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Dokumentenidentifikation DE69810822T2 20.11.2003
EP-Veröffentlichungsnummer 1136075
Titel Kombinationstherapie zur Entfernung von nachweisbarer HCV-RNS in Patienten mit chronischer Hepatitis C-Infection
Anmelder Schering Corp., Kenilworth, N.J., US
Erfinder Albrecht, Janice K., Winter Park, Florida 32789, US
Vertreter Uexküll & Stolberg, 22607 Hamburg
DE-Aktenzeichen 69810822
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 07.08.1998
EP-Aktenzeichen 011136280
EP-Offenlegungsdatum 26.09.2001
EP date of grant 15.01.2003
Veröffentlichungstag im Patentblatt 20.11.2003
IPC-Hauptklasse A61K 38/21
IPC-Nebenklasse A61P 31/14   

Beschreibung[de]

Die chronische Infektion mit Hepatitis C Virus ist eine heimtückische und langsam fortschreitende Krankheit, die eine wesentliche Auswirkung auf die Lebensqualität hat. Sie kann unter Umständen einer Leberzirrhose, einer dekompensierter Lebererkrankung und/oder einer Leberzellkarzinom führen.

Zur Behandlung einer chronischen Hepatitis C Infektion wird üblicherweise die Interferon alpha-Monotherapie verwendet. Diese Behandlung ist jedoch nicht immer wirksam und führt zuweilen zu nicht-tolerierbaren Nebenwirkungen, die mit der Dosierung und Dauer der Therapie zusammenhängen. Ribavirin wurde zur Monotherapie-Behandlung einer chronischen Hepatitis C Infektion vorgeschlagen (Thomas et al. AASLD Abstracts, Hepatology Vol. 20. Nr. 4, Pt 2, Nummer 440, 1994). Es wurde jedoch festgestellt, dass diese Monotherapie-Behandlung in der Regel relativ unwirksam ist und eigene unerwünschte Nebenwirkungen aufweist. Es wurde eine Kombinationstherapie von Interferon alpha und Ribavirin vorgeschlagen (Lai et al. Symposium to the 9th Biennial Scientific Meeting Asian Pacific Association for the Stucly of the Liver. 1994). Vorläufige Ergebnisse legen nahe, dass die Kombinationstherapie wirksamer sein könnte als die jeweiligen Monotherapien. Hayden, FG, Schlepushkin, AN. Combined interferon-a2, rimantadine hydrochloride, and ribavirin inhibition of influenza virus replication in vitro. Antimicrob. Agents Chemother. 1984; 25 : 53-57. Schvarcz R, Ando Y, S'nnerborg A, Weiland O. Combination treatment with interferon alfa-2b and ribavirin for chronic hepativis C in patients who have failed to achieve sustained response to interferon alone: Swedish experience. J Hepatology. 1995; 232 (Suppl 2):17-21. Brouwer JT, Nevens F. Michielsen P, et al. What options are left when hepatitis C does not respond to interferon? Placebo-controlled Benelux multicentre retreatment trial on ribavirin monotherapy versus combination with interferon. J. Hepatol. 1994; 212 (Suppl 1):S17. Abstract WP2/08. Chemello L, Cavalletto L, Bernardinello E, et al. Response to ribavirin, to interferon and to a combination of both in patients with chronic hepatitis C and its relation to HCV genotypes. J. Hepatol. 1994; 212 (Suppl 1): S12. Abstract GS5/29. EP-A-0 707 855 (Schering Corporation). Combined Treatment With Interferon alpha-2b and Ribavirin for Chronic H: epatitis C in Patients With a Previous Non-Response or Non- Sustained Response to Interferon Alone. Journal of Medical Virology, 46, S. 43-47 (1995), Schrvarcz, R. et al. A pilot study of combination therapy with ribavirin plus interferon alfaresistent chronic hepatitis C, Gastroenterology, Vol. 107, Nr. 3, September 1994, Seiten 812-817. Combined alpha-interferon and ribavirin treatment in chronic hepatitis C: A pilot study, Scandinavian Journal of Infectious Diseases, Vol. 27, Nr. 4, 2995, Seiten 325-329.

Niemand hat jedoch Verfahren beschrieben, bei denen Interferon alpha und Ribavirin verwendet wurden, und die in wirksamer Weise die HCV-RNA für einen langen Zeitraum ausmerzen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Erfindungsgemäß wird bereitgestellt:

- die Verwendung von Ribavirin für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Patienten mit chronischer Hepatitis C Infektion, um nachweisbare HCV-RNA mittels eines Verfahrens auszumerzen, das Schritte umfaßt, bei denen man eine wirksame Menge des Ribavirin in Verbindung mit einer wirksamen Menge Interferon alpha für eine Zeitdauer von 60-80 Wochen verabreicht, wobei der Patient ein solcher ist, der nicht auf den Verlauf einer vorherigen Interferon alpha Therapie reagiert hat, dadurch gekennzeichnet, daß der Patient eine virale Ladung von mehr als 2 Millionen Kopien pro ml Serum aufweist, was mittels quantitativer PCR der HCV-RNA einer HCV Genotyp 1 Infektion bestimmt wurde.

- die Verwendung von Interferon alpha für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Patienten mit chronischer Hepatitis C Infektion, um nachweisbare HCV-RNA mittels eines Verfahrens auszumerzen, das Schritte umfaßt, bei denen man eine wirksame Menge Interferon alpha in Verbindung mit einer wirksamen Menge Ribavirin für eine Zeit von 60-80 Wochen verabreicht, wobei der Patient ein solcher ist, der nicht auf den Verlauf einer vorherigen Interferon alpha Therapie reagiert hat, dadurch gekennzeichnet, daß der Patient eine virale Ladung von mehr als 2 Millionen Kopien pro ml Serum aufweist, was mittels quantitativer PCR der HCV-RNA einer HCV Genotyp 1 Infektion bestimmt wird.

- die Verwendung von sowohl Ribavirin als auch Interferon alpha für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Patienten mit chronischer Hepatitis C Infektion, um nachweisbare HCV-RNA mittels eines Verfahrens auszumerzen, das Schritte umfaßt, bei denen man eine wirksame Menge Ribavirin in Verbindung mit einer wirksamen Menge Interferon alpha für eine Zeitdauer von 60-80 Wochen verabreicht, wobei der Patient ein solcher ist, der nicht auf den Verlauf einer vorherigen Interferon alpha Therapie reagiert hat, dadurch gekennzeichnet, daß der Patient eine virale Ladung von mehr als 2 Millionen Kopien pro ml Serum aufweist, was mittels quantitativer PCR der HCV-RNA einer HCV Genotyp 1 Infektion bestimmt wird.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen sind insbesondere nützlich zur Behandlung eines Patienten mit chronischer Hepatitis C Infektion zur Ausmerzung nachweisbarer HCV-RNA, welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge Ribavirin und einer therapeutisch wirksamen Menge Interferon alpha für einen Zeitraum von 60 bis 80 Wochen umfasst, so dass mindestens etwa 50% der Patienten am Ende des besagten 60- bis 80wöchigen Zeitraums und auch für mindestens 24 Wochen nach Beendigung der Verabreichung keine nachweisbare HCV-RNA aufweisen. Vorzugsweise weisen mindestens 60% der Patienten am Ende des 60- bis BOwöchigen Zeitraums keine nachweisbare HCV-RNA auf und weisen auch für mindestens 24 Wochen nach Beendigung der besagten Verabreichung keine nachweisbar HCV-RNA auf.

Die verabreichte Menge Ribavirin beträgt bevorzugt von 400 bis 1200 mg pro Tag. Besonders bevorzugt beträgt die Menge des verabreichten Ribavirins von 800 bis 1200 mg pro Tag.

Das verabreichte Interferon alpha wird bevorzugt aus Interferon- alpha-2a, Interferon alpha-2b, einem Consensus-Interferon, einem gereinigten Interferon alpha-Produkt oder einem pegyliertem Interferon alpha ausgewählt. Besonders bevorzugt wird das Interferon-alpha aus Interferon alpha-2a, Interferon alpha-2b oder einem gereinigten Interferon alpha-Produkt ausgewählt und die Menge des verabreichten Interferon alpha beträgt von 2 bis 10 Millionen IU pro Woche auf einer wöchentlichen, TIW, QOD oder täglichen Basis. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist das verabreichte Interferon alpha Interferon alpha-2b und die Menge des verabreichten Interferon alpha beträgt 3 Millionen IU TIW.

Gemäß einer alternativen Ausführungsform ist das verabreichte Interferon alpha ein Consensus-Interferon und die Menge des verabreichten Interferon alpha beträgt von 1 bis 20 Mikrogramm pro Woche auf einer wöchentlichen, TIW, QOD oder täglichen Basis. Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist das verabreichte Interferon alpha ein pegyliertes Interferon alpha-2b und die Menge des verabreichten Interferon alpha beträgt von 0,5 bis 2,0 Mikrogramm/Kilogramm pro Woche auf einer wöchentlichen, TIW, QOD oder täglichen Basis. Gemäß einer alternativen Ausführungsform ist das verabreichte Interferon alpha ein pegyliertes Interferon-alpha-2a und die Menge des verabreichten Interferonalpha beträgt von 20 bis 250 Mikrogramm/Kilogramm pro Woche auf einer wöchentlichen, TIW, QOD oder täglichen Basis.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde überraschenderweise festgestellt, dass die Therapie mit einer Kombination einer therapeutisch wirksamen Menge Ribavirin und einer therapeutisch wirksamen Menge Interferon alpha für eine Zeitdauer von mindestens 20 bis 30 Wochen im Vergleich zu einer alleinigen Interferon alpha-Behandlung oder einer alleinigen Ribavirin-Behandlung zu 10 Mal mehr Patienten führt, die mindestens 24 Wochen nach Beendigung der Therapie keine nachweisbare HCV-RNA in ihrem Serum aufweisen.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG

Der hier verwendete Begriff "Interferon alpha" bezeichnet die Familie hochgradig homologer Spezies-spezifischer Proteine, die die virale Replikation und die zelluläre Proliferation hemmen und die Immunantwort modulieren. Typische, geeignete Interferon- alphas umfassen (sind jedoch nicht auf diese beschränkt) rekombinantes Interferon alpha-2b, wie beispielsweise Intron-A Interferon, erhältlich von Schering Corporation, Kenilworth, N. J.; rekombinantes Interferon alpha-2a, wie beispielsweise Roferon Interferon, erhältlich von Hoffmann-La Roche, Nutley, N. J.; rekombinantes Interferon alpha-2C, wie beispielsweise Berofor alpha 2 Interferon, erhältlich von Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT.; Interferon alpha-n1, eine gereinigte Mischung natürlicher alpha Interferone, wie beispielsweise Sumiferon, erhältlich von Sumitomo, Japan oder als Wellferon Interferon alpha-n1 (INS) erhältlich von Glaxo-Wellcome Ltd., London, Großbritannien; oder ein Consensus Interferon alpha, wie beispielsweise diejenigen, die in den US-Patenten Nr. 4,897,471 und 4,695,623 beschrieben werden (insbesondere Beispiele 7, 8 oder 9 derselben) und das spezifische Produkt erhältlich von Amgen, Inc., Newbury Park, CA; oder Interferon alpha-n3 eine Mischung natürlicher Interferon alphas, hergestellt von Interferon Sciences und unter dem Handlesnamen Alferon erhältlich von Purdue Frederick Co., Norwalk, CT. Die Verwendung von Interferon alpha-2a oder alpha 2b wird bevorzugt. Da Interferon alpha 2b unter allen Interferonen die weltweit breiteste Zulassung für die Behandlung chronischer Hepatitis B Infektionen besitzt, wird dieses am meisten bevorzugt. Die Herstellung von Interferon alpha 2b wird in US-Patent Nr. 4,530,901 beschrieben.

Ribavirin, 1-β-D-Ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamid, erhältlich von ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, California wird im Merck Index beschrieben, Verbindung Nr. 8199, 11. Auflage. Seine Herstellung und Formulierung wird in US-Patent Nr. 4,211,771 beschrieben.

Mit "nicht auf einen Verlauf einer vorherigen Behandlung reagiert" ist gemeint, dass der Patient entweder überhaupt nicht auf einen vorherigen Behandlungsverlauf reagiert hat (im Stand der Technik allgemein "nicht-Responder" genannt) oder dass der Patient auf einen vorherigen Verlauf einer Behandlung reagiert hat aber dann anschließend rückfällig wurde (im Stand der Technik allgemein "nicht-dauerhafter Responder" genannt).

Mit "schwer zu behandelnder Patient" ist ein Patient. gemeint, der zuvor als ein solcher klassifiziert wurde, der nicht ohne weiteres auf die Behandlung reagiert; beispielsweise wegen einer hohen Virusladung oder, weil die HCV-Infektion ein schwer zu behandelnder Genotyp, wie Typ 1 ist, z. B. Typ 1b. Für weitere: Einzelheiten bezüglich der Klassifizierung von HCV in verschiedene Genotypen siehe beispielsweise: "Classification of heptatitis C virus into six major genetypes and a series of subtypes by phylogenetic analysis of the NS-5 region", Simmonds, P. et: a1., J. gen Virol. (1993), 74, 2391-2399 und "A Proposed System for the Nomenclature of Hepatitis C Viral Genotypes", Simmonds, P. et al., Hepatology, 19(5) (1994), 1321-1323.

Eine Person, die an einer chronischen Hepatitis C Infektion leidet, kann ein oder mehrere der folgenden Anzeichen oder Symptome aufweisen:

(a) erhöhter ALT,

(b) positiver Test auf Anti-HCV-Antikörper,

(c) Gegenwart von HCV, der durch einen positiven Test auf HCV- RNA nachgewiesen wird,

(d) klinische Zeichen einer chronischen Lebererkrankung,

(e) Leberzellschaden.

Um die Erfindung auszuführen, werden Interferon alpha (nachfolgend als α-IFN bezeichnet) und Ribavirin an einen Patienten, der ein oder mehrere der oben genannten Anzeichen oder Symptome aufweist, in Mengen verabreicht, die ausreichen, um ein oder mehrere der Anzeichen oder Symptome zu beseitigen oder zumindest abzuschwächen. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Kombinationstherapie an einen Patienten verabreicht, der nach einer Interferon alpha-Monotherapie nicht HCV- RNA-frei geblieben ist.

Das Ribavirin wird dem Patienten in Verbindung mit dem or-IFN verabreicht, d. h. die α-IFN-Dosis wird während desselben Zeitraums an den Patienten verabreicht, in dem dieser Patient auch die Ribavirin-Dosis erhält. Die meisten α-IFN-Formulierungen sind bei oraler Verabreichung nicht wirksam, so dass die bevorzugte Methode der Verabreichung des α-IFN die parenterale ist, vorzugsweise durch subkutane, IV- oder IM-Injektion. Das Ribavirin kann oral in Kapsel- oder Tablettenform in Verbindung mit der parenteralen Verabreichung des α-IFN verabreicht werden. Selbstverständlich werden auch andere Arten der Verabreichung der beiden Medikamente, sofern diese verfügbar sind, in Erwägung gezogen, wie beispielsweise durch Nasenspray, transdermal, durch Zäpfchen, durch Verabreichungsformen mit verzögerter Freisetzung, etc. Jede Form der Verabreichung wird funktionieren, solange die geeignete Dosis verabreicht wird, ohne den aktiven Wirkstoff zu zerstören.

Nachweisbare HCV-RNA bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung, dass weniger als 100 Kopien pro ml Serum des Patienten vorliegen, was mittels des Verfahrens der quantitativen, multizyklischen reversen Transkriptase-PCR bestimmt wird. HCV-RNA wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung vorzugsweise durch das nachstehend beschriebene Verfahren gemessen. Das Verfahren wird vorliegend als HCV-RNA/qPCR bezeichnet.

RNA wird aus dem Patientenserum unter Verwendung einer Guanidin- Thiocyanat-Phenol-Chloroform-Sprühvorrichtung und nachfolgender Ethanol-Ammoniumacetat-Präzipitation extrahiert. Die gefällte RNA wird zentrifugiert und das entstehende Pellet wird in einer Centrivap-Konsole (Labconco, Kansas City, Mo.) getrocknet. Das trockene Pellet wird in 30 ul eines Gemisches aus Rnasin (Promega Corp., Madison, WI), Dithiothreitol und Diethylpyrocarbonatbehandeltem Wasser resuspendiert. Die Proben werden bis zur reversen Transkription (RT) der RNA und PCR bei -20ºC oder darunter aufbewahrt.

Um die gesamte RNA-Sequenz in der RT-Reaktion in cDNA zu überführen, werden Zufalls-Hexadesoxyribonukleotide (Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) als Primer für die cDNA-Synthese des ersten Stranges verwendet. Zwei aliquote Teilmengen von 3 ul der resuspendierten Probe werden zu 3 ul 100 ng/ul Zufalls-Primer gegeben und bei 70ºC denaturiert, anschließend bei 40ºC für 1 Stunde unter Verwendung von M-MLV Reverser Transkriptase (USB, Cleveland, OH) in Standardpuffer, der 5 mM MgCl&sub2; enthält, revers transkribiert. Das abschließende RT-Reaktionsvolumen beträgt 26 ul. Die PCR wird unmittelbar nach der reversen Transkription gestartet.

Es wird eine modifizierte Version des PCR-Verfahrens durchgeführt, bei der hitzestabile Taq Polymerase verwendet wird, um die cDNA zu amplifizieren. 75 ul des PCR-Mixes werden zu dem gesamten RT-Reaktionsvolumen (26 ul) gegeben, wodurch eine abschließende Magnesiumchlorid-Konzentration von 1,5 mM in einem Gesamtvolumen von 101 ul hergestellt wird. Jede 101 ul-Probe wird anschließend in 50,5-ul Proben aufgeteilt, und es wird eine Schicht Mineralöl auf die Oberfläche aufgetragen, um Verdunstung zu verhindern.

Der PCR-Zyklus besteht aus Anlagerung für 90 Sekunden, Verlängerung für 90 Sekunden und Denaturierung für 90 Sekunden, jeweils bei 55ºC, 74ºC bzw. 94ºC: Die Thermozyklus-Proben werden einer abschließenden Extension für 10 Minuten bei 74ºC unterworfen. Vier verschiedene Zyklus-Gruppen werden verwendet. Durch das Beladen der Probe in doppelter Ausführung und gleichmäßiges Aufteilen dieser Proben nach der RT ergeben sich vier Reaktionsgefäße aus einer. Probe. Jedem dieser vier Reaktionsgefäße wird eine unterschiedliche Zyklus-Anzahl zugeteilt, was die Sensitivität und Genauigkeit des Quantifizierungsverfahrens erhöht. Die thermocyclische Effizienz wird durch ausreichende Amplifikation von RNA Standards mit bekannter Kopienzahlen, die in jeder Gruppe von 60 Reaktionsgefäßen enthalten sind, überprüft. Für die Amplifikation werden zwei Gruppen von Primern verwendet, die beide aus dem 5'-nicht-translatierten Bereich des HCV-Genoms stammen. Beide Gruppen von Primern sind hochkonserviert und detektieren alle bekannten Subtypen von HCV. Primergruppe 1: stromaufwärts 5'-GTG GTC TGC GGA ACC GGT GAG T-3', stromabwärts 5'-TGC ACG GTC TAC GAG ACC TC-3', die ein 190 Basenpaarprodukt produzieren. Primergruppe 2: stromaufwärts 5'-CTG TGA GGA ACT ACT GTC TTC-3', stromabwärts 5'-CCC TAT CAG GCA GTA CCA CAA-3', die ein 256 Basenpaar produzieren.

Die amplifizierte cDNA wird anschließend auf einem 3%igen Agarosegel elektrophoretisch aufgetrennt und auf eine Nylonmembran transferiert. Die Ziel-DNA wird durch Southern-Blot und Immunfärbung unter Verwendung einer nicht-radioaktiven Digoxigeninmarkierten DNA-Sonde nachgewiesen. Dieses Vorgehen wird mittels automatisierter Geräte für PCR-Thermocycling, Agarose-Gelelektrophorese, Vakuumtransfer-Southern-Blot, Hybridisierung und Immunfärbung durchgeführt. Jede Membran enthält seriell verdünnte Standards von bekannter Kopienzahl, die zur Erstellung einer Standardkurve zur quantitativen Messung der Proben-Banden verwendet wird. Normalerweise werden Standardkurven mit Hilfe von sorgfältig verdünnter HCV-RNA aus transkribierten Klonen hergestellt. Radioaktive Einbaustudien, Gelelektrophorese und OD 260- Messung der Transkripte werden durchgeführt, um zu bestimmen, daß diese die erwartete Länge aufweisen. Nach Herstellung der quantifizierten RNA-Transkript-Klon-Standards werden "vereinigte" Standards hergestellt, die der heterogenen Natur von HCV, wie man ihr bei einer natürlichen Infektion begegnen würde, besser entsprechen. Diese Vereinigungen werden durch Vermischung großer Mengen Serum oder Plasma aus bekannten infizierten Individuen hergestellt. Die Serum/Plasma-Vereinigungen werden mittels PCR gegen die Klon-Transkripte kalibriert und anschließend in den bekannten PCR-negativen Flüssigkeiten verdünnt. Abschließend werden die Proben der Vereinigungen mit höheren Kopienzahlen gegen das cDNA-Quantiplex-Nukleinsäure-Detektionssysstem von Chiron Inc. (Emeryville, CA) geprüft. Diese "doppelt quantifizierten" Vereinigungen werden in aliquote Teilmengen aufgeteilt und bei -70ºC aufbewahrt. Verdünnung von 5,000,000, 1,000,000, 500,000, 100,000, 10,000 und 1000 Kopien/ml werden in jedem Experiment verwendet.

Jede Southern-Blot-Membran wird unter Verwendung eines automatischen Scanners/Densitometers in Intervallen während der Entwicklung in einen Computer gescannt, um zu bestimmen, zu welchem Zeitpunkt die Kurve am linearsten ist. Die resultierenden elektronischen Bilder werden anschließend hinsichtlich des Bandenbereiches und der mittleren Bandendichte gemessen. Sämtliche Messungen werden auf integrierte Bandendichte standardisiert und mit Standardkurven verglichen, um den nummerischen Wert der viralen Kopienzahl für jede Bande zu erhalten.

Die folgenden klinischen Protokolle wurden durchgeführt:

Studie 1: Genereller Aufbau und Plan der Studie

Dies war eine prospektive multizentrierte randomisierte Doppelblind-Parallel-Gruppe. Die Studie verglich die Behandlung mit INTRON® A plus Ribavirin mit der Behandlung mit INTRON® A plus Placebo für 24 Wochen in Patienten mit kompensierter chronischer Heptatitis C, die auf einen oder zwei vorherige Verläufe einer Behandlung mit Interferon alpha (INTRON® A, Referon® A oder Wellferon®) reagiert hatten (ein Minimum von 3 MU bis zu einem Maximum von 6 MU QOD oder TIW für ein Minimum von 20 Wochen bis zu einem Maximum von 18 Monaten) und die nach dem letzten Verlauf der Behandlung mit Interferon alpha einen Rückfall erlitten hatten. Chronische Hepatitis C wurde bei geeigneten Patienten durch positive HCV-RNA im Serum, Leberbiopsie und Labortest s bestätigt.

Die Patienten wurden willkürlich entweder der Behandlung mit INTRON® A plus Rivavirin oder INTRON® A plus Placebo zugewiesen. Die Dosis des INTRON® betrug 3 MU SC TIW; die Dosis des Ribavirin betrug 1000 oder 1200 mg PO täglich (bezogen auf das Gewicht) in zwei getrennten Dosierungen. Die Zuweisung zu einer Behandlungsgruppe erfolgte in gleichmäßigen Verhältnissen durch ein zentrales Zuweisungs-Zentrum. Das Verfahren der willkürlichen Zuweisung wurde entwickelt, um zu versuchen, die Behandlungsgruppen abzugleichen, innerhalb und außerhalb der. Standorte, im Hinblick auf ein Vorhandensein oder Fehlen einer Zirrhose in der vor der Behandlung durchgeführten Leberbiopsie, den HCV-RNA/qPCR-Gehalt im Serum und den HCV-Genotyp.

Die Behandlung der Studie wurde für 24 Wochen durchgeführt. Der vollständige Verlauf der Studie betrug 48 Wochen, um Langzeitauswirkungen der Behandlung festzustellen.

Während der Behandlung und des Folgezeitraums nach der Behandlung wurden biochemische (ALT), virologische (HCV-RNA) und histologische (Leberbiopsie) Untersuchungen durchgeführt um Art und Dauer der Reaktion auf die Behandlung der Studie zu bewerten. Die primäre Wirksamkeits-Variable war die Gesamt-Reaktion, welche als Verlust der HCV-RNA/qPCR (< 100 Kopien/ml) im Serum definiert wurde, die 24 Wochen nach Ende der Therapie gemessen wurde verbunden mit einer Verbesserung der nach der Behandlung durchgeführten Leberbiopsie, die mittels des Knodell-histologischen-Aktivitätsindex (HAI) bestimmt wurde. Die Normalisierung des ALT wurde außerdem als sekundäre Wirksamkeits-Variable untersucht. Die Sicherheit der Behandlung der Studie wurde durch Verfolgen ausgewählter Laborparameter sowie durch Verzeichnen und Bewertung des Auftretens jeglicher unerwünschter Ereignisse sichergestellt.

Behandlungs-Protokolle

Die Behandlung-Protokolle der Studie waren entweder

- INTRON®A 3 MU SC TIW plus Ribavirin 1000 oder 1200 mg/Tag PO in zwei getrennten Dosierungen für 24 Wochen; oder

- INTRON® A 3 MU SC TIW plus Placebo entsprechend Ribavirin PO in zwei getrennten Dosierungen für 24 Wochen.

Die Behandlung der Studie wurde über 24 Wochen verabreicht. Das Standard INTRON® A (Interferon alpha-2b, rekombinant)-Protokoll für Hepatitis C wurde als feststehende Dosis von 3 MU TIW verabreicht. Jeder Patient erhielt Anweisungen hinsichtlich der Präparation und subkutanen Verabreichung von INTRON® A. Ribavirin wurde 2 Mal täglich verabreicht, morgens und abends. Die Dosis wurde durch das Körpergewicht des Patienten beim Antrittsbesuch bestimmt. Patienten, die =75 kg wogen, erhielten 1000 mg täglich in Form von zwei 200 mg-Kapseln morgens und drei 200 mg-Kapseln abends. Patienten, die > 75 kg wogen, erhielten 1200 mg täglich in Form von drei 200 mg-Kapseln morgens und abends.

Das Verfahren der willkürlichen Zuweisung wurde erstellt, um die Gruppen hinsichtlich der folgenden Basiseigenschaften abzugleichen:

- Leber-Histologie vor der Behandlung (Zirrhose oder keine Zirrhose);

- HCV-RNA/qPCR-Status im Serum (HCV-RNA/qPCR 2,000,000 oder HCV-RNA/qPCR > 2,000,000 Kopien/ml); und

- HCV-Genotyp (1 oder anderer). Patienten mit gemischten Genotypen (die Typ 1 einschließen) werden zum Zweck des Abgleichs als Typ 1 klassifiziert.

Wirksamkeit

Das primäre Wirksamkeitsziel war der Vergleich der zwei Behandlungsgruppen im Hinblick auf die Gesamt-Reaktionsrate, welche als Verlust der HCV-RNA/qPCR im Serum 24 Wochen nach Ende der Therapie auf ein nicht-nachweisbares Maß oder ein Maß < 100 Kopien/ml in Verbindung mit einer Verbesserung der nach der Behandlung durchgeführten Leberbiopsie definiert wurde, welche durch den Knodell-HAI-Entzündungswert definiert ist. Die folgenden sekundären Wirksamkeits-Endpunkte wurden ebenfalls untersucht:

Die sekundären Wirksamkeits-Endpunkte:

- Anteil der Patienten mit Normalisierung des ALT nach 24 Wochen des Folgezeitraums;

- Anteil der Patienten mit Verbesserung der Biopsie (kombinierte Werte der Kategorien I + II + III);

- Änderungen in den Biopsiewerten vom Basiswert (kombinierte Werte der Kategorien I + II + III);

- auf HCV-RNA/qPCR basierende Reaktionsraten am Endpunkt der Behandlung;

- Anteil von Patienten mit Normalisierung des ALT am Endpunkt der Behandlung;

- auf HCV-RNA/qPCR beruhende Reaktionsraten nach 24 Wochen des Folgezeitraums.

Virologie: Eingangs-Status und Änderung vom Eingang

Serum HCV-RNA/qPCR-Tests wurden durch ein Zentrallabor durchgeführt. Ein positives HCV-RNA-Assay-Ergebnis wurde als Basiswert benötigt; ausschließlich Patienten, die positiv für HCV-RNA waren, waren für die Teilnahme geeignet. Wiederholungsassays wurden in den Wochen 4, 12, 24 und den Wochen 12 und 24 des Folgezeitraums angesetzt.

Die Reaktion wurde wie nachfolgend definiert festgestellt:

Responder: Ein Patient wurde zu einem bestimmten Zeitpunkt als Responder definiert, wenn die HCV-RNA/qPCR zu diesem Zeitpunkt negativ war (< 100 Kopien/ml).

Dauerhafter Responder: Ein Patient wurde als dauerhafter Responder klassifiziert, wenn der Patient 24 Wochen nach Ende der Behandlung ein Responder war.

Es ist zu beachten, dass Patienten, die nicht diesen Kriterien entsprachen, einschließlich Patienten, die unterbrachen, bevor die erforderlichen HCV-RNA/qPCR Bewertung erhalten wurden, als Nicht-Responder klassifiziert wurden.

Gesamt-Responder: Basierend sowohl auf HCV-RNA/qPCR im Serum als auch auf Änderungen der Leberhistologie, wie durch den Knodell-HAI-Entzündungswert bewertet wurde. Ein Patient wurde als ein auf die Behandlung Gesamt-Responder klassifiziert, wenn er/sie ein dauerhafter Responder war und sich sein/ihr Knodell-HAI- Entzündungswert (Summe der Kategorien I + II + III) nach der Behandlung um zwei oder mehr Einheiten relativ zum Wert vor der Behandlungs verbessert hatte.

Leberhistologie

Eine Leberbiopsie wurde innerhalb von 6 Monaten vor Einschreibung des Patienten und in der Woche 24 des Folgezeitraums benötigt. Die Bewertung der Biopsien wurde von einem einzelnen Pathologen unter Verwendung des Knodell-histologischen-Aktivitäts- Wertes durchgeführt. Der zentrale Pathologe wurde im Hinblick auf die Identifizierung des Patienten, die Behandlungsgruppen, und die Zeit, zu der die Biopsie relativ zur Behandlung (vor oder nach der Behandlung) erhalten wurde, verblindet. Die Wirksamkeit der Behandlungen der Studie wurde durch Vergleich des Ausmaßes der Entzündungsaktivität, die am Basiswert beobachtet wurde, mit der, die in der Woche 24 des Folgezeitraums vorhanden war, bewertet.

Ergebnisse

195 Patienten wurden an 31 internationalen Zentren angemeldet und willkürlich entweder der Behandlung mit INTRON® A plus Rivavirin (N = 98) oder mit INTRON® A plus Placebo (N = 97) zugewiesen. Drei Patienten, von denen zwei nach willkürlicher Zuweisung INTRON® A plus Ribavirin erhalten sollten und einer INTRON® A plus Placebo, wurden nicht behandelt; demnach bestand die gesamte Behandlungsgruppe aus 192 Patienten (jeweils 96 Patienten für INTRON® A plus Ribavirin und INTRON® A plus Placebo). 2 der 3 Patienten wurden nicht behandelt, weil sie die Behandlung nicht fortsetzen wollten, der dritte entsprach nicht den Kriterien des Protokolls. Sämtliche Diskussionen dieses Berichts, die Wirksamkeit und Sicherheit betreffen, basieren auf Daten für die Gesamt-behandelte Gruppen.

Wirksamkeit

Das Ziel der Studie bestand darin, INTRON® A plus Ribavirin und INTRON® A plus Placebo im Hinblick auf die Gesamt-Reaktionsrate und die virologische Reaktionsrate (basierend auf HCV-RNA(qPCR) zu vergleichen. Die primäre Wirksamkeitsvariable in dieser Studie ist die Gesamt-Reaktionsrate.

Daraus ergibt sich für die Wirksamkeit das Folgende:

- Die Kombination von Ribavirin mit INTRON® A kann den Anteil an Patienten, die HCV-RNA ausmerzen und eine signifikante Reduktion der hepatischen Entzündungen aufweisen, enorm erhöhen.

Die Gesamt-Reaktionsrate am Ende des Folgezeitraums setzt sich aus der Abnahme der HCV-RNA (qPCR) im Serum und einer Veränderung der Leberhistologie am Ende des Folgezeitraums (24 Wochen nach Ende der Behandlung) zusammen. Ein Patient wurde als ein Gesamt- Responder klassifiziert, wenn die HCV-RNA(qPCR) bei der Bewertung 24 Wochen nach der Behandlung negativ war und sich der Knodell-HAI-Entzündungswert nach der Behandlung (Summe der Kategorien I + II + III) um 2 oder mehr Einheiten relativ zum Wert vor der Behandlung verbessert hatte. Die virologische Reaktion, die histologische Reaktion und die Gesamt-Reaktionsrate am Ende des Folgezeitraums sind in den Tabellen 1, 2 und 3 zusammengefaßt.

HCV-RNA-Reaktion am Ende des Folgezeitraums: Dauerhafter Verlust der HCV-RNA 24 Wochen nach Ende der Behandlung

Der Anteil der Patienten mit Ausmerzung der HCV-RNA im Serum 24 Wochen nach Ende der Behandlung war in der Gruppe von Patienten, die mit einer Kombination von INTRON® A plus Ribavirin behandelt wurden im Vergleich zu denen, die eine INTRON® A. Monotherapie erhielten, 10 fach höher. (Cp < 0,001) Tabelle 1 fasst die Reaktion der Patienten am Ende des Folgezeitraums, wie durch die Serum HCV-RNA angezeigt, zusammen.

Tabelle 1 HCV-RNA im Serum am Ende des Folgezeitraums: Anteil von Patienten mit Ausmerzung der HCV-RNA 24 Wochen nach Ende der Behandlung.

Die vor- und nach der Behandlung durchgeführten Biopsien waren bei 81% (78/96) der mit INTRON® A plus Ribavirin behandelten Patienten, und für 77% (74/96) derjenigen Patienten, die mit INTRON® A plus Placebo behandelt wurden, erhältlich. Tabelle 2 fasst die Wirkung der Behandlung auf die hepatische Entzündung bei Patienten zusammen, bei denen sowohl Ergebnisse für die vor der Behandlung als auch für die nach der Behandlung durchgeführte Leberbiopsie vorlagen. Wie beim dauerhaften Verlust der HCV- RNA-Replikation war der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung der Leberentzündung bei Patienten, die eine Kombinationstherapie erhielten, im Vergleich zu denjenigen, die eine INTRON® A Monotherapie erhielten, signifikant höher (p < 0,001).

Tabelle 2 Leberhistologie am Ende des Nachfolgezeitraums: Verbesserung der Leberhistologie 24 Wochen nach Ende der Behandlung basierend auf den Knodell-HAI-(I + II + III)-Wert.

b Patienten mit sowohl vor als auch nach der Behandlung durchgeführter Leberbiopsie.

c Fisher-Exakt-Test.

d Veränderung des Knodell-histologischen-Index (HAI)-Wert (Summe aus I + II + III) vor vor und nach der Behandlung kategorisiert als Abnahme von 2 oder mehr vom Wert vor der Behandlung.

Gesamt-Reaktion

Als die Studie konzipiert wurde, wurde erkannt, dass es unwahrscheinlich sein wird, nach der Behandlung durchgeführte Leberbiopsien von allen Patienten zu erhalten, da die Leberbiopsie ein invasiver Prozess ist. Daher sahen Protokoll und statistischer Analyseplan vor, dass die Analyse der Gesamt-Reaktion auf Daten von allen behandelten Patienten basiert und für Patienten, deren Gesamt-Reaktionsstatus nicht bestimmt werden kann, d. h. Patienten mit negativer HCV-RNA und fehlenden Biopsie-Bewertungen (nach der Behandlung), nach dem Verfahren der maximalen Wahrscheinlichkeit (MLE) geschätzt wird. Das Protokoll sah ferner vor, dass eine zusätzliche Analyse bei Patienten mit Ergebnissen sowohl für die vor als auch nach der Behandlung durchgeführte Biopsie (d. h. Patienten mit vollständigen Daten) durchgeführt werden sollte. Die Gesamt-Reaktion ist in Tabelle 3 zusammengefasst und basiert auf den folgenden Analysen:

- Maximale Wahrscheinlichkeits-Schätzung (MLE);

- Patienten mit vollständigen Daten (Ergebnisse für die vor und nach der Behandlung durchgeführte Biopsie);

- Patienten mit fehlenden Daten (entweder HCV oder Biopsie oder beide), die als Mißerfolg behandelt wurden.

Tabelle 3 Gesamt-Reaktionsrate.

a MLE basierend auf logistischer Regression

b Fisher-Exakt-Test.

c Vollständige Daten = Ergebnisse für die vor und nach der Behandlung durchgeführte Biopsie.

d Patienten, bei denen entweder Virologie- oder Biopsiedaten oder beide fehlten, wurden als Mißerfolge gezählt.

Wie individuelle Ergebnisse für die Wirksamkeit der Behandlung auf die Ausmerzung der HCV-RNA am Ende des Folgezeitraums und die Verbesserungen der hepatischen Entzündung schliessen lassen, war die Gesamt-Reaktionsrate bei sämtlichen Verfahren der Bewertung in der INTRON® A plus Ribavirin-Behandlungsgruppe mit einer 10- bis 14fachen Verbesserung signifikant höher (< 0,001) als die, die in der INTRON® A plus Placebo-Gruppe beobachtet wurde.

Eine logistische Regressionsanalyse wurde bei allen Basiswerten für die demographischen Variablen und Krankheitseigenschaften durchgeführt. Die einzigen Basiseigenschaften, die sich anhand der dauerhaften Reaktion am Ende des Folgezeitraums mit statistischer Signifikanz vorhersagen ließen, waren ein anderer Genotyp als 1 und eine Virusladung ≤ 2 Millionen.

Bei der Anzahl der viralen Kopien (≤ 2 Millionen, > 2 Millionen) war der Unterschied zu Gunsten höherer Reaktions-Raten in Patienten mit ≤2 Millionen Kopien statistisch signifikant (Tabelle 4).

Wenn Genotyp und der Basiswert der Virusladung kombiniert werden, lässt sich eine Reaktions-Hierarchie beobachten. Diejenigen Patienten, die einen anderen Genotyp als 1 und einen Basiswert der Virusladung 2 Millionen Kopien aufweisen, zeigten die beste Reaktion am Ende des Folgezeitraums; diejenigen Patienten mit Genotyp 1 und > 2 Millionen Kopien zeigten die schwächste Reaktion am Ende des Folgezeitraums.

Tabelle 4 Krankheitscharakteristika vs dauerhafte Reaktion: Gesamt-behandelte Patienten.

b Zu Beginn wurden die Patienten anhand der Anzahl viraler Kopien (≤ 52 Millionen, > 2 Millionen), Genotyp (1 oder andere) und Zirrhose (vorhanden oder nicht vorhanden) geordnet.

Studie 2:

Mittels grundsätzlich gleicher Verfahren wie oben für Studie 1 beschrieben, wurde eine zweite Studie 2 durchgeführt. Die Ergebnisse sind nachfolgend zusammengefasst.

Wirksamkeit

Die Gesamt-Reaktionsrate am Ende des Folgezeitraums ist zusammengesetzt aus dem Verlust von Serum HCV-RNA(qPCR) und einer Veränderung der Leberhistologie am Ende des Folgezeitraums 24 Wochen nach Ende der Behandlung). Ein Patient wurde als Gesamt-Responder klassifiziert, wenn die HCV-RNA(PCR) bei der Untersuchung 24 Wochen nach der Behandlung negativ war und der Knodell-HAI-Entzündungswert (Summe der Kategorien I + II + 111) sich nach der Behandlung um 2 oder mehr Einheiten relativ zum Wert vor der Behandlung verbessert hatte. Die virologische Reaktion, die histologische Reaktion und die Gesamt-Reaktionsrate am Ende des Folgezeitraums sind in den Tabellen 5, 6 und 7 zusammengefasst.

HCV-RNA-Reaktion am Ende des Folgezeitraums: Dauerhafter Verlust der HCV-RNA 24 Wochen nach Ende der Behandlung

Der Anteil an Patienten mit Ausmerzungen der HCV-RNA im Serum 24 Wochen nach Ende der Behandlung war in der Patientengruppe, die mit einer Kombination von INTRON® A plus Ribavirin behandelt wurde, im Vergleich zu denjenigen, die eine INTRON® A Monotherapie erhielten, 10fach (p < 0,001) höher. Tabelle 5 fasst die Reaktion der Patienten am Ende des Folgezeitraums, wie durch die Serum-HCV-RNA angezeigt, zusammen.

Tabelle 5 HCV-RNA im Serum am Ende des Folgezeitraums: Anteil an Patienten mit Ausmerzung der HCV-RNA 24 Wochen nach Ende der Behandlung

Leberhistologie am Ende des Folgezeitraums: Verbesserung der Leberhistologie 24 Wochen nach Ende der Behandlung basierend auf dem Knodell-histoloaischen-Aktivitätsindex-(HAI)-Wert(I + II + III)

Die vor und nach der Behandlung durchgeführten Biopsien waren für 79% (61/77) der mit INTRON® A plus Ribavirin behandelten Patienten und für 84% (64/76) der Patienten, die INTRON® A plus Placebo erhielten, erhältlich. Tabelle 6 fasst die Wirksamkeit der Behandlung auf die hepatische Entzündung bei Patienten, für die sowohl Ergebnisse für die vor als auch nach der Behandlung durchgeführte Leberbiopsie vorlagen, zusammen. Wie bei dem dauerhaften Verlust der HCV-RNA-Replikation war der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung der Leberentzündung bei Patienten, die eine Kombinationstherapie erhielten, signifikant höher (p < 0,001) als bei denjenigen, die eine INTRON® A Monotherapie erhielten.

Tabelle 6 Leberhistologie am Ende des Folgezeitraums: Verbesserung der Leberhistologie 24 Wochen nach Ende der Behandlung basierend auf dem Knodell-HAI (I + II + III) Wert

a Patienten mit sowohl vor als auch nach der Behandlung durchgeführter Biopsie.

b Fisher-Exakt-Test.

c Veränderung des Knodell-histologischen-Index (HAI)-Wert (Summe aus I + II + III) vor und nach der Behandlung kategorisiert als eine Abnahme von 2 oder mehr vom Wert vor der Behandlung.

Gesamt-Reaktion

Die Gesamt-Reaktion wird in Tabelle 7 zusammengefasst und basiert auf den folgenden Analysen:

- Maximale Wahrscheinlichkeitsschätzung (MLE);

- Patienten mit vollständigen Daten (Ergebnisse für die vor und nach der Behandlung durchgeführte Biopsie);

- Patienten mit fehlenden Daten (entweder HCV-RNA oder Biopsie oder beide) werden als Misserfolg behandelt.

Tabelle 7 Gesamt-Reaktionsrate.

a MLE basiert auf logistischer Regression.

b Fisher-Exakt-Test.

c Vollständige Daten = Ergebnisse der vor und nach der Behandlung durchgeführten Biopsie.

d Patienten bei denen entweder die Virologie- oder Biopsie-Daten oder beide fehlten, wurden als Misserfolg gewertet.

Wie individuelle Ergebnisse für die Wirksamkeit der Behandlung auf die Ausmerzung der HCV-RNA am Ende des Folgezeitraums und die Verbesserung der hepatischen Entzündung schliessen lassen, ist die Gesamt-Reaktionsrate bei allen Verfahren der Bewertung in der INTRON® A plus Ribavirin-Gruppe mit einer 10- bis 14fachen Verbesserung signifikant höher (p < 0,001) als die, die bbei den INTRON® A plus Placebo-Gruppen beobachtet wurden.

Die logistische Regressionsanalyse wurde bei allen Basiswerten für die demographischen Variablen und Krankheitscharakteristika durchgeführt. Die einzige Basiseigenschaft, die sich anhand der dauerhaften Reaktion am Ende des Folgezeitraums mit statistischer Signifikanz vorhersagen ließ, war ein anderer Genotyp als Genotyp 1.

Bei der Anzahl der viralen Kopien (≤ 2 Millionen, > 2 Millionen) bestand eine nummerische Differenz zu Gunsten einer höheren Reaktionsrate in Patienten mit ≤ 2 Millionen Kopien (Tabelle 8). Wenn Genotyp und der Basiswert der Virusladung kombiniert wurden, wurde eine Reaktions-Hierarchie beobachtet. Diejenigen Patienten, die einen anderen Genotyp als Genotyp 1 und einen Basiswert der Virusladung ≤ 2 Millionen Kopien aufwiesen, zeigten die beste Reaktion am Ende des Folgezeitraums; diejenigen Patienten mit Genotyp 1 und > 2 Millionen Kopien zeigten die schlechteste Reaktion am Ende des Folgezeitraums.

Tabelle 8 Krankheitscharakteristika vs dauerhaftes Reaktion: Gesamtbehandelte Patienten.

Wie dem Fachmann ersichtlich ist, können zahlreiche Modifikationen und Variationen der Erfindung vorgenommen werden, ohne von der Idee und dem Umfang der Erfindung abzuweichen. Die beschriebenen spezifischen Ausführungsformen stellen lediglich Beispiele dar, und die Erfindung wird ausschließlich durch den Wortlaut der nachfolgenden Ansprüche begrenzt, in Verbindung mit dem vollen Umfang der Äquivalente, zu denen solche Ansprüche berechtigen.


Anspruch[de]

1. Verwendung von Ribavirin für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Patienten mit chronischer Hepatitis C Infektion, um nachweisbare HCV-REA mittels eines Verfahrens auszumerzen, das Schritte umfaßt, bei denen man eine wirksame Menge des Ribavirin in Verbindung mit einer wirksamen Menge Interferon-α für eine Zeitdauer von 60-80 Wochen verabreicht, wobei der Patient ein solcher ist, der nicht auf den Verlauf einer vorherigen Interferon-α Therapie reagiert hat, dadurch gekennzeichnet, daß der Patient eine virale Ladung von mehr als 2 Millionen Kopien pro ml Serum aufweist, was mittels quantitativer PCR der HCV-RNA einer HCV Genotyp 1 Infektion bestimmt wird.

2. Verwendung von Interferon-α für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Patienten mit chronischer Hepatitis C Infektion, um nachweisbare HCV-RNA mittels eines Verfahrens auszumerzen, das Schritte umfaßt, bei denen man eine wirksame Menge Interferon-a in Verbindung mit einer wirksamen Menge Ribavirin für eine Zeitdauer von 60-80 Wochen verabreicht, wobei der Patient ein solcher ist, der nicht auf den Verlauf einer vorherigen Interferon-α Therapie reagiert hat, dadurch gekennzeichnet, daß der Patient eine virale Ladung von mehr als 2 Millionen Kopien pro ml Serum aufweist, was mittels quantitativer PCR der HCV-RNA einer HCV Genotyp 1 Infektion bestimmt wird.

3. Verwendung von sowohl Ribavirin als auch Interferon-α für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Patienten mit chronischer Hepatitis C Infektion, um nachweisbare HCV-RNA mittels eines Verfahrens auszumerzen, das Schritte umfaßt, bei denen man eine wirksame Menge Ribavirin in Verbindung mit einer wirksamen Menge Interferon-α für eine Zeitdauer von 60-80 Wochen verabreicht, wobei der Patient ein solcher ist, der nicht auf den Verlauf einer vorherigen Interferon-α Therapie reagiert hat, dadurch gekennzeichnet, daß der Patient eine virale Ladung von mehr als 2 Millionen Kopien pro ml Serum aufweist, was mittels quantitativer PCR der HCV-RNA einer HCV Genotyp 1 Infektion bestimmt wird.

4. Verwendung gemäß irgendeinen der vorstehenden Ansprüche, bei der das Interferon-α aus Interferon-α- 2a, Interferon-α-2b, Consensus Interferon, gereinigtem Interferon-α Produkt oder pegyliertem Interferon-α ausgewählt wird.

5. Verwendung gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, bei der das Interferon-α pegyliertes Interferon-α ist.

6. Verwendung gemäß Anspruch 5, bei der das Interferon pegyliertes Interferon-α-2b ist.

7. Verwendung gemäß Anspruch 5, bei der das Interferon pegyliertes Interferon-α-2a ist.

8. Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-4, bei der das Interferon-α Interferon-α-2b ist.

9. Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-4, bei der das verwendete Interferon Interferon-α-2a ist.

10. Verwendung gemäß irgendeinem der vorstehenden Ansprüche, bei der die Menge an verabreichtem Ribavirin 400-1200 mg pro Tag beträgt, vorzugsweise 800-1200 mg pro Tag, und die Menge an verabreichtem Interferon-α von 2 bis 10 Millionen IU prö Woche auf einer wöchentlichen, TIW, QOD oder täglichen Basis, vorzugsweise 3 Millionen IU TIW.







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