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Dokumentenidentifikation DE69902994T2 23.01.2003
EP-Veröffentlichungsnummer 1051627
Titel MULTI-ANALYTEN-REFERENZLÖSUNGEN MIT STABILEM PO2
Anmelder Bayer Corp., Pittsburgh, Pa., US
Erfinder CONLON, R., Dennis, Attleboro, US;
RANNIKKO, A., Minna, Worcester, US;
SULLIVAN, J., Kevin, Medfield, US;
GREEN, B., Robert, Hopkinton, US
Vertreter Köhler, F., Dipl.-Biol. Dr.rer.nat., Pat.-Anw., 40723 Hilden
DE-Aktenzeichen 69902994
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 01.02.1999
EP-Aktenzeichen 999010754
WO-Anmeldetag 01.02.1999
PCT-Aktenzeichen PCT/IB99/00181
WO-Veröffentlichungsnummer 0099040430
WO-Veröffentlichungsdatum 12.08.1999
EP-Offenlegungsdatum 15.11.2000
EP date of grant 18.09.2002
Veröffentlichungstag im Patentblatt 23.01.2003
IPC-Hauptklasse G01N 33/96

Beschreibung[de]
Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft vorrangig das Gebiet klinischer Referenz-Lösungen - aus Qualitätskontroll-Reagenzien und -Kalibratoren. Insbesondere betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung von Multi- Analyt-Referenz-Lösungen, die einen stabilen Sauerstoff-Partialdruck (pO&sub2;) in Null-Kopfraum-Behältnissen aufweisen. Die Lösungen sind bei Raumtemperatur stabil und weisen lange Lagerungs- und Gebrauchshaltbarkeitszeiten auf.

Hintergrund der Erfindung

In klinischen Laboratorien wird eine Vielzahl von Gerätesystemen zur Analyse von Patientenproben angewandt. Beispielsweise messen pH/Blutgas-Geräte den Blut-pH, -pCO&sub2; und -pO&sub2;. CO-Oximeter-Geräte messen in typischer Weise die Gesamt-Hämoglobin-Konzentation (tHb) und die Hämoglobin-Fraktionen - Oxyhämoglobin (O&sub2;Hb), Carboxyhämoglobin (COHb), Methämoglobin (MetHb), reduziertes Hämoglobin (HHb) und Sulfhämoglobin (SHb) (kollektiv bezeichnet als "CO-Ox-Fraktionen"). Ionen-selektive Elektroden(ISE)-Geräte messen den Gehalt von Blut-Elektrolyten wie von Na&spplus;, Cl&supmin;, Ca&spplus;&spplus;, K&spplus;, Mg&spplus;&spplus; und von Li&spplus;. Auch kann eine Vielzahl weiterer Parameter wie Metaboliten, z. B. Glucose, Lactat, Kreatinin und Harnstoff, in klinischen Laboratorien mit ähnlichen Gerätesystemen gemessen werden.

Derzeit verfügbare Gerätesysteme können die Messung des Blut-pH, von Gasen, Elektrolyten, verschiedenen Metaboliten und der CO-Ox- Fraktionen in 1 Gerät für eine zusammenfassende Testung der Eigenschaften von Blut kombinieren. Beispielsweise werden alle derartigen Analyte zur kritischen Vorsorge vom Rapidlab TM 865 - Diagnostik-System von Chiron Diagnostics Corporation (Medfiled, MA (USA)) gemessen.

Ein Kalibrator bzw. Eichmittel werden angewandt, um das Reaktionsniveau der Sensoren festzulegen. Eine Kontrolle bzw. ein Vergleich werden angewandt, um die Genauigkeit und Zuverlässigkeit eines derartigen Instrumentationssystems zu verifizieren. Eine Kontrolle bzw. ein Vergleich sind eine Lösung, die eine bekannte Konzentration eines darin enthaltenen Analyts oder von Analyten oder eine ähnliche Matrix aufweist, worin die zu analysierenden Proben vorliegen. Die Analyse- bzw. Assayergebnisse aus dem Vergleichs- bzw. Kontrollprodukt werden mit den zu erwartenden Analyseergebnissen verglichen, um zu gewährleisten, dass die Analyse- bzw. Assaytechnik wie erwartet funktioniert.

Kommerzielle Blutgas-Analysensysteme sind seit den Jahren um 1960 verfügbar gewesen. Die frühesten Referenz-Materialien waren Gasmischungen in unter Druck gesetzten Zylindern, und diese Materialien werden immer noch ganz allgemein verwendet. In den Jahren um 1970 begann die Entwicklung flüssiger Referenz-Lösungen, die zu Produkten führte, in denen Reagenzien mit Präzisions-Gasmischungen ins Gleichgewicht gesetzt und in flexiblen Behältnissen mit Null-Kopfraum verpackt worden sind, wobei entweder eine Kühlung zur Aufrechterhaltung der Stabilität oder der Rückgriff auf Berechnungen erforderlich sind, um die erwarteten pO&sub2;- Änderungen während der Lagerung und Aufbewahrung auszugleichen.

Die meisten Materialien zur Qualitätskontrolle solcher Analysegeräte bestehen aus tonometrierten wässrigen Lösungen (einer Lösung, enthaltend gelöste Gase) in Ampullen aus Glas. Der typische Gas- Kopfraum über der Flüssigkeit in jenen Ampullen ergibt eine Sauerstoff- Reserve gegen jegliche potenzielle Sauerstoff-verbrauchende Reaktionen, die innerhalb der Lösung während der Aufbewahrungsdauer des Produkts ablaufen können.

In der Abwesenheit eines Gas-Kopfraums innerhalb ihrer Behältnisse sind Referenz-Lösungen für Bestimmungen von Sauerstoff besonders schwierig herzustellen und stabil zu halten. Die Erfinder ermittelten, dass die Quellen der genannten Instabilität mehrere sein könnten.

Als erstes, kann sich die Instabilität wegen der Reaktivität zwischen dem gelösten Sauerstoff und den weiteren Komponenten des Kalibrators oder des Qualitätskontroll-Reagens ergeben. Die weiteren Komponenten könnten entweder mit dem gelösten Sauerstoff unter Verringerung seiner Konzentration oder, alternativ dazu, miteinander reagieren, um Sauerstoff zu erzeugen, wodurch sich die Sauerstoff- Konzentration ebenfalls verändern würde, als zweites, könnte die Lösung mit Mikroorganismen kontaminiert sein, die, wegen ihres Metabolismus, den Sauerstoffgehalt verändern könnten. Als drittes könnte der Sauerstoff durch das Verpackungsmaterial wandern oder damit reagieren, wodurch der Sauerstoffgehalt des Referenz-Materials ebenfalls beeinflusst würde.

Referenz-Materialien, die zur Verteilung im Handel hergestellt werden, müssen so beschaffen sein, dass sie den verschiedenen Bedingungen widerstehen, die in der Verteilungskette anzutreffen sind, und sie müssen hineichend stabil sein, um ein gutes Leistungsvermögen im Zeitrahmen zu ergeben, in welchem sie erwartungsgemäß vom Kunden verwendet werden, was zumindest ca. 6 Monate, vorzugsweise ca. 9 Monate und noch bevorzugter annähernd 1 Jahr für die typischen Kalibrier- oder Qualitätskontroll- Lösung bedeutet, die an kommerzielle Laboratorien oder Kränkenhäuser verteilt wird. Ausserdem sollten Referenz-Lösungen, wie dies auch bei weiteren Reagenzien der Fall ist, in Behältnissen verpackt sein, die leicht zu handhaben und bequem zu verwenden sind und weitere Entwurfserfordernisse ihres beanspruchten Anwendungszwecks erfüllen. Dies trifft besonders für Reagenzien zu, die im Zusammenhang mit verschiedenen Analysegeräten eingesetzt werden. Die Anwender von Geräten, mit denen der Sauerstoff-Partialdruck von Blut und weiterer Körperflüssigkeiten bestimmt wird, brauchen solche Referenz-Materialien und würden flüssige Materialien in herkömmlichereren Präzisions-Gasmischungen in Zylindern mit Regulatoren vorziehen. Flüssige Referenz-Lösungen sind inhärent weniger teuer, sicher und leicht zu handhaben als Hochdruck-Gas-Behälter. Obwohl Referenz-Lösungen, die in Geräten zur Messung des pO&sub2; verwendet werden, in der Vergangenheit hergestellt worden sind, wiesen sie den Nachteil auf, dass sie instabil sind und teure, komplizierte und unzuverlässige Mittel aufweisen, um an ihren Inhalt zu gelangen. Einige Referenz-Lösungen haben bei Verwendung an Analysengeräten ihre Nützlichkeit erweitert, indem es in den Geräten ermöglicht wurde, den erwarteten Sauerstoffgehalt zu berechnen, wobei der genannte Gehalt aus dem Alter des Produkts berechenbar ist, und zwar unter der gegebenen Tatsache, dass die Geschwindigkeit der Abnahme des Sauerstoffgehalts auf der Basis der in der Vergangenheit erbrachten Leistung vorausgesagt werden kann (Conlon et al. Clin. Chem. 42: 6 - Abstract 5281 (1996)).

In EP 743 523 ist ein Verfahren zur Herstellung Farbstoff-basierter Referenz-Materialien zur Eichung oder Qualifizierung von Gerätesystemen offenbart, in denen Hämoglobin und CO-Ox-Fraktionen spektroskopisch diagnostiziert werden. Die Farbstoff-basierten Referenz-Materialien können mit weiteren Bestandteilen kombiniert werden, wodurch sich die Materialien als Referenzen bzw. Bezugspunkte für pH- und Blutgas-Geräte und/oder Elektrolyt-Geräte zusätzlich zu CO-Oximeter-Gerätesystemen eignen. Die in (D1) offenbarten Referenz-Lösungen sind dazu befähigt, einen niedrigen bis mittleren pO&sub2; mit einem Dreier-Niveau- Qualitätskontrollstandard zu überprüfen, wobei alle Referenz-Lösungen die gleichen gelösten Stoffe in unterschiedlichen Konzentrationen aufweisen.

EP 016 633 offenbart eine hermetisch verschlossene Ampulle, die eine Blutgas-Vergleichsflüssigkeit mit einem Null-Kopfraum enthält. Die Blutgas-Vergleichsflüssigkeit umfasst Wasser, gelöstes SO&sub2; und O&sub2; und einen oder mehrere eines wasserlöslichen Puffers.

US 4,116,336 offenbart eine Verpackung, enthaltend eine Referenz- Flüssigkeit zur Eichung und/oder Qualitätskontrolle von Blutgas- Analysegeräten mit einem gasdichten Null-Kopfraum-Behältnis. Die Vergleichs-Lösung umfasst Farbstoffe zur Simulierung von tHb und CO-Ox- Fraktionen.

WO 93/21533 offenbart ein Eich-Reagens des Typs, der bekannte Konzentrationen eines oder mehrerer Gase einschließt, die in einem Träger-Vehikel gelöst sind, das ferner darin gelöstes Helium einschließt. Das Helium bewirkt, dass die Konzentration der gelösten Gase stabilisiert ist.

Die Multi-Analyt-Referenz-Lösungen mit stabilem pO&sub2; der vorliegenden Erfindung sind in Behältnissen mit Null-Kopfraum verpackt und bei Raumtemperatur über eine Lagerungshaltbarkeitsdauer von ca. 1 bis 3 Jahren stabil.

Ferner ergeben die Multi-Analyt-Referenz-Lösungen mit stabilem pO&sub2; in Null-Kopfraum-Behältnissen der vorliegenden Erfindung insoweit Kosteneinsparungen, als 1 solches Behältnis das Äquivalent einer Box von 30 oder mehr Ampullen sein kann, die derzeit auf dem Markt sind. Weitere Kosteneinsparungen ergeben sich durch die Konsolidierung der Formulierungen in Fünfer-Niveau-Qualitätskontroll-QC-Reagenzien der vorliegenden Erfindung, die sich dazu eignen, ca. 5 bis ca. 20 Analyte zu vergleichen. Durch die verringerte Anzahl von Formulierungen zum Vergleich bezüglich pH/Blutgas/Elektrolyt/Metabolit/Gesamthämoglobin (tHb)/Hämatokrit- und CO-Oximetrie-Analyten wird Zeit an einem Analysiersystem eingespart, was mehr Patientenproben ergibt, die analysiert werden können und daher die Analysekosten minimiert.

Zusammenfassung der Erfindung

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Anordnung von Multi-Analyt-Referenz-Lösungen mit stabilem pO&sub2; herzustellen, welche ca. 5 bis ca. 20 Analyte in so wenig Behältnissen wie praktikabel vergleichen, z. B. ein Qualitätskontroll-Reagens in 5er-Folienlaminat- Behältnissen (ein 5er Niveau-QC-Reagens), worin eine unterschiedliche Formulierung in jedem Null-Kopfraum-Behältnis vorliegt. Der Schlüssel zum Kombinieren von so vielen kritischen Analyten in so wenig Behältnissen wie praktikabel ist (1) die Anwendung einer Niedrig-pH/NiedrigpO&sub2;/Niedrig-Glucose/Niedrig tHb-Formulierung als ein Alles-Inklusive- Niveau und (2) die Abtrennung der Mittel-pO&sub2;- und Hoch-pO&sub2;-Referenz- Lösungen von Glucose und von den Farbstoffen, die gebraucht werden, um tHb und/oder CO-Ox-Fraktionen zu simulieren bzw. vorzutäuschen.

Ein pH-Bereich, der als niedrig für die Multi-Analyt-Referenz- Lösungen der vorliegenden Erfindung angesehen wird, beträgt ca. 6,4 bis ca. 7,4. Beispielhaft für einen niedrigen pO&sub2;-Bereich ist ein Wert von ca. 20 bis ca. 75 mmHg. Beispielhaft für einen Mittel-pO&sub2;- bis Hoch-pO&sub2;- Bereich ist ein Wert von ca. 80 bis ca. 600 mmHg. Beispielhaft für einen niedrige Glucose-Konzentration sind ca. 10 bis ca. 80 mg/dL. Eine beispielhafte Niedrig-Farbstoff-Konzentration entspricht einer tHb- Konzentration von ca. 5 bis ca. 11 g/dL.

Verfahren zur Herstellung solcher Reagenzien werden ebenso wie die mit diesen Verfahren hergestellten Reagenzien offenbart. Ferner werden repräsentative Ausgestaltungen eines solchen Qualitätskontroll-Reagens aus fünf Formulierungen (ein 5er-Niveau-QC-Reagens) offenbart.

Obwohl hierin Anwendungen des Laminats mit den Multi-Analyt- Referenz-Lösungen mt stabilem pO&sub2; in Null-Kopfraum-Behältnissen der vorliegenden Erfindung auf klinischem Gebiet als Beispiele angegeben sind, können diese auch auf den Gebieten der Umwelttechnik und Biotechnologie unter den weiteren Gebieten angewandt werden, die einer Sauerstoff-Analyse bedürfen. Beispielsweise wären die Lösungen der vorliegenden Erfindung in Fermentationsanalysen nützlich.

Abkürzungen und Handelsnamen

AQC Automatisiertes Qualitätskontroll-Reagens

Brij 700 TM Polyoxyethylen(100)stearylether mit 0,01% BHA und 0,005% Zitronensäure als Konservierungsstoffe (oberflächenaktives Mittel von ICI Americas, Inc., Wilmington, DE, USA)

COHb Carboxyhämoglobin

CO-Ox CO-Oximeter oder CO-Oximetrie für Gerät und Verfahren zur jeweiligen Messung von Gesamt-Hämoglobin und Hämoglobin-Fraktionen wie von O&sub2;Hb, MetHb, COHb, SHb und von HHb

Hct Hämatokrit

HEPES 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]ethansulfonsäure (pKa von 7,31 bei 37ºC)

HHb Reduziertes Hämoglobin

ISE Ion-selektive Elektrode

MetHb Methämoglobin

MIT Methylisothiazolon (ein Biozid von Boehringer-Mannheim GmbH, Indianapolis, Ind. (USA))

MOPS 3-(N-Morpholino)propansulfonsäure (pKa von 7,01 bei 37ºC)

M. Yellow 7 Mordant-Gelb 7

O&sub2;Hb Oxyhämoglobin

P. B. Violet Patent-Blau-Violett

PE Polyethylen

pCO&sub2; Partialdruck von Kohlendioxid

pO&sub2; Partialdruck von Sauerstoff

PP Polypropylen

ProClin 300 TM 2,3% 5-Chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on und 0,7% 2- Methyl-4-isothiazlin-3-on mit 3% Alkylcarboxylat in 94% eines modifizierten Glycols (Biozid von Rhom & Haas Co., Spring House, PA (USA))

QC Qualitätskontrolle

SHb Sulfhämoglobin

SRB Sulforhodamin B (Farbstoff; CAS #3520-42-1)

tHb Gesamt-Hämoglobin

TTF Zeit bis zum Versagen (time to failure) (Verfallszeit)

Beschreibung der Erfindung Multi-Analyt-Referenz-Lösungen mit stabilem pO&sub2;

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstelung von Multi-Analyt-Referenz-Lösungen mit stabilem pO&sub2; in Null-Kopfraum- Behältnissen, vorzugsweise in der hier beschriebenen flexiblen Folien- Laminatverpackung. Der Begriff "Multi-Analyt-Referenz-Lösung" mit stabilem pO&sub2; ist hier so definiert, dass er eine Referenz-Lösung bedeutet, die als ein Kalibrator oder Vergleich für pO&sub2; oder einen oder mehrere weitere Analyte verwendet wird, worin der pO&sub2; der genannten Referenz-Lösung in einem vorbestimmten Bereich gehalten wird. Beispielhaft für einen derartigen Bereich ist ein spezifizierter Wert ± 4 mmHg, alternativ ein spezifizierter Wert ± 2%, bevorzugt ± 1%.

Beispiele von Multi-Analyt-Referenz-Lösungen mit stabilem pO&sub2; schließen die folgenden ein: (1) eine Blutgas-Referenz-Lösung mit einem stabilen pO&sub2;, die pO&sub2;, pH und pCO&sub2; eicht oder vergleicht; (2) eine Blutgas- und Elektrolyt-Referenz-Lösung, die pO&sub2;, pH, pCO&sub2; und Elektrolyte, wie Na&spplus;, Cl&supmin;, K&spplus;, Ca&spplus;&spplus;, Li&spplus; und Mg&spplus;&spplus;, eicht oder vergleicht; (3) eine Blutgas-Elektrolyt- und Metabolit-Referenz-Lösung, die pO&sub2;, pH, pCO&sub2;, Elektrolyte und Metaboliten, wie Glucose, Lactat, Bilirubin, Harnstoff und Kreatinin, eicht oder vergleicht; (4) eine Blutgas- Elektrolyt-Metabolit- und tHb-Referenzlösung, (5) eine Blutgas/Elektrolyt/Metabolit/tHb- und CO-Ox-Fraktion-Referenz-Lösung; (6) Referenz-Lösungen zur Sauerstoff-Bestimmung und zum Vergleich oder zur Eichung eines oder mehrerer weiterer Analyt(e), ausgewählt aus pH, CO&sub2;, Elektrolyten, Metaboliten, tHb, CO-Ox-Fraktionen und aus Hct.

Beispielhafte pO&sub2;-Bereiche, die mit den Multi-Analyt-Referenz- Lösungen mit stabilem pO&sub2; der vorliegenden Erfindung geeicht oder verglichen werden, betragen 0 bis 1000 mmHg, 20 bis 700 mmHg und 30 bis 500 mmHg. Beispielhafte pCO&sub2;-Bereiche, die mit den Multi-Analyt-Referenz- Lösungen der vorliegenden Erfindung, die Blutgas testen, geeicht oder verglichen werden, betragen 0 bis 150 mmHg, 5 bis 100 mmHg und 15 bis 75 mmHg.

Unten sind unter der Überschrift Verfahren zur Herstellung von Multi-Analyt-Referenz-Lösungen mit stabilem pO&sub2; Verfahren zur Aufrechterhaltung des pO&sub2; von Multi-Analyt-Referenz-Lösungen mit stabilem pO&sub2; in einem vorbestimmten Bereich für eine erwünschte Aufbewahrungsdauer von 1 bis ca. 3 Jahren beschrieben.

Weiter unten sind unter der Unter-Überschrift Analyt-Niveaus und -Formulierungen repräsentativer QC- und Kalibrator-Reagenzien auch beispielhafte und vorteilhafte 5er-Niveau-QC-Reagenzien der vorliegenden Erfindung beschrieben. Parameter eines Schlüssel-Alles-Inklusive-Niveaus (als Niveau 3 unten als Beispiel aufgeführt) sind unter der Unter- Überschrift angegeben.

Verfahren zur Herstellung von Multi-Analyt-Referenz-Lösungen mit stabilem pO&sub2;

Die instabilste Komponente einer Multi-Analyt-Klinik-Referenz- Lösung in einem Null Kopfraum-Behältnis, die für Sauerstoffbestimmungen, unter weiteren Bestimmungen, verwendet wird, ist gewöhnlich pO&sub2;. Es werden Verfahren angegeben, um den pO&sub2; von Multi-Analyt-Referenz-Lösungen in einem Null-Kopfraum-Behältnis in einem vorbestimmten Bereich, d. h. z. B. bei einem spezifizierten Wert ± 4 mmHg, alternativ ± 2%, vorzugsweise ± 1%, zu halten.

Im Mittelpunkt der Verfahren zur Aufrechterhaltung der pO&sub2;- Stabilität in Multi-Analyt-Referenz-Lösungen in Null-Kopfraum- Behältnissen steht, dass der Kontakt des Sauerstoffs in solch einer Referenz-Lösung mit Materialien, die mit Sauerstoff reaktiv sind, minimiert ist. Wie weiter unten im Detail noch dargelegt wird, wird die Linierung der Folien-Laminatverpackung für Multi-Analyt-Referenz-Lösungen mit stabilem pO&sub2; der vorliegenden Erfindung im Hinblck auf deren niedrige Reaktivität gegenüber Sauerstoff ausgewählt. PP ist das bevorzugte Linierungsmaterial für die flexible Null-Kopfraum-Verpackung der vorliegenden Erfindung.

Ferner werden in den Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung der Multi-Analyt-Referenz-Lösungen mit stabilem pO&sub2; die Formulierungen dieser Referenz-Lösungen mit Komponenten zubereitet, die bezüglch ihrer niedrigen oder fehlenden Sauerstoff-Reaktivität gerastert bzw. ausgesucht worden sind. Ein repräsentatives Rohmaterial-Aussuch- bzw. Rasterungsverfahren ist unten angegeben. Besonders wichtig sind das Aussuchen- bzw. Rastern organischer Materialien bezüglich ihrer niedrigen oder nicht gegegebenen Sauerstoff-Reaktivität. Es wurde, wie unten dargelegt, herausgefunden, dass einige Quellenmaterialien Verunreinigungen enthalten können, die mit Sauerstoff genügend reaktiv sind, um den pO&sub2; einer derartigen Multi-Analyt-Referenz-Lösung in einem Null-Kopfraum-Behältnis zu destabilisieren.

Ferner werden Verfahren zur Herstellung von Multi-Analyt-Referenz- Lösungen mit stabilem pO&sub2; in der geringsten Zahl von Null-Kopfraum- Behältnissen zum Nachweis von so vielen kritischen Vorsorge-Analyten wie praktikabel angegeben. Unten sind Beispiele derartiger Formulierungen aufgeführt. Wiederum ist eine niedrige Sauerstoff-Reaktivität kritisch, um stabile Formulierungen herzustellen. Dabei ist es wichtig, ein Alles- Inklusive-Niveau zu formulieren, worin der pO&sub2; niedrig ist, z. B. 30, 40 oder 50 mmHg bei einem niedrigen pH-Wert von z. B. 7,13 oder 7,15 und bei einer niedrigen Glucose-Konzentration von z. B. 46 oder 50 mg/dL und bei einer niedrigen Farbstoff-Konzentration.

Ferner ist es im Hinblick auf weitere Gehaltsmengen eines solchen Reagens wichtig, die Formulierungen zum Test von mittlerem und hohem pO&sub2; von Glucose sowie von den Farbstoffen abzutrennen, die benötigt werden, tHb und CO-Ox-Fraktionen zu simulieren bzw. vorzutäuschen. Beispielhafte Formulierungen sind unten angegeben.

Analyt-Niveaus und -Formulierungen repräsentativer QC- und Kalibrator-Reagenzien

Es ist wünschbar, eine Minimalzahl von Formulierungen für die Multi-Analyt-Referenz-Lösung-Anordnungen der vorliegenden Erfindung (d. h. die bevorzugten Qualitätskontroll(QC)-Reagenzien) herzustellen, so dass die Testzeit an den Analysegeräten maximiert und die Kosten minimiert werden. Allerdings macht das Fehlen von Kopfraum in der Verpackung der vorliegenden Erfindung das Erreichen des Ziels einer Minimierung der Zahl von Formulierungen zum Test einer Maximalzahl von Analyten insofern schwierig, als nicht wie in der herkömmlichen Ampullenverpackung aus Glas, die auf einer Volumen-zu-Volumen-Basis grob 32 Mal mehr Sauerstoff im Kopfraum als im Fall des Vorliegens einer Lösung aufweist, die Verpackung der vorliegenden Erfindung keine Sauerstoff-Reserve aufweist. Ohne eine Sauerstoff-Reserve reagieren organische Materialien in den Lösungen, wie Glucose und die zur Vortäuschung von Hämoglobin verwendeten Farbstoffe oder Verunreinigungen entsprechender Quellenmaterialien, mit dem in den Lösungen vorhandenen Sauerstoff, wodurch der pO&sub2; der Lösungen herabgesetzt wird.

Schlüssel zum Kombinieren von so vielen kritischen Analyten in so wenigen Behältnissen wie praktikabel sind (1) die Verwendung einer Niedrig-pH/Niedrig-pO&sub2;/Niedrig-Glucose/Niedrig-tHb-Formulierung als ein Alles-Inklusive-Niveau (hierin als Beispiel mit Niveau 3 angegeben) und (2) die Abtrennung der Mittel-pO&sub2;- und Hoch-pO&sub2;-Referenz-Lösungen von Glucose und von Farbstoffen. Exemplarische Formulierungen für ein 5er- Niveau-Qualitätskontroll-Reagens sind unten angegeben. Ein derartiges 5er-Niveau-QC kombiniert ca. 5 bis ca. 20 Analyte, vorzugsweise ca. 12 bis ca. 20 Analyte, einschließlich pH, pO&sub2;, pCO&sub2;, Elektrolyte, Metabolite, Hämatokrit, tHb und CO-Ox-Fraktionen. Das Alles-Inklusive- Niveau eines solchen QC-Reagens vergleicht und steuert die folgenden Analyt-Niveaus:

(1) einen niedrigen pH-Wert von ca. 6,4 bis ca. 7,4, bevorzugter von ca. 6,8 bis ca. 7,3 und noch mehr bevorzugt von ca. 7,1 bis ca. 7,2;

(2) einen pO&sub2;-Wert von ca. 20 bis ca. 75, bevorzugter von ca. 25 bis ca. 70 und noch bevorzugter von ca. 30 bis ca. 60 mmHg; und

(3) eine niedrige Glucose-Konzentration von ca. 10 bis ca. 80 und bevorzugter von ca. 30 bis ca. 60 mg/dL; und

(4) es enthält eine niedrige Farbstoff-Konzentration, die einer Hämoglobin-Konzentration von ca. 5 bis ca. 11, vorzugsweise von ca. 6 bis ca. 10 und noch bevorzugter von ca. 7 bis ca. 9 g/dL entspricht.

Die folgende Tabelle 1 zeigt exemplarische Analyt-Niveaus für ein reprsäentatives automatisches Qualitätskontroll-Reagens vom 5er Niveau ("5er-Niveau-AQC") der vorliegenden Erfindung:

Tabelle 1 Beispielhafte Analyt-Niveaus für ein 5er-Niveau-AQC

Ferner ist es bevorzugt, dass die Analyt-Niveaus der Referenz- Lösungen nicht nur tHb als einen Analyt, sondern auch die weiteren CO-Ox- Fraktionen, O&sub2;Hb, COHb, MetHb, SHb und HHb, wie in Tabelle 1 aufgeführt, einschließen. Daher werden 16 Analyte mit dem repräsentativen Alles- Inklusive Niveau (Niveau-3) wie folgt verglichen und gesteuert:

Blutgas: pH, pCO&sub2;, pO&sub2;

Elektrolyte: Na&spplus;, K&spplus;, Ca&spplus;&spplus;, Mg&spplus;&spplus;, Cl&supmin;

Metabolite: Glucose, Lactat, Bilirubin

CO-Ox: tHb, O&sub2;Hb, COHb, MetHb, HHb

In Tabelle 2 sind repräsentative Formulierungen angegeben, die verwendet werden konnten, um ein 5er-Niveau-AQC herzustellen. Es ist bevorzugt, dass Hct, Kreatinin und Harnstoff nur bei 2er-Niveaus, wogegen die weiteren Analyte bei den 3er-Niveaus in fünf Formulierungen erfasst und aufgezeichnet werden.

Tabelle 2 Repräsentative Formulierungen für 5er-Niveau-AQC

Beispielhafte bevorzugte Alles-Inklusive-Niveau-(Niveau-3)- Formulierung

Eine bevorzugte Alles-Inklusive-Niveau-(hierin bezeichnet als Niveau-3)-Formulierung eines 5er-Niveau-AQC würde ca. 5 bis ca. 20 Analyte, vorzugsweise ca. 12 bis ca. 18 und noch bevorzugter ca. 14 bis ca. 16 Analyte steuernd vergleichen. Die folgende ist eine beispielhafte bevorzugte Formulierung, die 14 Komponenten einschließt:

Verschärfte Stabilitätsstudien sind unten für diese bevorzugte Alles-Inklusive-(Niveau-3)-Formulierung offenbart.

Die folgenden Analyt-Niveaus wurden mit dieser bevorzugten Alles- Inklusive-Niveau-3-Formulierung erhalten:

Beutel wurden über die Lose hinweg statistisch ausgewählt und bei erhöhten Temperaturen entsprechende Zeitintervalle lang belastet, um eine verschärfte Stabilitätsuntersuchung durchzuführen und eine Arrhenius- Auftragng zu erzeugen, um die Lagerungszeit bei Raumtemperatur vorauszusagen. Die angewandten Verfahren ähnelten den unten beschriebenen. Die Ergebnisse für pO&sub2;, den am wenigsten stabilen Analyt, sind in Tabelle 3 angegeben:

Tabelle 3 Verschärfte Stabilität einer beispielhaften Niveau-3-Formulierung

Die folgende Tabelle zeigt die angewandten Arrhenius-Berechnungen, um die abgeschätzte Lagerungszeit abzuleiten:

Tabelle 4 Arrhenius-Berechnung für eine bevorzugte Niveau-3-Formulierung

Die projektierte Raumtemperatur-Lagerungsdauer von 875 Wochen oder 17 Jahren wurde für die repäsentative Niveau-3-Formulierung mit 0,94 als Korrelationskoeffizient abgeschätzt. Eine konservativere Schätzung kann mit einer Faustregel durchgeführt werden, die auf der Tatsache beruht, dass die Minimaländerung der Reaktionsgeschwindigkeit pro 10ºC pro Anstieg der Reaktionstemperatur einen Anstieg um das 2-Fache bedeutet. Bezogen auf ein Versagen bzw. den Verfall in zwei Monaten bei 45ºC würden die Erfinder abschätzen, dass das Versagen bzw. der Verfall bei 25ºC bis zum Ablauf von zumindest 8 Monaten nicht eintreten. Allerdings sehen es die Erfinder als sehr unwahrscheinlich an, dass der Reaktionsgeschwindigkeitsanstieg pro Anstieg um 10ºC kaum um weniger als das 3-fache ausfallen würde. Daher gehen die Erfinder davon aus, dass eine realistische, aber immer noch konservative Abschätzung der Lagerungszeit der repräsentative Niveau-3-Formulierung mindestens 18 Monate sein würde.

Zubereitung der Formulierung

Zur Zubereitung der Formulierung der vorliegenden Erfindung bedürfen alle Lösungen einer Tonometrie mit den entsprechenden Gasen, um die oben aufgelisteten Gas-Niveaus zu erreichen. Obwohl die Gas-Werte nicht immer für die Niveaus 4 und 5 oben aufgelistet sind, ist eine Tonometrie immer noch erwünscht, um Gas-Niveaus zu erreichen, die eine Hysteresis und Drift-Effekte an den Gas-Sensoren minimieren.

Die Tonometrie kann bei Temperaturen wie von 25 oder 37 oder gar 50ºC erfolgen, und natürlich beeinflusst die Wahl der Temperatur die Zusammensetzung des Tonometire-Gases. Wichtiger noch sollte die Tonometrie bei sub-atmosphärischen Drücken, vorzugsweise im 300 bis 500 mmHg Bereich, eingestellt werden, so dass ein Ausgasen nicht erfolgt, falls die Lösungen bei hohen Meereshöhen, wo der barometrische Druck unterhalb normal liegt, oder in warmen Gegenden angewandt werden. Offensichtlich gilt, dass, je höher die Tonometrie-Temperatur ist, der im Tonometer zulässige Druck umso höher ist. Ein Beispiel einer geeigneten Bedingung ist 37ºC bei 450 mmHg, wobei die Gas-Zusammensetzung für ein Niveau-2-QC dann 10% CO&sub2;, 25% O&sub2; und 65% N&sub2; sein würde.

Beispielhafte bevorzugte Farbstoffe für die Formulierung in der vorliegenden Erfindung sind in der obigen Tabelle 2 aufgelistet. Jene Farbstoffe sind von Li J. in EP 0 743 523 A2 (veröffentlicht am 20.11.1996) offenbart.

Puffer

HEPES und MPOS sind bevorzugte Puffer für die Formulierungen der vorliegenden Erfindung. MPOS ist ein besonders bevorzugter Puffer. Weitere geeignete Puffer-Systeme, einschließlich der Natriumsalz- Derivate, sind von Good et al. Biochemistry 5: 467-477 (1966) und von Ferguson et al. Analytical Biochemistry 104: 300-310 (1980) beschrieben.

Lagerungsdauer und Gebrauchsdauer

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Lagerungsdauer und Gebrauchsdauer der QC- und Eich- bzw. Kalibrator-Formulierungen der vorliegenden Erfindung zu verlängern. Eine akzeptable Lagerungsdauer (d. h. in verschlossener Verpackung) würde ca. 1 Jahr sein. Eine bevorzugte Lagerungsdauer wird ca. 1 bis 2 Jahre und noch bevorzugter ca. 1 bis ca. 3 Jahre betragen.

Eine akzeptable Gebrauchsdauer (d. h. aus offener Verpackung) würde ca. 2 Wochen, vorzugsweise ca. 2 Wochen bis ca. 1 Monat und noch bevorzugter ca. 2 Wochen bis ca. 2 Monate betragen. Die Gebrauchsdauer wird durch geeignete Auswahl des Leitungsmaterials verlängert, worin Referenz-Lösungen aus der Zufluss-Vorrichtung zum Blut-Analysegerät, wie unten beschrieben, geleitet werden.

Die Erfinder fanden ein kritisches Element heraus, inwieweit die Formulierungen die Lagerungsdauer durch Destabilisierung des pO&sub2; beeinflussen. In einer Untersuchung wurde eine sehr einfache Formulierung, die lediglich Natriumbicarbonat zum Neutralisieren des CO&sub2; im Tonometrie-Gas und das oberflächenaktive Mittel Brij 700 zur Erzeugung einer geeigneten Oberflächenspannung, so dass sich die Lösung im Tonometer normal verhält, und Füllstoff enthielt, mit einer kompletten 10-Bestandteile-Formulierung verglichen. Die Daten sind in Tabellen 5 und 6 zusammengefasst:

Tabelle 5 Verschärfte Stabilität einer 2- gegenüber einer 10-Bestandteile- Formulierung: ΔpO&sub2;, mmHg aus Vergleich
Tabelle 6 Arrhenius-Berechnung, bezogen auf pO&sub2;-Daten, für Formulierungen der Tabelle 1

Die Korrelation für die Arrhenius-Vorhersage für die 2-Komponenten- Formulierung betrug 0,99999 und für die 10-Komponenten-Formulierung 0,9999 (r). Es ist ersichtlich, dass die Zugabe von 8 weiteren Chemikalien, der anorganischen Verbindungen NaCl, KCl, CaCl&sub2; und NaOH und der organischen Verbindungen Zitronensäure, Glucose, MPOS (pH-Puffer) und ProClin 300 (Biozid), verursachte, dass der pO&sub2; um das ca. 5- bis 6-Fache im Vergleich mit der einfachen 2-Komponenten-Formulierung weniger stabil war. Der Schätzwert für die Lagerungsdauer bei 25ºC sank von 34 Monaten für die 2-Komponenten-Formulierung auf 6 Monate für die 10-Komponenten- Formulierung ab. Somit reagierten einige oder alle der 8 zugefügten Chemikalien mit Sauerstoff in der wässrigen Lösung im flexiblen Beutel, wodurch ein vorzeitiger Verlust von Lagerbeständigkeit verursacht wurde.

Somit haben von den Erfindern durchgeführte Untersuchungen gezeigt und ergeben, dass es schwierig ist, einen stabilen pO&sub2; in einer Null- Kopfraum-Verpackung mit Formulierungen zu erzielen, die viele Bestandteile aufweisen, von denen ein jeder potenziell zur Reaktion mit Sauerstoff befähigt ist, wobei auch noch zu vergegenwärtigen ist, dass Wechselwirkungen unter Bestandteilen ebenfalls destabilisierend wirken könnten. In spezifischer Weise legen es Testergebnisse nahe, dass Glucose und die zur Vortäuschung von Hämoglobin eingesetzten Farbstoffe mit Sauerstoff reagieren können. Die Sauerstoff-Reaktivität jener Chemikalien ist ein Grund dafür, dass es die Erfinder bevorzugen, diese Chemikalien in QC-Niveaus 4 und 5 von QC-Niveaus 1 und 2 getrennt zu halten. Allerdings vergegenwärtigen es sich die Erfinder durchaus, dass das QC- Alles-Inklusive-Niveau (Niveau-3) jene 3 Analyte zusammen mit den weiteren 9 Analyten einschließt, sie entschieden aber, dass diese Alles- Inklusive-Niveau-3-Formulierung funktionieren sollte, weil:

1. bei pH = 7,15 die Glucose stabiler als bei den 2 höheren pH-Niveaus ist,

2. die Gehaltsmengen von Glucose und Hb-vortäuschendem Farbstoff alle niedrig sind und

3. der pO&sub2; niedrig ist. Tatsächlich beträgt der wahre pO&sub2; beim niedrigen Niveau grob die Hälfte des gemessenen pO&sub2;.

Somit fanden die Erfinder heraus, dass die einzigartigen Eigenschaften von Niveau-3, die die Verpackung einer QC in 5 Behältnissen eher als in 6 erlauben und ermöglichen, für den Kunden den Vorteil von mehr Patientenproben bieten, die in einer gegebenen Zeitdauer analysiert werden.

Rohmaterial-Raster-Test

Ein repräsentativer Test zur Rasterung bzw. zum Aussuchen der Formulierungen der vorliegenden Erfindung wird durch die im vorliegenden Abschnitt beschriebene Untersuchung dargelegt. 10 Lösungen mit dem gleichen definierten pO&sub2;-Niveau wurden gleichzeitig durch Äquilibrierung des entionisierten Wassers in Glas-Behältnissen bei 50ºC in einem Wasser- Bad zubereitet. Die Temperatur des Wasser-Bades muss mindestens so hoch wie die Temperatur liegen, die für den Beschleunigungstest angewandt werden soll, der zu befolgen ist, um so ein Ausgasen von Sauerstoff beim Belastungszyklus bei erhöhter Temperatur zu vermeiden.

Zur Vergrößerung des Sauerstoff-Verbrauchs einzelner Bestandteile, insbesondere in Fällen, bei denen es mehrere geringfügigere Beitragsleister gegenüber einem oder zwei größereren Beitragsleistern geben mag, ist es erwünscht, die Konzentrationen über deren normale Anwendungsniveaus anzuheben. In der vorliegenden Untersuchung erhöhten die Erfinder die Konzentrationen um das 5-Fache.

Die Erfinder isolierten die 8 Chemikalien, die den 2-Komponenten- Formulierungen in der oben unter der Überschrift "Lagerungsdauer und Gebrauchsdauer" beschriebenen Untersuchung zugefügt wurden. Jene 8 Chemikalien sind die anorganischen Verbindungen NaCl, KCl, CaCl&sub2;, NaOH und die organischen Verbindungen Zitronensäure, Glucose, MOPS (pH-Puffer) und ProClin 300 (Biozid). Allerdings mussten, zum Test im neutralen pH- Bereich (6 bis 8), einige Chemikalien gemeinsam getestet werden, nämlich MOPS mit NaOH, und Zitronensäure mit Natriumbicarbonat. Aus Gründen der Effizienz wurden die drei Chlorid-Salze gemeinsam getestet, und zwar auf der Grundlage der von den Erfindern aufgestellten Voraussagen, dass es bei den anorganischen Chemikalien unwahrscheinlich sein würde, dass sie signifikante Beitragsleister zu ohnehin langsamen Oxidationsreaktionen sind. Zusätzlich zu den bereits genannten 8 Chemikalien wurden auch der alternative pH-Puffer HEPES und die zwei Farbstoffe SRB und Mordant Gelb 7 getestet.

Die Chemikalien wurden zum vorerwärmten entionisierten Wasser in Glas- Flaschen gegeben und durch Umkippen vermischt. Als alle Chemikalien in allen Flaschen gelöst waren, wurden die Lösungen in Beutel abgegossen, die an drei Seiten versiegelt waren, worauf sofort die vierte Seite unterhalb des Flüssigkeitsspiegels versiegelt wurde. Nach einer Pasteurisierungsstufe von 44 h/65ºC wurde die Hälfte der Beutel bei Raumtemperatur belassen, wogegen die andere Hälfte 12 Tage lang bei 50ºC belastet wurde, worauf auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Vergleichs- und belastete Beutel wurden bezüglich pO&sub2; in 1 Durchlauf an einem 2er- Modell 288s getestet. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:

Tabelle 8 Raster-Test von Chemikalien-Bestandteilen zur Sauerstoff-Reaktivität

Diese Ergebnisse zeigen, dass:

1. Glucose und Mordant-Gelb 7 am signifikantesten mit Sauerstoff reaktiv sind.

2. ProClin 300 mäßig reaktiv ist;

3. MOPS, HEPES und die drei Chlorid-Salze relativ nicht-reaktiv sind; und dass

4. die Ergebnisse für SRB und die Zitro/Bicarb/Brij-Mischung nicht- schlüssig wegen einer übermässigen Beutel-zu-Beutel-Varianz waren. Allerdings zeigte und ergab eine weitere im wesentlichen ähnliche Rasterung, dass SRB mässig reaktiv und Zitronensäure, Natriumbicarbonat und Brij relativ nicht-reaktiv waren.

Bezüglich Mordant-Gelb-7, das oben als signifikant reaktiv mit Sauerstoff angegeben ist, kann gefolgert werden, dass es bevorzugt wäre, dass ein anderer gelber Farbstoff, der weniger reaktiv mit Sauerstoff ist, z. B. aus einer anderen Quelle, in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden würde. Ist tHb der einzige CO- Oximetrie-Analyt, der getestet werden soll, genügt ein roter Farbstoff. SRB ist ein roter Farbstoff, und das besondere SRB, das ausgesucht wurde, erwies sich als mässig reaktiv. Es kann bevorzugt sein, SRBs aus anderen Quellen oder andere rote Farbstoffe anstatt SRB oder einen anderen roten Farbstoff mit niedrigerer Sauerstoff-Reaktivität auszusuchen. Allerdings zeigen die verschärften Stabilitätsergebnisse in Tabelle 4, dass die Niveau-3-Formulierung, enthaltend die oben ausgesuchten SRB- und Mordant- Gelb-7 Farbstoffe, eine Lagerungs- bzw. Haltbarkeitsdauer von deutlich mehr als einem Jahr aufweist. Die Lagerbeständigkeit einer solchen Formulierung kann durch Rasterung und entsprechende Einbringung von Farbstoffen mit niedrigerer Sauerstoff-Reaktivität noch weiter verbessert und verlängert werden.

Effekt von Glucose auf die pO&sub2;-Instabilität

Der starke Destabilisierungseffekt von Glucose auf die pO&sub2;- Stabilität wurde in der nun beschriebenen Untersuchung festgestellt. In dieser Untersuchung wurden zwei Quellen von Glucose, eingesetzt mit 1,8 g/L - die eine von Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY (USA)) und die andere von Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO (USA)), in einem 150 mmHg pO&sub2;-Kalibrator bei pH = 6,8 mit dem selben Kalibrator ohne zugefügte Glucose verglichen. Ein begrenzter verschräfter Stabilitätstest wurde an diesen Lösungen mit dem folgenden Ergebnis durchgeführt: Tabelle 9

Effekt auf pO&sub2;, einen 150 mmHg-Kalibrator bei hohen Temperaturen 2 Wochen lang zu lagern Mittlere Differenz aus nicht-erhitzten Lösungen, mmHg

Es ist ersichtlich, dass:

1. Bei beiden Temperaturen bei beiden Glucose-Quellen die pO&sub2;- Absenkung zumindest verdoppelt wird; und dass

2. die Differenzwerte zwischen den zwei Glucosequellen relativ gering sind.

Somit passen diese Ergebnisse sehr gut zu den Ergebnissen, die im obigen Abschnitt über die Rasterung der Rohmaterialien angegeben sind. Weil ausserdem die jeweilige Quelle eine relativ untergeordnete Rolle zu spielen scheint, legt dies nahe, dass die Sauerstoff-Reaktivität Glucose innewohnt, was nicht offensichtlich war, bevor diese Untersuchung von den Erfindern durchgeführt wurde.

Es gibt zumindest drei gut bekannte Abbau-Mechanismen für Glucose:

1. Reaktion mit Sauerstoff unter Bildung von Gluconsäure, falls Glucose-Oxidase vorhanden ist;

2. Reaktion mit ATP unter Bildung von Glucose-6-phosphat, falls Hexokinase vorhanden ist; und

3. alkalische Umlagerung unter Bidung von zuerst Fructose und dann Mannose.

Die ersten beiden Mechanismen werden in breitem Umfang in klinischen Chemie-Assayverfahren angewandt, um die Gehaltsmenge von Glucose im Blut zu messen. Der dritte Mechanismus, der bei sogar schwach basischem pH abläuft, ist die allgemeinste Route für eine Glucose- Instabilität bei Qualitätsvergleichen, die im Zusammenhang mit Glucose- Assayverfahren angewandt werden.

Keine dieser drei allgemeinen Reaktionen erklärt die angenommene Reaktion zwischen Glucose und Sauerstoff in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung, weil nur die erste Sauerstoff als einen Reaktionsteilnehmer aufführt und in diesem Fall das dafür notwendige Enzym in den erfindungsgemäß verwendeten Formulierungen nicht vorhanden ist. Ausserdem wurde eine Stöchiometrie zwischen den Molen des Glucose- Absinkens und den Molen des Sauerstoff-Ansteigens nicht festgestellt, und es wurde auch keine 1 : 1-Beziehung ermittelt.

Tabelle 10 Stöchiometrie von Sauerstoff gegenüber Glucose-Zersetzung

Es ist ersichtlich, dass der Glucose-Verlust deutlich größer als der Sauerstoff-Verlust ist. Der zusätzliche Glucose-Verlust muss wegen Reaktionen erfolgen, die keinen Sauerstoff verbrauchen.


Anspruch[de]

1. Anordnung aus Multi-Analyt-Referenz-Lösungen zum steuernden Vergleich von ca. 5 bis ca. 20 Analyten, worin einer der genannten Analyte Sauerstoff ist, das genannte Reagens aus so wenig Formulierungen wie praktikabel besteht, worin jede Formulierung in einem separaten Null- Kopfraum-Behältnis vorliegt,

worin eine der genannten Formulierungen ein Alles-Inklusive-Niveau bereitstellt, das in einem pH-Bereich von ca. 6,4 bis 7,4 vorliegt und den Sauerstoff-Partialdruck (pO&sub2;) bei einem spezifizierten Wert in einem vorbestimmten Bereich ± 4 mmHg steuernd vergleicht, worin der genannte Wert ca. 20 bis ca. 75 mmHg beträgt und für Glucose bei einem spezifizierten Wert liegt, der aus einem Bereich von ca. 10 bis ca. 80 mg/dL ausgewählt ist, und welche Farbstoffe umfasst, um das Gesamt- Hämoglobin und die Hämoglobin-Fraktionen (CO-Oximetrie)-(CO-Ox)- Fraktionen) vorzutäuschen, wobei die genannten Farbstoffe eine Gesamt- Hämoglobin-Konzentration von ca. 5 bis ca. 11 g/dL vortäuschen, und

worin die weiteren Formulierungen im Qualitätskontroll-Reagens, die den Sauerstoff-Partialdruck bei einem spezifizierten Wert in einem vorbestimmten Bereich steuernd vergleichen, der aus 80 bis 600 mmHg ± 4 mmHg ausgewählt ist, Glucose oder Farbstoffe zur Vortäuschung von Gesamt- Hämoglobin und von Hämoglobin-Fraktionen nicht umfassen.

2. Anordnung aus Multi-Analyt-Referenz-Lösungen gemäß Anspruch 1, worin der Wert des Sauerstoff-Partialdrucks der Formulierung mit dem genannten Alles-Inklusive-Niveau ca. 25 bis ca. 70 mmHg beträgt.

3. Anordnung aus Multi-Analyt-Referenz-Lösungen gemäß Anspruch 1, worin der Wert des Sauerstoff-Partialdrucks der Formulierung mit dem genannten Alles-Inklusive-Niveau ca. 30 bis ca. 60 mmHg beträgt.

4. Anordnung aus Multi-Analyt-Referenz-Lösungen gemäß Anspruch 2, worin der genannte pH-Bereich bei ca. 6,8 bis 7,3 liegt, die genannte Glucose-Konzentration ca. 30 bis ca. 60 mg/dL beträgt und die genannten Farbstoffe eine Gesamt-Hämoglobin-Konzentration von ca. 6 bis ca. 10 g/dL vortäuschen.

5. Anordnung aus Multi-Analyt-Referenz-Lösungen gemäß Anspruch 4, worin der genannte pH-Wert bei ca 7,1 bis ca. 7,2 liegt, der Wert des genannten Sauerstoff-Partialdrucks ca. 30 bis ca. 60 mmHg beträgt und die genannten Farbstoffe eine Gesamt-Hämoglobin-Konzentration von ca. 7 bis ca. 9 g/dL vortäuschen.

6. Anordnung aus Multi-Analyt-Referenz-Lösungen gemäß Anspruch 5, worin ca. 12 bis ca. 20 Analyte steuernd verglichen werden.

7. Anordnung aus Multi-Analyt-Referenz-Lösungen gemäß Anspruch 1, welche aus fünf Formulierungen besteht.

8. Anordnung aus Multi-Analyt-Referenz-Lösungen gemäß Anspruch 1, worin pH, pCO&sub2;, der Sauerstoff-Partialdruck, Elektrolyte, Gesamt- Hämoglobin und Hämoglobin-Fraktionen und Metabolite, ausser Harnstoff und Kreatinin, auf Dreier-Niveaus verfolgt und aufgezeichnet werden.

9. Anordnung aus Multi-Analyt-Referenz-Lösungen gemäß Anspruch 6, worin die Analyte, die auf 2er-Niveaus verfolgt und aufgezeichnet werden, aus der Gruppe, bestehend aus Hämatokrit, Kreatinin und aus Harnstoff, ausgewählt sind.

10. Anordnung aus Multi-Analyt-Referenz-Lösungen gemäß Anspruch 1, worin die Formulierung, die ein Alles-Inklusive-Niveau bereitstellt, MOPS mit 30 mMol/L, NaOH mit 25 mMol/L, NaHCO&sub3; mit 20 mMol/L, NaCl mit 75 mMol/L, KCl mit 3,4 mMol/L, CaCl&sub2; mit 3 mMol/L, Li&spplus;-Lactat mit 3 mMol/L, Glucose mit 2,8 mMol/L, Zitronensäure mit 2 mMol/L, Sulforhodamin B (SRB) mit 0,49 g/L, Mordant-Gelb 7 mit 0,25 g/L, FD&C-Blau 1 mit 0,003 g/L, ein oberflächenaktives Mittel mit 0,05 g/L und ein Biozid mit 0,5 g/L umfasst.

11. Verfahren zur Formulierung eines Satzes aus Qualitätskontroll-Reagenzien mit zumindest 2er-Niveaus, welcher zumindest den pH-Wert, Glucose, Gesamt-Hämoglobin und den Sauerstoff-Partialdruck im Bereich von einem niedrigen bis zu einem hohen Sauerstoff-Partialdruck steuernd vergleicht,

wobei man

ein erstes Niveau eines Qualitätskontroll-Reagens, welches ein Alles-Inklusive Niveau mit einem pH-Wert im Bereich von 6,4 bis 7,4, mit einem Sauerstoff-Partialdruck im Bereich von 20 bis 75 mmHg, einer Glucose-Konzentration im Bereich von 10 bis 80 mg/dL und mit einer Farbstoff-Konzentration ist, die einer Gesamt-Hämoglobin-Konzentration von 5 bis 11 g/dL entspricht, und man

ein zweites Niveau eines Qualitätskontroll-Reagens mit einem Sauerstoff-Partialdruck im Bereich von 80 bis 600 mmHg zubereitet, das Glucose oder Farbstoffe zur Vortäuschung des Gesamt-Hämoglobins und/oder der Hämoglobin-Fraktionen nicht umfasst.







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