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Dokumentenidentifikation DE69807674T2 05.06.2003
EP-Veröffentlichungsnummer 0971786
Titel BEHÄLTER
Anmelder UCB S.A., Brüssel/Bruxelles, BE
Erfinder SALVIATO, Jean-Yves, B-6210 Les Bons Villers, BE;
MARSHALL, Colin, Wigton, GB;
NASH, Darren, Somerset TA6 4PU, GB;
SEALBY, Lesley, Cumbria CA13 9BU, GB
Vertreter Lederer & Keller, 80538 München
DE-Aktenzeichen 69807674
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 13.03.1998
EP-Aktenzeichen 989092366
WO-Anmeldetag 13.03.1998
PCT-Aktenzeichen PCT/BE98/00034
WO-Veröffentlichungsnummer 0098041314
WO-Veröffentlichungsdatum 24.09.1998
EP-Offenlegungsdatum 19.01.2000
EP date of grant 04.09.2002
Veröffentlichungstag im Patentblatt 05.06.2003
IPC-Hauptklasse B01D 69/02
IPC-Nebenklasse B01D 69/10   B01D 71/54   A61L 2/02   A61J 1/00   

Beschreibung[de]
Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Behältnis, das für die Zubereitung von Rehydratationslösungen, von rehydratisierten Blutprodukten, von Nährlösungen, von Lösungen für medizinische Zwecke oder von Reinstwasser geeignet ist, umfassend ein semipermeables Membranmaterial mit einer niedrigen Molmassengrenze, seine Verwendung in einem Verfahren zur osmotisch wirkenden Filtration und zur Herstellung davon.

Hintergrund der Erfindung

Im Hinblick auf seine vorgesehenen Verwendungen besteht die Wand eines Behältnisses (oder eines Teils davon), welches zur Herstellung von Rehydratationslösungen, von rehydratisierten Blutprodukten, von Nährlösungen, von Lösungen für medizinische Zwecke oder von Reinstwasser durch osmotisch bewirkte Filtration verwendbar ist, im Allgemeinen aus einer semipermeablen Membran.

Somit muss eine semipermeable Membran fest, relativ inert und in der Lage sein, Verbindungen mit verschiedenen Molekulargewichten zu trennen. Eine semipermeable Membranstruktur ist durch ihre Molekülmassengrenze (MWCO), definiert durch das Molekulargewicht, bei dem 90% gelöster Stoff am Durchdringen durch die Membran gehindert werden, charakterisiert. Da die Durchlässigkeit einer Membran mit einer gegebenen Molekülmassengrenze proportional zu ihrer Dicke ist, gilt, je niedriger die Molekülmassengrenze ist, um so geringer muss die Dicke der Membran für praktische Fließgeschwindigkeiten gehalten werden. Um so dünner diese Membran wird, um so niedriger ist jedoch ihre Stärke. Andererseits gilt, dass je höher die Molekülmassengrenze ist, um so mehr kann das Dialyse-Phänomen bei der Osmose stören. Darüber hinaus gilt, dass je niedriger die Molekülmassengrenze ist, um so selektiver die semipermeable Membran ist. Es gibt zwei Vorteile beim Arbeiten mit einer möglichst niedrigen Molekülmassengrenze, während die Fließgeschwindigkeit maximal gestaltet wird.

Stand der Technik

Das Europäische Patent EP 360612 offenbart ein Verfahren, bei dem ein genau gesteuertes Gemisch von Zucker und Elektrolytsalzen mit niedrigem Molekulargewicht, welche zusammen die Grundlage einer oralen Rehydratationsbehandlung bilden, in einem wasserdichten Behältnis zurückgehalten werden, welches aus einer semipermeablen Membran, die aus Zellulose, regenerierter Zellulose, benzoylierter Zellulose, Viskosezellulose und Collagen sein kann, aufgebaut ist. Diese Membran hat eine Molekülmassengrenze unter der Molekülgröße von Mikroorganismen oder Enterotoxinen von V. Cholerae- und Shigella-Arten, sodass wenn das Behältnis und der Inhalt in Wasser, welches die Verunreinigungen enthält, gegeben wird, der Osmosevorgang stattfindet, wobei von Verunreinigungen freies Wasser in das Behältnis gezogen wird, wo aber der Durchgang von Mikroorganismen in das Behältnis verhindert wird, was eine sterile, orale Rehydratationslösung in dem Behältnis ergibt. In dieser Offenbarung wird die Konzentration des sterilen Inhalts des Behältnisses durch Erreichen eines Gleichgewichts zwischen der Osmose und Dialyse von Zuckern und Elektrolyten in dem äußeren Wasser gesteuert. Deshalb wird die Endkonzentration der Lösung durch die Menge an gelöstem Stoff innerhalb des Behältnisses und das Volumen von äußerem Wasser bestimmt. Die Nachteile von diesem System sind ein starker Verlust an gelöstem Stoff, Bakterienwachstum in dem äußeren Wasser aufgrund Zucker- (Nährstoff-)zufuhr, der Bedarfs der genauen Steuerung des Volumens des äußeren Wassers und die niedrige Wirksamkeit der Vorrichtung, das heißt die in einem gegebenen Zeitraum aufgenommene Wassermenge ist aufgrund der Dialyse von gelöstem Stoff niedrig.

Aufgaben der Erfindung

Die vorliegende Erfindung hat die Bereitstellung eines Behältnisses, das diese Nachteile nicht zeigt, zur Aufgabe.

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Behältnis bereitzustellen, umfassend eine flexible Membranstruktur, wobei die Membran eine niedrige Molekülmassengrenze (die die Beseitigung oder Minimierung von Dialyse an gelösten Stoffen erlaubt) aufweist und eine erhöhte Selektivität aufweist.

Weil Senken der Molekülmassengrenze der Membran zu einer starken Abnahme der Arbeitsgeschwindigkeit der Vorrichtung führt, führt Vermindern der Membrandicke, um die Verminderung der Geschwindigkeit zu kompensieren, zu einer unpraktikabel schwachen Struktur. Es ist deshalb eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Behältnis bereitzustellen, das als Membran eine dicke und starke Folie mit einer niedrigen Molekülmassengrenze umfasst. Dies ermöglicht es einem, die Selektivität der Verbundmembranstruktur unter Maximieren des Flusses abzustimmen.

Es ist weiterhin eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Dialyse im Wesentlichen zu vermindern, welche Lösungen von Konzentrationen innerhalb der geforderten Toleranz, in einem kürzeren Zeitraum ermöglicht, ohne den Bedarf für die genaue Messung des äußeren Wasservolumens, mit Hilfe eines Behältnisses, umfassend eine Membran mit einer ersten Schicht mit sehr großen Poren, die als ein Träger für eine dünne Polymerschicht angewendet werden kann, die auf die Oberfläche der ersten Schicht aufgetragen wird. Die erhaltene Verminderung von Dialyse führt auch zu einer deutlich geringeren Erhöhung der äußeren Wasserbakterienzahl.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, eine Vorrichtung bereitzustellen, die die Herstellung von Rehydratationslösungen, von rehydratisierten Blutprodukten, von Nährlösungen, von Lösungen für medizinische Zwecke oder von Reinstwasser in einem geschlossenen Behältnis, insbesondere in Verbindung mit dem Verfahren von osmotisch betriebener Ultrafiltration, wie in dem Europäischen Patent Nr. 360612 beschrieben, erlaubt. Es wird jedoch angemerkt, dass das erfindungsgemäße Behältnis in fließendem Wasser (Strom, Fluss und dergleichen) oder in stehendem Wasser (See, Teich und dergleichen) wirksam angeordnet werden kann.

Beschreibung der Erfindung

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Behältnis für die Zubereitung von Rehydratationslösungen, von Lösungsprodukten, rehydratisiertem Blut oder Blutersatz, Nährlösungen, Lösungen für medizinische Zwecke oder von Reinstwasser mit einer flexiblen, semipermeablen Membran und wenigstens einem in ihm aufgenommenen, wasserlöslichen Feststoff bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass die flexible, semipermeable Membran eine Verbund-Membranstruktur mit einer niedrigen Molmassengrenze ist, die eine flexible Stützschicht, die ausreichend stark ist, um der Membranstruktur Festigkeit zu verleihen und eine Molmassengrenze von 1 000 bis 50 000 besitzt und auf wenigstens einer Oberfläche der Stützschicht eine weitere Schicht aufweist, die eine Molmassengrenze von 300 bis 2 000 besitzt und ausreichend dünn ist, um einen Durchfluss von wenigstens 0,1 Liter/Stunde/m²·bar zu ermöglichen.

Unter Behältnis ist eine geschlossene Struktur zu verstehen, beispielsweise in Form eines Beutels oder eines Sacks.

Unter flexibler Membran ist eine Struktur zu verstehen, die in der Lage ist, weiter zu formen und die auch flexibel ist, entweder vor oder nachdem sie mit Wasser in Kontakt gebracht wird.

Unter dick genug, um Festigkeit der Membranstruktur zu verleihen, ist zu verstehen, dass die Membran stark genug sein sollte, um Schädigung zu verhindern, wenn sowohl trocken als auch mit Wasser gequollen wird.

Die Molekülmassengrenze der zwei ausgewählten Schichten kann innerhalb eines großen Bereichs variieren.

Die MWCO der Trägerschicht wird ausgewählt, um einen hohen Fluss zu erlauben und dennoch den Durchgang durch die Membran von Mikroorganismen von dem Außenwasser zu verhindern. Man kann somit für die Trägerschicht eine Folie auswählen, die relativ große Poren, beispielsweise zwischen 2 und 20 nm Durchmesser, aufweist. Andrerseits wird die MWCO der zweiten Schicht ausgewählt, um eine Dialyse von gelösten Stoffen mit niedrigem Molekulargewicht zu verhindern. Die Porengröße der Trägerschicht kann somit viele Male von jener der zweiten Schicht sein.

Es sollte angemerkt werden, dass der eintretende Wasserstrom natürlich durch die zweite, dünne Schicht vermindert wird. Der Flux für einen einfachen regenerierten Zellulosefilm ist 1,7 bis 3 Liter/h·m²·bar und kann nur 0,1 Liter/h·m²·bar für die Verbundfolie der Erfindung sein. Überraschenderweise ist jedoch für die erfindungsgemäße Verbundfolie, weil die Dialyse (somit der herauskommende Flux) sogar noch mehr gesenkt wird, der sich ergebende Flux positiv und stark erhöht.

Die relative Dicke der Verbundmembranstruktur wird durch die erforderliche Fließgeschwindigkeit und Festigkeit bestimmt.

Vorzugsweise ist die Gesamtdicke der Verbundmembran 20 bis 50 um, die Dicke der Trägerschicht ist 19 bis 48 um und die Dicke der zweiten Schicht ist 0,1 bis 2,0 um.

Die Trägerschicht kann aus einer breiten Vielzahl von Materialien, einschließlich Zellulose, regenerierter Zellulose (CELLOPHANER, Cuprammonium-Zellulose), benzoylierter Zellulose und Collagen ausgewählt werden.

Das bevorzugte Material der Trägerschicht ist regenerierte Zellulose. Die Trägerschicht kann durch eines oder verschiedene bekannte Herstellungsverfahren, wie Xanthat-, Cuprammonium-, Carbamat- oder organisches Lösungsmittel (beispielsweise NMMO)-Verfahren, hergestellt werden, wenn ein regeneriertes Zellulosematerial verwendet wird.

Die zweite Schicht kann aus Zellulosederivaten (beispielsweise Ethern, Estern, Nitrozellulose usw.), synthetischen organischen Polymeren (beispielsweise Polyacrylestern, Polyvinylacetatcopolymere, Polyurethane, aliphatische Polyamide, wie Nylon 6; Nylon 6,6; Nylon 4,6; Polysulfon und Polyethersulfon und dergleichen) modifiziert oder nicht modifizierte, natürlich vorkommende Polymere (beispielsweise Stärke, Proteine usw.) zusammengesetzt sein. Gemische von diesen mit oder ohne die Zugabe von organischen Additiven (beispielsweise pyrogenes Siliciumdioxid) können auch angewendet werden.

Jedoch wurden die interessantesten Ergebnisse mit Polyurethanen, die üblicherweise zum Bedecken von Textil mit einem Wasserschutz, jedoch Wasserdampf durchlässiger Beschichtung verwendet wurden, erhalten.

Es ist besonders überraschend, dass eine wasserechte Membran verwendet werden kann, um wässriges Medium zu filtrieren.

Hydrophile Polyurethane, die gemäß der Erfindung als bevorzugtes Material für die zweite Membran verwendet werden können, sind das Reaktionsprodukt von

(a) Polyisocyanaten und

(b) Polyolen, die mindestens zwei reaktive Isocyanatgruppen enthalten und

(c) Gegebenenfalls einen aktiven Wasserstoff enthaltenden Kettenverlängerer.

Geeignete Polyisocyanate umfassen aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Polyisocyanate. Als Beispiele für geeignete aliphatische Diisocyanate können 1,4- Diisocyanatobutan, 1,6-Diisocyanatohexan, 1,6-Diisocyanato- 2,2,4-trimethylhexan und 1,12-Diisocyanatododecan, entweder einzeln oder in Anmischung genannt werden. Besonders geeignete cycloaliphatische Diisocyanate schließen 1,3- und 1,4- Diisocyanatocyclohexan, 2,4-Diisocyanato-1-methylcyclohexan, 1,3-Diisocyanato-2-methylcyclohexan, 1-Isocyanato-2-(isocyanatomethyl)cyclopentan, 1,1'-Methylenbis(4-isocyanatocyclohexan), 1,1'-(1-Methylethyliden)bis[4-isocyanatocyclohexan], 5-Isocyanato-1-isocyanatomethyl-1,3,3-trimethylcyclohexan¬ (isophorondiisocyanat), 1,3- und 1,4-Bis(isocyanatomethyl)¬ cyclohexan, 1,1'-Methylenbis[4-isocyanato-3-methylcyclohexan], 1-Isocyanato-4(oder 3)-isocyanatomethyl-1-methylcyclohexan entweder einzeln oder in Anmischung ein. Besonders geeignete aromatische Diisocyanate schließen 1,4-Diisocyanatobenzol, 1,1'-Methylenbis[4-isocyanatobenzol], 2,4-Diisocyanato-1-methyl-benzol, 1,3-Diisocyanato-2-methylbenzol, 1,5- Diisocyanatonaphthalin, 1,1-(1-Methylethyliden)bis[4-isocyanatobenzol], 1,3- und 1,4-Bis(1-isocyanato-1-methylethyl)¬ benzol, entweder einzeln oder im Gemisch ein. Aromatische Polyisocyanate, die drei oder mehr Isocyanatgruppen enthalten, können auch als solche 1,1',1"-Methylidintris[4-isocyanatobenzol] und Polyphenylpolymethylenpolyisocyanate, erhalten durch Phosgenisierung von Anilin/Formaldehydkondensaten, verwendet werden.

Die mindestens zwei reaktive Isocyanatgruppen enthaltenden Polyole können Polyesterpolyole, Polyetherpolyole, Polycarbonatpolyole, Polyacetalpolyole, Polyesteramidpolyole oder Polythioetherpolyole sein. Die Polyesterpolyole, Polyetherpolyole und Polycarbonatpolyole sind bevorzugt.

Geeignete Polyesterpolyole, die verwendet werden können, schließen die Hydroxyl-endständigen Reaktionsprodukte von mehrwertigen, vorzugsweise zweiwertigen Alkoholen (zu denen dreiwertige Alkohole gegeben werden können) mit Polycarbon-, vorzugsweise Dicarbonsäure- oder deren entsprechenden Carbonsäureanhydriden ein. Die durch Ringöffnungspolymerisation von Laktonen, wie ε-Caprolakton, erhaltenen Polyeaterpolyole können auch eingeschlossen sein.

Die Polycarbonsäuren, die für die Bildung von diesen Polyesterpolyolen angewendet werden können, können aliphatisch, cycloaliphatisch, aromatisch und/oder heterocyclisch sein und sie können substituiert (beispielsweise mit Halogenatomen) und gesättigt oder ungesättigt sein. Als Beispiele für aliphatische Dicarbonsäuren können Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Suberinsäure, Azelainsäure, Sebacinsäure und Dodecandicarbonsäure erwähnt werden. Als ein Beispiel einer cycloaliphatischen Dicarbonsäure kann Hexahydrophthalsäure erwähnt werden. Beispiele für aromatische Dicarbonsäuren schließen Isophthalsäure, Terephthalsäure, Orthophthalsäure, Tetrachlorphthalsäuren und 1,5-Naphthalindicarbonsäure ein. Unter den ungesättigten aliphatischen Dicarbonsäuren, die verwendet werden können, kann Fumarsäure, Maleinsäure, Itaconsäure, Citraconsäure, Mesaconsäure und Tetrahydrophthalsäure erwähnt werden. Beispiele für Tri- und Tetracarbonsäuren schließen Trimellitsäure, Trimesinsäure und Pyromellitsäure ein.

Die mehrwertigen Alkohole, die zur Herstellung der Polyesterpolyole verwendet werden können, schließen Ethylenglycol, Propylenglycol, 1,3-Propandiol, 1,3-Butandiol, 1,4-Butandiol, 1,5-Pentandiol, 1,6-Hexandiol, Neopentylglycol, Diethylenglycol, Dipropylenglycol, Triethylenglycol, Tetraethylenglycol, Dibutylenglycol, 2-Methyl-1,3-pentandiol, 2,2,4-Trimethyl-1,3-pentandiol, 1,4-Cyclohexandimethanol, Ethylenoxidaddukte oder Propylenoxidaddukte von Bisphenol A oder hydriertem Bisphenol A ein. Triole oder Tetrole, wie Trimethylolethan, Trimethylolpropan, Glycerin and Pentaerythrit, können auch verwendet werden. Diese mehrwertigen Alkohole werden allgemein verwendet, um die Polyesterpolyole durch Polykondensation mit den vorstehend erwähnten Polycarbonsäuren herzustellen, jedoch gemäß einer besonderen Ausführungsform können sie auch als solche zu dem Reaktionsgemisch gegeben werden.

Geeignete Polyetherpolyole schließen Polyethylenglycole, Polypropylenglycole und Polytetraethylenglycole ein.

Geeignete Polycarbonatpolyole, die verwendet werden können, schließen die Reaktionsprodukte von Diolen, wie 1,3-Propandiol, 1,4-Butandiol, 1,6-Hexandiol, Diethylenglycol, Triethylenglycol oder Tetraethylenglycol, mit Phosgen, mit Diarylcarbonaten, wie Diphenylcarbonat, oder mit cyclischen Carbonaten, wie Ethylen- und/oder Propylencarbonat, ein.

Geeignete Polyacetatpolyole, die verwendet werden können, schließen jene, hergestellt durch Umsetzen von Glycolen, wie Diethylenglycol, mit Formaldehyd ein. Geeignete Polyacetale können auch durch Polymerisieren von cyclischen Acetalen hergestellt werden.

Der aktiven Wasserstoff enthaltende Kettenverlängerer, der gegebenenfalls verwendet werden kann, ist geeigneterweise ein aliphatisches, alicyclisches, aromatisches oder heterocyclisches primäres oder sekundäres Polyamin mit bis zu 80, vorzugsweise bis zu 12, Kohlenstoffatomen oder Wasser. Im letzteren Fall wird ein vollständig umgesetztes Polyurethanpolymer ohne restliche freie Isocyanatgruppen erhalten.

Wenn die Kettenausdehnung des Polyurethanprepolymers mit einem Polyamin bewirkt wird, sollte die Gesamtmenge an Polyamin berechnet werden, gemäß der Menge an in dem Polyurethanprepolymer vorliegenden Isocyanatgruppen, um ein vollständig umgesetztes Polyurethanharnstoffpolymer ohne restliche freie Isocyanatgruppen zu erhalten, wobei das verwendete Polyamin in diesem Fall eine mittlere Funktionalität von 2 bis 4, vorzugsweise 2 bis 3, aufweist.

Der Grad an Nicht-Linearität des Polyurethanharnstoffpolymers wird durch die Funktionalität des für die Kettenausdehnung verwendeten Polyamins gesteuert. Die gewünschte Funktionalität kann durch Vermischen von Polyaminen mit verschiedenen Aminfunktionalitäten erreicht werden. Beispielsweise kann eine Funktionalität von 2,5 unter Verwendung von äquimolaren Gemischen von Diaminen und Triaminen erreicht werden.

Beispiele für Kettenverlängerer, die hierin verwendbar sind, schließen Hydrazin, Ethylendiamin, Piperazin, Diethylentriamin, Triethylentetramin, Tetraethylenpentamin, Pentaethylenhexamin, N,N,N-Tris(2-aminoethyl)amin, N-(2- Piperazinoethyl)ethylendiamin, N,N'-Bis(2-aminoethyl)piperazin, N,N,N'-Tris(2-aminoethyl)ethylendiamin, N-[N(2-Aminoethyl)-2-aminoethyl]-N'-(2-aminoethyl)piperazin, N-(2-Aminoethyl)-N'-(2-piperazinoethyl)ethylendiamin, N,N-Bis(2-aminoethyl)-N-(2-piperazinoethyl)amin, N,N-Bis(2-piperazinoethyl)¬ amin, Guanidin, Melamin, N-(2-Aminoethyl)-1,3-propandiamin, 3,3-Diaminobenzidin, 2,4,6-Triaminopyrimidin, Dipropylentriamin, Tetrapropylenpentamin, Tripropylentetramin, N,N-Bis(6- aminohexyl)amin, N,N'-Bis(3-aminopropyl)ethylendiamin, 2,4- Bis(4'-aminobenzyl)anilin, 1,4-Butandiamin, 1,6-Hexandiamin, 1,8-Octandiamin, 1,10-Decandiamin, 2-Methylpentamethylendiamin, 1,12-Dodecandiamin, Isophorondiamin (oder 1-Amino-3- aminomethyl-3,5,5-trimethylcyclohexan), Bis(4-aminocyclohexyl)methan [oder Bis(aminocyclohexan-4-yl)methan] und Bis(4- amino-3-methylcyclohexyl)methan (oder Bis(amino-2-methylcyclohexan-4-yl)methan), Polyethylenimine, Polyoxyethylenamine und/oder Polyoxypropylenamine (beispielsweise Jeffamine von Texaco) ein.

Die Gesamtmenge der Polyamine sollte gemäß der Menge von in dem Polyurethanprepolymer vorliegenden Isocyanatgruppen berechnet werden. Das Verhältnis an Isocyanatgruppen in dem Prepolymer zu aktiven Wasserstoffatomen in dem Kettenverlängerungsmittel während der Kettenverlängerung liegt im Bereich von etwa 1,0 : 0,7 bis etwa 1,0 : 1,1, vorzugsweise etwa 1,0 : 0,9, bis etwa 1,0 : 1,02 auf einer Äquivalentbasis.

Vorzugsweise ist das Polyisocyanat ein Diisocyanat und ist bevorzugter ausgewählt aus 1,1'-Methylenbis[4- isocyanatobenzol] und 1,1'-Methylenbis(4-isocyanatocyclohexan]. Vorzugsweise ist das Polyol ein Polyethylenglycol, ausgewählt aus Ethylenglycol, Polyethylenglycol, Polytetramethylenglycol und dergleichen, gegebenenfalls in Anmischung mit anderen Polyetherpolyolen. Auch bevorzugter hat das Polyethylenglycol ein sehr niedriges Molekulargewicht (300 bis 900). Dies ist eher unüblich, da gewöhnlich Polyurethane Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht oberhalb 2 000 einbeziehen, um die gut bekannten Eigenschaften der Polyurethane (lange, weiche und harte Segmente, Schmelzpunktfestigkeit) zu erreichen. Es ist auch bekannt, dass Atembarkeit (breathability) das Molekulargewicht von Polyethylenglycol senkt. Jedoch wird in dieser Ausführungsform das niedrige Molekulargewicht des Polyethylenglycols als für die Verbesserung des Flux verantwortlich angenommen.

Vorzugsweise ist der Kettenverlängerer Isophorondiamin (oder 1-Amino-3-aminomethyl-3,5,5-trimethylcyclohexan) einzeln oder in Anmischung mit Hydrazin.

Die zweite Schicht kann auf die Trägerschicht durch Beschichtung aus einer Lösung, Laminierung, Extrusionsbeschichtung oder In-Situ-Polymerisation auf eine oder beide Oberflächen der Trägermembran aufgetragen werden.

Die erfindungsgemäße Verbundmembran ist hauptsächlich für osmotisch betriebene Ultrafiltration vorgesehen und ausgewiesen, jedoch schließen andere Anwendungen der erfindungsgemäßen Membran Umkehrosmoseanwendung, Vakuum- oder Druckfiltration, biologische Trennung (beispielsweise Virustrennung von Körperflüssigkeiten), Gastrennung, Abwasserbehandlung, Wasserfiltration, Steuerung des Arzneimittelfreisetzungssystems und so weiter ein.

Die erfindungsgemäßen Membranen sind besonders für osmotisch betriebene Ultrafiltration geeignet, weil sie erlauben, die MWCO auf ein ausreichend niedriges Niveau zu senken, um Dialyse an einer Störung bei der Osmose zu hindern, während der Fluss annehmbar bleibt. Ein breiterer Bereich von diesen besonderen Verfahren ist ein selbst rehydratisierender geschlossener osmotischer Beutel. Dieser Beutel besteht aus einem Behältnis, umfassend eine äußere Wand der erfindungsgemäßen semipermeablen Verbundmembranstruktur und eines zu rehydratisierenden Stoffes, der in dem Behältnis verbleibt. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die neue Membran gerade ein Teil der äußeren Wand. Geeignete Behältniseigenschaften werden in EP 360612 genauer offenbart.

Das Behältnis hält den gelösten Stoff entweder als einen Feststoff oder eine konzentrierte Lösung zurück. Wenn der geschlossene Beutel in Kontakt mit Wasser vorliegt, diffundiert Wasser durch die Membran und bringt den gelösten Stoff in Lösung (sehr begrenztes Phänomen). Wird einmal eine hochkonzentrierte Lösung in dem Beutel erhalten, greift Osmo¬ se über und pumpt genau äußeres Wasser in den Beutel. Es ist deshalb Voraussetzung, dass mindestens ein in Wasser löslicher, gelöster Stoff in dem Beutel, damit Osmose stattfindet, vorliegt. Entweder der gelöste Stoff umfasst in Wasser lösliche Verbindungen mit einem Molekulargewicht höher als die niedrige MWCO der zweiten Membran, wodurch somit Lösungen von gelösten Stoffen, wie rehydratisierte Nährsubstanzen, wie Milchpulver oder Fruchtsaft, rehydratisierte Blutprodukte, Arzneimittel oder orale Rehydratationszusammensetzungen hergestellt werden können oder der gelöste Stoff umfasst nur in Wasser lösliche Verbindungen mit einem Molekulargewicht niedriger als die niedrige MWCO der zweiten Membran, wodurch die Herstellung von im Wesentlichen reinem Wasser, welches beispielsweise für medizinische Zwecke angewendet werden kann, ermöglicht wird.

In einer besonders vorteilhaften Variante kann der gelöste Stoff ein Gemisch von in Wasser löslichen Verbindungen mit Molekulargewichten höher oder niedriger als die MWCG der zweiten Schicht umfassen. In diesem Fall tragen die Verbindungen mit einem Molekulargewicht niedriger als die MWCG der zweiten Schicht hauptsächlich dazu bei, um das Osmosephänomen zu starten, während die fertige Lösung im Wesentlichen aus den Verbindungen mit einem Molekulargewicht höher als die MWCO der zweiten Schicht besteht.

Die nachstehenden Beispiele werden zum Zweck der Erläuterung der vorliegenden Erfindung angegeben.

Beispiele

1. Material für die zweite Schicht

1.1 Kommerzielle Materialien

1.1.1 Nitrozellulose Qualität A 5000 (Bayer AG)

1.1.2 Nitrozellulose DML 30/50 (ICI)

1.2 speziell entwickeltes Material

1.2.1 Eine Lösung von 85,50 g Polyethylenglycol (PEG 2000 (INSPEC)) mit einem Molekulargewicht von etwa 2.000, 72,80 g eines Poly(tetramethylenglycol) (TERATHANE 2000 (DUPONT)) mit einem Molekulargewicht von etwa 2 000, 21,24 g Ethylenglycol und 105,46 g 1,1'-Methylenbis(4-isocyanatobenzol) in einem Gemisch von 420 g Dimethylformamid und 65 g Methylethylketon wird in einem 2 l-Vierhalsrundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Luftkühler, einem Stickstoffeinlass und einem Tropftrichter eingeführt. Das Gemisch wird unter Rühren auf 90ºC erhitzt und 0,15 g Zinn-2-ethylhexanoat (DABCO T9 (AIR PRODUCTS)) wird als Katalysator eingeführt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 90ºC gehalten und dann gekühlt.

120 g Methylethylketon werden dann in das Reaktionsgefäß eingeführt.

1.2.2 Eine Lösung von 133,02 g Polyethylenglycol (PEG 600 (HOECST)) mit einem Molekulargewicht von etwa 600 und 79,00 g 1,1'-Methylenbis(4-isocyanatocyclohexan) in 342,00 g Toluol wird in einem 2 l-Vierhalsrundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Luftkühler, einem Stickstoffeinlass und einem Tropftrichter eingeführt. Das Gemisch wird unter Rühren auf 90ºC erhitzt und 25 mg Dibutylzinnlaurat (DABCO T12 (AIR PRODUCTS)) als Katalysator wird eingeführt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 90ºC gehalten und dann gekühlt.

Eine Lösung von 13,68 g Isophorondiamin in 350,00 g Isopropylalkohol wird in einen zweiten 2 l-Vierhalsrundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Luftkühler, einem Stickstoffeinlass und einem Tropftrichter, eingeführt.

Der Inhalt des Kolbens wird auf Raumtemperatur gekühlt und dann langsam zu dem Gemisch Alkohol/Amin (2. Kolben) gegeben. Die Kettenverlängerung ist nach etwa 3 Stunden vollständig. 44,2 g pyrogenes Siliciumdioxid (TS100 DEGUSA) und 50 g Toluol werden zu dem Gemisch gegeben.

1.2.3 Eine Lösung von 114,40 g Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht von etwa 400 (PEG 400 (Hoechst)), 20,60 g Poly(tetramethylenglycol) mit einem Molekulargewicht von etwa 1 000 (TERATHANE 1000 (DUPONT)) und 106,80 g 1,1'-Methylenbis(4-isocyanatocyclohexan) in 342,00 g Toluol wird in einen 2 l-Vierhalsrundkolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Luftkühler, einem Stickstoffeinlass und einem Tropftrichter, eingeführt.

Der Rest des Verfahrens ist wie in Beispiel 1.2.2, jedoch wird der Isopropylalkohol gegen Ethylalkohohl ersetzt, das Isophorondiamin wird durch ein Gemisch von 11,35 g Isophorondiamin und 7,12 g einer wässrigen Lösung von Hydrazin (15%(Gewicht)) ausgetauscht und Toluol wird gegen Essigsäureethylester ersetzt.

2. Herstellung der Membran

Membranen wurden durch Beschichten von regenerierten Zellulosefolien (Dicke rund 35 um) mit unterschiedlicher Molekülmassengrenze der verschiedenen Materialien, die unter Punkt 1 angeführt wurden, hergestellt.

Die Beschichtung (etwa 1 um (trocken)) wird durch direktes Gravurbeschichten bei 10 g/m² (Feuchtgewicht) aufgetragen. Die nachstehenden Membranen werden hergestellt.

Tabelle I

RCF: regenerierte Zellulosefolie

(1) : Vergleich

3. Herstellung von osmotischem Beutel

Beutel wurden aus den wie in Beispiel 2 hergestellten Membranen hergestellt.

Die nachstehenden Zusammensetzungen von gelöstem Stoff wurden hergestellt:

A. Saccharose 38 g

Natriumcitratdihydrat 2,9 g

A2 Saccharose 76 g

Natriumcitratdihydrat 5,8 g

B. Saccharose 35 g

Natriumcitratdihydrat 2,9 g

C. Saccharose 27 g

Natriumcitratdihydrat 1,7 g

D. Saccharose 29 g

Natriumcitratdihydrat 2,9 g

Rechteckige geschlossene Beutel mit der Abmessung 210 · 110 mm, enthaltend die Zusammensetzungen A, A2, B oder C, wurden hergestellt:

3.1 Membran hergestellt mit Beispiel 2.1, gefüllt mit Zusammensetzung A(1);

3.2 Membran hergestellt mit Beispiel 2.1, gefüllt mit Zusammensetzung A2(1);

3.3 Membran hergestellt mit Beispiel 2.2, gefüllt mit Zusammensetzung A(1);

3.4 Membran hergestellt mit Beispiel 2.2, gefüllt mit Zusammensetzung A2(1);

3.5 Membran hergestellt mit Beispiel 2.7 (Beschichtung auf der Innenseite des Beutels), gefüllt mit Zusammensetzung B;

3.6. Membran hergestellt mit Beispiel 2.9 (Beschichtung auf der Innenseite des Beutels), gefüllt mit Zusammensetzung D;

3.7 Membran hergestellt mit Beispiel 2.11 (Beschichtung auf der Innenseite des Beutels), gefüllt mit Zusammensetzung C;

3.8 Membran hergestellt mit Beispiel 2.12 (Beschichtung auf der Innenseite des Beutels), gefüllt mit Zusammensetzung C.

(1) als Vergleich

4. Herstellung von gereinigten Lösungen

Die mit Beispiel 3 hergestellten Beutel werden in Wasser getaucht, das E. coli (NCI.B 86 Wildtyp rund 5,6 · 10&sup6; cfu/ml) enthält.

Die nachstehende Tabelle zeigt die Ergebnisse.

Tabelle II

Es scheint aus Tabelle 2, dass in Abwesenheit der 2. Membran die Erhöhung der MWCO einen besseren Fluss ergibt (nach einem gleichen Zeitraum, enthält der Beutel mit der größten MWCO 10% mehr Wasser). In beiden Fällen ist der Verlust an gelöstem Stoff sehr bedeutend (etwa 70%).

Es wird ebenfalls angemerkt, dass mit einer zweiten Membran, der Fluss mehr als verdoppelt ist, was ein größeres Volumen, das in dem Beutel in kürzerem Zeitraum gesammelt wird, ergibt. Es wird ebenfalls angemerkt, dass in diesem Fall der Verlust an gelöstem Stoff beträchtlich gesenkt ist.

Schließlich scheint aus dem Vergleich zwischen den Beuteln 3.5 und 3.8, dass die besten Ergebnissen erhalten werden, wenn die Membran mit einer ersten Trägerschicht mit großen Poren hergestellt wurde, welche mit einer zweiten Schicht aus hydrophilem Polyurethan beschichtet wurde.


Anspruch[de]

1. Behältnis für die Zubereitung von Rehydrationslösungen von Lösungsprodukten, rehydriertem Blut oder Blutersatz, Nährlösungen, Lösungen für medizinische Zwecke oder von Reinstwassser mit einer flexiblen, semi-permeablen Membran und wenigstens einem in ihm aufgenommenen wasserlöslichen Feststoff, dadurch gekennzeichnet, daß die flexible semipermeable Membran eine Verbund-Membranstruktur mit einer niedrigen Molmassengrenze ist, die eine flexible Stützschicht, die ausreichend stark ist, um der Membranstruktur Festigkeit zu verleihen, und eine Molmassengrenze von 1.000 bis 50.000 besitzt, und auf wenigstens einer Oberfläche der Stützschicht eine weitere Schicht aufweist, die eine Molmassengrenze von 300 bis 2.000 besitzt und ausreichend dünn ist, um einen Durchfluß von wenigstens 0,1 l/h/m²·bar zu ermöglichen.

2. Behältnis nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wandung des Behältnisses im wesentlichen aus der flexiblen semi-permeablen Membran besteht.

3. Behältnis nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nur ein Teil der Wandung aus der flexiblen semi-permeablen Membran besteht.

4. Behältnis nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Stützschicht der Membran aus semipermeablen Material besteht, das aus einer Gruppe aus Zellulose, Regeneratzellulose, benzoylierter Zellulose und Kollagen ausgewählt ist.

5. Behältnis nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Schicht der Membran eine Folie aus einem Material ist, das aus einer Gruppe aus Zellulosederivaten, synthetisch organischen Polymeren, modifizierten oder nicht modifizierten natürlich vorkommenden Polymeren und Mischungen von diesen ausgewählt ist.

6. Behältnis nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Schicht der Membran auf wenigstens eine Oberfläche der Stützschicht durch ein Verfahren aufgebracht ist, nämlich durch Beschichten aus Lösung, Laminieren, Extrusionbeschichten und/oder Polymerisation an Ort und Stelle.

7. Behältnis nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Schicht der Membran eine hydrophile Polyuretanfolie ist.

8. Behältnis nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Schicht der Membran auf beiden Oberflächen der Stützschicht aufgebracht ist.

9. Verwendung eines Behältnisses nach einem der Ansprüche 1 bis 8 für die Zubereitung von Rehydrationslösungen aus Lösungsprodukten, rehydriertem Blut oder Blutersatz, Nährlösungen, Lösungen für medizinische Zwecke oder von Reinstwasser.

10. Verfahren für die Zubereitung einer Rehydrationslösung aus Lösungsprodukten, rehydriertem Blut oder Blutersatz, Nährlösungen, Lösungen für medizinische Zwecke oder von Reinstwasser mit einem Behältnis nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Behältnis für eine ausreichende Zeitdauer in strömendes oder stehendes Wasser gehalten wird.







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