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Dokumentenidentifikation DE69528485T2 14.08.2003
EP-Veröffentlichungsnummer 0675118
Titel Biphenylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
Anmelder Eisai Co., Ltd., Tokio/Tokyo, JP
Erfinder Akasaka, Kozo, Ushiku-shi, Ibaraki, JP;
Yonaga, Masahiro, Tsukuba-shi, Ibaraki, JP;
Kajiwara, Akiharu, London, GB;
Higurashi, Kunizo, Abiko-shi, Chiba, JP;
Ueno, Kohshi, Tsukuba-shi, Ibaraki, JP;
Nagato, Satoshi, London, GB;
Komatsu, Makoto, Tsukuba-shi, Ibaraki, JP;
Kitazawa, Noritaka, Tsukuba-shi, Ibaraki, JP;
Ueno, Masataka, Kitasouma-gun, Ibaraki, JP;
Yamanishi, Yoshiharu, Ryugasaki-shi, Ibaraki, JP;
Machida, Yoshimasa, London, GB;
Komatsu, Yuki, Tsukuba-shi, Ibaraki, JP;
Shimomura, Naoyuki, Tsukuba-shi, Ibaraki, JP;
Minami, Norio, Tsukuba-shi, Ibaraki, JP;
Shimizu, Toshikazu, Kashima-gun, Ibaraki, JP;
Nagaoka, Atsushi, Kashima-gun, Ibaraki, JP
Vertreter HOFFMANN · EITLE, 81925 München
DE-Aktenzeichen 69528485
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 22.03.1995
EP-Aktenzeichen 951042084
EP-Offenlegungsdatum 04.10.1995
EP date of grant 09.10.2002
Veröffentlichungstag im Patentblatt 14.08.2003
IPC-Hauptklasse C07D 295/205  
IPC-Nebenklasse

Beschreibung[de]
Hintergrund der Erfindung Erfindungsgebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft Biphenyl-Derivate. Insbesondere betrifft sie Biphenyl-Derivate, die eine antagonistische Wirkung gegenüber dem Dopamin-2-Rezeptor und/oder dem Serotonin-2-Rezeptor zeigen und klinisch nützlich sind als therapeutische Mittel und lindernde Mittel bei mentalen Störungen, wie zerebrovaskulärer Störung, aggressivem Verhalten infolge von seniler Demenz, mentaler Erregung, Poriomanie, Delirium, Halluzination, Hyperkinese, Schizophrenie, emotionaler Störung, Depression, Neurose, psychophysiologischer Störung und Angstneurose.

Beschreibung verwandter Techniken

Mentale Störungen, wie zerebrovaskuläre Störung und Demenz beobachtet mach häufig bei alten Leuten, was somit ein erhebliches Problem in der zu erwartenden überalterten Gesellschaft darstellen wird. In vielen Fällen werden diese Krankheiten von mentalen und/oder Verhaltensstörungen begleitet, die spezifisch als Delirium, Halluzination, Hyperkinese, Poriomanie, mentaler Erregung oder anderen Zeichen oder Symptomen erscheinen. Diese Zeichen und Symptome wirken sich nicht nur nachteilig auf den Patienten selbst aus, sondern machen auch eine tägliche Pflege notwendig, was somit den Menschen in der Umgebung des Patienten eine schwere Last aufbürdet. Unter diesen Umständen haben nicht nur die Patienten und ihre Familien, sondern auch die Gesellschaft die Entwicklung eines klinisch hochgradig nützlichen Medikaments erwartet, welches die zuvor beschriebenen mentalen Störungen medizinisch behandeln kann.

Nur Tiapride ist zur Zeit als therapeutisches und linderndes Mittel für die zuvor beschriebenen Krankheiten zugelassen und Haloperidol, ein Antischizophrenie-Mittel wird auch verwendet, obwohl die Krankheiten nicht in den Indikationen beinhaltet sind, für welche das Arzneimittel Wirksamkeit zeigt.

Als neue Verbindungen mit antipsychotischer Aktivität offenbart EP-A-196132 Benzisothiazol-Derivate und Benzisoxazol-Derivate und US-5,021,421 Pyridin-Derivate.

Tiapride und Haloperidol sind Medikamente mit Dopamin-2(D&sub2;)- Rezeptorantagonismus. Medikamente dieser Art weisen das Problem auf, extrapyramidale Syndrome, einschließlich von Dystonie (Hypermyotonie oder Muskelhypotonie), Hypokinese (Akinese), Hyperkinese (abnormale Bewegungen) usw. als unerwünschte Reaktion zu verursachen, obwohl das Medikament klinisch wirksam ist.

Risperidon, ein repräsentatives Beispiel der in der bereits erwähnten EP-A-0196132 offenbarten Benzisoxazol-Derivate, ist in den Vereinigten Staaten, Großbritannien und Kanada als Antischizophrenie-Mittel zugelassen. Dieses Arzneimittel ist jedoch dahingehend problematisch, daß es infolge der hohen α&sub1;-blockierenden Wirkung des Arzneimittels zu einem Blutdruckabfall als unerwünschte Reaktion kommt und das QTC- Intervall im Elektrokardiogramm sich unter Induktion von Arrhythmie verlängert, was besonders unerwünscht ist, wenn man das Arzneimittel einem Patienten mit fortgeschrittenen Alter verabreicht.

Das in der bereits erwähnten US 5,021,421 offenbarte Pyridin- Derivat weist ferner einen wirksamen Dopamin-2- Rezeptorantagonismus auf, so daß man fürchtet, daß es wie Tiapride oder Haloperidol extrapyramidale Syndrome verursacht. Ferner wurde das Pyridin-Derivat bislang nicht klinisch verwendet, so daß seine Sicherheit bei Verabreichung über einen längeren Zeitraum noch nicht feststeht.

Wie zuvor beschrieben, hat man bislang noch kein therapeutisches und linderndes Mittel für mentale Störungen, wie zerebrovaskuläre Störung, aggressives Verhalten infolge von seniler Demenz, mentale Erregung, Poriomanie, Delirium, Halluzination, Hyperkinese, Schizophrenie, emotionale Störung, Depression, Neurose, psychophysiologische Störung und Angstneurose gefunden, welches klinisch von hohem Nutzen ist und eine ausgezeichnete Sicherheit aufweist.

Offenbarung der Erfindung Zusammenfassung der Erfindung

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Biphenyl-Derivate und pharmakologisch annehmbare Salze hiervon bereitzustellen, die antagonistische Wirkung gegenüber dem Dopamin-2-Rezeptor und/oder dem Serotonin-2- Rezeptor aufweisen, klinisch nützlich sind als therapeutisches und linderndes Mittel für mentale Krankheiten, Verbesserungen hinsichtlich der nachteiligen extrapyramidalen Syndrome zeigen im Vergleich zu Dopamin-2- Rezeptorantagonisten des Stands der Technik, wie Tiaprid und Haloperidol und frei sind von unerwünschten Reaktionen, welche durch das zuvor beschriebene Benzisoxazol-Derivat (wie Risperidon) verursacht werden, beispielsweise Blutdruckabfall und Induktion von Arrhythmie.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verfahren für die Herstellung der zuvor beschriebenen Biphenyl-Derivate bereitzustellen.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Phenylpiperazin-Derivate und deren Salze bereitzustellen, die als Zwischenstufen bei der Herstellung der zuvor beschriebenen Biphenyl-Derivate und pharmakologisch annehmbaren Salze davon von Nutzen sind.

Die vorliegenden Erfinder haben ausgedehnte Studien durchgeführt, um ein extrem nützliches und sicheres, therapeutisches und linderndes Mittel für mentale Störungen zu finden, das Dopamin-2-Rezeptorantagonismus aufweist und kein extrapyramidales Syndrom, keinen Blutdruckabfall, keine Induktion von Arrhythmie oder andere nachteilige Reaktionen verursacht, und hierbei ihre Aufmerksamkeit auf Verbindungen gerichtet, die eine antagonistische Wirkung sowohl gegenüber dem Dopamin-2-Rezeptor als auch dem Serotonin-2-Rezeptor aufweisen. Im Ergebnis haben sie gefunden, daß spezifische Biphenyl-Derivate und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze, welche neue Verbindungen mit einem ausgezeichneten therapeutischen und lindernden Effekt, auf mentale Störungen darstellen und eine ausgezeichnete Sicherheit aufweisen, die zuvor beschriebenen Probleme lösen. Auf der Grundlage dieses Befunds wurde die vorliegende Erfindung gemacht.

Somit stellt die vorliegende Erfindung ein Biphenyl-Derivat bereit, wie es in Anspruch 1 definiert ist. Bevorzugte Ausführungsformen des Biphenyl-Derivats sind in den abhängigen Ansprüchen 2 bis 5 beschrieben.

Ferner stellt die vorliegende Erfindung ein therapeutisches und linderndes Mittel für eine mentale Störung bereit, welches ein Biphenyl-Derivat oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, als aktiven Bestandteil umfaßt.

Ferner stellt die vorliegende Erfindung einen pharmakologische Zusammensetzung bereit, die eine therapeutisch oder lindernd wirksame Menge eines Biphenyl- Derivats oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, und einen pharmakologisch annehmbaren Träger umfaßt; die Verwendung eines Biphenyl-Derivats oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, zum Herstellen eines Medikaments zum Behandeln oder Lindern einer Krankheit, bei der Dopamin-2- Rezeptorantagonismus und/oder Serotinin-2- Rezeptorantagonismus wirksam ist.

Darüber hinaus stellt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung der zuvor beschriebenen Biphenyl-Derivate bereit, die in. Anspruch 9 definiert sind. Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Phenylpiperazin-Derivat zur Verfügung, das in Anspruch 28 definiert ist.

Im übrigen wird die folgende detaillierte Beschreibung die Anwendbarkeit der vorliegenden Erfindung verdeutlichen. Man sollte jedoch verstehen, daß die detaillierte Beschreibung und die spezifischen Beispiele, welche bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung angeben, nur erläuternden Charakter haben, da man innerhalb des Erfindungsbereiches, wie er in den Ansprüchen definiert ist, verschiedene Änderungen und Modifikationen vornehmen kann, wie der Fachmann anhand der detaillierten Beschreibung erkennen wird.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Im Hinblick auf die Definition der Formeln in den Ansprüchen beinhalten spezielle Beispiele des Halogenatoms ein Chloratom, Fluoratom, Bromatom und Jodatom, wobei ein Fluoratom und Chloratom bevorzugt sind. Die Niederalkyl- Gruppe ist eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-Gruppe, Ethyl-Gruppe, n-Propyl- Gruppe, i-Propyl-Gruppe, n-Butyl-Gruppe, i-Butyl-Gruppe, t-Butyl-Gruppe, Pentyl-Gruppe und Hexyl-Gruppe; die halogenierte Niederalkyl-Gruppe ist eine Niederalkyl-Gruppe, wie sie zuvor beschrieben wurden, in der mindestens ein Halogenatom ein Wasserstoffatom austauscht, und spezifische Beispiele hiervon umfassen eine Fluormethyl-Gruppe, Difluormethyl-Gruppe, Trifluormethyl-Gruppe, Fluorethyl- Gruppe, Fluorpropyl-Gruppe, Chlorbutyl-Gruppe und Chlorpentyl-Gruppe; die Niederalkoxy-Gruppe ist eine Niederalkyl-Gruppe, wie sie zuvor beschrieben wurde, an die ein Sauerstoffatom gebunden ist und spezielle Beispiele hiervon umfassen eine Methoxy-Gruppe, Ethoxy-Gruppe und Propoxy-Gruppe; die halogenierte Niederalkoxy-Gruppe ist eine Niederalkoxy-Gruppe, wie sie zuvor beschrieben wurde, in der mindestens ein Halogenatom ein Wasserstoffatom austauscht und spezielle Beispiele hiervon umfassen eine Fluormethoxy-Gruppe und Chlorethoxy-Gruppe; die Niederalkoxyalkyl-Gruppe ist eine niedere Alkyl-Gruppe, wie sie zuvor beschrieben wurde, in der eine Niederalkoxy-Gruppe ein Wasserstoffatom austauscht und spezielle Beispiele hiervon umfassen Methoxymethyl-Gruppe, Methoxyethyl-Gruppe und Methoxypropyl-Gruppe; die Niederalkoxyalkoxy-Gruppe ist einer Niederalkoxy-Gruppe, wie sie zuvor beschrieben wurde, in der eine Niederalkoxy-Gruppe ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom austauscht und spezielle Beispiele hiervon umfassen eine Methoxymethoxy-Gruppe, Methoxyethoxy-Gruppe und Methoxypropoxy-Gruppe; die Aryl-Gruppe bezeichnet eine Phenyl-Gruppe, Tolyl-Gruppe (-C&sub6;H&sub4;CH&sub3;), Xylyl-Gruppe [-C&sub6;H&sub3;(CH&sub3;)&sub2;], Methoxyphenyl-Gruppe, Chlorphenyl-Gruppe, Bromphenyl-Gruppe, Fluorphenyl-Gruppe, Nitrophenyl-Gruppe und Cyanophenyl-Gruppe; spezielle Beispiele der Aralkyl-Gruppe umfassen eine Benzyl-Gruppe, Methylbenzyl-Gruppe, Phenethyl- Gruppe und Phenylpropyl-Gruppe; die Heteroaryl-Gruppe bezeichnet eine Thienyl-Gruppe, Furanyl-Gruppe, Pyranyl- Gruppe, Imidazolyl-Gruppe, Thiazolyl-Gruppe, Pyridyl-Gruppe und Pyrazyl-Gruppe; die Heteroarylalkyl-Gruppe bezeichnet eine Thienylmethyl-Gruppe, Furfuryl-Gruppe, Imidazolylmethyl- Gruppe, Thiazolylmethyl-Gruppe, Pyridylmethyl-Gruppe und Pyrazylmethyl-Gruppe; die halogenierte Heteroarylalkyl-Gruppe ist eine Heteroarylalkyl-Gruppe, wie sie zuvor beschrieben wurde, in der mindestens ein Halogenatom ein Wasserstoffatom austauscht; die Cyanoniederalkyl-Gruppe ist eine Niederalkyl- Gruppe, wie sie zuvor beschrieben wurde, in der mindestens eine Cyano-Gruppe ein Wasserstoffatom austauscht; die Hydroxyniederalkyl-Gruppe ist eine Niederalkyl-Gruppe, wie sie zuvor beschrieben wurde, in der mindestens eine Hydroxy- Gruppe ein Wasserstoffatom austauscht; die Aminoniederalkyl- Gruppe ist eine Niederalkyl-Gruppe, wie sie zuvor beschrieben wurde, in der mindestens eine Amino-Gruppe ein Wasserstoffatom austauscht; die Niederalkoxycarbonyl-Gruppe ist eine Niederalkoxy-Gruppe, wie sie zuvor beschrieben wurde, an die eine Carbonyl-Gruppe bindet, und spezielle Beispiele hiervon umfassen eine Methoxycarbonyl-Gruppe und Ethoxycarbonyl-Gruppe; die Aryloxycarbonyl-Gruppe ist eine Aryl-Gruppe, wie sie zuvor beschrieben wurde, an die ein Sauerstoffatom, welches an eine Carbonyl-Gruppe gebunden ist, bindet und spezielle Beispiele davon umfassen eine Phenoxycarbonyl-Gruppe, Tolyloxycarbonyl-Gruppe und Xylyloxycarbonyl-Gruppe; die Niederacyl-Gruppe ist eine Niederalkyl-Gruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und an die eine Carbonyl-Gruppe gebunden ist und spezielle Beispiele hiervon umfassen eine Acetyl-Gruppe, Propionyl- Gruppe, Butyryl-Gruppe und Valeryl-Gruppe; spezielle Beispiele der aromatischen Acyl-Gruppe umfassen eine Benzoyl- Gruppe, Anisoyl-Gruppe, Niarobenzoyl-Gruppe, Chlorbenzoyl- Gruppe, Cyanobenzoyl-Gruppe, Toluoyl-Gruppe und Xyloyl- Gruppe; spezielle Beispiele der Cycloether-Gruppe umfassen eine Tetrahydrofuranyl-Gruppe und Tetrahydropyranyl-Gruppe; spezielle Beispiele der Alkenyl-Gruppe umfassen eine Vinyl- Gruppe, Propenyl-Gruppe und Butenyl-Gruppe; ein spezielles Beispiel der Alkinyl-Gruppe umfaßt eine Propargyl-Gruppe; die Niederalkylsulfinyl-Gruppe ist eine Niederalkyl-Gruppe, wie sie zuvor beschrieben wurde, an die eine Sulfinyl-Gruppe (-SO-) bindet und spezielle Beispiele hiervon umfassen eine Methansulfinyl-Gruppe und Ethansulfinyl-Gruppe; die Niederalkylsulfonyl-Gruppe ist eine Niederalkyl-Gruppe, wie sie zuvor beschrieben wurde, an die eine Sulfonyl-Gruppe (-SO&sub2;-) bindet und spezielle Beispiele hiervon umfassen eine Methansulfonyl-Gruppe und Ethansulfonyl-Gruppe; die Niederalkylaminosulfonyl-Gruppe ist eine Aminosulfonyl-Gruppe (> NSO&sub2;-), in der das N-Atom eine Niederalkyl-Gruppe aufweist, wie sie zuvor beschrieben wurde, und ein Wasserstoffatom daran bindet, oder zwei Niederalkyl-Gruppen, wie sie zuvor beschrieben wurden, daran binden und spezielle Beispiele hiervon umfassen eine Methylaminosulfonyl-Gruppe und Dimethylaminosulfonyl-Gruppe; die Arylaminosulfonyl-Gruppe ist eine Aminosulfonyl-Gruppe, in der das N-Atom eine daran gebundene Aryl-Gruppe aufweist, wie sie zuvor beschrieben wurde, oder zwei Aryl-Gruppen, wie sie zuvor beschrieben würden, daran binden und spezielle Beispiele hiervon umfassen eine Phenylaminosulfonyl-Gruppe und Diphenylaminosulfonyl- Gruppe; die Niederalkylsulfonylamino-Gruppe ist eine Niederalkyl-Gruppe, wie sie zuvor beschrieben wurde, an die eine Sulfonylamino-Gruppe (-SO&sub2;NH-) bindet, und spezielle Beispiele hiervon umfassen eine Methansulfonylamino-Gruppe, Ethansulfonylamino-Gruppe, Propansulfonylamino-Gruppe und Butansulfonylamino-Gruppe; die halogenierte Niederalkylsulfonylamino-Gruppe ist einer Niederalkylsulfonylamino-Gruppe, wie sie zuvor beschrieben wurde, in der mindestens ein Halogenatom ein Wasserstoffatom austauscht; die Arylsulfonylamino-Gruppe ist eine Aryl- Gruppe, wie sie zuvor beschrieben wurde, an die eine Sulfonylamino-Gruppe (-SO&sub2;NH-) bindet und spezielle Beispiele hiervon umfassen eine Benzolsulfonylamino-Gruppe und Toluolsulfonylamino-Gruppe; die cyclische Acetal-Gruppe ist beispielsweise eine Alkyldioxymethyl-Gruppe und Beispiele hiervon umfassen 1,3-Dioxolan-2-yl-Gruppe und 1,3-Dioxan-2- yl-Gruppe; und die cyclische Thioacetal-Gruppe ist beispielsweise eine Alkyldithiomethyl-Gruppe und ein Beispiel hiervon umfaßt ein 1,3-Dithian-2-yl-Gruppe. Insbesondere ist es bevorzugt, daß R¹ eine halogenierte Niederalkyl-Gruppe oder eine Niederalkylsulfonylamino-Gruppe ist, R² ein Halogenatom oder eine Niederalkoxy-Gruppe ist, R³ ein Halogenatom, eine Niederalkyl-Gruppe oder ein Cyano-Gruppe ist, R&sup4; ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist, R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-Gruppe oder eine Hydroxyniederalkyl-Gruppe ist. Ferner ist es bevorzugt, daß der über die Formel -(CH&sub2;)-Piperazin-R&sup5; angegebene Substituent an die 3-Position des 1,1'-Biphenyl-Gerüsts bindet, obwohl die Position der Substitution keinen speziellen Beschränkungen unterliegt.

Speziellere Beispiele der erfindungsgemäßen Biphenyl-Derivate der Formeln (I) oder (II) umfassen die folgenden Verbindungen, auch wenn das Derivat der Formeln (I) oder (II) nicht auf diese begrenzt ist:

(1) 1-[3-(2-Cyanophenyl)-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(2) 1-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-(2-cyanophenyl)-4- chlor-5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(3) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- ethoxycarbonyl]phenylpiperazin,

(4) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-amino]phenylpiperazin,

(5) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- propansulfonylamino]phenylpiperazin,

(6) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- ethansulfonylamino]phenylpiperazin,

(7) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- butansulfonylamino]phenylpiperazin,

(8) 1-Methyl-4-[3-(2-cyanophenyl)-4-chlor-5- (1-fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(9) 1-Ethyl-4-[3-(2-cyanophenyl)-4-chlor-5- (1-fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(10) 1-Methyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-5- (1-fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(11) 1-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-(2-chlorphenyl)-4- chlor-5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(12) 1-Ethyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-5- (1-fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(13) 1-Methyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(14) 1-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- (1-fluarpropyl)]phenylpiperazin,

(15) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(16) 1-Methyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- ethansulfonylamino]phenylpiperazin,

(17) 1-Methyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- propansulfonylamino]phenylpiperazin,

(18) 1-Methyl-4-[3(-2-tolyl)-4-chlor-5- butansulfonylamino]phenylpiperazin,

(19) 1-Ethyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-5-ethansulfonylamino]phenylpiperazin,

(20) 1-Ethyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-5-propansulfonylamino]phenylpiperazin,

(21) 1-Ethyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-5-butansulfonylamino]phenylpiperazin,

(22) 1-Methyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-5-ethansulfonylamino]phenylpiperazin,

(23) 1-Methyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-5- propansulfonylamino]phenylpiperazin,

(24) 1-Methyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-5-butansulfonylamino]phenylpiperazin,

(25) 1-Ethyl-4-[3-(4-fluorphenyl)-4-methoxy-5- ethansulfonylamino]phenylpiperazin,

(26) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-chlormethyl)phenylpiperazin,

(27) 1-Ethyl-4-{3-phenyl-4-methoxy-5-[1-fluor(4- pentenyl)]}phenylpiperazin,

(28) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5- (1-fluorbutyl)]phenylpiperazin,

(29) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5- (1-fluorpentyl)]phenylpiperazin,

(30) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- (1-fluorbutyl)]phenylpiperazin,

(31) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-fluor-5- (1-fluorbutyl)]phenylpiperazin,

(32) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-(1-fluor-3- methylbutyl)]phenylpiperazin,

(33) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- (1-fluorethyl)]phenylpiperazin,

(34) 1-Methyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-(1-fluorbutyl)]phenylpiperazin,

(35) 1-Ethyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-5- (1-fluorbutyl)]phenylpiperazin,

(36) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-(1,1-difluorpropyl)]phenylpiperazin,

(37) 1-Ethyl-4-(3,5-diphenyl-4- methoxy)phenylpiperazin,

(38) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy)phenylpiperazin,

(39) 1-Ethyl-4-(3,5-diphenyl-4- hydroxy)phenylpiperazin,

(40) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-propyl)phenylpiperazin,

(41) 1-Ethyl-4-(3,5-diphenyl-4-isopropoxy)phenylpiperazin,

(42) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4- isopropoxy)phenylpiperazin,

(43) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-hydroxy)phenylpiperazin,

(44) 1-Ethyl-4-[2-methoxy-3-phenyl-5-(3- hydroxypropyl)]phenylpiperazin,

(45) 1-Hydroxyethyl-4-(3,5-diphenyl-4- methoxy)phenylpiperazin,

(46) 1-Ethyl-4-[3-(4-fluorphenyl)-4-methoxy-5- propyl)]phenylpiperazin,

(47) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5- (2-hydroxyethyl)]phenylpiperazin,

(48) 1-Ethyl-4-[2-methoxy-3-phenyl-5- (2-hydroxyethyl)]phenylpiperazin,

(49) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5- (3-methoxypropyl)]phenylpiperazin,

(50) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(3- methoxymethoxypropyl)]phenylpiperazin,

(51) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-ethyl)phenylpiperazin,

(52) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(3- cyanopropyl)]phenylpiperazin,

(53) 1-(2-Fluorethyl)-4-[3-(4-fluorphenyl)-4- methoxy-5-propyl]phenylpiperazin,

(54) 1-Ethyl-4-[3-(4-methoxyphenyl)-4-methoxy-5- propyl]phenylpiperazin,

(55) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- methoxycarbonyl)phenylpiperazin,

(56) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2- hydroxypropyl)]phenylpiperazin,

(57) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5- (2-fluorethyl)]phenylpiperazin,

(58) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5- (3-fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(59) 1-Ethyl-4-[3-(4-fluorphenyl)-4-methoxy-5-isopropyl]phenylpiperazin,

(60) 1-Ethyl-4-[3-(4-fluorphenyl)-4-methoxy-6-isopropyl]phenylpiperazin,

(61) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1-hydroxyisopropyl)]phenylpiperazin,

(62) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5- (1-butoxypropyl)]phenylpiperazin,

(63) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- propionyl)phenylpiperazin,

(64) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1- hydroxypropyl)]phenylpiperazin,

(65) 1-Ethyl-4-[3-(2-fluorphenyl)-4-methoxy-5- propyl]phenylpiperazin,

(66) 1-Ethyl-4-[3-(4-trifluormethylphenyl)-4- methoxy-5-propyl]phenylpiperazin,

(67) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1-fluorisopropyl)]phenylpiperazin,

(68) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2-hydroxyisopropyl)]phenylpiperazin,

(69) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(70) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-cyano)phenylpiperazin,

(71) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2-furanyl)]phenylpiperazin,

(72) 1-Ethyl-4-[3-(2,4-difluorphenyl)-4-methoxy-5- propyl]phenylpiperazin,

(73) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-phenylacetyl)phenylpiperazin,

(74) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(4- fluorphenyl)acetyl]phenylpiperazin,

(75) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1- hydroxyphenethyl)]phenylpiperazin,

(76) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2-tetrahydrofuranyl)]phenylpiperazin,

(77) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1-fluorphenethyl)]phenylpiperazin,

(78) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2- pyridyl)]phenylpiperazin,

(79) 1-Ethyl-4-{3-phenyl-4-methoxy-5-[4-fluor- (1-hydroxyimino)phenethyl)}phenylpiperazin,

(80) 1-Ethyl-4-{3-phenyl-4-methoxy-5-[1-fluor-2- (2-pyridyl)ethyl]}phenylpiperazin,

(81) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1-propenyl)]phenylpiperazin,

(82) 1-Ethyl-4-[3-(3-fluorphenyl)-4-methoxy-5- propyl]phenylpiperazin,

(83) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- hydroxymethyl)phenylpiperazin,

(84) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(4-pyridyl)acetyl]phenylpiperazin,

(85) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- methansulfinyl)phenylpiperazin,

(86) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- ethansulfinyl)phenylpiperazin,

(87) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-formyl)phenylpiperazin,

(88) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1,3-dioxan-2- yl)]phenylpiperazin,

(89) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- cyclopropanacetyl)phenylpiperazin,

(90) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2-pyridylcarbonyl)]phenylpiperazin,

(91) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-amino)phenylpiperazin,

(92) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2- ethoxycarbonylethyl)]phenylpiperazin,

(93) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2- pyridyl)hydroxymethyl]phenylpiperazin,

(94) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-5-propyl-6-methoxy)phenylpiperazin,

(95) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2- acetylethyl)]phenylpiperazin,

(96) 1-Ethyl-4-{3-phenyl-4-methoxy-5-[1-(2-pyridylmethoxy)propyl]}phenylpiperazin,

(97) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-methoxy-5- propyl]phenylpiperazin,

(98) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- propylamino)phenylpiperazin,

(99) 1-(3-Phenyl-4-hydroxy-5-phenylacetyl)phenylpiperazin,

(100) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- benzylsulfinyl)phenylpiperazin,

(101) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- benzolsulfonylamino)phenylpiperazin,

(102) 1-Ethyl-4-{3-phenyl-4-methoxy-5-[1-fluor-2-(4- pyridyl)ethyl]}phenylpiperazin,

(103) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(N- ethansulfonyl-N-methylamino)]phenylpiperazin,

(104) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-ethylaminosulfonyl)phenylpiperazin,

(105) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- aminosulfonyl)phenylpiperazin,

(106) 1-(3-Phenyl-4-methoxy-5-phenylacetyl)phenylpiperazin,

(107) 1-Benzyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- phenylacetyl)phenylpiperazin,

(108) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(109) 1-Hydroxyethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-phenylacetyl)phenylpiperazin,

(110) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(111) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-5- propionyl)phenylpiperazin,

(112) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-(1-fluorpropyl)phenylpiperazin,

(113) 1-Ethyl-4-[3-(2-methoxyphenyl)-4-methoxy-5- propyl]phenylpiperazin,

(114) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- ethansulfonyl)phenylpiperazin,

(115) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-rnethoxy-5-dimethylaminosulfonyl)phenylpiperazin,

(116) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5- (1-pyrrolidinylsulfonyl)]phenylpiperazin,

(117) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-(2,2,2-trifluorethyl)sulfonylamino]phenylpiperazin,

(118) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-(4-fluorphenylsulfonylamino)]phenylpiperazin,

(119) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-chlor-5-(1- hydroxypropyl)]phenylpiperazin,

(120) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-chlor-5-ethansulfonyl)phenylpiperazin,

(121) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-chlor-5- propionyl)phenylpiperazin,

(122) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-(1- pyrrolidylsulfonyl)]phenylpiperazin,

(123) 1-Ethyl-4-{3-[2-(4-fluortolyl)]-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)}phenylpiperazin,

(124) 1-Ethyl-4-[3-(2-methoxyphenyl)-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(125) 1-Ethyl-4-[3-(2,4-difluorphenyl)-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(126) 1-Ethyl-4-[3-(2-methoxymethylphenyl)-4-chlor- 5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(127) 1-Ethyl-4-{3-[2-(4-fluortolyl)]-4-chlor-5- cyclopropanaminosulfonyl}phenylpiperazin,

(128) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-chlor-5-(1- methylpropyl)]phenylpiperazin,

(129) 1-Ethyl-4-{3-[2-(4-fluortolyl)]-4-chlor-5- cyclopropylmethylsulfonyl}phenylpiperazin,

(130) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-fluor-5-ethansulfonyl)phenylpiperazin,

(131) 1-[3-(4-Pyridyl)propyl]-4-[3-(2-tolyl)-4- chlor-5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(132) 1-Propyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(133) 1-Ethyl-4-[3-(2-hydroxymethylphenyl)-4-chlor- 5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(134) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- propansulfonylamino]phenylpiperazin,

(135) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- dimethylaminosulfonyl]phenylpiperazin,

(136) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-fluor-5- methansulfonyl]phenylpiperazin,

(137) 1-Ethyl-4-[3-(2-chlor-4-fluorphenyl)-4-chlor- 5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(138) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-(1-ethylpropyl)]phenylpiperazin,

(139) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- methansulfonyl]phenylpiperazin,

(140) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- propansulfonyl]phenylpiperazin,

(141) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-(1-fluor-4- pentenyl)]phenylpiperazin,

(142) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-propylaminosulfonyl]phenylpiperazin,

(143) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- ethansulfonylamino]phenylpiperazin,

(144) 1-Ethyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-5-(2,2,2- trifluorethyl)sulfonylamino]phenylpiperazin,

(145) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)4-cyano-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(146) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-(3-chlorpropyl)sulfonylamino]phenylpiperazin,

(147) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-phenylaminosulfonyl]phenylpiperazin,

(148) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-benzyloxymethyl]phenylpiperazin,

(149) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- propoxymethyl]phenylpiperazin,

(150) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-(4-pyridyl)methoxymethyl]phenylpiperazin,

(151) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- propansulfonyl)phenylpiperazin,

(152) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- butansulfonyl)phenylpiperazin,

(153) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2- fluorethan)sulfonyl]phenylpiperazin,

(154) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- ethoxymethyl]phenylpiperazin,

(155) 1-Methyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-(1-hydroxybutyl)]phenylpiperazin,

(156) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- allyloxymethyl]phenylpiperazin,

(157) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-cyclopropylmethoxymethyl]phenylpiperazin,

(158) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-ohlor-5-(1- pyrrolidinyl)]phenylpiperazin,

(159) 1-Methyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-5- (1-fluorbutyl)]phenylpiperazin,

(160) 1-Methyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-5- benzylsulfonylamino]phenylpiperazin,

(161) 1-Methyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-5- propansulfonyl]phenylpiperazin,

(162) 1-Ethyl-4-{3-phenyl-4-methoxy-5-[3- (4-fluorphenoxy)propan]sulfonyl}phenylpiperazin,

(163) 1-Methyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-5- isopropylsulfonylamino]phenylpiperazin,

(164) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2-cyanoethylsulfonyl)]phenylpiperazin,

(165) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-chlor-5-propansulfonylamino)phenylpiperazin,

(166) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- difluormethyl]phenylpiperazin,

(167) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1,1-difluorpropyl)]phenylpiperazin,

(168) 1-Ethyl-4-[3-(4-methoxyphenyl)-4-chlor-5- propansulfonylamino]phenylpiperazin,

(169) 1-Methyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-5- methansulfonylamino]phenylpiperazin,

(170) 1-Ethyl-4-[3-(2,4-dichlorphenyl)-4-chlor-5- propansulfonylamino]phenylpiperazin,

(171) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-propandithio]phenylpiperazin,

(172) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-chlor-5-(1,3-dithian-2- yl]phenylpiperazin,

(173) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- propansulfonylaminomethyl]phenylpiperazin,

(174) 1-Methyl-4-[3-(4-fluorphenyl)-4-methoxy-5- propansulfonyl]phenylpiperazin,

(175) 1-Ethyl-4-[3-(2-ethylphenyl)-4-chlor-5-propansulfonylamino]phenylpiperazin,

(176) 1-Hydroxyethyl-4-[3-(4-fluorphenyl)-4-methoxy- 5-ethansulfonyl]phenylpiperazin,

(177) 1-Ethyl-4-[3-(2-formylphenyl)-4-chlor-5- propansulfonylamino]phenylpiperazin,

(178) 1-Ethyl-4-[3-(2-cyanophenyl)-4-chlor-5- propansulfonylamino]phenylpiperazin,

(179) 1-(2-Pyridylethyl)-4-[3-(4-fluorphenyl)-4- methoxy-5-ethansulfonyl]phenylpiperazin,

(180) 1-(2-PyridyTmethyl)-4-[3-(4-fluorphenyl)-4- methoy-5-ethansulfonyl]phenylpiperazin,

(181) 1-(3-Pyridylmethyl)-4-[3-(4-fluorphenyl)-4- methoxy-5-ethansulfonyl]phenylpiperazin,

(182) 1-(4-Pyridylethyl)-4-[3-(4-fluorphenyl)-4- methoxy-5-ethansulfonyl]phenylpiperazin,

(183) 1-[3-(4-Fluorphenyl)-4-methoxy-5- ethansulfonyl]phenylpiperazin,

(184) 1-(2-Fluorethyl)-4-[3-(4-fluorphenyl)-4- methoxy-5-ethansulfonyl]phenylpiperazin,

(185) 1-Ethyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-5- (1-propenyl)]phenylpiperazin,

(186) 1-Ethyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-5- (1-chlorpropyl)]phenylpiperazin,

(187) 1-Methyl-4-[3-phenyl-4-chlor-5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(188) 1-Methyl-4-[3-(2-hydroxymethylphenyl)-4-chlor- 5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(189) 1-Ethyl-4-[3-(2-fluormethylphenyl)-4-chlor-5- (1-fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(190) 1-Methyl-4-{3-(2-fluormethylphenyl)-4-chlor-5- [1-fluorpropyl]}phenylpiperazin,

(191) 1-Ethyl-4-{3-[2-(4-fluortolyl)]-4-chlor-5- [1-fluorpropyl]}phenylpiperazin,

(192) 1-[2-(2-Pyridyl)ethyl]-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor- 5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(193) 1-[2-(2-Pyridyl)ethyl]-4-[3-(2-cyanophenyl)-4- chlor-5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(194) 1-Ethyl-4-[3-(2,6-xylyl)-4-chlor-5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(195) 1-Ethyl-4-{3-(2-trifluormethylphenyl)-4-chlor- 5-[1-fluorpropyl]}phenylpiperazin,

(196) 1-Ethyl-4-[3-(2-ethylphenyl)-4-chlor-5- (1-fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(197) 1-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-(2-ethylphenyl)-4- chlor-5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(198) 1-(2-Hydroxyethyl)-4-{3-(2- trifluormethylphenyl)-4-chlor-5-[1-fluorpropyl]}phenylpiperazin,

(199) 1-Methyl-4-{3-(2-tolyl)-4-chlor-5-[1-fluorpropyl]}phenylpiperazin, und

(200) 1-(2-Hydroxyethyl)-4-{3-[2-(4-fluortolyl)]-4- chlor-5-[1-fluorpropyl]}phenylpiperazin.

Die erfindungsgemäßen Biphenyl-Derivate der Formeln (I) oder (II) können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden, auch wenn die Herstellungsverfahren für diese Derivate nicht darauf begrenzt sind.

(1) Biphenyl-Derivat der Formel (I) oder (II), worin R¹ eine halogenierte Niederalkyl-Gruppe ist, R³ eine Cyano-Gruppe ist, R&sup5; eine Hydroxyniederalkyl-Gruppe ist.

Man schützt ein Phenylpiperazin-Derivat (III) und erhält das geschützte Phenylpiperazin-Derivat (IV); das Derivat (IV) setzt man mit einem Alkylmagnesiumhalogenid um und erhält das geschützte Hydroxyalkylphenylpiperazin-Derivat (V); das Derivat (V) setzt man mit einem Halogenierungsmittel, wie Hexafluorpropendiethylamin, Diethylaminoschwefeltrifluorid (im folgenden als "DAST" abgekürzt), Thionylchlorid oder Sulfonylchlorid um und erhält das geschützte halogenierte Alkylphenylpiperazin-Derivat (VI); das Derivat (VI) setzt man mit 2-(1,3,2-Dioxaborinan-2-yl)benzaldehyd in der Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und Cäsiumcarbonat um, und erhält das geschützte halogenierte Alkylbiphenylpiperazin-Derivat (VII); das Derivat (VII) setzt man mit Hydroxyamin um und erhält das geschützte halogenierte Alkyloximbiphenylpiperazin-Derivat (VIII); das Derivat (VIII) setzt man mit Essigsäureanhydrid in der Gegenwart von Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin um und erhält das geschützte halogenierte Alkylcyanobiphenylpiperazin-Derivat (IX); man behandelt das Derivat (IX) mit einer Säure und erhält das halogenierte Alkylcyanobiphenylpiperazin-Derivat (X); und das Derivat (X) wird mit einem halogenierten Alkanol umgesetzt.

Das geschützte Hydroxyalkylphenylpiperazin-Derivat (V) und die nachfolgenden Verbindungen können jeweils ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Molekül aufweisen und man kann die Zielverbindung entweder als optisch aktive Verbindung durch optische Auflösung der entsprechenden Verbindung oder gegebenenfalls durch asymmetrische Synthese herstellen. Bei der optischen Auflösung kann man optisch aktive cis-2-Benzamidocyclohexancarbonsäure (im folgenden als "cis-Säure" abgekürzt), optisch aktive Dibenzoylweinsäure (im folgenden als "DBTA" abgekürzt), Di-p-toluoylweinsäure (im folgenden als "DTTA" abgekürzt) und dgl. als Reagens zur optischen Auflösung verwenden.

Dieses Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema erläutert:

worin R², R&sup4;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; jeweils wie zuvor definiert sind.

(2) Biphenyl-Derivate der Formel (I) oder (II), worin R¹ eine halogenierte Niederalkyl-Gruppe ist, R³ eine von verschiedenen Gruppen, einschließlich einer Cyano-Gruppe ist; R&sup5; eine von verschiedenen Gruppen, einschließlich einer Hydroxyniederalkyl-Gruppe ist;

Solche Biphenyl-Derivate kann man nach einem der folgenden drei Verfahren herstellen:

(i) man hydrolysiert ein Nitrobenzoesäureester-Derivat (XIV) und setzt das resultierende Produkt mit einem Chlorierungsmittel, wie Oxalylchlorid um und erhält das Nitrobenzoylchlorid-Derivat (XV); dieses Derivat (XV) setzt man mit einem Alkylmalonsäureester in der Gegenwart einer Base um und erhält das Malonsäureester-Derivat (XVI); dieses Derivat (XVI) behandelt man mit einer Säure oder Base und erhält das Acylnitrobenzol-Derivat (XVII); dieses Derivat (XVII) reduziert man mit Natriumborhydrid, Diisopinocanephenylbor-B-chlorid (Dip-Chlorid) oder dgl.; das resultierende Produkt setzt man mit einem Halogenierungsmittel um und erhält das halogenierte Alkylnitrobenzol-Derivat (XVIII); dieses Derivat (XVIII) reduziert man zum halogenierten Alkylanilin-Derivat (XIX); dieses Derivat (XIX) setzt man mit Bis(2-chlorethyl)amin um und erhält das halogenierte Alkylphenylpiperazin-Derivat (XX); dieses Derivat (XX) setzt man mit einem 2-(1,3,2-Dioxaborinan-2-yl)benzol-Derivat oder dgl. in der Gegenwart von Triphenylphosphinpalladium [Pd(PPh&sub3;)&sub4;] und Trikaliumphosphat um, und erhält das Biphenylpiperazin- Derivat (XXI); und dieses Derivat (XXI) wird mit einem halogenierten Alkanol oder dgl. umgesetzt.

Das halogenierte Alkylnitrobenzol-Derivat (XVIII) und die nachfolgenden Verbindungen können jeweils ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in ihrem Molekül aufweisen und man kann die Zielverbindung als optisch aktive Verbindung entweder durch optische Auflösung der entsprechenden Verbindung oder gegebenenfalls durch asymmetrische Synthese herstellen.

(ii) Man schützt ein Phenylpiperazin-Derivat (III), das sich vom Nitrobenzoesäureester-Derivat (XIV) ableitet, und erhält ein geschütztes Piperazylbenzoesäure-Derivat (XXII); dieses Derivat (XXII) setzt man mit 2-Mercaptopyridin oder dgl. um und erhält einen aktiven Ester; diesen Ester setzt man mit einem Grignard-Reagens, wie Alkylmagnesiumbromid um, und erhält ein geschütztes Acylphenylpiperazin-Derivat (XXIII); dieses Derivat (XXIII) reduziert man mit Natriumborhydrid oder dgl. und erhält das geschützte Hydroxyalkylphenylpiperazin-Derivat (V); dieses Derivat (V) setzt man mit einem Halogenierungsmittel um und erhält das geschützte halogenierte Alkylphenylpiperazin-Derivat (VI); dieses Derivat (VI) entschützt man und erhält das halogenierte Alkylphenylpiperazin-Derivat (XX); und dieses Derivat (XX) behandelt man auf eine ähnliche Weise wie im Verfahren (i).

Das geschützte Hydroxyalkylphenylpiperazin-Derivat (V) und die nachfolgenden Verbindungen können jeweils ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Molekül aufweisen und man kann die Zielverbindung als optisch aktive Substanz entweder durch optische Auflösung der entsprechenden Verbindung oder gegebenenfalls durch asymmetrische Synthese herstellen.

(iii) Man setzt das Dibromanilin-Derivat (XXIV) mit Bis(2- chlorethyl)amin um und erhält das Dibromphenylpiperazin- Derivat (XXV); dieses Derivat (XXV) schützt man und erhält das geschützte Dibromphenylpiperazin-Derivat (XXVI); dieses Derivat (XXVI) wandelt man in ein geschütztes Hydroxyalkylphenylpiperazin-Derivat (V) um, entweder indem man das Derivat (XXVI) mit einer Base und einem Säureanhydrid umsetzt, unter Bildung des geschützten Acylphenylpiperazin- Derivats (XXIII), und das Derivat (XXIII) zum Derivat (V) umwandelt, oder indem man das Derivat (XXVI) mit einer Base und einem niederen aliphatischen Aldehyd umsetzt; und dieses Derivat (V) behandelt man auf ähnliche Weise wie im Verfahren (ii).

Die Verfahren (i) bis (iii) können durch das nachfolgende Reaktionsschema erläutert werden:

worin R², R³, R&sup4;, R&sup7; und R&sup9; jeweils wie zuvor definiert sind;

R¹² eine Niederalkyl-Gruppe bedeutet; L eine Abgangsgruppe bedeutet und Ph eine Phenyl-Gruppe bedeutet.

(3) Biphenyl-Derivate der Formel (I) oder (II), worin R¹ eine Niederalkylsulfonylamino-Gruppe ist, R³ und R&sup5; gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils eine Niederalkyl- Gruppe oder dgl. bedeuten.

Man setzt das Phenylpiperazin-Derivat (III) mit einem Alkylhalogenid um und erhält das Phenylalkylpiperazin-Derivat (XI); das Derivat (XI) setzt man mit Tolylborsäure in der Gegenwart von Palladiumacetat um und erhält das Biphenylalkylpiperazin-Derivat (XII); das Derivat (XII) wird hydrolysiert; das Produkt dieser Hydrolyse setzt man mit Ethylchlorcarbonat in der Gegenwart von Triethylamin um; das resultierende Produkt setzt man nacheinander mit Natriumazid und einer Base um und erhält das Aminbiphenylalkylpiperazin- Derivat (XIII); und das Derivat (XIII) wird mit einem Alkylsulfonylhalogenid umgesetzt.

Dieses Verfahren wird durch das nachfolgende Reaktionsschema erläutert:

worin R², R³, R&sup4;, R&sup6; und R&sup9; jeweils wie zuvor definiert sind.

Man kann die erfindungsgemäßen Biphenyl-Derivate nach einem der zuvor beschriebenen Herstellungsverfahren beispielsweise aus bekannten 2-Phenyl-[1,3,2]-dioxaborinan-Derivaten und bekannten Phenylborsäure-Derivaten herstellen, für die spezielle Beispiele im folgenden angegeben werden.

Die folgenden 2-Phenyl-[1,3,2]-dioxaborinan-Derivate und Phenylborsäure-Derivate kann man auch nach bekannten Syntheseverfahren herstellen.

Spezifische Beispiele der 2-Phenyl-[1,3,2]-dioxaborinan- Derivate (in den Klammern sind die CAS-Register-Nrn. angegeben)

(1) 2-Phenyl-[1,3,2]-dioxaborinan [4406-77-3],

(2) 2-(4-Fluorphenyl)-[1,3,2]-dioxaborinan [156942-21-1],

(3) 2-(4-Bromphenyl)-[1,3,2]-dioxaborinan [5494-91-0],

(4) 2-(4-Methoxyphenyl)-[1,3,2]-dioxaborinan [155826-85-0],

(5) 2-(4-Cyanophenyl)-[1,3,2]-dioxaborinan [152846-62-3],

(6) 2-(2-Methoxyphenyl)-[1,3,2]-dioxaborinan [141522-26-1], und

(7) 2-(2,4-Dichlorphenyl)-[1,3,2]-dioxaborinan [73852-21-8].

Spezifische Beispiele der Phenylborsäure-Derivate (die CAS- Register-Nrn. sind in Klammern angegeben)

(1) Phenylborsäure [98-50-6],

(2) 2-Fluorphenylborsäure [1993-03-9],

(3) 3-Fluorphenylborsäure [768-35-4],

(4) 4-Fluorphenylborsäure [1765-93-1],

(5) 2-Chlorphenylborsäure [3900-89-8],

(6) 3-Chlorphenylborsäure [63503-60-6],

(7) 4-Chlorphenylborsäure [1679-18-1],

(8) 3-Bromphenylborsäure [89598-96-9],

(9) 4-Bromphenylborsäure [5467-74-3 oder 130869-99-7].

(10) 4-Iodphenylborsäure [5122-99-6],

(11) 2-Cyanophenylborsäure [138642-62-3],

(12) 3-Cyanophenylborsäure [150255-96-2],

(13) 4-Cyanophenylborsäure [126747-14-6],

(14) 2-Trifluormethylphenylborsäure [1423-27-4],

(15) 3-Trifluormethylphenylborsäure [1423-26-3],

(16) 4-Trifluormethylphenylborsäure [128796-39-4],

(17) 2-Ethylphenylborsäure [90002-36-1],

(18) 3-Ethylphenylborsäure [9055-65-0],

(19) 4-Ethylphenylborsäure [63139-21-9],

(20) 2-Formylphenylborsäure [40138-16-7],

(21) 3-Formylphenylborsäure [87199-16-4],

(22) 4-Formylphenylborsäure [87199-17-5],

(23) 2-Hydroxyphenylborsäure [87199-14-2],

(24) 3-Hydroxyphenylborsäure [87199-15-3],

(25) 4-Hydroxyphenylborsäure [59106-93-2],

(26) 2-Methoxyphenylborsäure [5720-06-9],

(27) 3-Methoxyphenylborsäure [10365-98-7],

(28) 4-Methoxyphenylborsäure [5720-07-0],

(29) 2,4-Dichlorphenylborsäure [68719-47-2],

(30) 2,3-Difluorphenylborsäure [121219-16-7],

(31) 2,3,4-Trimethoxyphenylborsäure [118062-05-8],

(32) 2-Fluor-3-trifluormethylphenylborsäure [157834-21-4],

(33) 3,4-Dichlorphenylborsäure [151169-75-4],

(34) 2,3-Dichlorphenylborsäure [151169-74-3],

(35) 3-Trifluormethyl-4-methoxyphenylborsäure [149507-36-8],

(36) 3-Fluormethyl-4-rnethoxyphenylborsäure [149507-26-6],

(37) 3-Chlor-4-fluorphenylborsäure [144432-85-9],

(38) 3-Fluor-4-chlorphenylborsäure [137504-86-0],

(39) 2,4-Difluorphenylborsäure [144025-03-6],

(40) 2,4-Di(trifluormethyl)phenylborsäure [153254-09-2],

(41) 3-Methoxy-4-chlorphenylborsäure [89694-47-3],

(42) 2,4-Dimethoxyphenylborsäure [133730-34-4],

(43) 3,4-Dimethoxyphenylborsäure [122775-35-3],

(44) 2,3-Dimethoxyphenylborsäure [40972-86-9],

(45) 2-Formyl-4-methoxyphenylborsäure [139962-95-1] und

(46) 3-Formyl-4-methoxyphenylborsäure [121124-97-8].

Obwohl das erfindungsgemäße Biphenyl-Derivat als Stereoisomer vorliegen kann, unterliegt die vorliegende Erfindung in dieser Hinsicht keinerlei Beschränkungen, sondern das Derivat kann irgendein Stereoisomer oder eine Mischung dieser sein. Ferner kann das erfindungsgemäße Biphenyl-Derivat irgendein geometrisches Isomer oder eine Mischung dieser darstellen.

Die pharmakologisch annehmbaren Salze des erfindungsgemäßen Biphenyl-Derivats umfassen Additionssalze organischer Säuren, wie Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Hydrobromid, Hydroiodid, Perchlorat und Phosphat; Additionssalze organischer Säuren, wie Oxalat, Maleat, Fumarat und Succinat; Additionssalze von Sulfonsäuren, wie Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Camhersulfonat; und Additionssalze von Aminosäuren.

Die vorliegende Erfindung betrifft das Phenylpiperazin- Derivat der zuvor angegebenen Formel (XXVII) oder ein Salz hiervon. Die Art des Salzes unterliegt keinen Beschränkungen. Das Phenylpiperazin-Derivat der Formel (XXVII) ist neu und eine nützliche Zwischenstufe bei der Herstellung des Biphenyl-Derivats der Formel (I) oder (II) gemäß der vorliegenden Erfindung.

Spezielle Beispiele des Phenylpiperazin-Derivats der Formel (XXVI). umfassen die folgenden Verbindungen, auch wenn das Derivat (XXVII) nicht auf diese beschränkt ist:

(1) 1-[3-Brom-4-chlor-5-(1- hydroxyethyl)]phenylpiperazin,

(2) 1-[3-Brom-4-chlor-5-(1- hydroxypropyl)]phenylpiperazin,

(3) 1-[3-Brom-4-chlor-5-(1- hydroxybutyl)]phenylpiperazin,

(4) 1-[3-Brom-4-chlor-5-(1- hydroxypentyl)]phenylpiperazin,

(5) 1-[3-Brom-4-chlor-5-(1- hydroxyhexyl)]phenylpiperazin,

(6) 1-Hydroxymethyl-4-[3-brom-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(7) 1-Hydroxyethyl-4-[3-brom-4--chlor-5-(1fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(8) 1-Hydroxypropyl-4-[3-brom-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(9) 1-Hydroxybutyl-4-[3-brom-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(10) 1-Hydroxypentyl-4-[3-brom-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(11) 1-Hydroxyhexyl-4-[3-brom-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(12) 1-Hydroxyethyl-4-[3-brom-4-chlor-5-(1- chlorpropyl)]phenylpiperazin,

(13) 1-Hydroxyethyl-4-[3-brom-4-chlor-5-(1- brompropyl)]phenylpiperazin,

(14) 1-Hydroxyethyl-4-[3-brom-4-chlor-5-(1- iodpropyl)]phenylpiperazin,

(15) 1-(t-Butoxy)carbonyl-4-[3-brom-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(16) 1-Ethoxycarbonyl-4-[3-brom-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(17) 1-Benzyloxycarbonyl-4-[3-brom-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(18) 1-Formyl-4-[3-brom-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(19) 1-Acetoxy-4-[3-brom-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(20) 1-Benzyl-4-[3-brom-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(21) 1-(2-Trimethylsilyloxyethyl)-4-[3-brom-4- chlor-5-(1-hydroxypropyl)]phenylpiperazin,

(22) 1-(2-Trimethylsilyloxyethyl)-4-[3-brom-4- chlor-5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin,

(23) 1-(2-Trimethylsilyloxyethyl)-4-[3-brom-4- chlor-5-(1-chlorpropyl)]phenylpiperazin,

(24) 1-(2-Trimethylsilyloxyethyl)-4-[3-brom-4- chlor-5-(1-brompropyl)]phenylpiperazin,

(25) 1-(2-Trimethylsilyloxyethyl)-4-[3-brom-4- chlor-5-(1-iodpropyl)]phenylpiperazin,

(26) 1-(3,5-Dibrom-4-chlor)phenylpiperazin,

(27) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3,5-dibrom-4- methoxy)phenylpiperazin,

(28) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3,5-dibrom-4- chlor)phenylpiperazin,

(29) 1-Methyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- ethansulfonylamino]phenylpiperazin,

(30) 1-(3-Brom-4-chlor-5- ethoxycarbonyl)phenylpiperazin,

(31) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3-brom-4-chlor-5- ethoxycarbonyl)phenylpiperazin;

(32) 1-Ethyl-4-(3-brom-4-chlor-5- ethoxycarbonyl)phenylpiperazin,

(33) 1-[3-Brom-4-chlor-5-(1- propenyl)]phenylpiperazin,

(34) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3-brom-4-chlor-5- carboxy)phenylpiperazin,

(35) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-[3-brom-4-chlor-5-(2- pyridylthio)carbonyl]phenylpiperazin, und

(36) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3-brom-4-chlor-5- propionyl)phenylpiperazin.

Die erfindungsgemäße Verbindung weist einen extrem hohen LD&sub5;&sub0;-Wert und eine extrem hohe Sicherheit auf.

Man kann das erfindungsgemäße Biphenyl-Derivat oder ein pharmakologisch annehmbares Salz hiervon gemäß der vorliegenden Erfindung als aktiven Bestandteil eines therapeutischen oder lindernden Mittels für eine mentale Störung verwenden. Beispiele der mentalen Störung umfassen zerebrovaskuläre Störungen, aggressives Verhalten infolge von seniler Demenz, mentale Erregung, Poriomanie, Delirium, Halluzination, Hyperkinese, Schizophrenie, emotionale Störung, Depression, Neurose, psychophisiologische Störung und Angstneurose. Anders ausgedrückt, sind die Krankheiten, bei denen das erfindungsgemäße Biphenyl-Derivat oder ein pharmakologisch annehmbares Salz hiervon anwendbar sind, solche Krankheiten, bei denen ein Dopamin-2- Rezeptorantagonismus und/oder Serotonin-2- Rezeptorantagonismus wirksam ist.

Die Dosisform der erfindungsgemäßen Verbindung umfaßt Präparate zur oralen Verabreichung, wie Pulver, feine Granulate, Granulate, Tabletten, beschichtete Tabletten und Kapseln; externe Präparate, wie Salben, Pflaster und Zäpfchen; und Injektionen. Das bedeutet, daß die erfindungsgemäße pharmakologische Zusammensetzung eine therapeutisch oder lindernd wirksame Menge des erfindungsgemäßen Biphenyl-Derivats oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes hiervon und ein pharmakologisch annehmbares Vehikel umfaßt.

Diese Präparate kann man jeweils unter Verwendung eines herkömmlichen Vehikels, Füllstoff oder Trägers nach herkömmlichen Verfahren herstellen. Ein erfindungsgemäßes Präparat für die orale Verabreichung wird hergestellt, indem man ein Vehikel oder einen Füllstoff und gegebenenfalls ein Bindemittel, Auflösemittel, Gleitmittel, Färbemittel und/oder ein Korrigens zu dem Biphenyl-Derivat oder einen pharmazeutisch annehmbaren Salz hiervor gibt und die erhaltene Mischung zu einem(r) Pulver, feinen Granulat, Granulat, Tablette, beschichteten Tablette, Kapsel oder dgl. formt.

Beispiele der Vehikel oder Füllstoffe umfassen Lactose, Maisstärke, Saccharose, Glucose, Mannitol, Sorbitol, kristalline Cellulose und Siliciumdioxid; Beispiele für das Bindemittel umfassen Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Methylcellulose, Ethylcellulose, Akazia, Tragacanth, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polypropylenglycol-Polyoxyethylen-Blockcopolymer und Meglumin; Beispiele für das Auflösemittel umfassen Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcitrat, Dextrin, Pectin und Calciumcarboxymethylcellulose; Beispiele für das Gleitmittel umfassen Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglycol, Silica und gehärtete pflanzliche Öle; Beispiele für das Färbemittel umfassen jene, die als pharmazeutische Additive zugelassen sind und Beispiele für das Korrrigens umfassen Kakao-Pulver, Menthol, aromatisches Pulver, Menthaöl, Borneol und gepulverte Zimtrinde. Selbstverständlich kann man die Tablette und das Granulat gegebenenfalls auf geeignete Weise mit Zucker oder dgl. beschichten.

Eine erfindungsgemäße Injektion stellt man her, indem man ein pH-Modifizierungsmittel, einen Löslichmacher, ein isotonisches Mittel und gegebenenfalls einen Hilfslöslichmacher und/oder Stabilisator zum Biphenyl-Derivat oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen gibt und die erhaltene Mischung auf konventionelle Weise formuliert.

Das Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen externen Präparats unterliegt keinen speziellen Beschränkungen, sondern kann gewöhnlicher Natur sein. Das in diesenn Präparat zu verwendende Grundmaterial umfaßt verschiedene bei der Herstellung von Arzneimitteln, Quasi- Arzneimitteln, Kosmetika usw. herkömmlicherweise verwendete Materialien.

Spezifische Beispiele des im externen Präparat zu verwendenden Grundmaterials umfassen tierische und pflanzliche Öle, Mineralöle, Esteröle, Wachse, höhere Alkohole, Fettsäuren, Siliconöle, Tenside, Phospholipide, Alkohole, mehrwertige Alkohole, wasserlösliche Polymere, Tonmineralien und gereinigtes Wasser, und Beispiele des gegebenenfalls zu verwendenden Materials umfassen pH- Modifikationsmittel, Antioxidantien, Chelatbildner, antiseptische Mittel, fungizide Substanzen, Färbemittel und Geruchsstoffe, obwohl das Material nicht auf diese beschränkt ist. Das externe Präparat kann ferner ein Differenzierunginduzierendes Mittel, einen Blutflußbeschleuniger, ein Desinfektionsmittel, ein antiphlogistisches Mittel, einen Zellaktivator, ein Vitamin, eine Aminosäure, ein Feuchthaltemittel und/oder eine keratolytisches Mittel enthalten. Die zuvor angegebenen Grundstoffe werden jeweils in solch einer Menge verwendet, wie sie bei der Herstellung eines externen Präparats eine üblicherweise vorbestimmte Konzentration ergeben.

Die Dosis des erfindungsgemäßen Biphenyl-Derivats oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes hiervon variiert in Abhängigkeit von den Symptomen und deren Grad, dem Alter, Komplikationen usw. und kann daher nicht begrenzt werden. Ferner variiert die Dosis auch in Abhängigkeit von der Art des Salzes oder der Verabreichungsroute. Die Dosis bei Erwachsenen beträgt im allgemeinen pro Tag 0,01 bis 1000 mg, vorzugsweise 0,1 bis 500 mg, noch stärker bevorzugt 0,5 bis 100 mg, wobei diese oral, intravenös, als Zäpfchen oder transkutan verabreicht wird.

Die Herstellungsverfahren für 2-Phenyl-[1,3,2]-dioxaborinan- Derivate und Phenylborsäure-Derivate, die zur Durchführung der vorliegenden Erfindung notwendig sind, werden nun spezifisch als Herstellungsbeispiel beschrieben. Andere Derivate können auf ähnliche Weise hergestellt werden.

Herstellungsbeispiele Herstellungsbeispiel 1: Synthese von 2-Cyanphenylborsäure

Man tropfte 12,4 ml einer 1,6 M-Lösung von t-Butyllithium in n-Pentan in etwa 10 Minuten bei -76ºC zu 23 ml THF. Dann tropfte man eine Lösung von 2,0 g (11,0 mmol) 2- Brombenzonitril in 3,0 ml THF in etwa 20 Minuten bei -76ºC zu der resultierenden Mischung, worauf man in 7 Minuten 2,3 ml (19,8 mmol) Trimethoxyboran zutropfte. Man rührte die erhaltene Mischung 20 Minuten bei -76ºC, worauf man 13,8 ml 2 N Salzsäure zugab. Die erhaltene Mischung rührte man 30 Minuten bei Raumtemperatur und extrahierte mit Ethylacetat.

Die Ethylacetat-Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert. Man gab 15 ml Methylenchlorid und 15 ml n-Hexan zu dem erhaltenen Rückstand. Man rührte die erhaltene Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur und erhielt einen Niederschlag. Den Niederschlag entfernte man durch Filtration und trocknete, wobei man 0,9 g der Titelverbindung (Ausbeute: 55,7%) erhielt.

Smp.: 237-240ºC.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,5-8,1 (5H, m), 8,77 (1H, m).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3; + D&sub2;O): δ (ppm) 7,56 (1H, dd, J = 6,2, 7,3 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 6,2, 7,3 Hz), 7,71 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 7,3 Hz).

IR (cm&supmin;¹, Nujol): 2200

Herstellungsbeispiel 2: Synthese von 2-(1,3,2-Dioxaborinan-2- yl)benzonitril

Man gab 543 mg (3,7 mmol) 2-Cyanphenylborsäure zu einer Lösung von 280 mg (3,7 mmol) 1,3-Propandiol in 5,4 ml Methylenchlorid. Man rührte die erhaltene Mischung 1,5 Stunden bei Raumtemperatur, worauf man das gebildete Wasser entfernte. Man destillierte die erhaltene Mischung unter reduziertem Druck, um das Lösungsmittel zu entfernen und erhielt 0,7 g der Titelverbindung (Ausbeute: 100%).

Smp.: 45-48ºC.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 2,11 (2H, m), 4,23 (4H, d, J = 5,5 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 7,6 Hz).

MS m/z: 188 [MH]&spplus;.

Im folgenden werden Beispiele zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung angegeben, wobei es überflüssig zu erwähnen ist, daß die vorliegende Erfindung nicht auf diese begrenzt ist.

Beispiele Beispiel 1: Synthese von Ethyl-5-nitrosalicylat

1,5 kg (8,2 mol) 5-Nitrosalicylsäure wurden in 2000 ml Triethylorthoformiat gelöst. Man erhitzte die erhaltene Lösung unter Rückfluß 3 Stunden lang und entfernte das gebildete Ethanol durch Destillation. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Isopropylether umkristallisiert, wobei man 1,74 kg der Titelverbindung als farblose Kristalle erhielt.

Smp.: 85ºC.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 11,5 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,3 (1H, d-d), 7,1 (1H, d), 4,5 (2H, q), 1,5 (3H, t).

Beispiel 2: Synthese von Ethyl-3-brom-nitrosalicylat

1,74 kg (8,2 mol) Ethyl-5-nitrosalicylat und 700 g Kaliumacetat wurden in 5000 ml Essigsäure gelöst. Man tropfte 1,312 kg Brom in einer Stunde bei Raumtemperatur zu der erhaltenen Lösung. Danach rührte man die resultierende Mischung eine Stunde weiter und konzentrierte dann unter reduziertem Druck. Den erhaltenen Rückstand löste man in Ethylacetat. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen, entwässert und unter reduziertem Druck konzentriert. Den erhaltenen Rückstand kristallisierte man aus Isopropylether um und erhielt 2,38 kg der Titelverbindung als farblose Kristalle.

Smp.: 108ºC.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 12,3 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,6 (1H, d), 4,5 (2H, q), 1,5 (3H, t).

Beispiel 3: Synthese von Ethyl-2-chlor-3-brom-5-nitrobenzoat

Man löste 2,38 kg (8,2 mol) Ethyl-3-brom-5-nitrosalicylat in 3000 ml DMF, worauf man 1,26 kg Phosphoroxychlorid bei Raumtemperatur zutropfte. Man erhitzte die erhaltene Mischung auf 90ºC und hielt dann 10 Stunden unter Erwärmen bei dieser Temperatur. Man kühlte die erhaltene Mischung ab und konzentrierte dann unter reduziertem Druck. Den erhaltenen Rückstand löste man in Ethylacetat und wusch die erhaltene Lösung mit Wasser, entwässerte und konzentrierte unter reduziertem Druck, wobei man 2,25 kg der Titelverbindung als farbloses Öl erhielt.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 8,6 (1H, d), 8,5 (1H, d), 4,5 (2H, q), 1,4 (3H, t).

Beispiel 4: Synthese von Ethyl-2-chlor-3-brom-5-aminobenzoat

Man löste 2,25 kg (7,3 mol) Ethyl-2-chlor-3-brom-5- nitrobenzoat in einer Mischung, die 4000 ml konzentrierte Salzsäure und 4000 ml Ethanol umfaßte. Man gab 1 kg gepulvertes Eisen so portionsweise zu der erhaltenen Lösung, daß die Volumentemperatur bei 80ºC lag. Man kühlte die Reaktionsmischung ab und gab gesättigte Kochsalzlösung zu. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknete die organische Phase und konzentrierte unter reduziertem Druck, wobei man 1,8 kg der Titelverbindung als farbloses Öl erhielt.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,1 (1H, d), 6,9 (1H, d), 4,4 (2H, q), 3,9 (2H, s), 1,2 (3H, t).

Beispiel 5: Synthese von 1-(3-Brom-4-chlor-5- ethoxycarbonyl)phenylpiperazinhydrochlorid

Man löste 1,8 kg (6,5 mol) Ethyl-2-chlor-3-brom-5- aminobenzoat und 1,2 kg (6,7 mol) Bis(2- chlorethyl)aminhydrochlorid in 5000 ml o-Dichlorbenzol. Man erhitzte die erhaltene Lösung 3 Stunden unter Rückfluß und kühlte danach, indem man diese stehen ließ, wobei sich Kristalle abschieden. Diese Kristalle würden durch Filtration gewonnen und getrocknet und ergaben 2,4 kg des Titelsalzes.

Smp.: 250ºC oder höher.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,2 (1H, d), 7,1 (1H, d), 4,4 (2H, q), 3,2 (4H, m), 3,0 (4H, m), 1,4 (3H, t).

Beispiel 6: Synthese von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3-brom-4- chlor-5-ethoxycarbonyl)phenylpiperazin

Man suspendierte 880 g (2,3 mol) 1-(3-Brom-4-chlor-5- ethoxycarbonyl)phenylpiperazinhydrochlorid in einer Mischung, die 500 g (5 mol) Triethylamin und 2000 ml Acetonitril umfaßte, worauf man 500 g Di-t-butylcarbonat unter Eiskühlung zutropfte. Nach dem Beenden des Zutropfens rührte man die resultierende Mischung eine weitere Stunde bei Raumtemperatur und konzentrierte dann. Man löste den erhaltenen Rückstand in Ethylacetat und wusch die erhaltene Lösung mit Wasser, trocknete und konzentrierte unter reduziertem Druck. Den erhaltenen Rückstand kristallisierte man aus Isopropylether um und erhielt 1 kg der Titelverbindung als farblose Kristalle.

Smp.: 115ºC.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,2 (28, d), 7,1 (1H, d), 4,4 (2H, q), 3,6 (4H, t), 3,2 (4H, t), 1,5 (9H, s), 1,4 (3H, t).

Beispiel 7: Synthese von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-[3-brom-4- chlor-5-(1-hydroxypropyl)]phenylpiperazin

Man löste 1 kg (2,23 mol) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3-brom-4- chlor-5-ethoxycarbonyl)phenylpiperazin in 4000 ml THF, worauf man 5,5 mol Ethylmagnesiumbromid unter Eiskühlung zutropfte. Die erhaltene Mischung wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf man eine gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung zugab. Die erhaltene Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Man wusch die organische Phase mit Wasser, trocknete und konzentrierte unter reduziertem Druck und erhielt 1 kg der Titelverbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,1 (1H, d), 7,05 (1H, d), 5,0 (1H, m), 3,6 (4H, t), 3,1 (4H, t), 1,6 (2H, m), 1,5 (9H, s), 1,0 (3H, t).

Beispiel 8: Synthese von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-[3-brom-4- chlor-5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin

Man löste 1 kg (2,3 mol) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-[3-brom-4- chlor-5-(1-hydroxypropyl)]phenylpiperazin in 2000 ml wasserfreiem Methylenchlorid, worauf man 425 g (2,6 mol) Diethylaminschwefeltrifluorid (DAST) bei -70ºC zutropfte. Nach Beendigung des Zutropfens rührte man die erhaltene Mischung weitere 30 Minuten und goß diese in Wasser. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Man wusch die Methylenchlorid-Phase mit Wasser, trocknete und konzentrierte unter reduziertem Druck. Den erhaltenen Rückstand reinigte man mit Silicagel-Säulenchromatographie (mit Ethylacetat und Hexan) und erhielt 900 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,1 (1H, d), 7,0 (1H, d), 5,7 (7H, m), 3,6 (4H, m), 3,2 (4H, m), 1,8 (2H, m), 1,5 (9H, m), 1,0 (3H, t).

Beispiel 9: Synthese von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-[3-(2- formylphenyl)-4-chlor-5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin

Man löste 174 g (0,4 mol) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-[3-brom-4- chlor-5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin, 114 g (0,6 mol) 2- (1,3,2-Dioxoborinan-2-yl)benzaldehyd (10), welcher in Synlett, (3), 207-210, 1992 beschrieben ist, 1 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 195 g (0,6 mol) Cäsiunncarbonat in 1000 ml DMF und hielt die erhaltene Lösung 3 Stunden bei 100ºC, um die Reaktion durchzuführen. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und dann in Wasser gegossen. Man extrahierte die resultierende Mischung mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Man reinigte den erhaltenen Rückstand durch Silicagel- Säulenchromatographie und kristallisierte aus einer Ethylacetat/Hexan-Mischung um, wobei man 165 g der Titelverbindung als farblose Kristalle erhielt.

Smp.: 135ºC.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 9,8 (1H, d), 8,0 (1H, m), 7,7 (1H, m), 7,5 (1H, m), 7,3 (1H, m), 7,1 (1H, d), 6,8 (1H, d), 5,8 (1H, m), 3,6 (4H, m), 3,2 (4H, m), 1,9 (2H, m), 1,5 (9H, s), 1,1 (3H, t).

Beispiel 10: Synthese von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-[3-(2- hydroxyiminomethylphenyl]-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin

Man löste 165 g (0,36 mol) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-[3-(2- formylphenyl)-4-chlor-5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin und 50 g (0,72 mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml einer wäßrigen 5 N-NaOH-Lösung, worauf man 200 ml Ethanol zugab. Man erhitzte die erhaltene Mischung 2 Stunden unter Rückfluß und kühlte danach und konzentrierte unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man 154 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhielt.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 8,0 (1H, m), 7,8 (1H, d), 7,6 (1H, m), 7,4 (1H, m), 7,2 (1H, m), 7,1 (1H, m), 6,7 (1H, m), 5,8 (1H, m), 3,6 (4H, m), 3,2 (4H, m), 1,9 (2H, m), 1,5 (9H, s), 1,1 (3H, t).

Beispiel 11: Synthese von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-[3-(2- cyanophenyl)-4-chlor-5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin

Man löste 154 g (0,32 mol) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-[3-(2- hydroxyiminomethylphenyl)-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin und 40 g N,N-Dimethylaminopyridin in einer Mischung, die 100 ml Essigsäureanhydrid und 100 ml Pyridin umfaßte. Man erhitzte die erhaltene Lösung auf 100ºC und hielt eine Stunde bei dieser Temperatur, um die Reaktion durchzuführen. Dann kühlte man die Reaktionsmischung und goß diese in eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Man extrahierte die resultierende Mischung mit Ethylacetat und erhielt 140 g der Titelverbindung als farblose Kristalle.

Smp.: 120ºC.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,8 (1H, d), 7,6 (1H, t), 7,5 (1H, t), 7,4 (1H, d), 7,1 (1H, d), 6,8 (1H, d), 5,9 (1H, m), 3,6 (4H, m), 3,2 (4H, m), 2,0 (2H, m), 1,5 (9H, s), 1,1 (3H, t).

Beispiel 12: Synthese von 1-[3-(2-Cyanophenyl)-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin

Man löste 140 g (0,3 mol) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-[3-(2- cyanophenyl)-4-chlor-5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin in einer Mischung, die 500 ml Trifluoressigsäureanhydrid und 500 ml. Chloroform umfaßte. Man rührte die erhaltene Lösung bei 0ºC 5 Stunden und destillierte, um das Lösungsmittel zu entfernen. Man kristallisierte den Rückstand aus Ethylacetat und Hexan um und erhielt 100 g der Titelverbindung als farblose Kristalle.

Smp.: 159ºC.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,8 (1H, d), 7,6 (1H, t), 7,5 (1H, t), 7,4 (18, d), 7,1 (1H, d), 6,8 (1H, d), 5,9 (1H, m), 3,5 (1H, b-s), 3,2 (4H, m), 3,0 (4H, m), 1,9 (2H, m), 1,1 (3H, t).

Beispiel 13: Synthese von 1-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-(2- cyanoghenyl)-4-chlor-5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin

Man löste 32,1 g (0,09 mol) 1-[3-(2-Cyanophenyl)-4-chlor-5- (1-fluorpropyl)]penylpiperazin, 12,5 g 2-Bromethanol und 20 g Triethylamin in 100 ml DMF. Man erhitzte die erhaltene Lösung auf 50ºC und hielt 24 Stunden bei dieser Temperatur, um die Reaktion durchzuführen. Man kühlte die Reaktionsmischung ab und verteilte dann zwischen Ethylacetat und Wasser. Die Ethylacetat-Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Den Rückstand reinigte man durch eine Silicagel-Säulenchromatographie (mit Methylenchlorid/Methanol) und erhielt 22 g der Titelverbindung als farbloses Öl. Dieses ölige Produkt trennte man mit einer optisch aktiven Säule, um eine Fraktion zu gewinnen, die einen positiven (+) Rotationswinkel aufwies.

Auf diese Weise erhielt man 10 g der optisch aktiven Titelverbindung als farbloses Öl. Dieses Produkt wurde mit Salzsäure behandelt, nm das Salz zu bilden. Man rekristallisierte das Produkt aus Methanol/Ether um und erhielt das Hydrochlorid der Titelverbindung als farblose Kristalle.

Smp. (Hydrochlorid): 244-245ºC.

[α]D = +6,3º (c = 1,03, MeOH) (Hydrochlorid)

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,8 (1H, d), 7,6 (1H, t), 7,5 (1H, t), 7,4 (1H, d), 7,1 (1H, d), 6,8 (1H, d), 5,8 (1H, m), 3,7 (2H, t), 3,3 (4H, m), 2,7 (4H, m), 2,6 (2H, t), 1,9 (2H, m), 1,1 (3H, t).

Beispiel 14: Synthese von 1-Ethyl-4-(3-brom-4-chlor-5- ethoxycarbonyl)phenylpiperazin

Man löste 347 g (1 mol) 1-(3-Brom-4-chlor-5- ethoxycarbonyl)phenylpiperazinhydrochlorid in 1000 ml DMF, worauf man 207 g (1,5 mol) Kaliumcarbonat und 120 g (1,1 mol) Ethylbromid zugab. Man rührte die erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur und gab dann Wasser zu. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man 338 g der Titelverbindung als farbloses Öl erhielt.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,2 (1H, d), 7,1 (1H, d), 4,4 (2H, q), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,4 (3H, t), 1,1 (3H, t).

Beispiel 15: Synthese von 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- ethoxycarbonyl]phenylpiperazin

Man löste 338 g (0,9 mol) 1-Ethyl-4-(3-brom-4-chlor-5- ethoxycarbonyl)phenylpiperazin und 136 g (1 mol) 2-Tolylborsäure [CH&sub3;C&sub6;H&sub4;B(OH)&sub3;] in 3000 ml DMF, worauf man 20 g Palladiumacetat, 55 g Triphenylphosphin und 35 g Triethylamin zugab. Man rührte die erhaltene Mischung bei 100ºC über Nacht, kühlte und verteilte zwischen Ethylacetat und Wasser. Die Ethylacetat-Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Man reinigte den erhaltenen Rückstand durch eine Silicagel- Säulenchromatographie (mit Methylenchlorid/Ethanol) und erhielt 221 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 8,0 (1H, s), 7,3-7,1 (4H, m), 6,8 (1H, d), 4,4 (2H, q), 3,2 (1H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,4 (3H, t), 1,2 (3H, t), 1,1 (3H, t).

Beispiel 16: Synthese von 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- aminirio]phenylpiperazin

Man löste 193 g (0,5 mol) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- ethoxycarbonyl]phenylpiperazin in einer Mischung die 100 ml 5 N NaOH und 500 ml Methanol umfaßte. Man rührte die erhaltene Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur und konzentrierte unter reduziertem Druck. Man löste den erhaltenen Rückstand in 300 ml. DMF, worauf man 61 g (0,6 mol) Triethylamin zugab. Man tropfte 65 g (0,6 mol) Ethylchlorcarbonat unter Eiskühlung zu der erhaltenen Mischung. Die so erhaltene Mischung rührte man dann 30 Minuten bei 0ºC, worauf man 39 g (0,6 mol) Natriumazid zugab. Die resultierende Mischung wurde einer zweistündigen Reaktion unterzogen und dann in Wasser gegossen, wobei weiße Kristalle ausfielen. Diese weißen Kristalle wurden durch Filtration zurückgewonnen und sofort in 50 G ml Toluol gelöst. Man erhitzte die erhaltene Lösung eine Stunde, worauf man 300 ml konzentrierte Salzsäure zugab. Man hielt die erhaltene Mischung durch einstündiges Erhitzen bei 100ºC, kühlte, stellte mit 8 N NaOH alkalisch ein und extrahierte mit Ethylacetat. Die Ethylacetat-Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Man reinigte den erhaltenen Rückstand durch eine Silicagel-Säulenchromatographie und erhielt 83 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,3-7,1 (4H, m), 6,3 (1H, m), 6,2 (1H, m), 4,0 (2H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,4 (2H, kq), 2,2 (3H, m), 1,1 (3H, m).

Beispiel 17: Synthese von 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- propansulfonylamino]phenylpiperazinhydrochlorid

Man löste 3,3 g (10 mmol) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- amino]phenylpiperazin in 5 ml Pyridin, worauf man 2,9 g (20 mmol) Propansulfonylchlorid zugab. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die Ethylacetat-Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Man reinigte den erhaltenen Rückstand durch eine Silicagel-Säulenchromatographie (mit Methylenchlorid/Ethanol) und erhielt 2,6 g der Titelverbindung als farbloses Öl. Dieses Öl behandelte man mit Salzsäure, um das Hydrochlorid zu bilden und rekristallisierte das Produkt aus Methanol/Ether um, wobei man die Titelverbindung als weiße Kristalle erhielt.

Smp.: 135ºC.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,3 (4H, m), 7,0 (1H, d), 6,8 (1H, m), 4,8 (1H, t), 4,4 (2H, d), 3,2 (4H, m), 2,9 (2H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, g), 2,1 (3H, s), 1,8 (2H, m), 1,1 (3H, t), 1,0 (3H, t).

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 17 hergestellt, abgesehen davon, daß man das Propansulfonylchlorid durch Ethansulfonylchlorid oder Butansulfonylchlorid ersetzte.

Beispiel 18: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- ethansulfonylamino]phenylpiperazin

Smp.: 155ºC.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,7-7,2 (48, m), 7,1 (1H, d), 6,6 (1H, m), 3,7 (2H, q), 3,3 (4H, m), 2,4 (2H, q), 2,1 (3H, s), 1,4 (3H, t), 1,2 (3H, t), 1,1 (3H, t).

Beispiel 19: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- butansulfonylamino]phenylpiperazin

Smp.: 175ºC.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,7-7,2 (4H, m), 7,1 (1H, d), 6,6 (1H, d), 3,2 (4H, m), 3,1 (2H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 2,1 (3H, s), 1,8 (2H, m), 1,4 (2H, m), 1,1 (3H, t), 0,9 (3H, t).

Die folgenden Verbindungen wurden als farblose Öle in Ausbeuten von 85 bzw. 90% auf ähnliche Weise wie Beispiel 13 hergestellt, abgesehen davon, daß man das 2-Bromethanol durch Methyliodid oder Ethyliodid ersetzte.

Beispiel 20: 1-Methyl-4-[3-(2-cyanophenyl)-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,8 (1H, d), 7,65 (1H, t), 7,5 (1H, t), 7,4 (1H, d), 7,1 (1H, d), 6,8 (1H, d), 5,8 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,4 (3H, s), 2,0 (2H, m), 1,1 (3H, t).

Beispiel 21: 1-Ethyl-4-[3-(2-cyanophenyl)-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,8 (1H, d), 7,6 (1H, t), 7,5 (1H, t), 7,0 (1H, d), 7,1 (1H, d), 6,8 (1H, d), 5,8 (1H, m), 3,3 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 2,0 (3H, m), 1,2 (3H, t), 1,1 (3H, t).

Die folgenden Verbindungen stellt man gemäß dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren her, abgesehen davon, daß man den 2- (1,3,2)-Dioxaborinan-2-yl)benzaldehyd durch 2-Chlorphenyl- 1,3,2-dioxaborinan ersetzte und dann das in den Beispielen 12 oder 13 beschriebene Verfahren durchführte.

Beispiel 22: 1-Methyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,5 (1H, m), 7,3 (2H, m), 7,2 (1H, m), 7,1 (1H, d), 6,8 (1H, s), 5,8 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,3 (3H, s), 2,0 (3H, m), 1,0 (3H, t).

Beispiel 23: 1-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-Chlor- 5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,5 (1H, m), 7,3 (2H, m), 7,2 (1H, m), 7,05 (1H, d), 6,8 (1H, d), 5,8 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 2,0 (2H, m), 1,2 (3H, t), 1,1 (3H, d-t).

Beispiel 24: 1-Ethyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-Chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,5-7,2 (4H, m), 7,1 (1H, d), 6,8 (1H, m), 5,8 (1H, m), 3,7 (4H, m), 3,2 (4H, m), 2,7 (4H, m), 2,6 (2H, m), 2,0 (2H, m), 1,6 (1H, b-s), 1,1 (3H, d-t).

Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie Beispiel 9 hergestellt, abgesehen davon, daß man den 2-(1,3,2-Dioxaborinan-2-yl)benzaldehyd durch 2-Tolyl-1,3,2- dioxaborinan ersetzte.

Beispiel 25: 1-Methyl-4-[3-(2-Tolyl)-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,3-7,2 (3H, m), 7,1 (1H, m), 7,0 (1H, d), 6,7 (1H, d), 6,85 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,3 (3H, s), 2,1 (3H, d), 1,9 (2H, m), 1,1 (3H, m).

Beispiel 26: 1-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,3-7,2 (3H, m), 7,1 (1H, m), 7,0 (1H, d), 6,7 (1H, d), 5,8 (1H, m), 3,7 (3H, t), 3,2 (4H, m), 2,7 (2H, t), 2,6 (2H, t), 2,1 (3H, d), 1,9 (2H, m), 1,1 (3H, m).

Beispiel 27: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4--chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,3-7,2 (3H, m), 7,1 (1H, m), 7,0 (1H, d), 6,7 (1H, d), 5,8 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 2,1 (3H, d), 1,9 (2H, m), 1,15 (3H, t), 1,05 (3H, m).

Die folgenden Verbindungen wurden zunächst auf die gleiche Weise wie Beispiel 14 hergestellt, abgesehen davon, daß man das Ethylbromid durch Methyliodid ersetzte, und dann in der gleichen Weise wie Beispiel 15, wobei 2-Tolylborsäure verwendet oder durch 2-Chlorborsäure ersetzt wurde.

Beispiel 28: 1-Methyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- ethansulfonylamino]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,3 (4H, m), 7,1 (1H, d), 6,6 (1H, d), 3,3 (4H, m), 3,2 (2H, q), 2,6 (4H, m), 2,4 (3H, s) , 2,1 (3H, s), 1,4 (3H, t).

Beispiel 29: 1-Methyl-4-[3-(2-tolyl)-4-Chlor-5- propansulfonylamino]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,5 (1H, m), 7,4-7,2 (4H, m), 6,5 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,4 (3H, s), 1,2 (3H, m).

Beispiel 30: 1-Methyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- butansulfonylamino]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,3 (4H, m), 7,1 (1H, d), 6,6 (1H, m), 3,2 (4H, m), 3,1 (2H, m), 2,6 (4H, m), 2,3 (3H, s), 2,1 (3H, s), 1,8 (2H, m), 1,4 (2H, m), 0,9 (3H, t).

Beispiel 31: 1-Ethyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-Chlor-5- ethansulfonylamino]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,7 (2H, m), 7,2-7,5 (4H, m), 6,6 (1H, d), 3,3 (4H, m), 3,1 (2H, q), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,4 (3H, t), 1,1 (3H, t).

Beispiel 32: 1-Ethyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-Chlor-5- propansulfonylamino]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,5 (1H, m), 7,4 (2H, m), 7,3 (1H, m), 7,0 (1H, d), 6,8 (1H, d), 3,8 (2H, m), 3,6 (4H, m), 3,2 (2H, m), 3,1 (4H, m), 1,7 (2H, q), 1,2 (3H, t), 0,9 (3H, t),

Beispiel 33: 1-Ethyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-Ohlor-5- butansulfonylamino]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,7-7,2 (5H, m), 6,6 (1H, m), 3,2 (4H, m), 3,1 (2H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,8 (2H, m), 1,4 (2H, m), 1,1 (3H, t), 0,9 (3H, t).

Beispiel 34: 1-Methyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-5- ethansulfonylamino]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,5 (1H, m), 7,4-7,2 (4H, m), 6,8 (1H, b-s), 6,6 (1H, d), 3,25 (4H, m), 3,2 (2H, q), 2,8 (4H, m), 2,4 (3H, s), 1,4 (3H, t).

Beispiel 35: 1-Methyl-4-[3-(2-chlorpheriyl)-4-Chlor-5- propansulfonylamino]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,5 (1H, m), 7,4-7,2 (4H, m), 6,6 (1H, d), 3,2 (4H, m), 3,1 (2H, m), 2,6 (4H, m), 2,4 (3H, s), 1,2 (3H, m), 1,0 (3H, t).

Beispiel 36: 1-Methyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-5- butansulfonylamino]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,5 (1H, m), 7,4-7,2 (4H, m), 6,6 (1H, m), 3,2 (4H, m), 3,1 (2H, m), 2,6 (4H, m), 2,4 (3H, s), 1,8 (2H, m), 1,4 (2H, m), 0,9 (3H, t).

Beispiel 37: Synthese von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3,5-dibrom- 4-methoxy)phenylpiperazin

Man stellte 440 g der Titelverbindung aus 350 g 1-(3,5-Dibrom-4-methoxy)phenylpiperazin auf ähnliche Weise wie für Beispiel 6 beschrieben her.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,0 (2H, m), 3,8 (3H, s), 3,5 (4H, m), 3,0 (4H, m), 1,2 (9H, s).

Beispiel 38: Synthese von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3-brom-4- methoxy-5-ethansulfonyl)phenylpiperazin

Man löste 440 g (0,97 mol) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3,5- dibrom-4-methoxy)phenylpiperazin in 200 ml THF, worauf man 1,2 Äquivalente n-Butyllithium bei -78ºC zutropfte. Man rührte die erhaltene Mischung, so wie sie war, über 30 Minuten. Dann wurde Schwefeldioxidgas eine Stunde lang in die resultierende Mischung eingeblasen, worauf man 1,2 Äquivalente Ethyliodid zugab. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gebracht und dann zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, worauf man 250 g der Titelverbindung erhielt.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,4 (1H, m), 7,3 (1H, m), 4,0 (3H, s), 3,6 (4H, m), 3,4 (2H, q), 3,2 (4H, m), 1,5 (9H, s), 1,2 (3H, t).

Beispiel 39: Synthese von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-[3-(4- fluorphenyl)-4-methoxy-5-ethansulfonyl]phenylpiperazin

Man stellte 250 g der Titelverbindung aus 440 g 1-(t- Butoxycarbonyl)-4-(3-brom-4-methoxy-5- ethansulfonyl)phenylpiperazin auf ähnliche Weise wie für Beispiel 9 beschrieben her.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, m), 7,4 (1H, m), 7,2 (2H, m), 7,0 (1H, m), 3,6 (4H, m), 3,5 (2H, q), 3,4 (3H, s), 3,2 (4H, m), 1,5 (9H, s), 1,3 (3H, t).

Beispiel 40: Synthese von 1-Ethyl-4-[3-(4-fluorphenyl)-4- methoxy-5-ethansulfonyl]phenylpiperazin

Man stellte 180 g der Titelverbindung aus 250 g 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-[3-(4-fluorphenyl)-4-methoxy-5- ethansulfonyl]phenylpiperazin auf ähnliche Weise wie für Beispiel 12 oder 13 beschrieben her.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, m), 7,4 (1H, m), 7,2 (2H, m), 7,05 (1H, m), 3,5 (2H, q), 3,4 (3H, s), 3,3 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,3 (3H, t), 1,1 (3H, t).

Beispiel 41: Synthese von 1-[3-Brom-4-chlor-5-(1- hydroxypropyl)]phenylpiperazin

Man löste 41,7 g (0,1 mol) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-[3-brom-4- chlor-5-(1-hydroxypropyl)]phenylpiperazin in 100 ml 10%iger Salzsäure/Ethanol. Man rührte die erhaltene Lösung einen ganzen Tag und eine Nacht bei Raumtemperatur und destillierte dann, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der erhaltene Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung verteilt. Man entwässerte die organische Phase und destillierte, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei man 30 g der Titelverbindung als farbloses Öl (in einer Ausbeute von 95%) erhielt.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,1 (2H, m), 5,0 (1H, m), 3,3 (9H, m), 3,1 (4H, m), 1,7 (2H, m), 1,0 (3H, t).

Beispiel 42: Synthese von 1-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-brom-4- chlor-5-(1-hydroxypropyl)]phenylpiperazin

Man löste 30 g (0,095 mol) 1-[3-Brom-4-chlor-5-(1- hydroxypropyl)]phenylpiperazin in 100 ml trockenem DMF, worauf man 20 g Kaliumcarbonat und 12,5 g (0,1 mol) Bromethanol zugab. Man rührte die erhaltene Mischung einen ganzen. Tag und eine Nacht bei 50ºC und verteilte dann zwischen Ethylacetat und Wasser. Die organische Phase wurde entwässert und unter reduziertem Druck konzentriert. Man reinigte den Rückstand durch eine Säulenchromatographie (mit Methylenchlorid/Methanol) und erhielt 17,1 g der Titelverbindung als farbloses Öl (in einer Ausbeute von 50%).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,1 (2H, m), 5,0 (1H, m), 3,6 (2H, m), 3,2 (4H, m), 2,7 (4H, m), 2,6 (2H, m), 1,7 (2H, m), 1,0 (3H, t).

Beispiel 43: Synthese von 1-[3-Brom-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin

Man löste 38 g (0,09 mol) des in Beispiel 8 hergestellten 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-[3-brom-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin in 10%iger Salzsäure/Ethanol. Man rührte die erhaltene Lösung einen ganzen Tag und Nacht bei Raumtemperatur und destillierte dann, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde entwässert und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei man 28,9 g der Titelverbindung als farbloses Öl (in einer Ausbeute von 100%) erhielt.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,1 (1H, d), 7,0 (1H, d), 5,7 (7H, m), 3,2 (4H, m), 3,1 (4H, m), 1,9 (2H, m), 1,0 (3H, t).

Beispiel 44: Synthese von 1-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-brom-4- chlor-5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin

Man löste 28,9 g (0,09 mol) 1-[3-Brom-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin in 50 ml trockenem DMF, worauf man 18,6 g (0,135 mol) Kaliumcarbonat und 12,5 g (0,1 mol) Bromethanol zugab. Man rührte die erhaltene Mischung bei 50ºC einen ganzen Tag und eine ganze Nacht. Man gab Ethylacetat und Wasser zu, um die Reaktionsmischung zu verteilen. Die organische Phase wurde entwässert und unter reduziertem Druck konzentriert. Man reinigte den erhaltenen Rückstand durch eine Säulenchromatographie (mit Methylenchlorid/Methanol) und erhielt 22,8 g der Titelverbindung als farbloses Öl (in einer Ausbeute von 70%).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,1 (1H, d), 7,0 (1H, d), 5,7 (1H, m), 3,6 (2H, m), 3,2 (4H, m), 2,7 (4H, m), 2,6 (2H, m), 1,9 (2H, m), 1,0 (3H, t).

Die folgenden Verbindungen stellte man jeweils auf ähnliche Weise wie zuvor beschrieben her.

Beispiel 45: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- chlormethyl)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,55 (2H, m), 7,45 (2H, m), 7,4 (1H, m), 7,1 (1H, m), 6,95 (1H, m), 4,75 (2H, s), 3,7 (4H, m), 3,3 (3H, s), 3,2-3,0 (6H, m), 1,25 (3H, t).

Beispiel 46: 1-Ethyl-4-{3-phenyl-4-methoxy-5-[1-fluor-(4- phentenyl)]}phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, d), 7,4 (3H, m), 7,0 (1H, s), 6,9 (1H, s), 5,9 (1H, m), 5,8 (1H, m), 5,0 (2H, m), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 2,2 (4H, m), 1,1 (3H, t).

Mass: MH&spplus; 383.

Beispiel 47: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1- fluorbutyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, d), 7,4 (3H, m), 7,0 (1H, d), 6,8 (1H, d), 5,8 (1H, m), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,9 (2H, m), 1,5 (2H, m), 1,1 (3H, t), 1,0 (3H, t).

Beispiel 48: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1- fluorpentyl)]phenylpiparazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, d), 7,4 (3H, m), 7,0 (1H, d), 6,8 (1H, d), 5,8 (1H, m), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 2,0 (2H, m), 1,4 (4H, m), 1,1 (3H, t), 0,9 (3H, t).

Beispiel 49: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-(1- fluorbutyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,3-7,1 (5H, m), 6,7 (1H, d), 5,8 (ZH, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 2,1 (3H, d), 1,9 (2H, m), 1,6 (4H, m), 1,1 (3H, t), 1,0 (3H, t).

Beispiel 50: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-fluor-5-(1- fluorbutyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,2 (4H, m), 7,0 (1H, m), 6,7 (1H, m), 5,8 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 2,2 (3H, s), 1,8 (4H, m), 1,1 (3H, t), 1,0 (3H, t).

Mass: MH&spplus; 373.

Beispiel 51: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-(1-fluor-3- methylbutyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,3-7,0 (5H, m), 6,7 (1H, d), 5,9 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,4 (2H, q), 2,1 (3H, m), 2,0-1,6 (3H, m), 1,1 (3H, m), 1,0 (6H, d-t).

Mass: MH&spplus; 403.

Beispiel 52: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-4-(1- fluorethyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,3-7,1 (5H, m), 6,7 (1H, m), 6,0 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 2,1 (3H, m), 1,6 (3H, m), 1,1 (3H, t).

Mass: MH&spplus; 361.

Beispiel 53: 1-Methyl-4-[3-(2-tolyl)-4-Chlor-5-(1- fluorhutyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,3 (3H, m), 7,1 (2H, m), 6,7 (1H, m), 5,8 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,4 (3H, s), 2,1 (3H, d), 1,9 (2H, m), 1,6 (2H, m), 1,0 (3H, m).

Beispiel 54: 1-Ethyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-5-(1- fluorbutyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,3 (4H, m), 7,1 (1H, m), 6,8 (iM, m), 5,8 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,9 (2H, m), 1,6 (2H, m), 1,1 (3H, t), 1,0 (3H, t).

Beispiel 55: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-Chlor-5-(1,1- difluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,4-7,1 (5H, m), 6,8 (1H, d), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5-2,3 (4H, m), 2,1 (3H, s), 1,1 (3H, t), 1,0 (3H, t).

Beispiel 56: 1-Ethyl-4-(3,5-diphenyl-4- methoxy)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (4H, m), 7,4 (4H, m), 7,35 (2H, m), 6,9 (2H, s), 3,25 (4H, m), 3,0 (3H, s), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,1 (3H, t).

Beispiel 57: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,5 (2H, m), 7,4 (2H, m), 7,3 (1H, m), 7,0 (1H, m), 6,9 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 1,1 (3H, t).

Beispiel 58: 1-Ethyl-4-(3,5-diphenyl-4- hydroxy)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (4H, m), 7,45 (4H, m), 7,4 (2H, m), 6,9 (2H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 1,1 (3H, t).

Beispiel 59: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- propyl)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, d), 7,4 (2H, m), 7,3 (1H, m), 6,8 (2H, m), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,6 (2H, t), 2,5 (2H, q), 1,6 (2H, m), 1,15 (3H, t), 1,0 (3H, t).

Beispiel 60: 1-Ethyl-4-(3,5-diphenyl-4- isopropoxy)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (4H, d), 7,4 (4H, m), 7,3 (2H, m), 6,9 (2H, s), 3,4 (1H, m), 3,25 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,1 (3H, t), 1,6 (6H, d).

Beispiel 61: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-isopropoxy)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (4H, d), 7,4 (2H, m), 7,3 (1H, m), 7,0-6,0 (3H, m), 4,2 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 1,2 (3H, t).

Beispiel 62: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-hydroxy)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,5 (4H, m), 7,4 (1H, m), 6,9 (2H, m), 6,85 (1H, m), 3,15 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,1 (3H, t).

Beispiel 63: 1-Ethyl-4-[2-methoxy-3-phenyl-5-(3- hydroxypropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,60 (2H, d), 7,40 (2H, m), 7,35 (1H, m), 6,8 (2H, s), 3,6 (2H, t), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,8 (2H, t), 2,6 (5H, m), 2,5 (2H, q), 1,9 (2H, m), 1,15 (3H, t).

Beispiel 64: 1-(2-Hydroxyethyl)-4-(3,5-diphenyl-4- methoxy)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (4H, m), 7,4 (4H, m), 7,35 (2H, m), 6,9 (2H, s), 3,65 (2H, m), 3,2 (4H, m), 3,1 (3H, s), 2,7 (4H, m), 2,6 (2H, t).

Beispiel 65: 1-Ethyl-4-[3-(4-fluorphenyl)-4-methoxy-5- propyl)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, m), 7,1 (2H, m), 6,75 (2H, m), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 1,65 (2H, m), 1,1 (3H, t), 1,0 (3H, t).

Beispiel 66: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2- hydroxyethyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, m), 7,4 (2H, m), 7,35 (1H, m), 6,8 (2H, m), 3,8 (2H, t), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 3,1 (2H, t), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,1 (3H, t).

Beispiel 67: 1-Ethyl-4-[2-methoxy-3-phenyl-5-(2- hydroxyethyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, m), 7,4 (2H, m), 7,35 (1H, m), 6,8 (2H, s), 3,9 (2H, t), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,9 (2H, t), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, m), 1,1 (3H, t).

Beispiel 68: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(3- methoxypropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, d), 7,4 (2H, t), 7,3 (1H, m), 6,8 (2H, m), 3,45 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,20 (4H, m), 2,7 (2H, t), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,9 (2H, m), 1,1 (3H, t).

Beispiel 69: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(3- methoxymethoxypropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, d), 7,4 (2H, m), 7,35 (1H, m), 6,8 (2H, m), 3,6 (2H, t), 3,4 (3H, s), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,8 (2H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 2,0 (2H, m), 1,1 (3H, t).

Beispiel 70: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- ethyl)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, d), 7,4 (2H, m), 7,35 (1H, m), 6,8 (2H, m), 3,3 (3H, 5), 3,2 (4H, m), 2,7 (2H, q), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,25 (3H, t), 1,1 (3H, t).

Beispiel 71: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(3- cyanopropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, d), 7,4 (2H, m), 7,35 (1H, m), 6,8 (2H, m), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,8 (2H, t), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 2,4 (2H, t), 2,0 (2H, m), 1,1 (3H, t).

Beispiel 72: 1-(2-Fluorethyl)-4-[3-(4-fluorphenyl)-4-methoxy- 5-propyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, m), 7,1 (2H, m), 6,75 (2H, m), 4,6 (2H, d-t), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,7 (4H, m), 2,7 (2H, m), 1,7 (2H, m), 1,0 (3H, t).

Beispiel 73: 1-Ethyl-4-[3-(4-methoxyphenyl)-4-methoxy-5- propyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,5 (2H, m), 6,95 (2H, m), 6,75 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 1,7 (2H, m), 1,1 (3H, t), 1,0 (3H, t).

Beispiel 74: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- methoxycarbonyl)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, d), 7,4 (2H, m), 7,3 (1H, m), 7,0 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,4 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 25 (2H, q), 1,1 (3H, t).

Beispiel 75: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2- hydroxypropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, d), 7,4 (2H, m), 7,35 (1H, m), 6,8 (2H, s), 4,1 (1H, m), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 3,0 (1H, b-s), 2,8 (2H, m), 2,6 (4H, m), 2,4 (2H, q), 1,25 (3H, d), 1,1 (3H, t).

Beispiel 76: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2- fluorethyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, d), 7,4 (2H, m), 7,35 (1H, m), 6,8 (2H, m), 4,75 (2H, t), 4,6 (2H, t), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 3,1 (2H, t), 3,05 (2H, t), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,15 (3H, t).

Beispiel 77: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(3- fluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, d), 7,4 (2H, m), 7,35 (1H, m), 6,8 (2H, s), 4,6 (2H, t), 4,45 (2H, t), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,8 (2H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (H, q), 2,05 (2H, m), 1,15 (3H, t).

Beispiel 78: 1-Ethyl-4-[3-(4-fluorphenyl)-4-methoxy-5- isopropyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,55 (2H, m), 7,1 (2H, m), 6,8 (1H, m), 6,7 (1H, m), 3,4 (1H, m), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,25 (6H, s), 1,1 (3H, t).

Beispiel 79: 1-Ethyl-4-[3-(4-fluorphenyl)-4-methoxy-6- isopropyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,55 (2H, m), 7,4 (1H, m), 7,1 (2H, m), 6,85 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,6 (1H, m), 2,9 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,55 (4H, b-s), 1,25 (6H, d), 1,1 (3H, t).

Beispiel 80: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1- hydroxyisopropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, d), 7,4 (2H, m), 7,35 (1H, m), 6,95 (1H, m), 6,8 (1H, m), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 1,6 (6H, s), 1,1 (3H, t).

Beispiel 81: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1- butoxypropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, m), 7,4 (2H, m), 7,35 (1H, m), 7,0 (1H, d), 6,8 (1H, m), 4,6 (1H, m), 3,4 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,75 (2H, m), 1,6 (2H, m), 1,4 (2H, m), 1,1 (3H, t), 1,0 (3H, t), 0,9 (3H, t).

Beispiel 82: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- propionyl)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,55 (2H, m), 7,4 (3H, m), 7,0 (2H, m), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 3,0 (2H, q), 2,6 (4H, m), 3,42 (2H, q), 1,2 (3H, t), 1,1 (3H, t).

Beispiel 83: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1- hydroxypropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,5 (2H, m), 7,35 (3H, m), 7,0 (1H, m), 6,7 (1H, m), 4,9 (1H, m), 4,0 (1H, b-s), 3,25 (3H, s), 3,2-3,0 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, m), 1,8 (2H, m), 1,1 3H, t), 1,0 (3H, t).

Beispiel 84: 1-Ethyl-4-[3-(2-fluorphenyl)-4-methoxy-5- propyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,4-7,3 (2H, m), 7,2-7,1 (2H, m), 6,8 (1H, d), 6,7 (1H, d), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (6H, m), 2,5 (2H, q), 1,7 (2H, m), 1,15 (3H, t), 1,0 (3H, t).

Beispiel 85: 1-Ethyl-4-[3-(4-trifluormethylphenyl)-4-methoxy- 5-propyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,7 (4H, zu), 6,8 (1H, m), 6,7 (1H, m), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,8 (6H, m), 2,45 (2H, q), 1,7 (2H, m), 1,15 (3H, t), 1,0 (3H, t).

Beispiel 86: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1- fluorisopropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,55 (2H, m), 7,4 (3H, m), 7,1 (1H, d), 6,8 (1H, d), 3,2 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,8 (6H, d), 1,15 (3H, t).

Beispiel 87: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2- hydroxyisopropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, d), 7,4 (2H, t), 7,35 (1H, m), 6,8 (2H, m), 3,75 (2H, d), 3,4 (1H, m), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,95 (2H, m), 1,6 (2H, m), 1,3 (3H, d), 1,1 (3H, t).

Beispiel 88: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1- fluorpropyl)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, m), 7,4 (3H, m), 7,0 (1H, m), 6,85 (1H, m), 5,75 (1H, m), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 2,0 (2H, m), 1,15 (3H, t), 1,05 (3H, t).

Beispiel 89: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- cyano)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,5 (2H, m), 7,4 (3H, m), 7,1 (1H, d), 7,1 (1H, d), 3,6 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,1 (3H, t).

Beispiel 90: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2- füranyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, m), 7,5-7,3 (5H, m), 7,0 (1H, d), 6,8 (1H, d), 6,5 (1H, d), 3,3 (3H, s), 5,25 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,2 (3H, t).

Beispiel 91: 1-Ethyl-4-[3-(2,4-difluorphenyl)-4-methoxy-5- propyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,4 (1H, m), 7,0-6,9 (2H, m), 6,8 (1H, m), 6,65 (1H, m), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (6H, m), 2,5 (2H, q), 1,7 (2H, m), 1,15 (3H, t), 1,0 (3H, t).

Beispiel 92: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- phenylacetyl)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, d), 7,45-7,2 (8H, m), 7,0 (2H, s), 4,35 (2H, s), 3,35 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, m), 1,1 (3H, t).

Beispiel 93: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(4- fluorphenyl)acetyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, d), 7,4 (3H, m), 7,25 (2H, m), 7,0 (4H, m), 4,3 (2H, s), 3,35 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 1,1 (3H, t).

Beispiel 94: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1- hydroxyphenethyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, m), 7,4-7,2 (8H, m), 7,0 (1H, m), 6,8 (1H, m), 5,2 (1H, m), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 3,0 (1H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,1 (3H, t).

Beispiel 95: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2- tetrahydrofuranyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, m), 7,4 (2H, t), 7,35 (1H, t), 7,0 (1H, s), 6,8 (1H, s), 5,2 (1H, t), 4,1 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, m), 2,0 (2H, m), 1,8 (2H, m), 1,15 (3H, t).

Beispiel 96: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1- fluorphenethyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, d), 7,4-7,2 (8H, m), 6,95 (1H, m), 6,85 (1H, m), 6,0 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,1 (3H, t).

Beispiel 97: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2- pyridyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 8,7 (1H, m), 7,8 (1H, d), 7,7 (1H, t), 7,6 (2H, d), 7,4 (2H, t), 7,35 (1H, m), 7,3 (1H, d), 7,0 (1H, d), 3,3 (4H, m), 3,2 (3H, s), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,1 (3H, t).

Beispiel 98: 1-Ethyl-4-{3-phenyl-4-methoxy-5-[4-fluor-(1- hydroxyimono)phenethyl]}phenylpiperazin

¹H-NMF (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,55 (2H, m), 7,4 (3H, m), 7,1 (2H, m), 6,9 (2H, m), 6,7 (2H, m), 4,2 (2H, s), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,65 (4H, m), 2,5 (2H, m), 1,2 (3H, t).

Beispiel 99: 1-Ethyl-4-{3-phenyl-4-methoxy-5-[1-fluor-2-(2- pyridyl)ethyl]}phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 8,6 (1H, m), 7,6 (3H, m), 7,4 (2H, m), 7,35 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,05 (1H, d), 6,9 (1H, m), 6,25 (1H, m), 3,4 (2H, m), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,15 (3H, t).

Beispiel 100: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1- propenyl)]phenyl]phenylpiperazingydrochlorid

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,95 (1H, m), 7,6 (1H, m), 7,5 (2H, m), 7,4 (3H, m), 6,7 (1H, d), 6,45 (1H, m), 4,75 (2H, t), 4,3 (2H, m), 3,7 (4H, m), 3,4 (3H, s), 3,2 (2H, m), 2,0 (3H, d), 1,5 (3H, t).

Beispiel 101: 1-Ethyl-4-[3-(3-fluorphenyl)-4-methoxy-5- propyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,4-7,2 (3H, m), 7,0 (1H, m), 8,75 (2H, m), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (6H, m), 2,45 (2H, q), 1,7 (2H, m), 1,1 (3H, t), 1,0 (3H, t).

Beispiel 102; 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- hydroxymethyl)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, m), 7,4 (3H, m), 6,9 (1H, m), 6,8 (1H, m), 4,7 (2H, s), 3,35 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,65 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,2 (3H, t).

Beispiel 103: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(4- pyridyl)acetyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 8,6 (2H, m), 7,6 (2H, m), 7,4 (3H, m), 7,2 (2H, d), 7,05 (2H, m), 4,4 (2H, s), 3,35 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,1 (3H, t).

Beispiel 104: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- methansulfinyl)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, d), 7,4 (4H, m), 6,95 (1H, d), 3,35 (3H, s), 3,3 (4H, m), 2,9 (3H, s), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,05 (3H, t).

Beispiel 105: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4--methoxy-5- ethansulfinyl)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, m), 7,4 (3H, m), 7,3 (1H, m), 6,95 (1H, m), 3,35 (3H, s), 3,3 (4H, m), 3,15 (2H, m), 2,9 (2H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, m), 1,3 (3H, t), 1,15 (3H, t).

Beispiel 106: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- formyl)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 10,43 (1H, s), 7,34-7,6 (5H, m), 7,17 (2H, m), 3,46 (3H, s), 3,40 (4H, m), 2,81 (4H, m), 2,66 (2H, q), 1,25 (3H, t).

Beispiel 107: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1,3-dioxan-2- yl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,3-7,54 (5H, m), 7,18 (1H, d), 6,89 (1H, d), 5,85 (1H, s), 4,28 (2H, d-d), 4,04 (2H, d-t), 3,34 (3H, s), 3,25 (4H, m), 2,62 (4H, m), 2,51 (2H, q), 2,25 (1H, m), 1,45 (1H, m), 1,15 (3H, t).

Beispiel 108: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- cyclopropanacetyl)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, d), 7,4 (3H, m), 7,0 (2H, m), 5,9 (1H, m), 5,1 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,2 (4H, m), 3,15 (2H, t), 2,6 (4H, m), 2,45 (4H, m), 1,1 (3H, t).

Beispiel 109: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2- pyridylcarbonyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 8,7 (1H, m), 8,05 (1H, d), 7,85 (1H, m), 7,6 (2H, m), 7,4 (3H, m), 7,35 (1H, m), 7,05 (1H, m), 7,0 (1H, m), 3,2 (4H, m), 3,1 (3H, s), 2,66 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,1 (3H, t).

Beispiel 110: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- amino)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, m), 7,4-7,3 (3H, m), 6,35 (1H, m), 6,3 (1H, m), 3,9 (2H, b-s), 3,7 (2H, q), 3,35 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 1,2 (3H, t), 1,1 (3H, t).

Beispiel 111: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2- ethoxycarbonylethyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,3-7,59 (5H, m), 6,78 (2H, m), 4,14 (2H, q), 3,30 (3H, s), 3,21 (4H, m), 2,97 (2H, t), 2,65 (2H, t), 2,62 (4H, m), 2,50 (2H, q), 1,25 (3H, t), 1,14 (3H, t).

Beispiel 112: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2- pyridyl)hydroxymethyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 8,6 (1H, m), 7,65 (1H, t), 7,6 (2H, m), 7,4 (3H, m), 7,35 (1H, m), 7,2 (1H, m), 6,9 (1H, m), 6,8 (1H, m), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,55 (4H, m), 2,4 (28, q), 1,1 (3H, t).

Beispiel 113: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-5-propyl-6- methoxy)phenylpiperazinhydrochlorid

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 13,5 (1H, b-s), 8,05 (1H, m), 7,6 (2H, m), 7,5 (1H, s), 7,45 (2H, t), 7,4 (1H, t), 4,8 (2H, m), 4,4 (2H, b-s), 4,2 (3H, s), 3,8 (2H, d), 3,6 (2H, d), 3,25 (2H, b-s), 2,8 (2H, t), 1,75 (2H, m), 1,6 (3H, b-s), 1,0 (3H, t).

Beispiel 114: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2- acetylethyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,30-7,59 (5H, m), 6,75 (2H, s), 3,28 (3H, s), 3,19 (4H, m), 2,89 (2H, m), 2,82 (2H, m), 2,61 (4H, m), 2,47 (2H, q), 2,17 (3H, s), 1,12 (3H, t).

Beispiel 115: 1-Ethyl-4-{3-phenyl-4-methoxy-5-[1-(2- pyridylmethoxy)propyl]}phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 8,7 (1H, d), 8,2 (1H, t), 7,85 (1H, d), 7,6 (1H, t), 7,5 (2H, m), 7,4 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,1 (1H, s), 6,8 (1H, s), 4,8 (3H, m), 3,6 (6H, m), 3,25 (3H, s), 3,15 (2H, q), 3,0 (2H, m), 1,9 (2H, m), 1,5 (3H, t), 1,0 (3H, t).

Beispiel 116: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-methoxy-5- propyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,18-7,25 (4H, m), 6,78 (1H, d), 6,59 (1H, d), 3,24 (3H, s), 3,18 (4H, m), 2,58-2,62 (6H, m), 2,48 (2H, q), 2,19 (3H, s), 1,66 (2H, m), 1,13 (3H, t), 0,99 (3H, t).

Beispiel 117: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- propylamino)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, m), 7,4 (2H, t), 7,3 (1H, m), 6,25 (1H, d), 6,2 (1H, d), 4,3 (1H, b-s), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 3,1 (2H, t), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,7 (2H, m), 1,1 (3H, t), 1,0 (3H, t).

Beispiel 118: 1-(3-Phenyl-4-hydroxy-5- phenylacetyl)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,55 (2H, d), 7,4-7,25 (5H, m), 4,35 (2H, s), 3,2 (8H, m).

Beispiel 119: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- benzylsulfinyl)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, d), 7,5-7,35 (4H, m), 7,25 (2H, m), 7,1 (2H, m), 6,9 (2H, m), 4,2 (2H, q), 3,4 (3H, s), 3,1 (4H, m), 2,55 (4H, m), 2,45 (2H, q), 1,1 (3H, t).

Beispiel 120: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- benzolsulfonylamino)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,8 (2H, m), 7,6-7,3 (8H, m), 7,2 (1H, d), 6,6 (1H, d), 3,2 (4H, m), 2,9 (3H, s), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,55 (3H, t).

Beispiel 121: 1-Ethyl-4-{3-phenyl-4-methoxy-5-[1-fluor-2-(4- pyridyl)ethyl]}phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 8,5 (2H, d), 7,6 (2H, m), 7,4 (2H, m), 7,35 (1H, m), 7,2 (2H, d), 6,85 (2H, m), 5,95 (1H, m), 3,2 (3H, s), 3,15 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,4 (2H, q), 1,1 (3H, t).

Beispiel 122: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(N- ethansulfonyl-N-methylamino)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (1H, m), 7,5 (2H, m), 7,4 (3H, m), 6,8 (1H, d), 3,7 (2H, m), 3,4 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,25 (3H, t), 1,15 (3H, t).

Beispiel 123: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- ethylaminosulfonyl)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,55 (2H, d), 7,4 (4H, m), 7,0 (1H, d), 5,0 (1H, t), 3,4 (3H, s), 3,25 (4H, m), 3,05 (2H, q), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,15 (3H, t).

Beispiel 124: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- aminosulfonyl)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,55 (2H, d), 7,4 (4H, m), 7,0 (1H, d), 5,4 (2H, s), 3,4 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 1,1 (3H, s).

Beispiel 125: 1-(3-Phenyl-4-methoxy-5- phenyiacetyl)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, d), 7,5-7,2 (8H, m), 7,0 (2H, s), 4,4 (2H, s), 3,35 (3H, s), 3,1 (4H, m), 3,0 (4H, m).

Beispiel 126: 1-Benzyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- phenylacetyl)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, d), 7,45-7,2 (8H, m), 7,0 (2H, s), 4,35 (2H, s), 3,6 (2H, s), 3,35 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m).

Beispiel 127: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,4 (5H, m), 7,05 (1H, d), 6,8 (1H, d), 5,8 (1H, m), 3,25 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 2,0 (2H, m), 1,15 (3H, t), 1,05 (3H, t).

Beispiel 128: 1-(2-Hydroxyethyl)-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- phenylacetyl)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, d), 7,5-7,2 (8H, m), 7,0 (2H, s), 4,4 (2H, s), 3,65 (2H, t), 3,35 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,65 (4H, m), 2,6 (2H, t).

Beispiel 129: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-5-(1- fluorprogyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, d), 7,4 (2H, m), 7,35 (1H, m), 7,05 (1H, s), 6,9 (1H, s), 5,4 (1H, m), 3,3 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 2,0 (2H, m), 1,15 (3H, t), 1,0 (3H, t).

Beispiel 130: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-5-propionyl)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, d), 7,6-7,3 (7H, m), 3,35 (4H, m), 3,0 (2H, q), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,2 (3H, t), 1,1 (3H, t).

Beispiel 131: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-Chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 12,9 (1H, b-s), 7,4-7,2 (3H, m), 7,1 (2H, m), 6,8 (1H, s), 5,8 (1H, m), 3,8-3,6 (6H, m), 3,2 (2H, b-s), 3,0 (2H, b-s), 2,1 (3H, d), 1,9 (2H, m), 1,5 (3H, t), 1,05 (3H, t).

Beispiel 132: 1-Ethyl-4-[3-(2-methoxyphenyl)-4-methoxy-5- propyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,3 (2H, m), 7,0 (2H, m), 6,75 (2H, m), 3,8 (3H, s), 3,3 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (6H, m), 2,45 (2H, q), 1,7 (2H, m), 1,15 (3H, t), 1,0 (3H, t).

Beispiel 133: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- ethansulfonyl)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, d), 7,4 (4H, m), 7,1 (1H, d), 3,5 (2H, q), 3,4 (3H, s), 3,25 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,3 (3H, t), 1,1 (3H, t).

Beispiel 134: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- dimethylaminosulfonyl)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, d), 7,5-7,3 (4H, m), 7,0 (1H, d), 3,4 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,95 (6H, s), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,15 (3H, t).

Beispiel 135: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1- pyrrolidinylsulfonyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,55 (2H, m), 7,4 (4H, m), 7,0 (1H, d), 3,45 (4H, m), 3,4 (3H, s), 3,25 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,9 (4H, m), 1,15 (3H, t).

Beispiel 136: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-(2,2,2- trifluorethyl)sulfonylamino]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,4-7,2 (4H, m), 7,1 (1H, m), 6,6 (1H, m), 5,1 (1H, b-s), 3,85 (2H, q), 3,2 (4H, m), 2,65 (4H, m), 2,6 (2H, q), 2,1 (3H, s), 1,2 (3H, t).

Beispiel 137: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-(4- fluorphenylsulfonylamino)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,8 (2H, m), 7,3-7,1 (4H, m), 7,1 (2H, m), 7,0 (1H, d), 6,55 (1H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,85 (3H, s), 1,1 (3H, t).

Beispiel 138: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-chlor-5-(1- hydroxypropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,27-7,43 (5H, m), 7,16 (1H, d), 6,62 (1H, d), 5,06 (1H, d-d), 3,12 (2H, m), 2,95 (2H, m), 2,56 (4H, m), 2,38-2,54 (2H, m), 1,64-1,83 (2H, m), 1,17 (3H, t), 1,02 (3H, t).

Beispiel 139: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-chlor-5- ethansulfonyl)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,7 (1H, d), 7,5-7,4 (5H, m), 7,0 (1H, m), 3,5 (2H, q), 3,3 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,35 (3H, t), 1,15 (3H, t).

Beispiel 140: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-chlor-5- propionyl)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,30-7,43 (5H, m), 6,89 (1H, d), 6,80 (1H, d), 3,22 (4H, m), 2,94 (2H, q), 2,58 (4H, m), 2,45 (2H, q), 1,22 (3H, t), 1,11 (3H, t).

Beispiel 141: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-(1- pyrrolidylsulfonyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,7 (1H, d), 7,4-7,2 (3H, m), 7,1 (1H, d), 6,8 (1H, m), 3,4 (4H, m), 3,3 (4H, m), 2,45 (2H, q), 2,1 (3H, s), 1,9 (4H, m), 1,1 (3H, t).

Beispiel 142: 1-Ethyl-4-{3-[2-(4-fluortolyl)]-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)}phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,1-7,0 (2H, m), 7,0-6,9 (2H, m), 6,7 (1H, d), 5,38 (2H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 1,9 (2H, m), 2,1 (3H, d), 1,1 (3H, t), 1,05 (3H, m).

Beispiel 143: 1-Ethyl-4-[3-(2-methoxyphenyl)-4-Chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,4 (1H, m), 7,2 (1H, m), 7,0 (3H, m), 6,8 (1H, d), 5,8 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,25 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,15 (3H, t), 1,05 (3H, t).

Beispiel 144: 1-Ethyl-4-[3-(2,4-difluorphenyl)-4-Chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,2 (1H, m), 7,1 (1H, m), 7,0-6,9 (2H, m), 6,8 (1H, m), 5,8 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 1,9 (2H, m), 1,1 (3H, t), 1,05 (3H, m).

Beispiel 145: 1-Ethyl-4-[3-(2-methoxymethylphenyl)-4-chlor-5- (1-fluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,55 (1H, m), 7,4 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,2 (1H, m), 7,05 (1H, m), 6,8 (1H, m), 5,75 (1H, m), 4,3-4,1 (2H, m), 3,3 (4H, m), 3,25 (3H, d), 2,7 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,0 (2H, m), 1,2 (3H, t), 1,05 (3H, t) .

Beispiel 146: 1-Ethyl-4-{3-[2-(4-fluortolyl)]-4-chlor-5- cyclopropanaminosulfonyl}phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,75 (1H, s), 7,1-6,8 (5H, m), 5,55 (1H, s), 3,3 (4H, mj), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 2,2 (1H, m), 2,1 (3H, s), 1,1 (3H, t), 0,7-0,6 (4H, m).

Beispiel 147: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-chlor-5-(1- methylpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,4 (5H, m), 6,69 (2H, d), 6,65 (2H, d), 3,18-3,30 (1H, m), 3,18 (4H, m), 2,60 (4H, m), 2,48 (2H, m), 1,17-1,92 (2H, m), 1,2 (3H, d), 1,12 (3H, t), 0,89 (3H, t).

Beispiel 148: 1-Ethyl-4-{3-[2-(4-fluortolyl)]-4-chlor-5- cyclopropylmethylsulfonyl}phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,75 (1H, d), 7,05 (1H, m), 7,0-6,9 (3H, m), 3,4 (2H, d), 3,3 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 2,1 (3H, s), 1,1 (3H, t), 1,0 (1H, m), 0,6 (2H, m), 0,25 (2H, m).

Beispiel 149: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-fluor-5- ethansulfonyl)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,55-7,4 (5H, m), 7,2 (1H, m), 3,35 (2H, q), 3,25 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,3 (3H, t), 1,1 (3H, t).

Beispiel 150: 1-[3-[(4-Pyridyl)propyl]-4-[3-(2-tolyl)-4- chlor-5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 8,48 (2H, d), 7,20-7,32 (4H, m), 7,1 (2H, d), 7,02 (1H, d), 6,71 (1H, d), 5,78 (1H, d-t), 3,22 (4H, m), 2,68 (2H, t), 2,60 (4H, m), 2,41 (2H, t), 2,12 (2H, q), 2,08 (3H, d), 1,80-1,94 (2H, m), 1,07 (3H, d-t).

Beispiel 151: 1-Propyl-4-[3-(2-tolyl)-4-Chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,1-7,28 (4H, m), 7,02 (1H, d), 6,70 (1H, d), 5,78 (1H, d-t), 3,22 (4H, m), 2,59 (4H, m), 2,37 (2H, d-d), 2,11 (3H, d), 1,8-1,96 (2H, m), 1,5-1,6 (2H, m), 1,06 (3H, d-t), 0,92 (3H, t).

Beispiel 152; 1-Ethyl-4-[3-(2-hydroxymethylphenyl)-4-Chlor-5- (1-fluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,2 (1H, d), 7,05 (1H, d), 6,75, (1H, d), 5,75 (1H, m), 4,5-4,4 (2H, m), 3,25 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,9 (2H, m), 1,15 (3H, t), 1,05 (3H, t).

Beispiel 153: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- propansulfonylamino]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,4 (1H, t), 7,4-7,2 (3H, m), 7,2-7,0 (2H, m), 3,2 (4H, m), 3,1 (2H, d-d), 2,6 (4H, m), 2,5 (3H, s), 2,45 (2H, q), 1,8 (2H, m), 1,1 (3H, t), 1,0 (3H, t).

Beispiel 154: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-Chlor-5- dimethylaminosulfonyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,65 (1H, t), 7,3-7,2 (3H, m), 7,1 (1H, m), 6,9 (1H, d), 7,25 (4H, m), 2,9 (6H, s), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 2,1 (3H, s), 1,1 (3H, t).

Beispiel 155: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-fluor-5- methansulfonyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,4 (1H, m), 7,4-7,2 (4H, m) , 7,0 (1H, m), 3,25 (4H, m), 3,2 (3H, s), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 2,2 (3H, s), 1,1 (3H, t).

Beispiel 156: 1-Ethyl-4-[3-(2-chlor-4-fluorphenyl)-4-Chlor-5- (1-fluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,4 (2H, m), 7,0 (2H, m), 6,7 (1H, m), 5,8 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 4,45 (2H, q), 2,0 (2H, m), 1,1 (3H, t), 1,05 (3H, m).

Beispiel 157: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-(1- ethylpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,06-7,24 (4H, m), 6,74 (1H, d), 6,61 (1H, d), 3,20 (4H, m), 3,15 (1H, m), 2,60 (4H, m), 2,46 (2H, q), 2,00 (3H, s), 1,23 (3H, t), 1,56-1,74 (4H, m), 0,78 (3H, t), 0,76 (3H, t).

Beispiel 158: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-Chlor-5- methansulfonyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,7 (1H, d), 7,3 (3H, m), 7,1 (1H, m), 6,95 (1H, d), 3,3 (3H, s), 3,3 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 2,1 (3H, s), 1,1 (3H, t).

Beispiel 159: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- propansulfonyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,75 (1H, m), 7,4-7,2 (3H, m), 7,1 (1H, d), 6,95 (1H, d), 3,4 (2H, m), 3,3 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 2,1 (3H, s), 1,8 (2H, m), 1,1 (3H, t), 1,0 (3H, t).

Beispiel 160: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-(1-fluor-4- pentenyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,3-7,2 (4H, m), 7,15 (1H, m), 7,05 (1H, m), 5,9-5,8 (1H, m), 5,1-5,0 (2H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 2,3 (2H, m), 2,1 (3H, m), 2,0 (2H, m), 1,1 (3H, t).

Beispiel 161: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- propylaminosulfonyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,75 (1H, d), 7,4-7,2 (3H, m), 7,1 (1H, d), 6,9 (1H, d), 5,1 (1H, t), 3,3 (4H, m), 2,95 (2H, q), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 2,1 (3H, s), 1,5 5H, m), 1,1 (3H, t), 0,9 (3H, t).

Beispiel 162: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-Chlor-5- ethansulfonylamino]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,7 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,25 (3H, m), 7,1 (1H, m), 3,2 (4H, m), 3,15 (2H, q), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 2,1 (3H, s), 1,4 (3H, t), 1,1 (3H, t).

Beispiel 163: 1-Ethyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-5-(2,2,2- trifluorethyl)sulfonylamino]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,7 (2H, m), 7,5 (2H, m), 7,4 (2H, m), 6,65 (1H, d), 3,9 (2H, q), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,1 (3H, t).

Beispiel 164: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-cyano-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,3-7,2 (4H, m), 7,0 (1H, m), 6,65 (1H, d), 5,75 (1H, m), 3,4 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 2,2 (3H, d), 2,0 (2H, m), 1,1 (3H, t), 1,05 (3H, t).

Beispiel 165: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-Chlor-5-(3- chlorpropyl)sulfonylamino]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,7 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,3 (1H, m), 3,6 (2H, t), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, m), 2,3 (2H, m), 2,1 (3H, s), 1,1 (3H, t).

Beispiel 166: 1-Ethy1-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- phenylaminosulfonyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,55 (1H, d), 7,4-7,0 (9H, m), 6,8 (1H, d), 3,2 (4H, m), 2,55 (4H, m), 2,4 (2H, q), 2,0 (3H, s), 1,1 (3H, t).

Beispiel 167: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- benzyloxymethyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,65 (1H, m), 7,6-7,1 (9H, m), 6,7 (1H, d), 4,65 (2H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 2,1 (3H, s), 1,1 (3H, t).

Beispiel 168: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-Chlor-5- propoxymethyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,65 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,3-7,2 (2H, m), 7,1 (1H, m), 6,7 (1H, d), 4,6 (2H, s), 3,6 (2H, t), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 2,1 (3H, s), 1,7 (2H, m), 1,1 (3H, t), 1,0 (3H, t).

Beispiel 169: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-Chlor-5-(4- pyridyl)methoxymethyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 8,6 (2H, m), 7,4-7,2 (5H, m), 7,15 (2H, m), 6,75 (1H, d), 4,71 (2H, s), 4,70 (2H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 2,1 (3H, s), 1,1 (3H, t).

Beispiel 170: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- propansulfonyl)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (1H, d), 7,4 (4H, m), 7,1 (1H, m), 3,45 (2H, m), 3,4 (3H, s), 3,25 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,8 (2H, m), 1,15 (3H, t), 1,0 (3H, t).

Beispiel 171: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5- butansulfonyl)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,55 (1H, d), 7,4 (4H, m), 7,1 (1H, d), 3,45 (2H, m), 3,4 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,75 (2H, m), 1,4 (2H, m), 1,1 (3H, t), 0,95 (3H, t).

Beispiel 172: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2- fluorethan)sulfonyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,55 (1H, d), 7,4 (4H, m), 7,1 (1H, m), 4,9 (1H, t), 4,8 (1H, t), 3,95 (1H, t), 3,85 (1H, t), 3,4 (3H, s), 3,25 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 2H, q), 1,1 (3H, t).

Beispiel 173: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- ethoxymethyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,7 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,1 (2H, m), 6,7 (1H, m), 4,6 (2H, s), 3,65 (2H, q), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 2,1 (3H, s), 1,3 (3H, t), 1,1 (3H, t).

Beispiel 174: 1-Methyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-(1- hydroxybutyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,3-7,1 (5H, m), 6,65 (1H, m), 5,15 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,1 (3H, d), 1,8-1,4 (4H, m), 1,0 (3H, t).

Beispiel 175: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- allyloxymethyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,25 (3H, m), 7,1 (2H, m), 6,7 (1H, d), 6,0 (1H, m), 5,3 (2H, m), 4,6 (2H, s), 4,2 (2H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 2,1 (3H, s), 1,1 (3H, t).

Beispiel 176: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-Chlor-5- cyclopropylmethoxymethyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,25 (3H, m), 7,1 (2H, m), 6,7 (1H, d), 4,6 (2H, s), 3,4 (2H, d), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 2,1 (3H, s), 1,25 (1H, m), 1,1 (3H, t), 0,6 (2H, m), 0,25 (2H, m).

Beispiel 177: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-Chlor-5-(1- pyrrolidinyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,18-7,28 (4H, m), 6,21 (1H, d), 6,10 (1H, d), 3,51 (4H, m), 3,26 (4H, m), 2,61 (1H, d), 2,48 (2H, q), 2,30 (3H, s), 1,99 (4H, m), 1,14 (3H, t).

Beispiel 178: 1-Methyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-5-(1- fluorbutyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,45 (1H, m), 7,3 (3H, m), 7,1 (1H, d), 6,75 (1H, d), 5,5 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1,9 (2H, m), 1,6 (2H, m), 1,0 (3H, t).

Beispiel 179: 1-Methyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-5- benzylsulfonylamino]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,5 (1H, m), 7,4 (5H, m), 7,25 (4H, m), 6,6 (1H, d), 4,4 (2H, d-d), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,4 (3H, s).

Beispiel 180: 1-Methyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-Chlor-5- propansulfonyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,7 (1H, d), 7,5 (1H, m), 7,4 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,0 (1H, d), 3,5-3,4 (2H, m), 3,3 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,4 (3H, s), 1,8 (2H, m), 1,6 (3H, s), 1,0 (3H, t).

Beispiel 181: 1-Ethyl-4-{3-phenyl-4-methoxy-5-[3-(4- fluorphenoxy)propan]sulfonyl}phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,55 (2H, m), 7,4 (3H, m), 7,1 (1H, d), 7,0 (2H, m), 6,8 (2H, m), 4,0 (2H, t), 3,7 (2H, d-d), 3,4 (3H, s), 3,25 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 2,25 (2H, m), 1,1 (3H, t).

Beispiel 182: 1-Methyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-5- isopropylsulfonylamino]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,41-7,46 (2H, m), 7,30- 7,38 (2H, m), 7,24 (1H, m), 6,60 (1H, d), 3,24 (1H, m), 3,21 (4H, m), 2,57 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1,96 (68, d).

Beispiel 183: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2- cyanoethylsulfonyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, m), 7,5-7,4 (4H, m), 7,15 (1H, d), 3,8 (2H, t), 3,4 (3H, s), 3,25 (4H, m), 2,85 (2H, t), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,15 (38, t).

Beispiel 184: 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-chlor-5- propansulfonylamino)phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,36-7,48 (5H, m), 7,24 (1H, d), 6,65 (1H, d), 3,26 (4H, m), 3,10 (2H, m), 2,58 (4H, m), 2,46 (2H, q), 1,82-1,90 (2H, m), 1,12 (3H, t), 1,02 (3H, t).

Beispiel 185: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-Chlor-5- difluormethyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,4-7,2 (4H, m), 7,1 (1H, m), 6,85 (1H, m), 3,25 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 2,1 (3H, s), 1,1 (3H, t).

Beispiel 186: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1,1- difluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (2H, m), 7,4 (3H, m), 7,05 (1H, d), 6,95 (1H, d), 3,25 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 2,4 (2H, m), 1,15 (3H, t), 1,0 (3H, t).

Beispiel 187: 1-Ethyl-4-[3-(4-methoxyphenyl)-4-Chlor-5- propansulfonylamino]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,35 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,0 (2H, m), 6,65 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,25 (4H, m), 3,1 (2H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 1,85 (2H, m), 1,1 (3H, t), 1,0 (3H, t).

Beispiel 188: 1-Methyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-5- methansulfonylamino]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,23-7,48 (5H, m), 6,62 (1H, d), 3,24 (4H, m), 3,02 (3H, s), 2,54 (4H, m), 2,34 8§h; S9:

Beispiel 189: 1-Ethyl-4-[3-(2,4-dichlorphenyl)-4-chlor-5- propansulfonylamino]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,7 (2H, m), 7,5 (2H, m), 7,3 (1H, m), 3,25 (4H, m), 3,1 (2H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 1,85 (2H, m), 1,1 (3H, t), 1,0 (3H, t).

Beispiel 190: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5-1,3-dithian-2- yl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,45 (2H, d), 7,3-7,2 (3H, m), 7,15 (1H, d), 6,7 (1H, m), 6,1 (1H, s), 3,5-3,3 (4H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,1 (3H, s), 1,1 (3H, t).

Beispiel 191: 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-chlor-5- propansulfonyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,7 (2H, m), 7,5-7,4 (4H, m), 7,0 (1H, d), 3,4 (2H, m), 3,3 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 1,8 (2H, m), 1,15 (3H, t), 1,0 (3H, t).

Beispiel 192: 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor-5- propansulfonylaminomethyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,65 (2H, m), 7,45 (2H, m), 7,1 (1H, m), 6,6 (1H, d), 3,2 (4H, m), 3,1 (2H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 2,1 (3H, s), 1,85 (2H, m), 1,1 (3H, t), 1,0 (3H, t).

Beispiel 193: 1-Methyl-4-[3-(4-fluorphenyl)-4-methoxy-5- propansulfonyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,55 (2H, m), 7,4 (1H, d), 7,2 (2H, m), 7,05 (1H, d), 3,4 (2H, m), 3,4 (3H, s), 3,25 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,4 (3H, s), 1,8 (2H, m), 1,05 (3H, t).

Beispiel 194: 1-Ethyl-4-[3-(2-ethylphenyl)-4-Chlor-5- propansulfonylamino]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,4-7,2 (4H, m), 7,1 (1H, d), 6,6 (1H, d), 3,25 (4H, m), 3,1 (2H, m), 2,6 (4H, m), 2,5-2,3 (4H, m), 1,85 (2H, m), 1,2-1,0 (9H, m).

Beispiel 195: 1-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-(4-fluorphenyl)-4- methoxy-5-ethansulfonyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,55 (2H, m), 7,4 (1H, d), 7,2 (2H, m), 7,05 (1H, d), 3,7 (2H, t), 3,5 (2H, q), 3,4 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,7 (4H, m), 2,6 (2H, t), 1,3 (3H, t).

Beispiel 196: 1-Ethyl-4-[3-(2-formylphenyl)-4-Chlor-5- propansulfonylamino]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 9,8 (1H, s), 8,0 (1H, d), 7,35 (2H, m), 6,6 (1H, m), 3,3 (4H, m), 3,1 (2H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,9 (2H, m), 1,1 (3H, t), 1,0 (3H, t).

Beispiel 197: 1-Ethyl-4-[3-(2-cyanophenyl)-4-Chlor-5- propansulfonylamino]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,8 (1H, d), 7,7 (2H, m), 7,5 (2H, m), 6,6 (1H, m), 3,3 (4H, m), 3,1 (2H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,9 (2H, m), 1,1 (3H, t), 1,0 (3H, t).

Beispiel 198: 1-[2-(2-Pyridyl)ethyl]-4-[3-(4-fluorphenyl)-4- methoxy-5-ethansulfonyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 8,6 (1H, m), 7,6 (1H, m), 7,55 (2H, m), 7,4 (1H, d), 7,2 (1H, d), 7,15 (3H, m), 7,05 (1H, d), 3,5 (2H, q), 3,4 (3H, s), 3,25 (4H, m), 3,0 (2H, m), 2,8 (2H, m), 2,7 (4H, m), 1,3 (3H, t).

Beispiel 199: 1-(2-Pyridylmethyl)-4-[3-(4-fluorphenyl)-4- methoxy-5-ethansulfonyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 8,6 (1H, m), 7,7 (1H, m), 7,55 (2H, m), 7,4 (2H, m), 7,2-7,1 (3H, m), 7,05 (1H, d), 3,75 (2H, s), 36,5 (2H, q), 3,4 (3H, s), 3,3 (4H, m), 2,7 (4H, m), 1,3 (3H, t).

Beispiel 200: 1-(3-Pyridylmethyl)-4-[3-(4-fluorphenyl)-4- methoxy-5-ethansulfonyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 8,6 (1H, s), 8,55 (1H, m), 7,7 (1H, m), 7,55 (2H, m), 7,4 (1H, d), 7,3 (1H, m), 7,2 (2H, m), 7,0 (1H, d), 3,6 (2H, s), 3,5 (2H, q), 3,4 (3H, s), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 1,3 (3H, t), 1,2 (3H, t).

Beispiel 201: 1-[2-(4-Pyridyl)ethyl]-4-[3-(4-fluorphenyl)-4- methoxy-5-ethansulfonyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 8,5 (2H, m), 7,55 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,2 (4H, m), 7,05 (1H, d), 3,5 (2H, q), 3,4 (3H, s), 3,25 (4H, m), 2,8 /(2H, m), 2,7 (6H, m), 1,3 (3H, t), 1,2 (3H, t).

Beispiel 202: 1-[3-(4-Fluorphenyl)-4-methoxy-5- ethansulfonyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,55 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,2 (2H, m), 7,05 (1H, d), 3,9 (1H, b-s), 3,5 (2H, q), 3,4 (3H, s), 3,25 (4H, m), 3,1 (4H, m), 1,3 (3H, t).

Beispiel 203: 1-(2-Fluorethyl)-4-[3-(4-fluorphenyl)-4- methoxy-5-ethansulfonyl]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,55 (2H, m), 7,4 (1H, m), 7,15 (2H, m), 7,05 (1H, d), 4,6 (2H, m), 3,5 (2H, q), 3,4 (3H, s), 3,25 (4H, m), 2,75 (2H, kd-t), 2,7 (4H, m), 1,3 (3H, m).

Beispiel 204: 1-Ethyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-5-(1- propenyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,5 (1H, m), 7,3 (3H, m), 7,05 (1H, m), 6,8 (1H, m), 6,7 (1H, d), 6,2 (1H, m,), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 1,95 (3H, d), 1,15 (3H, t).

Beispiel 205: 1-Ethyl-4-[3-(2-chlorphenyl)-4-chlor-5-(1- chlorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,46 (1H, m), 7,17-7,36 (4H, m), 6,73 (1H, d), 5,40 (1H, m), 3,23 (4H, m), 2,60 (4H, m), 2,46 (2H, g), 2,02-2,13 (2H, m), 1,13 (3H, t), 1,08 (3H, t).

Beispiel 206: 1-Methyl-4-[3-phenyl-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,4 (5H, m), 7,05 (1H, d), 6,8 (1H, s), 5,8 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,0 (2H, m), 1,05 (3H, t).

Beispiel 207: 1-Methyl-4-[3-(2-hydroxymethylphenyl)-4-chlor- 5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (1H, m), 7,4 (1H, t), 7,35 (1H, m), 7,2 (1H, d), 7,05 (1H, d), 6,75 (1H, d), 5,75 (1H, m), 4,45 (2H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,3 (3H, s), 2,0 (2H, m), 1,05 (3H, t).

Beispiel 208: 1-Ethyl-4-[3-(2-fluormethylphenyl)-4-chlor-5-(- fluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (1H, m), 7,4 (2H, m), 7,2 (1H, d), 7,05 (1H, d), 6,8 (1H, d), 5,75 (1H, m), 5,3- 5,0 (2H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 2,0 (2H, m), 1,1 (3H, t), 1,05 (3H, t).

Beispiel 209: 1-Methyl-4-{3-(2-fluormethylphenyl)-4-chlor-5- [1-(R)-fluorpropyl]}phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (1H, m), 7,4 (2H, m), 7,2 (1H, d), 7,05 (1H, d), 6,8 (1H, d), 5,75 (1H, m), 5,3- 5,0 (2H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1,9 (2H, m), 1,05 (3H, t).

Beispiel 210: 1-Methyl-4-{3-(2-fluorulethylphenyl)-4-Chlor-5- [1-(S)-fluorpropyl]}phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,6 (1H, m), 7,4 (2H, m), 7,2 (1H, d), 7,05 (1H, d), 6,8 (1H, d), 5,75 (1H, m), 5,3- 5,0 (2H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,35 (3H, s), 1,9 (2H, m), 1,05 (3H, t).

Beispiel 211: 1-Ethyl-4-{3-[2-(4-fluortolyl)]-4-Chlor-5-[1- (S)-fluorpropyl]}phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,1-7,0 (2H, m), 7,0-6,9 (2H, m), 6,7 (1H, d), 5,75 (1H, m), 3,25 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 2,1 (3H, d), 1,15 (3H, t), 1,05 (3H, m).

Beispiel 212: 1-Ethyl-4-{3-[2-(4-fluortolyl)]-4-chlor-5-[1- (R)-fluorpropyl}phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,1-7,0 (2H, m), 7,0-6,9 (2H, m), 6,7 (1H, d), 5,75 (1H, m), 3,25 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 2,1 (3H, d), 1,15 (3H, t), 1,05 (3H, m).

Beispiel 213: 1-[2-(2-Pyridyl)ethyl]-4-[3-(2-tolyl)-4-chlor- 5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 8,55 (1H, d), 7,6 (1H, m), 7,3-7,2 (4H, m), 7,1 (2H, m), 7,05 (1H, d), 6,7 (1H, d), 5,8 (1H, m), 3,2 (4H, m), 3,0 (2H, m), 2,8 (2H, m), 2,7 (4H, m), 2,1 (3H, d), 1,9 (2H, m), 1,05 (3H, m).

Beispiel 214: 1-[2-(2-Pyridyl)ethyl]-4-[3-(2-cyanophenyl)-4- chlor-5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 8,55 (1H, d), 7,8 (1H, d), 7,6 (2H, m), 7,45 (2H, m), 7,2 (1H, d), 7,1 (2H, m), 6,8 (1H, d), 5,8 (1H, m), 3,25 (4H, m), 3,0 (2H, m), 2,8 (2H, m), 2,7 (4H, m), 2,0 (2H, m), 1,05 (3H, t).

Beispiel 215: 1-Ethyl-4-[3-(2,6-xylyl)-4-Chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,2-7,0 (4H, m), 6,65 (1H, d), 5,8 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5 (2H, q), 2,0 (6H, d), 1,9 (2H, m), 1,15 (3H, t), 1,05 (3H, t).

Beispiel 216: 1-Ethyl-4-{3-(2-trifluormethylphenyl)-4-chlor- 5-[1-(R)-fluorpropyl]}phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,8 (1H, m), 7,9 (1H, m), 7,5 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,05 (1H, d), 6,75 (1H, m), 5,8 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 1,9 (2H, m), 1,15 (3H, t), 1,05 (3H, d-t).

Beispiel 217: 1-Ethyl-4-[3-(2-ethylphenyl)-4-Chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,4-7,2 (3H, m), 7,1 (1H, d), 7,05 (1H, m), 6,75 (1H, d), 5,8 (1H, m), 3,2 (4H, m), 2,6 (4H, m), 2,5-2,3 (4H, m), 1,9 (2H, m), 1,2-1,0 (6H, m).

Beispiel 218: 1-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-(2-ethylphenyl)-4- chlor-5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,4-7,2 (3H, m), 7,1 (1H, d), 7,05 (1H, d), 6,75 (1H, d), 5,8 (1H, d), 3,6 (2H, t), 3,2 (4H, m), 2,65 (4H, m), 2,60 (2H, t), 2,40 (2H, m), 1,9 (2H, m), 1,05 (6H, m).

Beispiel 219: 1-(2-Hydroxyethyl)-4-{3-(2- trifluormethylphenyl)-4-chlor-5-[1-(R)- fluorpropyl)}phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,8 (1H, m), 7,6 (1H, m), 7,5 (1H, m), 7,25 (1H, m), 7,05 (18, d), 6,75 (1H, m), 5,8 (1H, m), 3,2 (4H, m), ,6 (4H, m), 2,45 (2H, q), 1,9 (2H, m), 1,15 (3H, t), 1,05 (3H, d-t).

Beispiel 220: 1-Methyl-4-{3-(2-tolyl)-4-Chlor-5-[1-(R)- fluorpropyl]}phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,09-7,28 (4H, m), 7,03 (2H, d), 6,71 (2H, d), 5,78 (1H, m), 3,22 (4H, m), 2,58 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,12 (3H, d), 1,82-2,03 (2H, m), 1,07 (3H, d-t).

Beispiel 221: 1-Methyl-4-{3-(2-tolyl)-4-chlor-5-[1-(S)- fluorpropyl]}phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,09-7,28 (4H, m), 7,03 (2H, d), 6,71 (2H, d), 5,78 (1H, m), 3,22 (4H, m), 2,58 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,12 (3H, d), 1,82-2,03 (2H, m), 1,07 (3H, d-t).

Beispiel 222: 1-(2-Hydroxyethyl)-4-{3-[2-(4-fluortolyl)]-4- chlor-5-[1-(S)-fluorpropyl]}phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,1 (21H, m), 6,95 (2H, m), 6,7 (1H, d), 5,8 (1H, m), 3,7 (2H, m), 3,2 (4H, m), 2,7 (4H, m), 2,6 (2H, m), 2,1 (3H, d), 1,9 (2H, m), 1,05 (3H, m).

Beispiel 223: 1-(2-Hydroxyethyl)-4-{3-[2-(4-fluortolyl)]-4- chlor-5-[1-(R)-fluorpropyl]}phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 7,1 (2H, m), 6,95 (2H, m), 6,7 (1H, d), 5,8 (1H, m), 3,7 (2H, m), 3,2 (4H, m), 2,7 (4H, m), 2,6 (2H, m), 2,1 (3H, d), 1,9 (2H, m), 1,05 (3H, m).

Beispiel 224: Synthese von 2-Chlor-3-brom-5-nitrobenzoesäure

Man löste 26,63 g (86,3 mmol) Ethyl-2-chlor-3-brom-5- nitrobenzoat in einer Mischung, die 150 ml Ethanol und 80 ml THF umfaßt, worauf man 55 ml einer wäßrigen 2 N- Natriumhydroxid-Lösung zugab. Man rührte die erhaltene Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur, worauf man Wasser und 19 ml 6 N-Salzsäure zugab. Die erhaltene Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus herkömmlichem Salz gewaschen, getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei man 24,11 g der Titelverbindung (Ausbeute: quantitativ) erhielt.

Smp.: 162-163,5ºC.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;): δ (ppm) 8,47 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,68 (1H, d, J = 2,7 Hz).

MS m/z: 280 [M - H]&supmin;, 278 [M - H]&supmin;.

Beispiel 225: Synthese von 2-Chlor-3-brom-5- nitrobenzoylchlorid

Man gab 5,1 ml (69,9 mmol) Thionylchlorid und eine Lösungsmittelmischung, die 50 ml Benzol und 0,2 ml DMF umfaßte, zu 14,07 g (50,2 mmol) 2-Chlor-3-brom-5- nitrobenzoesäure. Man erhitzte die erhaltene Mischung 2 Stunden unter Rückfluß und destillierte, um das Lösungsmittel zu entfernen. Man gab Benzol zum Rückstand und destillierte die erhaltene Mischung erneut, um das Lösungsmittel zu entfernen. Auf diese Weise erhielt man 15,07 g der Titelverbindung (Ausbeute: quantitativ).

Dieses Produkt verwendet man in der folgenden Reaktion ohne zusätzliche Reinigung.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 8,71 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,74 (1H, d, J = 2,7 Hz).

Beispiel 226: Synthese von Diethyl-2-(2-chlor-3-brom-5- nitrobenzoyl)-2-methylmalonat

Man suspendierte 2,2 g 55%iges Natriumhydrid in 30 ml THF, worauf man 50 ml einer THF-Lösung von 8,65 ml (50,3 mmol) Diethylmethylmalonat unter Eiskühlung zugab. Man rühte die erhaltene Mischung 20 Minuten bei Raumtemperatur und kühlte erneut mit Eis, worauf man 85 ml einer THF-Lösung des im obigen Beispiel hergestellten 2-Chlor-3-brom-5- nitrobenzoylchlorid zutropfte. Man rührte die erhaltene Mischung, so wie sie war, 1,5 Stunden und goß sie dann in eine wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung. Man extrahierte die resultierende Mischung mit Ethylacetat. Die Ethylacetat-Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat- Lösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Man gab 30 ml Methylenchlorid zum Rückstand. Man befreite die resultierende Mischung von unlöslichen Anteilen durch Filtration und konzentrierte unter reduziertem Druck, wobei man 21,77 g der Titelverbindung (Ausbeute: quantitativ) erhielt.

Smp.: 75-76ºC.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 1,24 (EH, t, J = 7,1 Hz), 1,84 (3H, s), 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 8,43 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,6 Hz).

MS m/z: 438 [M - H]&spplus;, 436 [MH]&spplus;.

Beispiel 227: Synthese von 2-Chlor-3-brom-5-nitropropiophenon

Man gab 90 ml Essigsäure, 14,0 ml konzentrierte Salzsäure und 7,0 ml konzentrierte Schwefelsäure zu 21,72 g Diethyl-2-(2- chlor-3-brom-5-nitrobenzoyl)-2-methylmalonat. Man erhitzte die erhaltene Mischung 13 Stunden unter Rückfluß und goß sie dann in eine Mischung, die 350 ml Eiswasser und 100 ml Ethylacetat umfaßte. Man extrahierte die resultierende Mischung mit Ethylacetat. Die Ethylacetat-Phase wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung nacheinander gewaschen, getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei man 10,56 g der Titelverbindung (Ausbeute: 72%) erhielt.

Smp.: 81,5-83ºC.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,96 (2H, q, J = 7,1 Hz), 8,17 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,6 Hz).

MS m/z: 292 [MH]&spplus;, 294 [MH]&spplus;, 296 [MH]&spplus;.

Beispiel 228: Synthese von 1-(2-Chlor-3-brom-5-nitrophenyl)- 1-propanol

Man löste 7,48 g (25,6 mmol) 2-Chlor-3-brom-5-nitropropiophenon in 50 ml Methanol, worauf man 7,35 mg (19,4 mmol) Natriumborhydrid unter Eiskühlung zugab. Man rührte die erhaltene Mischung 30 Minuten, worauf man eine wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung zugab. Die resultierende Mischung extrahierte man mit Ethylacetat. Die Ethylacetat- Phase wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei man 7,42 g der Titelverbindung erhielt (Ausbeute: quantitativ).

Smp.: 110-113ºC.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 1,05 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,69 (1H, m), 1,88 (1H, m), 2,15 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,13 (1H, dt, J = 7,9, 4,0 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,6 Hz).

MS m/z: 295 [M - H]&supmin;, 293 [M - H]&supmin;.

Beispiel 229: Synthese von 3-Brom-4-chlor-5-(1-fluorpropyl)- 1-nitrobenzol

9,0 ml Hexafluorpropendiethylamin und 80 ml einer Chloroform- Lösung von 7,32 g (25,0 mol) 1-(2-chlor-3-brom-5-ntriphenyl)- 1-propanol wurden zu 25 ml Chloroform unter Eiskühlung in dieser Reihenfolge zugetropft. Man rührte die erhaltene Mischung, so wie sie war, 40 Minuten, worauf man eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugab. Die erhaltene Mischung rührte man 30 Minuten und ließ sie stehen, um eine Flüssig-Flüssig-Trennung zu verursachen. Man trennte die Chloroform-Phase abg. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat weiter extrahiert und die Ethylacetat-Phase mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Man kombinierte die resultierende Ethylacetat-Phase und obige Chloroform- Phase, trocknete und destillierte, um das Lösungsmittel zu entfernen. Den erhaltenen Rückstand reinigte man durch eine Silicagel-Säulenchromatographie und erhielt 6,64 g der Titelverbindung (Ausbeute: 90%).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 1,09 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,78-2,12 (2H, m), 5,78 (1H, ddd, J = 47,1, 7,9, 3,5 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,7 Hz).

Beispiel 230: Synthese von 3-Brom-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)anilin

Man löste 6,54 g (22,1 mmol) 3-Brom-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)-1-nitrobenzol in einer Lösungsmittelmischung, die 30 ml Methanol und 90 ml Acetonitril umfaßt, worauf man 120 ml einer 20%igen Lösung von Titantrichlorid in verdünnter Salzsäure unter einem Stickstoffstrom und unter Eiskühlung zugab. Man rührte die erhaltene Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur und goß sie dann in Wasser. Die resultierende Mischung extrahierte man mit Ethylacetat. Die Ethylacetat- Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten Kochsalzlösunglösung nacheinander gewaschen, getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Man reinigte den Rückstand durch eine Silicagel-Säulenchromatographie und erhielt 5,04 g der Titelverbindung (Ausbeute: 86%).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 1,03 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,7- 2,1 (2H, m), 3,77 (2H, brs), 5,66 (1H, ddd, J = 47,4, 7,9, 3,6 Hz), 6,74 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,7 Hz).

MS m/z: 267 [M]&spplus;, 265 [M]&spplus;.

Beispiel 231: Synthese von 1-[3-Brom-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazin

Man suspendierte 1,81 g (6,79 mmol) 3-Brom-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)anilin und 1,28 g (7,17 mmol) Bis(2- chlorethyl)aminhydrochlorid in 6 ml 1,2-Dichlorbenzol. Man erhitzte die erhaltene Suspension 11 Stunden auf einem Ölbad mit 153ºC unter einem Stickstoffstrom, kühlte, stellte mit einer wäßrigen 2 N-Natriumhydroxid-Lösung auf pH 8 ein und extrahierte mit Ethylacetat. Die Ethylacetat-Phase wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Den erhaltenen Rückstand reinigte man durch eine Silicagel- Säulenchromatographie und erhielt 1,25 g (Ausbeute: 55%) der Titelverbindung und 0,50 g (Ausbeute: 23%) des (E)-1-[3-Brom-4-chlor-5-(1-propenyl)]phenylpiperazins.

(E)-1-[3-Brom-4-chlor-5-(1-propenyl)]phenylpiperazin

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 1,91 (3H, dd, J = 6,8, 1,8 Hz), 3,66 (1H, br), 6,68 (1H, dq, J = 15,7 Hz, 6,8 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 15,7, 1,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,7 Hz), 6,85 (1H, d, J = 2,7 Hz).

MS m/z: 317 [MH]&spplus;, 315 [MH]&spplus;.

Beispiel 232: Synthese von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3-brom-4- chlor-5-carboxy)phenylpiperazin

Man gab 20 ml Wasser, 150 ml Ethanol und 61 ml einer wäßrigen 2 N-Natriumhydroxid-Lösung zu 5,2 g (13,56 mmol) 1-(3-Brom-4- chlor-5-ethoxycarbonyl)phenylpiperazinhydrochlorid, worauf man eine Lösung von 5,29 g (2 Äquivalenten) Di(t- butyl)dicarbonat [Boc&sub2;O] in 25 ml Ethanol unter Eiskühlung zugab. Man befreite die erhaltene Mischung von unlöslichen Anteilen durch Filtration und destillierte, um das Lösungsmittel zu entfernen, worauf man 23 ml 2 N Salzsäure unter Eiskühlung zugab. Man extrahierte die erhaltene Mischung mit Ethylacetat. Die Ethylacetat-Phase wurde getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Mag gab Isopropylether zu dem erhaltenen Rückstand, um Kristalle abzuscheiden. Diese Kristalle wurden durch Filtration rückgewonnen und ergaben 4,64 g der Titelverbindung (Ausbeute: 82%).

Smp.: 183-184ºC (Zers.).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 1,48 (9H, s), 3,17 (4H, m), 3,58 (4H, m), 4,2 (1H, br), 7,30 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,9 Hz).

MS m/z: 420 [M&spplus;], 418 [M&spplus;].

Beispiel 233: Synthese von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-[3-brom-4- chlor-5-(2-pyridylthio)carbonyl]phenylpiperazin

Man gab 1,06 ml (13,7 mmol) N,N-Dimethylformamid (im folgenden als "DMF" abgekürzt) und 0,99 ml (13,6 mmol) Thionylchlorid zu 20 ml Tetrahydrofuran (im folgenden als "THF" abgekürzt), worauf man mindestens 30 Minuten bei Raumtemperatur rührte. Zu dieser Mischung tropfte man unter Eiskühlung eine Lösung von 5 g (11,9 mmol) 1-(t- Butoxycarbonyl)-4-(3-brom-4-chlor-5-carboxy)phenylpiperazin in 25 ml THF, worauf man eine Stunde bei 50ºC rührte. Man tropfte eine Lösung von 2,07 g (18,6 mmol) 2-Mercaptopyridin und 5,2 ml (37,3 mmol) Triethylamin in 30 ml THF zu der resultierenden Mischung unter Eiskühlung. Man rührte die erhaltene Mischung etwa eine Stunde bei Raumtemperatur und goß sie dann in Eiswasser. Man extrahierte die resultierende Mischung mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit einer wäßrigen 1 N-Natriumhydroxid-Lösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Zu dem Rückstand gab man Isopropylether, um Kristalle abzuscheiden. Diese Kristalle wurden durch Filtration rückgewonnen und ergaben 5,61 g der Titelverbindung (Ausbeute: 92%).

Beispiel 234; Synthese von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-[3-brom-4- chlor-5-(2-pyridylthio)carbonyl]phenylpiperazin

Man löste 5 g (11,9 mmol) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3-brom-4- chlor-5-carboxy)phenylpiperazin und 3,5 ml (25,1 mmol) Triethylamin in 20 ml THF. Zu der so hergestellten Lösung tropfte man unter Eiskühlung 30 ml einer Lösung aus 2,7 ml (13,0 mmol) Diphenylphosphorsäurechlorid in THF, worauf man eine Stunde bei Raumtemperatur rührte. Zu der resultierenden Mischung tropfte man unter Eiskühlung eine Lösung von 1,51 g (1,14 Äquivalenten) 2-Mercaptopyridin in 30 ml THF. Man rührte die erhaltene Mischung eine Stunde bei 50ºC und goß dann in Eiswasser. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer wäßrigen 1 N-Natriumhydroxid-Lösung und gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Man gab Isopropylether zum Rückstand, um Kristalle abzuscheiden. Diese Kristalle wurden durch. Filtration rückgewonnen und ergaben 5,93 g der Titelverbindung (Ausbeute: 97%).

Smp.: 156-157ºC.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 1,48 (9H, s), 3,19 (4H, m), 3,58 (4H, m), 7,15 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,24 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,35 (1H, ddd, J = 7,3, 4,8, 1,5 Hz), 7,77 (1H, ddd, J = 7,9, 1,5, 0,9 Hz), 7,82 (1H, ddd, J = 7,9, 7,3, 1,8 Hz), 8,67 (1H, ddd, J = 4,8, 1,8, 0,9 Hz).

MS m/z: 514 [MH]&spplus;, 512 [MH]&spplus;.

Beispiel 235: Synthese von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3-brom-4- chlor-5-propionyl)phenylpiperazin

Man löste 4,5 g (8,78 mmol) 1-(t-Butoxycarbonyl-4-[3-brom-4- chlor-5-(2-pyridylthio)carbonyl]phenylpiperazin in 50 ml THF. Zu der erhaltenen Lösung tropfte man in 30 Minuten 9,7 ml einer 1 M-Ethylmagnesiumbromid-Lösung in THF, worauf man eine gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser in dieser Reihenfolge zugab. Die resultierende Mischung extrahierte man mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit einer wäßrigen 1 N-Natriumhydroxid-Lösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Man reinigte den Rückstand durch eine Silicagel-Säulenchromatographie (mit Ethylacetat/Hexan) und erhielt 2,28 g dar Titelverbindung (Ausbeute: 60%).

Smp.: 119-122,5ºC.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 1,20 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (9H, s), 2,91 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,15 (4H, m), 3,57 (4H, m), 6,72 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,9 Hz).

MS m/z: 432 [M&spplus;], 430 [M&spplus;].

Beispiel 236: Synthese von 1-(3,5-Dibrom-4- chlor)phenylpiperazin

Man suspendierte 10,0 g (35 mmol) 3,5-Dibrom-4-chloranilin (CAS-Registrier-Nr. 35754-04-2) und 15,6 g (87,5 mmol) Bis(2-Chlorethyl)aminhydrochlorid in 120 ml 1,2-Dichlorbenzol. Man erhitzte die erhaltene Suspension auf einem Ölbad mit 180ºC 8 Stunden unter einem Stickstoffstrom. Zu der resultierenden Mischung gab man 300 ml Ethylacetat, um einen Niederschlag zu bilden. Dieser Niederschlag wurde durch Filtration rückgewonnen, mit Ethylacetat gewaschen und in 500 ml Methanol suspendiert. Man erhitzte die erhaltene Suspension unter Rückfluß, befreite sie von unlöslichen Anteilen durch Filtration und destillierte, um das Lösungsmittel zu entfernen. Die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration rückgewonnen und ergaben 13,7 g der Titelverbindung (Ausbeute: 100%).

Smp.: über 270ºC.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 3,14 (96H, m), 3,46 (4H, m), 7,38 (2H, s).

MS m/z: 357 [MH]&spplus;, 355 [MH]&spplus;, 353 [MH]&spplus;.

Beispiel 237: Synthese von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3,5- dibrom-4-chlor)phenylpiperazin

Man suspendierte 13,7 g (35 mmol) 1-(3,5-Dibrom-4- chlor)phenylpiperazin in 200 ml Acetonitril, worauf man 14,4 ml (70 mmol) Triethylamin unter Eiskühlung zutropfte. Zu der resultierenden Mischung tropfte man in 10 Minuten unter Eiskühlung eine Lösung von 11,1 g (42 mmol) Di(t- butyl)dicarbonat in 15 ml Acetonitril. Man rührte die erhaltene Mischung 15 Stunden bei Raumtemperatur, worauf man Wasser zugab. Man extrahierte die resultierende Mischung mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit Wässer gewaschen, getrocknet, und unter reduziertem Druck konzentriert. Man reinigte den erhaltenen Rückstand durch eine Silicagel- Chromatographie (mit Ethylether/Hexan) und erhielt 17,8 g der Titelverbindung als farblose Kristalle (Ausbeute: 83,3%).

Smp.: 149-151ºC.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 1,48 (9H, s), 3,13 (4H, m), 3,57 (4H, m), 7,10 (2H, s).

MS m/z: 456 [M]&spplus;, 454 [M]&spplus;, 452 [M]&spplus;.

Beispiel 238: Synthese von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3-brom-4- chlor-5-propionyl)phenylpiperazin

Man tropfte 3,8 ml einer 1,66 M-Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan in etwa 5 Minuten bei -100ºC zu einer Lösung von 2,5 g (5,5 mmol) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(3,5-dibrom-4- chlor)phenylpiperazin in 10 ml THF. Dann tropfte man eine Lösung von 860 mg (6,6 mmol) Propionsäureanhydrid in 2,5 ml THF in etwa 3 Minuten bei -100ºC zu der zuvor hergestellten Mischung. Man rührte die erhaltene Mischung, so wie sie war, eine Stunde (während des Rührens erhöhte sich die Temperatur von -100ºC auf -20ºC). Man gab eine gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung zu der resultierenden Mischung und extrahierte dann mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Man reinigte den Rückstand durch eine Silicagel- Säulenchromatographie (mit Ethylacetat/n-Hexan) und erhielt 1,55 g der Titelverbindung (Ausbeute: 65%).

Zu dem obigen Produkt gab man 15 ml Isopropanol. Man löste das Produkt in Isopropanol unter Erwärmen und rührte die erhaltene Mischung eine Stunde unter Eiskühlung, um Kristalle abzuscheiden. Diese Kristalle wurden durch Filtration rückgewonnen und ergaben 1,0 g der Titelverbindung als Kristalle (Ausbeute 42,1%).

Smp.: 121-123ºC.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 1,20 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (9H, s), 2,91 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,15 (4H, m), 3,57 (4H, m), 6,72 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,9 Hz).

Beispiel 239: Synthese von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-[3-brom-4- chlor-5-(1-hydroxypropyl)]phenylpiperazin

Man tropfte 0,8 ml (1,2 Äquivalente) einer 1,66 M-Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan bei -76ºC in etwa 4 Minuten zu einer Lösung von 500 g (1,1 mmol) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4- (3,5-dibrom-4-chlor)phenylpiperazin in 10 ml THF, worauf man eine Lösung von 77 mg (1,3 mmol) Propionaldehyd in 0,5 ml THF in etwa 2 Minuten bei -76ºC zutropfte. Die erhaltene Mischung rührte man eine Stunde, so wie sie war (während des Rührens erhöhte sich die Temperatur von -76ºC auf -10ºC). Man gab eine gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung zu der resultierenden Mischung und extrahierte dann mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Man reinigte den Rückstand durch eine Silicagel-Säulenchromatographie (mit Ethylacetat/n- Hexan) und erhielt 0,31 g der Titelverbindung als farbloses Öl (Ausbeute: 65%).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d&sub6;); δ (ppm) 1,01 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,48 (9H, s), 1,6-1,9 (2H, m), 3,15 (4H, m), 3,58 (4H, m), 5,03 (1H, m), 6,07 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,9 Hz).

MS m/z: 434 [M]&spplus;, 432 [M]&spplus;.

Beispiel 240: Synthese von 1-(2-Trimethylsilyloxyethyl)-4-[3- brom-4-chlor-5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin

Man suspendierte 500 mg (1,05 mmol) 1-(2-Hydroxyethyl)-4-[3- brom-4-chlor-5-(1-fluorpropyl)]phenylpiperazin methansulfonat in 5 ml Ethylacetat, worauf man 0,35 ml (2,56 mmol) Triethylamin unter Eiskühlung zugab. Zu der resultierenden Mischung tropfte man eine Lösung von 0,16 ml (1,26 mmol) Trimethylsilylchlorid in 1 ml Ethylacetat, während man die Mischung unter Eiskühlung rührte. Man rührte die erhaltene Mischung 1,5 Stunden bei Raumtemperatur und gab dann 5 ml n-Hexan zu. Man filtrierte die erhaltene Mischung um unlösliche Anteile zu entfernen und konzentrierte das Filtrat unter reduziertem Druck, wobei man 0,51 g der Titelverbindung erhielt. Dieses Produkt verwendete man in der folgenden Reaktion ohne irgendeine zusätzliche Reinigung.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): δ (ppm) 0,13 (9H, s), 1,04 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,7-2,0 (2H, m), 2,58 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,66 (4H, m), 3,19 (4H, m), 3,75 (2H, J = 6,2 Hz), 5,69 (1H, ddd, J = 47,5, 7,9, 3,7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,09 (1H, d, J = 2,9 Hz).

Beispiel 241: Synthese von 1-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-(2- cyanophenyl)-4-chlor-5-(1- fluorpropyl)]phenylpiperazinhydrochlorid

Man löste 1-(2-Trimethylsilyloxyethyl)-4-[3-brom-4-chlor-5- (1-fluorpropyl)]phenylpiperazin in 4 ml DMF, worauf man 334 mg (1,58 mmol) Kaliumphosphat und 61 mg (0,05 mol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugab. Zu der resultierenden Mischung tropfte man in 30 Minuten bei 100ºC eine Lösung von 236 mg (1,26 mmol) 1-(1,3,2-Dioxaborinan-2- yl)benzonitril in 3 ml DMF. Man rührte die erhaltene Mischung 30 Minuten bei 100ºC so wie sie war und kühlte, worauf man Wasser zugab. Die resultierende Mischung extrahierte man mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei man 0,52 g eines Rückstands erhielt.

Diesen Rückstand löste man in 1 ml Ethanol, worauf man 0,57 g einer 10%igen Sälzsäure-Lösung in Ethanol unter Eiskühlung zutropfte. Man rührte die erhaltene Mischung 20 Stunden bei 4ºC, wobei sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde durch Filtration rückgewonnen und getrocknet, wobei man 0,39 g der Titelverbindung (Ausbeute: 83,9%) erhielt.

Beispiel 242: Synthese von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-{3-brom-4- chlor-5-(1-(S)-hydroxypropyl]}phenylpiperazin

Man gab 55,8 g (173 mmol) (-)-Dip-chlorid [CAS-Registrier-Nr. 85116-37-6] zu einer Lösung von 30,0 g (69,7 mmol) 1-(t- Butoxycarbonyl)-4-(3-brom-4-chlor-5-propionyl)phenylpiperazin in 450 ml THF. Man rührte die erhaltene Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man gab Wasser und Ethylacetat zu der Reaktionsmischung, um diese zu verteilen. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Den Rückstand reinigte man durch eine Silicagel- Chromatographie und erhielt 27,2 g der Titelverbindung (Ausbeute: 90%, optische Reinheit: 94%ee).

< Verfahren zur Bestimmung der optischen Reinheit>

Man entschützte eine geeignete Probenmenge mit Trifluoressigsäure und behandelte mit Carbobenzoxychlorid (im folgenden als "Z-Cl" abgekürzt), wobei sich ein N-Z-Derivat bildete, das als Testprobe verwendet wurde.

< Bedingungen der Bestimmung>

Stationäre Phase: CHIRALPAK AD (ein Produkt der Daicel Chemical Industries, Ltd.)

φ 4,6 · 250 mm

Mobile Phase: Ethanol (0,5 ml/min)

Detektor: UV-Detektor bei 254 nm

< Retentionszeit>

S-Isomer: 23 bis 24 min

R-Isomer: 28 bis 30 min

Beispiel 243: Synthese von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-{3-brom-4- chlor-5-[1-(R)-fluorpropyl]}phenylpiperazin

Man tropfte 19,4 g (41,5 mmol) Hexafluorpropendiethylamin zu einer Lösung von 18,0 g (41,5 mmol, 94%ee) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-{3-brom-4-chlor-5-[1-(S)- hydroxypropyl]}phenylpiperazin in 90 ml Chloroform unter Eiskühlung. Man rührte die erhaltene Mischung 2 Stunden so wie sie war. Zu der Reaktionsmischung gab man 90 ml Kohlenstofftetrachlorid, um ein Salz zu fällen, das abfiltriert wurde. Man gab 80 ml Wasser zu dem Filtrat, um zu verteilen. Die organische Phase wurde mit einer Salzlösung gewaschen und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Den erhaltenen Rückstand reinigte man durch eine Silicagel- Chromatographie und erhielt 11,2 g der Titelverbindung (Ausbeute: 62%, optische Reinheit: 55%ee).

< Verfahren zur Bestimmung der optischen Reinheit>

Die optische Reinheit wurde unter den gleichen Bedingungen bestimmt, wie sie zuvor beschrieben wurden.

< Retentionszeit>

S-Isomer: 17 bis 19 min

R-Isomer: 20 bis 21 min

Beispiel 244: Synthese von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-{3-brom-4- chlor-5-[1-(R)-fluorpropyl)}phenylpiperazin

Man tropfte eine Lösung von 15,0 g (34,6 mmol) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-{3-brom-4-chlor-5-[1-(S)- hydroxypropyl]}phenylpiperazin in 30 ml Methylenchlorid zu einer Lösung von 6,15 g (38,0 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid in 15 ml Methylenchlorid bei -70ºC. Die resultierende Mischung wurde eine Stunde so wie sie war gerührt, auf Raumtemperatur gebracht und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert. Die resultierende Mischung extrahierte man mit Methylenchlorid. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Den Rückstand reinigte man durch eine Silicagel- Chromatographie und erhielt 12,5 g der Titelverbindung (Ausbeute: 83%, optische Reinheit: 34%ee).

< Verfahren zur Bestimmung der optischen Reinheit>

Die optische Reinheit wurde unter den gleichen Bedingungen, wie zuvor beschrieben, bestimmt.

Beispiel 245: Synthese von 1-{3-Brom-4-chlor-5-[1-(R)- fluorpropyl]}phenylpiperazin

Man gab eine Lösung von 6,75 g (68,8 mmol) konzentrierter Schwefelsäure in 25 ml Ethanol zu einer Lösung von 15,0 g (34,4 mmol) 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-{3-brom-4-chlor-5-[1-(R)- fluorpropyl)}phenylpiperazin in 50 ml Ethanol. Man rührte die erhaltene Mischung 3 Stunden bei 50ºC und konzentrierte dann unter reduziertem Druck. Man gab Ethylacetat und eine wäßrige 5 N-Natriumhydroxid-Lösung zu dem erhaltenen Rückstand, um zu verteilen. Die organische Phase wurde mit einer Salzlösung gewaschen und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei man 10,3 g der Titelverbindung (Ausbeute: 89%) erhielt.

< Verfahren zur Bestimmung der optischen Reinheit>

Die optische Reinheit wurde unter den gleichen Bedingungen, wie zuvor beschrieben bestimmt.

< Retentionszeit>

S Isomer: 17 bis 19 min

R-Isomer: 20 bis 21 min

Beispiel 246: Synthese von 1-{3-(2-Cyanophenyl)-4-chlor-5-[1- (R)-fluorpropyl]}phenylpiperazin

Man suspendierte 14,0 g (41,7 mmol) 1-(3-Brom-4-chlor-5-[1- (R)-fluorpropyl]}phenylpiperazin, 2,4 g (2,08 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und 13,3 g (62,6 mmol) wasserfreies Trikaliumphosphat in 28 ml DMF, worauf man eine Lösung von 9,5 g (50,0 mmol) 2-(1,3,2-Dioxaborinan-2- yl)benzonitril in 19 ml DMF bei 100ºC zugab. Man rührte die erhaltene Mischung 3 Stunden so wie sie war und kühlte dann auf Raumtemperatur ab. Man gab Wasser und Ethylacetat zu der resultierende Mischung, um eine Verteilung durchzuführen. Die organische Phase wurde mit einer Salzlösung gewaschen und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Man reinigte den erhaltenen Rückstand durch eine Silicagel-Chromatographie und erhielt 10,6 g der Titelverbindung (Ausbeute: 71%).

< Verfahren zur Bestimmung der optischen Reinheit>

Die optische Reinheit wurde unter den gleichen Bedingungen, wie zuvor beschrieben, bestimmt.

< Retentionszeit>

S-Isamer: 10 bis 12 min

R-Isomer: 12 bis 14 min

Beispiel 247: Optische Reinigung von 1-{3-(2-Cyanophenyl)-4- chlor-5-[1-(R)-fluorpropyl]}phenylpiperazin

Man gab eine Lösung von 4,0 g (10,5 mmol) (+)-Di-p-toluoyl-D- weinsäure in 100 ml Methanol zu einer Lösung von 10,0 g (27,9 mmol, 55%ee) der im obigen Beispiel hergestellten Titelverbindung in 300 ml Methanol bei Raumtemperatur. Nach dem Fällen von Kristallen rührte man die resultierende Mischung unter Eiskühlung eine Stunde und filtrierte dann, um die Kristalle zu gewinnen. Man neutralisierte die Kristalle mit einer wäßrigen 5 N-Natriumhydroxid-Lösung und extrahierte die resultierende Mischung mit Ethylacetat. Man wusch die organische Phase mit Kochsalzlösung und destillierte, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei man 6,4 g der Titelverbindung als optisch aktive Substanz erhielt (Ausbeute: 64%, optische Reinheit: 90%ee).

< Verfahren zum Bestimmen der optischen Reinheit>

Man bestimmte die optische Reinheit unter den gleichen Bedingungen wie zuvor beschrieben.

Beispiel 248: Synthese von 1-(2-Hydroxyethyl)-4-{3-(2- cyanophenyl)-4-chlor-5-[1-(R)- fluorpropyl)}phanylpiperazinhydrochlorid

Man gab 2,8 g (28,0 mmol) Triethylamin und 3,5 g (28,0 mmol) 2-Bromethanol zu einer Lösung aus 5,0 g (14,0 mmol) des im obigen Beispiel hergestellten 1-{3-(2-Cyanophenyl)-4-chlor-5- [1-(R)-fluorpropyl)}phenylpiperazin in 10 ml DMF. Man rührte die erhaltene Mischung 3 Stunden bei 50ºC und kühlte dann auf Raumtemperatur ab. Man gab Wasser und Toluol zu der resultierenden Mischung, um einer Verteilung durchzuführen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei man 5,5 g der Titelverbindung als Rohprodukt (Ausbeute: 98%) erhielt.

Man tropfte eine Lösung von 5,5 g (13,7 mmol) dieses Rohprodukts in 55 ml 3%igem Methanol/Ethanol zu einer Lösung von 1,52 g (15,1 mmol) konzentrierter Salzsäure in 27,5 ml Ethanol bei 60ºC. Nach dem Beendendes Zutropfens rührte man die resultierende Mischung, während man sie abkühlte, indem man sie stehenließ. Nach dem Fällen von Kristallen wurde die resultierende Mischung unter Eiskühlung eine Stunde gerührt und abfiltriert, um die Kristalle zu gewinnen. Auf diese Weise erhielt man 5,2 g der Titelverbindung (d. h. ein Hydrochlorid) (Ausbeute: 86%).

Man unterzog die erfindungsgemäßen Verbindungen jeweils einem Serotonin-S&sub2;-Rezeptor-Bindungstest, Dopamin-D&sub2;-Rezeptor- Bindungstest und adrenergem α&sub1;-Rezeptor-Bindungstest. Die Verfahren und Ergebnisse, welche den erfindungsgemäßen Effekt aufweisen, werden im folgenden erläutert.

< Verfahren> 1. Reagens

Die folgenden Reagenzien wurden in diesem Test verwendet:

(1) Methylsergidmaleat (ein Produkt der RBI)

(2) Spiperon (ein Produkt der Sigma)

(3) Phentolamin (ein Produkt der Sigma)

Ferner verwendete man die folgenden Reagenzien (alles Produkte der NEN) als Radioisotop-markierte Verbindungen.

(4) Ketanserinhydrochlorid [Ethylen-³H]

(5) Spiperone [Benzol-Ring-³H]

(6) Prazosin [7-Methoxy-³H]

Vor der Verwendung löste man diese Reagenzien und Proben jeweils in 10%igem Ethanol. Die wasserunlöslichen Verbindungen unter diesen wurden jeweils in Ethanol gelöst und man verdünnte die erhaltene Lösung mit destilliertem Wasser bis zu einer Ethanol-Konzentration von 10%. Ferner verwendete man Methylsergidmaleat in einem in destilliertem Wasser gelösten Zustand.

2. Tiere

Man verwendete 6- bis 8-Wochen alte SD-Ratten.

3. Präparation der Rezeptorquellen

Man tötete die SD-Ratten mit einer Guillotine, um das Großhirn (Zerebrum) herauszuschneiden. Man trennte den Cortex und Corpus striatum vom Zerebrum. Ersterer wurde im Serotonin-S&sub2;-Rezeptor-Bindungstest und adrenergen α&sub1;- Rezeptor-Bindungstest verwendet, während man den letzteren im Dopamin-D&sub2;-Rezeptor-Bindungstest einsetzte.

Man homogenisierte den Cortex in einer 0,32 M Saccharose- Lösung in einer dem 10-fachen Naßgewicht des Cortex entsprechenden Menge unter Verwendung eines Teflon- Glashomogenisators und zentrifugierte die resultierende Mischung 20 Minuten bei 10 000 · G. Das erhaltene Sediment suspendierte man in 50 mM Tris-Hydrochlorid (pH 7,4) in einer 10-fachen Menge des anfänglichen Naßgewichts des Cortex unter Verwendung eines Histocothrom und zentrifugierte die erhaltene Suspension 20 Minuten bei 10 000 G. Dieser Vorgang wurde zweimal wiederholt. Das erhaltene Sediment suspendierte man in 50 mM Tris-Hydrochlorid (pH 7,4) in der 20-fachen Menge des anfänglichen Naßgewichts des Cortex unter der Verwendung eines Histocothroms. Die so gewonnene Suspension wurde als Rezeptorfraktion verwendet. Diese Rezeptorfraktion lagerte man bei -80ºC bis zur Verwendung.

Andererseits wurde der Corpus striatum in einer 0,32 M Saccharose-Lösung in einer dem 10-fachen des Naßgewichts des Corpus striatum entsprechenden Menge unter Verwendung eines Teflon-Glashomogenisators homogenisiert und die erhaltene Mischung 20 Minuten bei 10 000 G zentrifugiert. Die erhaltene überstehende Lösung wurde 20 Minuten bei 10 000 G zentrifugiert. Die erhaltenen Sedimente suspendierte man zusammen in 50 mM Tris-Hydrochlorid (pH 7,4) in einer dem 10- fachen des anfänglichen Naßgewichts des Corpus striatums entsprechenden Menge unter Verwendung eines Histocothroms und zentrifugierte die erhaltene Suspension 20 Minuten bei 10 000 G. Diesen Vorgang wiederholte man dreimal. Man suspendierte das resultierende Sediment in 50 mM Krebs-Tris (pH 7,4) in einer dem 100-fachen des anfänglichen Naßgewichts des Corpus striatum entsprechenden Menge unter Verwendung eines Histocothroms. Die erhaltene Suspension verwendete man als Rezeptorfraktion. Diese Rezeptorfraktion lagert man bis zur Verwendung bei -80ºC.

4. [³H]-Ketanserin-Bindungstest

Die aus dem Cortex gewonnene Rezeptorfraktion wurde mit einem Histocothrom geschmolzen und suspendiert. Die resultierende Suspension inkubierte man zusammen mit 1 nM-[3H]-Ket anserin 15 Minuten bei 37ºC. Man filtrierte das resultierende Reaktionssystem durch einen Whatman GF/B-Glasfilter mit einem von Blandel hergestellten MR-30R Zellsarnmler. Man wusch den resultierenden Filter zweimal mit 5 ml eisgekühltem 50 mM Tris-Hydrochlorid (pH 7,4) und bestimmte die Radioaktivität des Rezeptor-gebundenen Ketanserins mit einem Flüssig- Szintillationszähler mit 5 ml ACS II. Die in der Gegenwart von 1 ul Methylsergid detktierte Bindung wurde als nicht- spezifische Bindung angesehen.

Jeder IC&sub5;&sub0;-Wert wurde nach dem "Probit"-Verfahren berechnet und jeder Ki-Wert nach der folgenden Formel:

In der obigen Formel bedeutet C die Konzentration des Radioliganden, und Kd die Affinität des Radioliganden für den Rezeptor, wie sie nach der Scatchard-Analyse bestimmt wurde.

5. [³H]-Spiperon-Bindungstest

Diesen Test führte man auf die gleiche Weise wie den [³H]- Ketanserin-Bindungstest durch, abgesehen davon, daß man die aus dem Corpus striatum gewonnene Rezeptorfraktion mit einem Histocothrom schmolz und suspendierte und die erhaltene Suspension zusammen mit 1 nM-[³H]-Spiperon 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubierte, und die in der Gegenwart von 10 ul Spiperon detektierte Bindung als nicht-spezifische Bindung ansah.

6. [³H]-Prazosin-Bindungstest

Diesen Test führte man auf die gleiche Weise wie den [³H]- Ketanserin-Bindungstest durch, abgesehen davon, daß man die aus dem Cortex gewonnene Rezeptorfraktion mit einem Histocothrom schmolz und suspendierte und die erhaltene Suspension zusammen mit 1 nM-[³H]-Prazosin 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubierte und die in der Gegenwart von 10 ul Phentolamin detektierte Bindung als nicht-spezifische Bindung ansah.

< Ergebnisse>

Die Ergebnisse der Bewertung erfindungsgemäßer Verbindungen sind in den Tabellen 1 bis 8 angegeben.

Tabelle 1
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Tabelle 2
Tabelle 3
Tabelle 4
Tabelle 4 (Fortsetzung)
Tabelle 5
Tabelle 5 (Fortsetzung)
Tabelle 6
Tabelle 6 (Fortsetzung)
Tabelle 7
Tabelle 7 (Fortsetzung)
Tabelle 8
Tabelle 8 (Fortsetzung)

An den Tabellen 1 bis 8 kann man erkennen, daß das erfindungsgemäße Biphenyl-Derivat ausgezeichnete therapeutische und lindernde Effekte bei mentalen Störungen, wie zerebrovaskulärer Störung, aggresivem Verhalten infolge von seniler Demenz, mentaler Erregung, Poriomanie, Delirium, Halluzination, Hyperkinese, Schizophrenie, emotionaler Störung, Depression, Neurose, psychopysiologischer Störung und Angstneurose zeigt.

Nach der Beschreibung der Erfindung ist nun offensichtlich, daß man diese auf verschiedene Weisen variieren kann. Solche Veränderungen sollen nicht als Abweichung vom Erfindungsgedanken und -bereich angesehen werden und alle solche Modifikationen, die für den Fachmann offensichtlich sind, sollen im Umfang der folgenden Patentansprüche enthalten sein.


Anspruch[de]

1. Biphenylverbindung, dargestellt durch die folgende Formel (I), oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon:

worin

R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine Cyanogruppe, eine Pyrrolidylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Cyano-C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Amino- C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyalkylgruppe, eine Heteroarylalkylgruppe, eine halogenierte Heteroarylalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Acylalkylgruppe, eine Heteroarylalkoxyalkylgruppe, eine Cycloalkyloxyalkylgruppe, eine Aralkyloxyalkylgruppe, eine Alkenyloxyalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonylalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyalkoxyalkylgruppe, eine Arylhydroxyalkylgruppe, eine Hydroxyheteroarylalkylgruppe, eine Cycloalkylalkoxyalkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine halogenierte Alkenylgruppe, eine Alkynylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine halogenierte Aralkylgruppe, eine Hydroxyaralkylgruppe, eine halogenierte Hydroxyiminoaralkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyalkoxygruppe, eine Arylgruppe, eine Hydroxyarylgruppe, eine halogenierte Arylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyarylgruppe, eine Heteroarylgruppe, eine Hydroxyheteroarylgruppe, eine halogenierte Heteroarylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyheteroarylgruppe, eine Formylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Acylgruppe, eine aromatische Acylgruppe, eine heteroaromatische Acylgruppe, eine Aralkylcarbonylgruppe, eine Cycloalkylalkylcarbonylgruppe, eine Heteroarylalkylcarbonylgruppe, eine halogenierte Aralkylcarbonylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Aryloxycarbonylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminogruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylaminogruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylaminogruppe, eine Arylsulfonylaminogruppe, eine halogenierte Arylsulfonylaminogruppe, eine Aralkylsulfonylaminogruppe, eine Cycloethergruppe, eine zyklische C&sub1;-C&sub6;-Acetalgruppe, eine zyklische C&sub1;-C&sub6;- Thioacetalgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinylgruppe, eine Arylsulfinylgruppe, eine Aralkylsulfinylgruppe, eine Heteroarylsulfinylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylsulfonylgruppe, eine Arylsulfonylgruppe, eine Aralkylsulfonylgruppe, eine Heteroarylsulfonylgruppe, eine Cycloalkylsulfonylgruppe, eine Aminosulfonylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminosulfonylgruppe, eine Arylaminosulfonylgruppe, eine Pyrrolidylsulfonylgruppe, eine Cycloalkylaminosulfonylgruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppe, eine halogenierte Aryloxy- C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppe oder eine Cyano-C&sub1;-C&sub6;- Alkylsulfonylgruppe repräsentiert;

R² und R³ können dieselben sein oder sich voneinander unterscheiden und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe oder eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe repräsentieren;

R&sup4; repräsentiert ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Hydroxyiminomethylgruppe oder eine Formylgruppe;

R&sup5; repräsentiert ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Heteroarylalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aryloxycarbonylgruppe;

vorausgesetzt, daß die Biphenylverbindung weder 1-[3-Phenyl-4-methyl)-phenyl]-piperazin noch 1-Methyl-4- [(3-phenyl-4-methyl)-phenyl]-piperazin ist, und vorausgesetzt daß R&sup5; kein Wasserstoffatom repräsentiert, wenn R¹ und R² Wasserstoffatome repräsentieren, R³ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe repräsentiert, und wenn R&sup4; ein Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Formylgruppe repräsentiert;

worin der Begriff Heteroarylgruppe eine Thienylgruppe, Furanylgruppe, Pyranylgruppe, Imidazolylgruppe, Thiazolylgruppe, Pyridylgruppe oder Pyrazylgruppe bezeichnet; der Begriff Heteroarylalkylgruppe eine Thienylmethylgruppe, Furfurylgruppe, Imidazolylmethylgruppe, Thiazolylmethylgruppe, Pyridylmethylgruppe oder Pyrazylmethylgruppe bezeichnet; der Begriff halogenierte Heteroarylalkylgruppe eine wie oben definierte Heteroarylalkylgruppe bezeichnet, bei der zumindest ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom ersetzt ist; und worin der Begriff Arylgruppe eine unsubstituierte Arylgruppe, eine Tolylgruppe, eine Xylylgruppe, eine Methoxyphenylgruppe, eine Chlorophenylgruppe, eine Bromophenylgruppe, eine Fluorophenylgruppe, eine Nitrophenylgruppe oder eine Cyanophenylgruppe bezeichnet.

2. Biphenylverbindung oder deren pharmakologisch akzeptables Salz gemäß Anspruch 1, worin die Biphenylverbindung durch die folgende Formel (II) repräsentiert wird:

worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils wie oben definiert sind.

3. Biphenylverbindung oder deren pharmakologisch akzeptables Salz gemäß Anspruch 1, worin

R&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyalkoxygruppe, eine Arylgruppe, ein Aralkylgruppe, eine Heteroarylgruppe, eine Heteroarylalkylgruppe, eine halogenierte Heteroarylalkylgruppe, eine Cyano-C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Amino- C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Aryloxycarbonylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Acylgruppe, eine Aralkylcarbonylgruppe, eine Cycloethergruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkynylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylsulfinylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminosulfonylgruppe, eine Arylaminosulfonylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylsulfonylaminogruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;- Alkylsulfonylaminogruppe oder eine Arylsulfonylaminogruppe repräsentiert;

R² und R³ können dieselben sein oder sich voneinander unterscheiden und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe oder eine Cyanogruppe repräsentieren;

R&sup4; repräsentiert ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom;

R&sup5; repräsentiert ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;--Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aryloxycarbonylgruppe.

4. Biphenylverbindung oder deren pharmakologisch akzeptables Salz gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylsulfonylaminogruppe ist; R² ein Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe ist; R³ ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Cyanogruppe ist; R&sup4; ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist; R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist.

5. Biphenylverbindung oder deren pharmakologisch akzeptables Salz gemäß Anspruch 1, die eine Verbindung ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:

(1) 1-[3-(2-Cyanophenyl)-4-chloro-5-(1-fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(2) 1-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-(2-cyanophenyl)-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(3) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-ethoxycarbonyl]phenylpiperazin,

(4) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-amino]phenylpiperazin,

(5) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-propansulfonylamino]phenylpiperazin,

(6) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-ethansulfonylamino]phenylpiperazin,

(7) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-butansulfonylamino]phenylpiperazin,

(8) 1-Methyl-4-[3-(2-cyanophenyl)-4-chloro-5-(1-fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(9) 1-Ethyl-4-[3-(2-cyanophenyl)-4-chloro-5-(1-fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(10) 1-Methyl-4-[3-(2-chlorophenyl)-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(11) 1-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-(2-chlorophenyl)-4-chloro- 5-(1-fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(12) 1-Ethyl-4-[3-(2-chlorophenyl)-4-chloro-5-(1-fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(13) 1-Methyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-(1-fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(14) 1-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(15) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-(1-fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(16) 1-Methyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-ethansulfonylamino]phenylpiperazin,

(17) 1-Methyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-propansulfonylamino]phenylpiperazin,

(18) 1-Methyl-4-[3(-2-tolyl)-4-chloro-5-butansulfonylamino]phenylpiperazin,

(19) 1-Ethyl-4-[3-(2-chlorophenyl)-4-chloro-5-ethansulfonylamino]phenylpiperazin,

(20) 1-Ethyl-4-[3-(2-chlorophenyl)-4-chloro-5-propansulfonylamino]phenylpiperazin,

(21) 1-Ethyl-4-[3-(2-chlorophenyl)-4-chloro-5-butansulfonylamino]phenylpiperazin,

(22) 1-Methyl-4-[3-(2-chlorophenyl)-4-chloro-5-ethansulfonylamino]phenylpiperazin,

(23) 1-Methyl-4-[3-(2-chlorophenyl)-4-chloro-5-propansulfonylamino]phenylpiperazin,

(24) 1-Methyl-4-[3-(2-chlorophenyl)-4-chloro-5-butansulfonylamino]phenylpiperazin,

(25) 1-Ethyl-4-[3-(4-fluorophenyl)-4-methoxy-5-ethansulfonylamino]phenylpiperazin,

(26) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-chloromethyl)phenylpiperazin,

(27) 1-Ethyl-4-{3-phenyl-4-methoxy-5-[1-fluoro(4- pentenyl)]}phenylpiperazin,

(28) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1-fluorobutyl)]phenylpiperazin,

(29) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1-fluoropentyl)]phenylpiperazin,

(30) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-(1-fluorobutyl)]phenylpiperazin,

(31) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-fluoro-5-(1-fluorobutyl)]phenylpiperazin,

(32) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-(1-fluoro-3- methylbutyl)]phenylpiperazin,

(33) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-(1-fluoroethyl)]phenylpiperazin,

(34) 1-Methyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-(1-fluorobutyl)]phenylpiperazin,

(35) 1-Ethyl-4-[3-(2-chlorophenyl)-4-chloro-5-(1-fluorobutyl)]phenylpiperazin,

(36) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-(1,1-difluoropropyl)]phenylpiperazin,

(37) 1-Ethyl-4-(3,5-diphenyl-4-methoxy)phenylpiperazin,

(38) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy)phenylpiperazin,

(39) 1-Ethyl-4-(3,5-diphenyl-4-hydroxy)phenylpiperazin,

(40) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy--5-propyl)phenylpiperazin,

(41) 1-Ethyl-4-(3,5-diphenyl-4-isopropoxy)phenylpiperazin,

(42) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-isopropoxy)phenylpiperazin,

(43) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-hydroxy)phenylpiperazin,

(44) 1-Ethyl-4-[2-methoxy-3-phenyl-5-(3-hydroxypropyl)]phenylpiperazin,

(45) 1-Hydroxyethyl-4-(3,5-diphenyl-4-methoxy)phenylpiperazin,

(46) 1-Ethyl-4-[3-(4-fluorophenyl)-4-methoxy-5-propyl)]phenylpiperazin,

(47) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy·-5-(2-hydroxyethyl)]phenylpiperazin,

(48) 1-Ethyl-4-[2-methoxy-3-phenyl-5-(2-hydroxyethyl)]phenylpiperazin,

(49) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(3-methoxypropyl)]phenylpiperazin,

(50) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(3-methoxymethoxypropyl)]phenylpiperazin,

(51) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-ethyl)phenylpiperazin,

(52) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(3-cyanopropyl)]phenylpiperazin,

(53) 1-(2-Fluoroethyl)-4-[3-(4-fluorophenyl)-4-methoxy- 5-propyl]phenylpiperazin,

(54) 1-Ethyl-4-[3-(4-methoxyphenyl)-4-methoxy-5-propyl]phenylpiperazin,

(55) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-methoxycarbonyl)phenylpiperazin,

(56) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2-hydroxypropyl)]phenylpiperazin,

(57) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2-fluoroethyl)]phenylpiperazin,

(58) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(3-fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(59) 1-Ethyl-4-[3-(4-fluorophenyl)-4-methoxy-5-isopropyl]phenylpiperazin,

(60) 1-Ethyl-4-[3-(4-fluorophenyl)-4-methoxy-6-isopropyl]phenylpiperazin,

(61) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1-hydroxyisopropyl)]phenylpiperazin,

(62) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1-butoxypropyl)]phenylpiperazin,

(63) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-propionyl)phenylpiperazin,

(64) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1-hydroxypropyl)]phenylpiperazin,

(65) 1-Ethyl-4-[3-(2-fluorophenyl)-4-methoxy-5-propyl]phenylpiperazin,

(66) 1-Ethyl-4-[3-(4-trifluoromethylphenyl)-4-methoxy-5- propyl]phenylpiperazin,

(67) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1-fluoroisopropyl)]phenylpiperazin,

(68) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2-hydroxyisopropyl)]phenylpiperazin,

(69) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1-fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(70) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-cyano)phenylpiperazin,

(71) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2-furanyl)]phenylpiperazin,

(72) 1-Ethyl-4-[3-(2,4-difluorophenyl)-4-methoxy-5- propyl]phenylpiperazin,

(73) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-phenylacetyl)phenylpiperazin,

(74) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(4-fluorophenyl)acetyl]phenylpiperazin,

(75) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1-hydroxyphenethyl)]phenylpiperazin,

(76) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2-tetrahydrofuranyl)]phenylpiperazin,

(77) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1-fluorophenethyl)]phenylpiperazin,

(78) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2-pyridyl)]phenylpiperazin,

(79) 1-Ethyl-4-{3-phenyl-4-methoxy-5-[4-fluoro- (1-hydroxyimino)phenethyl)}phenylpiperazin,

(80) 1-Ethyl-4-{3-phenyl-4-methoxy-5-[1-fluoro-2- (2-pyridyl)ethyl]}phenylpiperazin,

(81) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1-propenyl)]phenylpiperazin,

(82) 1-Ethyl-4-[3-(3-fluorophenyl)-4-methoxy-5-propyl]phenylpiperazin,

(83) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-hydroxymethyl)phenylpiperazin,

(84) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(4-pyridyl)-acetylphenyl]piperazin,

(85) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-methansulfinyl)phenylpiperazin,

(86) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-ethansulfinyl)phenylpiperazin,

(87) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-formyl)phenylpiperazin,

(88) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1,3-dioxan-2- yl)]phenylpiperazin,

(89) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-cyclopropanacetyl)phenylpiperazin,

(90) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2-pyridylcarbonyl)]phenylpiperazin,

(91) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-amino)phenylpiperazin,

(92) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2-ethoxycarbonylethyl)]phenylpiperazin,

(93) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2-pyridyl)hydroxymethyl]phenylpiperazin,

(94) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-5-propyl-6-methoxy)phenylpiperazin,

(95) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2-acetylethyl)]phenylpiperazin,

(96) 1-Ethyl-4-{3-phenyl-4-methoxy-5-[1-(2-pyridylmethoxy)propyl]}phenylpiperazin,

(97) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-methoxy-5-propyl]phenylpiperazin,

(98) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-propylamino)phenylpiperazin,

(99) 1-(3-Phenyl-4-hydroxy-5-phenylacetyl)phenylpiperazin,

(100) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-benzylsulfinyl)phenylpiperazin,

(101) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-benzolsulfonylamino)phenylpiperazin,

(102) 1-Ethyl-4-{3-phenyl-4-methoxy-5-[1-fluoro-2-(4- pyridyl)ethyl]}phenylpiperazin,

(103) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(N-ethansulfonyl- N-methylamino)]phenylpiperazin,

(104) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-ethylaminosulfonyl)phenylpiperazin,

(105) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-aminosulfonyl)phenylpiperazin,

(106) 1-(3-Phenyl-4-methoxy-5-phenylacetyl)phenylpiperazin,

(107) 1-Benzyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-phenylacetyl)phenylpiperazin,

(108) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-chloro-5-(1-fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(109) 1-Hydroxyethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-phenylacetyl)phenylpiperazin,

(110) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-5-(1-fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(111) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-5-propionyl)phenylpiperazin,

(112) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-(1-fluoropropyl)phenylpiperazin,

(113) 1-Ethyl-4-[3-(2-methoxyphenyl)-4-methoxy-5- propyl]phenylpiperazin,

(114) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-ethansulfonyl)phenylpiperazin,

(115) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-dimethylaminosulfonyl)phenylpiperazin,

(116) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1-pyrrolidinylsulfonyl)]phenylpiperazin,

(117) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-(2,2,2-trifluoroethyl)sulfonylamino]phenylpiperazin,

(118) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-(4-fluorophenylsulfonylamino)]phenylpiperazin,

(119) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-chloro-5-(1-hydroxypropyl)]phenylpiperazin,

(120) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-chloro-5-ethansulfonyl)phenylpiperazin,

(121) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-chloro-5-propionyl)phenylpiperazin,

(122) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-(1-pyrrolidylsulfonyl)]phenylpiperazin,

(123) 1-Ethyl-4--{3-[2-(4-fluorotolyl)]-4-chloro-5-(1- fluoropropyl)}phenylpiperazin,

(124) 1-Ethyl-4-[3-(2-methoxyphenyl)-4-chloro-5-(1- fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(125) 1-Ethyl-4-[3-(2,4-difluorophenyl)-4-chloro-5-(1- fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(126) 1-Ethyl-4-[3-(2-methoxymethylphenyl)-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(127) 1-Ethyl-4-{3-[2-(4-fluorotolyl)]-4-chloro-5-cyclopropanaminosulfonyl}phenylpiperazin,

(128) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-chloro-5-(1-methylpropyl)]phenylpiperazin,

(129) 1-Ethyl-4-{3-[2-(4-fluorotolyl)]-4-chloro-5-cyclopropylmethylsulfonyl}phenylpiperazin,

(130) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-fluoro-5-ethansulfonyl)phenylpiperazin,

(131) 1-[3-(4-pyridyl)propyl]-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(132) 1-Propyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-(1-fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(133) 1-Ethyl-4-[3-(2-hydroxymethylphenyl)-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(134) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-propansulfonylamino]phenylpiperazin,

(135) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-dimethylaminosulfonyl]phenylpiperazin,

(136) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-fluoro-5-methansulfonyl]phenylpiperazin,

(137) 1-Ethyl-4-[3-(2-chloro-4-fluorophenyl)-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(138) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-(1-ethylpropyl)]phenylpiperazin,

(139) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-methansulfonyl]phenylpiperazin,

(140) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-propansulfonyl]phenylpiperazin,

(141) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-(1-fluoro-4- pentenyl)]phenylpiperazin,

(142) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-propylaminosulfonyl]phenylpiperazin,

(143) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-ethansulfonylamino]phenylpiperazin,

(144) 1-Ethyl-4-[3-(2-chlorophenyl)-4-chloro-5-(2,2,2- trifluoroethyl)sulfonylamino]phenylpiperazin,

(145) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)4-cyano-5-(1-fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(146) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-(3-chloropropyl)sulfonylamino]phenylpiperazin,

(147) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-phenylaminosulfonyl]phenylpiperazin,

(148) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-benzyloxymethyl]phenylpiperazin,

(149) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-propoxymethyl]phenylpiperazin,

(150) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-(4-pyridyl)methoxymethyl]phenylpiperazin,

(151) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-propansulfonyl)phenylpiperazin,

(152) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-methoxy-5-butansulfonyl)phenylpiperazin,

(153) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2-fluoroethan)sulfonyl]phenylpiperazin,

(154) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-ethoxymethyl]phenylpiperazin,

(155) 1-Methyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-(1-hydroxybutyl)]phenylpiperazin,

(156) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-allyloxymethyl]phenylpiperazin,

(157) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-cyclopropylmethoxymethyl]phenylpiperazin,

(158) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-(1-pyrrolidinyl)]phenylpiperazin,

(159) 1-Methyl-4-[3-(2-chlorophenyl)-4-chloro-5- (1-fluorobutyl)]phenylpiperazin,

(160) 1-Methyl-4-[3-(2-chlorophenyl)-4-chloro-5-benzylsulfonylamino]phenylpiperazin,

(161) 1-Methyl-4-[3-(2-chlorophenyl)-4-chloro-5-propansulfonyl]phenylpiperazin,

(162) 1-Ethyl-4-{3-phenyl-4-methoxy-5-[3-(4-fluorophenoxy)propan]sulfonyl}phenylpiperazin,

(163) 1-Methyl-4-[3-(2-chlorophenyl)-4-chloro-5-isopropylsulfonylamino]phenylpiperazin,

(164) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(2-cyanoethylsulfonyl)]phenylpiperazin,

(165) 1-Ethyl-4-(3-phenyl-4-chloro-5-propansulfonylamino)phenylpiperazin,

(166) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-difluoromethyl]phenylpiperazin,

(167) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-methoxy-5-(1,1-difluoropropyl)]phenylpiperazin,

(168) 1-Ethyl-4-[3-(4-methoxyphenyl)-4-chloro-5-propansulfonylamino]phenylpiperazin,

(169) 1-Methyl-4-[3-(2-chlorophenyl)-4-chToro-5-methansulfonylamino]phenylpiperazin,

(170) 1-Ethyl-4-[3-(2,4-dichlorophenyl)-4-chloro-5- propansulfonylamino]phenylpiperazin,

(171) 1-Ethyl-4-(3-(2-tolyl)-4-chloro-5-(1,3-dithian-2- yl)]phenylpiperazin,

(172) 1-Ethyl-4-[3-phenyl-4-chloro-5-propansulfonyl]phenylpiperazin,

(173) 1-Ethyl-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5-propansulfonylaminomethyl]phenylpiperazin,

(174) 1-Methyl-4-[3-(4-fluorophenyi)-4-methoxy-5-propansulfonyl]phenylpiperazin,

(175) 1-Ethyl-4-[3-(2-ethylphenyl)-4-chloro-5-propansulfonylamino]phenylpiperazin,

(176) 1-Hydroxyethyl-4-[3-(4-fluorophenyl)-4-methoxy-5- ethansulfonyl]phenylpiperazin,

(177) 1-Ethyl-4-[3-(2-formylphenyl)-4-chloro-5-propansulfonylamino]phenylpiperazin,

(178) 1-Ethyl-4-[3-(2-cyanophenyl)-4-chloro-5-propansulfonylamino]phenylpiperazin,

(179) 1-(2-Pyridylethyl)-4-[3-(4-fluorophenyl)-4- methoxy-5-ethansulfonyl]phenylpiperazin,

(180) 1-(2-Pyridylmethyl)-4-[3-(4-fluorophenyl)-4- methoxy-5-ethansulfonyl]phenylpiperazin,

(181) 1-(3-Pyridylmethyl)-4-[3-(4-fluorophenyl)-4- methoxy-5-ethansulfonyl]phenylpiperazin,

(182) 1-(4-Pyridylethyl)-4-[3-(4-fluorophenyl)-4- methoxy-5-ethansulfonyl]phenylpiperazin,

(183) 1-[3-(4-Fluorophenyl)-4-methoxy-5-ethansulfonyl]phenylpiperazin,

(184) 1-(2-Fluoroethyl)-4-[3-(4-fluorophenyl)-4-methoxy- 5-ethansulfonyl]phenylpiperazin,

(185) 1-Ethyl-4-[3-(2-chlorophenyl)-4-chloro-5- (1-propenyl)]phenylpiperazin,

(186) 1-Ethyl-4-[3-(2-chlorophenyl)-4-chloro-5- (1-chloropropyl)]phenylpiperazin,

(187) 1-Methyl-4-[3-phenyl-4-chloro-5-(1-fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(188) 1-Methyl-4-[3-(2-hydroxymethylphenyl)-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(189) 1-Ethyl-4-[3-(2-fluoromethylphenyl)-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(190) 1-Methyl-4-{3-(2-fluoromethylphenyl)-4-chloro-5- [1-fluoropropyl]}phenylpiperazin,

(191) 1-Ethyl-4-{3-[2-(4-fluorotolyl)]-4-chloro-5- [1-fluoropropyl]}phenylpiperazin,

(192) 1-[2-(2-Pyridyl)ethyl]-4-[3-(2-tolyl)-4-chloro-5- (1-fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(193) 1-[2-(2-Pyridyl)ethyl]-4-[3-(2-cyanophenyl)-4- chloro-5-(1-fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(194) 1-Ethyl-4-[3-(2,6-xylyl)-4-chloro-5-(1-fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(195) 1-Ethyl-4-{3-(2-trifluoromethylphenyl)-4-chloro-5- [1-fluoropropyl]}phenylpiperazin,

(196) 1-Ethyl-4-[3-(2-ethylphenyl)-4-chloro-5-(1-fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(197) 1-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-(2-ethylphenyl)-4-chloro- 5-(1-fluoropropyl)]phenylpiperazin,

(198) 1-(2-Hydroxyethyl)-4-{3-(2-trifluoromethylphenyl)- 4-chloro-5-[1-fluoropropyl]}phenylpiperazin,

(199) 1-Methyl-4-{3-(2-tolyl)-4-chloro-5-[1-fluoropropyl]}phenylpiperazin, und

(200) 1-(2-Hydroxyethyl)-4-{3-[2-(4-fluorotolyl)]-4- chloro-5-[1-fluoropropyl]}phenylpiperazin.

6. Ein therapeutisches oder verbesserndes Mittel für mentale Störungen, das eine Biphenylverbindung oder deren pharmakologisch akzeptables Salz gemäß Anspruch 1 als aktiven Bestandteil enthält.

7. Ein therapeutisches oder verbesserndes Mittel für mentale Störungen gemäß Anspruch 6, worin die mentale Störung zumindest eine ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus zerebrovaskulären Störungen, aggressivem Verhalten aufgrund seniler Demenz, mentaler Aufregung, Poriomanie, Delirium, Halluzination, Hyperkinesie, Schizophrenie, emotionaler Störung, Depression, Neurose, psycho-physiologischer Störung und Angstneurose ist.

8. Ein therapeutisches oder verbesserndes Mittel für Krankheiten, gegen die ein Dopamin-2-Rezeptor- Antagonismus und/oder Serotonin-2-Rezeptor-Antagonismus wirksam ist, umfassend die Biphenylverbindung oder deren pharmakologisch akzeptables Salz gemäß Anspruch 1 als aktiven Bestandteil.

9. Verfahren zur Herstellung der Biphenylverbindung gemäß der folgenden Formel (I):

worin

R¹ eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe repräsentiert;

R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe oder eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe repräsentiert;

R³ eine Cyanogruppe repräsentiert;

R&sup4; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Hydroxyiminomethylgruppe oder eine Formylgruppe repräsentiert; und

R&sup5; eine Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe repräsentiert;

umfassend das Schützen einer durch die folgende Formel (III) dargestellten Phenylpiperazinverbindung:

worin R² wie oben definiert ist und R&sup6; eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe repräsentiert;

unter Bildung einer geschützten Phenylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (IV) dargestellt ist:

worin R² und R&sup6; jeweils wie oben definiert sind, und R&sup7; eine Aminoschutzgruppe darstellt;

Umsetzen der Verbindung (IV) mit einem Alkylmagnesiumhalogenid unter Bildung einer geschützten Hydroxyalkylphenylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (V) dargestellt ist:

worin R² und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind, und R&sup8; eine Hydroxyalkylgruppe repräsentiert;

Umsetzen der Verbindung (V) mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung einer geschützten halogenierten Alkylphenylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (VI) dargestellt ist:

worin R² und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind; und R&sup9; eine halogenierte Alkylgruppe repräsentiert;

Umsetzen der Verbindung (VI) mit 2-(1,3,2-Dioxaborinan- 2-yl)benzaldehyd in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) und Cäsiumcarbonat unter Bildung einer geschützten halogenierten Alkylbiphenylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (VII) dargestellt ist:

worin R², R&sup4;, R&sup7; und R&sup9; jeweils wie oben definiert sind;

Umsetzen der Verbindung (VII) mit Hydroxylamin unter Bildung einer geschützten halogenierten Alkyloximbiphenylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (VIII) dargestellt ist:

worin R², R&sup4;, R&sup7; und R&sup9; jeweils wie oben definiert sind;

Umsetzen der Verbindung (VIII) mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und 4-Dimethylaminopyridin unter Bildung einer geschützten halogenierten Alkylcyanobiphenylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (IX) dargestellt ist:

worin R², R&sup4;, R&sup7; und R&sup9; jeweils wie oben definiert sind;

Behandeln der Verbindung (IX) mit einer Säure unter Bildung einer halogenierten Alkylcyanobiphenylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (X) dargestellt ist:

worin R², R&sup4; und R&sup9; jeweils wie oben definiert sind;

und Umsetzen der Verbindung (X) mit einem halogenierten Alkanol.

10. Verfahren gemäß Anspruch 9, worin das Halogenierungsmittel Diethylaminoschwefeltrifluorid ist.

11. Verfahren zur Herstellung einer Biphenylverbindung, die durch die folgende Formel (I) dargestellt ist:

worin

R¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylaminogruppe repräsentiert;

R² ein Halogenatom repräsentiert;

R³ und R&sup4; dieselben sein können oder sich voneinander unterscheiden können und jeweils eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe repräsentieren;

R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine Heteroarylalkylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aryloxycarbonylgruppe repräsentiert;

umfassend die Umsetzung einer Phenylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (III) dargestellt ist:

worin R² wie oben definiert ist und R&sup6; eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe repräsentiert;

mit einem Alkylhalogenid unter Bildung einer Phenylalkylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (XI) dargestellt ist:

worin R² und R&sup6; jeweils wie oben definiert sind und R&sup9; eine halogenierte Alkylgruppe repräsentiert;

Umsetzen der Verbindung (XI) mit Tolylborsäure in Gegenwart von Palladiumacetat unter Bildung einer Biphenylalkylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (XII) dargestellt ist:

worin R², R³, R&sup4;, R&sup6; und R&sup9; jeweils wie oben definiert sind;

Hydrolysieren der Verbindung (XII), Umsetzen des Produkts der Hydrolyse mit Ethylchlorocarbonat in Gegenwart einer Base, sukzessives Umsetzen des Produkts dieser Reaktion mit Natriumazid und einer Base unter Bildung einer Aminobiphenylalkylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (XIII) dargestellt ist:

worin R², R³, R&sup4; und R&sup9; jeweils wie oben definiert sind;

und Umsetzen der Verbindung (XIII) mit einem Alkylsulfonylhalogenid;

worin der Begriff Heteroarylgruppe eine Thienylgruppe, Furanylgruppe, Pyranylgruppe, Imidazolylgruppe, Thiazolylgruppe, Pyridylgruppe oder Pyrazylgruppe bezeichnet; der Begriff Heteroarylalkylgruppe eine Thienylmethylgruppe, Furfurylgruppe, Imidazolylmethylgruppe, Thiazolylmnethylgruppe, Pyridylmethylgruppe oder Pyrazylmethylgruppe bezeichnet; und der Begriff halogenierte Heteroarylalkylgruppe eine wie oben definierte Heteroarylalkylgruppe bezeichnet, bei der zumindest ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom ersetzt ist; und worin der Begriff Arylgruppe eine unsubstituierte Arylgruppe, eine Tolylgruppe, eine Xylylgruppe, eine Methoxyphenylgruppe, eine Chlorophenylgruppe, eine Bromophenylgruppe, eine Fluorophenylgruppe, eine Nitrophenylgruppe oder eine Cyanophenylgruppe bezeichnet.

12. Verfahren gemäß Anspruch 11, worin die in der Reaktion des Hydrolyseprodukts mit Ethylchlorocarbonat verwendete Base Triethylamin ist.

13. Verfahren zur Herstellung einer Biphenylverbindung, die durch die folgende Formel (I) dargestellt ist:

worin

R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine Cyanogruppe, eine Pyrrolidylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Cyano-C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Amino- C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyalkylgruppe, eine Heteroarylalkylgruppe, eine halogenierte Heteroarylalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Acylalkylgruppe, eine Heteroarylalkoxyalkylgruppe, eine Cycloalkyloxyalkylgruppe, eine Aralkyloxyalkylgruppe, eine Alkenyloxyalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonylalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyalkoxyalkylgruppe, eine Arylhydroxyalkylgruppe, eine Hydroxyheteroarylalkylgruppe, eine Cycloalkylalkoxyalkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine halogenierte Alkenylgruppe, eine Alkynylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine halogenierte Aralkylgruppe, eine Hydroxyaralkylgruppe, eine halogenierte Hydroxyiminoaralkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyalkoxygruppe, eine Arylgruppe, eine Hydroxyarylgruppe, eine halogenierte Arylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyarylgruppe, eine Heteroarylgruppe, eine Hydroxyheteroarylgruppe, eine halogenierte Heteroarylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyheteroarylgruppe, eine Formylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Acylgruppe, eine aromatische Acylgruppe, eine heteraaromatische Acylgruppe, eine Aralkylcarbonylgruppe, eine Cycloalkylalkylcarbonylgruppe, eine Heteroarylalkylcarbonylgruppe, eine halogenierte Aralkylcarbonylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Aryloxycarbonylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminogruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylaminogruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylaminogruppe, eine Arylsulfonylaminogruppe, eine halogenierte Arylsulfonylaminogruppe, eine Aralkylsulfonylaminogruppe, eine Cycloethergruppe, eine zyklische C&sub1;-C&sub6;-Acetalgruppe, eine zyklische C&sub1;-C&sub6;- Thioacetalgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinylgruppe, eine Arylsulfinylgruppe, eine Aralkylsulfinylgruppe, eine Heteroarylsulfinylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylsulfonylgruppe, eine Arylsulfonylgruppe, eine Aralkylsulfonylgruppe, eine Heteroarylsulfonylgruppe, eine Cycloalkylsulfonylgruppe, eine Aminosulfonylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminosulfonylgruppe, eine Arylaminosulfonylgruppe, eine Pyrrolidylsulfonylgruppe, eine Cycloalkylaminosulfonylgruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppe, eine halogenierte Aryloxy- C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppe oder eine Cyano-C&sub1;-C&sub6;- Alkylsulfonylgruppe repräsentiert;

R² und R³ können dieselben sein oder sich voneinander unterscheiden und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eins Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyalkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe oder eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe oder eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe repräsentieren;

R&sup4; repräsentiert ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Hydroxyiminomethylgruppe oder eine Formylgruppe;

R&sup5; repräsentiert ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Heteroarylalkylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aryloxycarbonylgruppe;

umfassend die Umsetzung einer Biphenylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (XXI) dargestellt ist:

worin R², R³ und R&sup4; jeweils wie oben definiert sind und R&sup9; eine halogenierte Alkylgruppe repräsentiert;

mit einer aktiven durch die Formel R&sup5;L (worin R&sup5; wie oben definiert ist und L eine Abgangsgruppe repräsentiert) dargestellten Verbindung;

worin der Begriff Heteroarylgruppe eine Thienylgruppe, Furanylgruppe, Pyranylgruppe, Imidazolylgruppe, Thiazolylgruppe, Pyridylgruppe oder Pyrazylgruppe bezeichnet; der Begriff Heteroarylalkylgruppe eine Thienylmethylgruppe, Furfurylgruppe, Imidazolylmethygruppe, Thiazolylmethylgruppe, Pyridylmethylgruppe oder Pyrazylmethylgruppe bezeichnet; und der Begriff halogenierte Heteroarylalkylgruppe eine wie oben definierte Heteroarylalkylgruppe bezeichnet, bei der zumindest ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom ersetzt ist; und worin der Begriff Arylgruppe eine unsubstituierte Arylgruppe, eine Tolylgruppe, eine Xylylgruppe, eine Methoxyphenylgruppe, eine Chlorophenylgruppe, eine Bromophenylgruppe, eine Fluorophenylgruppe, eine Nitrophenylgruppe oder eine Cyanophenylgruppe bezeichnet.

14. Verfahren gemäß Anspruch 13, weiterhin umfassend die Umsetzung einer halogenierten Alkylphenylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (XX) dargestellt ist:

worin R² wie oben definiert ist und R&sup9; eine halogenierte Alkylgruppe repräsentiert;

mit einer 2-(1,3,2-dioxaborinan-2-yl)benzolverbindung oder einer Phenylborsäureverbindung in Gegenwart von Triphenylphosphinpalladium und Trikaliumphosphat unter Bildung einer Biphenylpiperazinverbindung, die durch die obige Formel (XXI) dargestellt ist.

15. Verfahren gemäß Anspruch 14, weiterhin umfassend die Entschützung einer geschützten halogenierten Alkylphenylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (VI) dargestellt ist:

worin R² und R&sup9; jeweils wie oben definiert sind; und R&sup7; eine Aminoschutzgruppe repräsentiert;

unter Bildung einer halogenierten Alkylphenylpiperazinverbindung, die durch die obige Formel (XX) dargestellt ist.

16. Verfahren gemäß Anspruch 15, weiterhin umfassend die Umsetzung einer geschützten Hydroxyalkylphenylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (V) dargestellt ist:

worin R² und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind, und R&sup8; eine Hydroxyalkylgruppe repräsentiert;

mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung einer geschützten halogenierten Alkylphenylpiperazinverbindung, die durch die obige Formel (VI) dargestellt ist.

17. Verfahren gemäß Anspruch 15, weiterhin umfassend die Reduzierung einer geschützten Acylphenylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (XXIII) dargestellt ist:

worin R² und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind; und R¹² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe repräsentiert,

in eine geschützte Hydroxyalkylphenylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (V) dargestellt ist:

worin R² und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind, und R&sup8; eine Hydroxyalkylgruppe repräsentiert;

und Umsetzung der Verbindung (V) mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung einer geschützten halogenierten Alkylphenylpiperazinverbindung, die durch die obige Formel (VI) dargestellt ist.

18. Verfahren gemäß Anspruch 15, weiterhin umfassend die Umsetzung einer geschützten Dibromophenylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (XXVI) dargestellt ist:

worin R² und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind,

mit einem C&sub1;-C&sub6; aliphatischen Aldehyd in Gegenwart einer Base unter Bildung einer geschützten Hydroxyalkylphenylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (V) dargestellt ist:

worin R² und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind, und R&sup8; eine Hydroxyalkylgruppe repräsentiert;

und Umsetzung der Verbindung (V) mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung einer geschützten halogenierten Alkylphenylpiperazinverbindung, die durch die obige Formel (VI) dargestellt ist.

19. Verfahren gemäß Anspruch 15, weiterhin umfassend die Umsetzung einer geschützten Dibromophenylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (XXVI) dargestellt ist:

worin R² und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind,

mit einem Säureanhydrid in Gegenwart einer Base unter Bildung einer geschützten Acylphenylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (XXIII) dargestellt ist:

worin R² und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind; und R¹² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe repräsentiert,

Reduzieren der Verbindung (XXIII) in eine geschützte Hydroxyalkylphenylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (V) dargestellt ist:

worin R² und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind, und R&sup8; eine Hydroxyalkylgruppe repräsentiert;

und Umsetzung der Verbindung (V) mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung einer geschützten halogenierten Alkylphenylpiperazinverbindung, die durch die obige Formel (VI) dargestellt ist.

20. Verfahren gemäß Anspruch 15, weiterhin umfassend die Schützung einer Dibromophenylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (XXV) dargestellt ist:

worin R² wie oben definiert ist,

unter Bildung einer geschützten Dibromophenylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (XXVI) dargestellt ist:

worin R² und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind,

Überführen der Verbindung (XXVI) in eine geschützte Hydroxyalkylphenylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (V) dargestellt ist:

worin R² und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind, und R&sup8; eine Hydroxyalkylgruppe repräsentiert;

entweder durch Umsetzung der Verbindung (XXVI) mit einem C&sub1;-C&sub6; aliphatischen Aldehyd in Gegenwart einer Base oder durch Umsetzung der Verbindung (XXVI) mit einem Säureanhydrid in Gegenwart einer Base unter Bildung einer geschützten Acylphenylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (XXIII) dargestellt ist:

worin R² und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind; und R¹² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe repräsentiert;

und Reduzieren der Verbindung (XXII) und Umsetzen der Verbindung (V) mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung einer geschützten halogenierten Alkylphenylpiperazinverbindung, die durch die obige Formel (VI) dargestellt ist.

21. Verfahren gemäß Anspruch 15, weiterhin umfassend die Umsetzung einer Dibromoanilinverbindung, die durch die folgende Formel (XXIV) dargestellt ist:

worin R² wie oben definiert ist,

mit Bis(2-Chloroethyl)amin unter Bildung einer Dibromophenylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (XXV) dargestellt ist:

worin R² wie oben definiert ist,

Schützung der Verbindung (XXV) unter Bildung einer geschützten Dibromophenylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (XXVI) dargestellt ist:

worin R² und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind,

Überführen der Verbindung (XXVI) in eine geschützte Hydroxyalkylphenylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (V) dargestellt ist:

worin R² und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind, und R&sup8; eine Hydroxyalkylgruppe repräsentiert;

entweder durch Umsetzen der Verbindung (XXVI) mit einem C&sub1;-C&sub6; aliphatischen Aldehyd in Gegenwart einer Base oder durch Umsetzen der Verbindung (XXVI) mit einem Säureanhydrid in Gegenwart einer Base unter Bildung einer geschützten Acylphenylpiperazinverbindung, die durch die folgende Formel (XXIII) dargestellt ist:

worin R² und R&sup7; jeweils wie oben definiert sind; und R¹² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe repräsentiert,

und Reduzieren der Verbindung (XXIII) und Umsetzen der Verbindung (V) mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung einer geschützten halogenierten Alkylphenylpiperazinverbindung, die durch die obige Formel (VI) dargestellt ist.

22. Verfahren gemäß Anspruch 14, weiterhin umfassend die Umsetzung einer halogenierten Alkylanilinverbindung, die durch die folgende Formel (XIX) dargestellt ist:

worin R² und R&sup9; jeweils wie oben definiert sind,

mit Bis(2-chloroethyl)amin unter Bildung einer halogenierten Alkylphenylpiperazinverbindung, die durch die obige Formel (XX) dargestellt ist.

23. Verfahren gemäß Anspruch 22, weiterhin umfassend die Reduzierung einer halogenierten Alkylnitrobenzolverbindung, die durch die folgende Formel (XVIII) dargestellt ist:

worin R² und R&sup9; jeweils wie oben definiert sind,

in eine halogenierte Alkylanilinverbindung, die durch die obige Formel (XIX) dargestellt ist.

24. Verfahren gemäß Anspruch 22, weiterhin umfassend die Reduzierung einer Acylnitrobenzolverbindung, die durch die folgende Formel (XVII) dargestellt ist:

worin R² wie oben definiert ist und R¹² eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe repräsentiert,

Umsetzen des Produkts der Reduktion mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung einer halogenierten Alkylnitrobenzolverbindung, die durch die folgende Formel (XVIII) dargestellt ist:

worin R² und R&sup9; jeweils wie oben definiert sind,

und Reduzieren der Verbindung (XVIII) in eine halogenierte Alkylanilinverbindung, die durch die obige Formel (XIX) dargestellt ist.

25. Verfahren gemäß Anspruch 22, weiterhin umfassend die Umsetzung einer Malonsäureesterverbindung, die durch die folgende Formel (XVI) dargestellt ist:

worin R² wie oben definiert ist und R¹² eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe repräsentiert,

mit einer Säure oder einer Base unter Bildung einer Acylnitrobenzolverbindung, die durch die folgende Formel (XVII) dargestellt ist:

worin R² und R¹² jeweils wie oben definiert sind,

Reduzieren der Verbindung (XVII), Umsetzen des Produkts der Reduzierung mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung einer halogenierten Alkylnitrobenzolverbindung, die durch die folgende Formel (XVIII) dargestellt ist:

worin R² und R&sup9; jeweils wie oben definiert sind,

und Reduzieren der Verbindung (XVIII) in eine halogenierte Alkylanilinverbindung, die durch die obige Formel (XIX) dargestellt ist.

26. Verfahren gemäß Anspruch 22, weiterhin umfassend die Umsetzung einer Nitrobenzoylchloridverbindung, die durch die folgende Formel (XV) dargestellt ist:

worin R² wie oben definiert ist,

mit einem Alkylmalonsäureester in Gegenwart einer Base unter Bildung einer Malonsäureesterverbindung, die durch die folgende Formel (XVI) dargestellt ist:

worin R² wie oben definiert ist und R¹² eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe repräsentiert,

Umsetzung der Verbindung (XVI) mit einer Säure oder einer Base unter Bildung einer Acylnitrobenzolverbindung, die durch die folgende Formel (XVII) dargestellt ist:

worin R² und R¹² jeweils wie oben definiert sind,

Reduzierung der Verbindung (XVII), Umsetzung des Produkts der Reduzierung mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung einer halogenierten Alkylnitrobenzolverbindung, die durch die folgende Formel (XVIII) dargestellt ist:

worin R² und R&sup9; jeweils wie oben definiert sind,

und Reduzierung der Verbindung (XVIII) in eine halogenierte Alkylanilinverbindung, die durch die obige Formel (XIX) dargestellt ist.

27. Verfähren gemäß Anspruch 22, weiterhin umfassend die Hydrolysierung einer Nitrobenzoesäureesterverbindung, die durch die folgende Formel (XIV) dargestellt ist:

worin R² wie oben definiert ist,

Umsetzung des Produkts der Hydrolyse mit einem Chlorierungsmittel unter Bildung einer Nitrobenzoylchloridverbindung, die durch die folgende Formel (XV) dargestellt ist:

worin R² wie oben definiert ist,

Umsetzung der Verbindung (XV) mit einem Alkylmalonsäureester in Gegenwart einer Base unter Bildung einer Malonsäureesterverbindung, die durch die folgende Formel (XVI) dargestellt ist:

worin R² wie oben definiert ist und R¹² eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe repräsentiert,

Umsetzen der Verbindung (XVI) mit einer Säure oder einer Base unter Bildung einer Acylnitrobenzolverbindung, die durch die folgende Formel (XVII) dargestellt ist:

worin R² und R¹² jeweils wie oben definiert sind,

Reduzieren der Verbindung (XVII), Umsetzen des Produkts der Reduzierung mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung einer halogenierten Alkylnitrobenzolverbindung, die durch die folgende Formel (XVIII) dargestellt ist:

worin R² und R&sup9; jeweils wie oben definiert sind,

und Reduzierung der Verbindung (XVIII) in eine halogenierte Alkylanilinverbindung, die durch die obige Formel (XIX) dargestellt ist.

28. Eine Phenylpiperazinverbindung, die durch die folgende allgemeine Formel (XXVII) dargestellt ist oder dessen Salz:

worin

R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgrupe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe oder eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe repräsentiert;

R¹&sup0; repräsentiert eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine (Pyridyl-thio)carbonylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Acylgruppe; und

R¹¹ repräsentiert ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Tri(C&sub1;-C&sub6;- alkyl)silyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine heteroarylalkylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonylgruppe, eine Aryloxycarbonylgruppe oder eine Aminoschutzgruppe;

worin der Begriff Heteroarylgruppe eine Thienylgruppe, Furanylgruppe, Pyranylgruppe, Imidazolylgruppe, Thiazolylgruppe, Pyridylgruppe oder Pyrazylgruppe bezeichnet; der Begriff Heteroarylalkylgruppe eine Thienylmethylgruppe, Furfurylgruppe, Imidazolylmethylgruppe, Thiazolylmethylgruppe, Pyridylmethylgruppe oder Pyrazylmethylgruppe bezeichnet; und der Begriff halogenierte Heteroarylalkylgruppe eine wie oben definierte Heteroarylalkylgruppe bezeichnet, bei der zumindest ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom ersetzt ist; und worin der Begriff Arylgruppe eine unsubstituierte Arylgruppe, eine Tolylgruppe, eine Xylylgruppe, eine Methoxyphenylgruppe, eine Chlorophenylgruppe, eine Bromophenylgruppe, eine Fluorophenylgruppe, eine Nitrophenylgruppe oder eine Cyanophenylgruppe bezeichnet.

29. Phenylpiperazinverbindung oder deren Salz gemäß Anspruch 28, worin R² wie oben definiert ist; R¹&sup0; repräsentiert eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Hydroxy- C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; und R¹¹ repräsentiert ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine Aminoschutzgruppe.

30. Phenylpiperazinverbindung oder deren Salz gemäß Anspruch 29, worin R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe, eine halogenierte C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe oder eine Cyanogruppe repräsentiert; und R¹&sup0; und R¹¹ jeweils wie oben definiert sind.

31. Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Biphenylverbindung oder deren pharmakologisch akzeptables Salz gemäß Anspruch 1 in einer therapeutisch oder verbessernd wirkenden Menge und einen pharmakologisch akzeptablen Träger.

32. Verwendung einer Biphenylverbindung oder deren pharmakologisch akzeptablen Salzes gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verbesserung einer Krankheit, gegen die Dopamin-2- Rezeptor-Antagonismus und/oder Serotonin-2-Rezeptor- Antagonismus wirksam sind.







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