem Hautgewebe, bei dem eine Zusammensetzung topisch auf betroffene Hautflächen aufgetragen wird, wobei die Zusammensetzung eine oder mehrere Verbindungen mit Catecholamin-Aktivität in einem dermatologisch akzeptablen Träger aufweist, welcher die Verbindung perkutan in Mengen abgibt, die effektiv sind, einen gesteigerten Muskeltonus hervorzurufen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die eine oder mehreren Verbindungen mit Catecholamin-Aktivität ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Dopamin, Norepinephrin, Epinephrin, Dopa, Tyrosin, Phenylalanin, Serotonin, Tyramin, Ephedrin, Amphetamin und Mischungen davon.

3. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die eine oder mehreren Verbindungen mit Catecholamin-Aktivität ein Acetylcholin- Vorläufer sind, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dimethylaminoethanol, Monoaminoethanol, Cholin, Serin, Essigsäureester von Dimethylaminoethanol, Essigsäureester von Monoaminoethanol, para-Chlorphenyl-Essigsäureester von Dimethylaminoethanol, para-Chlorphenyl-Essigsäureester von Monoaminoethanol und Mischungen davon.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2 oder 3, bei dem die Zusammensetzung außerdem eine Verbindung aufweist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyridoxin, Calciumpantothenat, Pantothensäure, Glycolsäure, Vitamin E, Vitamin E-Acetat, Vitamin E-Sorbat, Vitamin E-Succinat, Tocotrienol, Vitamin B&sub1;&sub2;, Folsäure, Zinksulfat und Mischungen davon.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2, 3 oder 4, bei dem die Zusammensetzung außerdem einen Fettsäureester der Ascorbinsäure aufweist.







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