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Dokumentenidentifikation DE69232918T2 24.12.2003
EP-Veröffentlichungsnummer 0533639
Titel Verwendung von Carbachol zur Behandlung verringerter willkürlicher Mobilität
Anmelder Santini, Maurizio, Mailand/Milano, IT
Erfinder Santini, Maurizio, Mailand/Milano, IT
Vertreter Lorenz und Kollegen, 89522 Heidenheim
DE-Aktenzeichen 69232918
Vertragsstaaten BE, CH, DE, ES, FR, GB, LI, NL, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 17.09.1992
EP-Aktenzeichen 928305002
EP-Offenlegungsdatum 24.03.1993
EP date of grant 05.02.2003
Veröffentlichungstag im Patentblatt 24.12.2003
IPC-Hauptklasse A61K 31/27

Beschreibung[de]
HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Produkt mit einem parasympathomimetischen Medikament, welches therapeutische Wirkungen auf die Pathologie der menschlichen Sensitivität und das Bewegungssystem im Allgemeinen aufweist.

Parasympathomimetische Medikamente sind bereits bekannt, wobei deren Wirkung derjenigen ähnlich ist, die durch die Stimulation der parasympathischen postganglionären Nervenfasern erreicht wird. So sind z. B. in J. E. F. Reynolds "Martindale The Extra Pharmacopeia" 1989, The Pharmaceutical Press, London, "Parasympathomimetres" Carbachol enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart.

Diese Carbacholmedikamente nach dem Stand der Technik werden jedoch gegenwärtig wenig verwendet, da ihre Wirkung in der gesamten sensorischen Peripherie kaum bekannt ist.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Somit besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung in der Offenbarung einer neuartigen Verwendung von Carbachol zur Behandlung von Krankheiten, die von parasympathischer Nervresektion normaler Mechanozeptoren, Nozizeptoren und Propriozeptoren herrühren, was eine verringerte oder nicht vorhandene willkürliche Bewegungsleistung und/oder Muskelspastizität zum Ergebnis hat.

Im Rahmen der Fertigstellung der Erfindung hat der Anmelder eine Theorie über eine "sympathisch-sensorische Kopplung" (SSC/sympathetic-sensory coupling) ausgearbeitet, indem er überall vorkommende sympathische Hemmungen innerhalb der gesamten sensorischen Peripherie als gegeben ansah.

Unter Berücksichtigung des bei glatter Muskulatur, Drüsen und Herzmuskulatur gut bekannten sympathischenparasympathischen Parallelismus hat derselbe Anmelder die parasympathische Nervresektions-Übersensibilität (Riley-Day-Syndrom) experimentell ausgewertet, und mit parasympathomimetischen Medikamenten die Haut- und Hornhautanalgesie, den Geschmacksverlust, die bei dieser Krankheit auftretende Anosmie und propriozeptive und vestibuläre Reflexlosigkeit rückgängig gemacht, wodurch er experimentell das erste Mal das Vorhandensein erregend wirkender "parasympathisch-sensorischer Kopplungen" (PSO/parasympathetic-sensory coupling) nachgewiesen hat.

Darüber hinaus hat er diese Entdeckung in die allgemeine Theorie der "sympathisch- und parasympathisch-sensorischen Kopplung" (SPSC/sympathetic- and parasympathetic-sensory coupling), und in die wesentliche Unterscheidung zwischen den folgenden Peripherien integriert:

1) normechanozeptive, nornozizeptive, norpropriozeptive; und

2) dysmechanozeptive, dysnozizeptive, dyspropriozeptive.

Bei dieser Theorie wird das Vorhandensein normaler Normechanozeptoren, Nornozizeptoren und Norpropriozeptoren als gegeben angesehen, die von dem parasympathischen System erregt und von dem sympathischen gehemmt werden; und dass parasympathomimetische Medikamente im Fall einer parasympathischen Nervresektion die erregende Einwirkung des parasympathischen Systems auf dasselbe ersetzen können.

Umgekehrt können im Fall einer biochemischen Veränderung des axoplasmatischen Flusses der primären sensorischen Nerven aus einem zentralen oder peripheren Grund diese Nerven dysmetabolische Membraneigenschaften an den Tag legen, durch welche Normechanozeptoren in Dysmechanozeptoren, Nornozizeptoren in Dysnozizeptoren und Norpropriozeptoren in Dyspropriozeptoren umgewandelt werden.

Auf diesen Dysmechanozeptoren, Dysnozizeptoren und Dyspropriozeptoren wird das parasympathische Nervensystem hemmend, während es auf Normechanozeptoren, Nornozizeptoren und Norpropriozeptoren erregend wirkte.

Die parasympathische Einwirkung auf diese Dysmechanozeptoren, Dysnozizeptoren und Dyspropriozeptoren wird jedoch aufgrund des Vorherrschens einer erregenden Einwirkung des sympathischen Nervensystems auf dieselben sehr klein oder ist nicht vorhanden.

Derselbe Anmelder hat eine breite Anwendbarkeit dieser theoretischen Neuerung insbesondere auf dem Gebiet der Medizin und dem Gebiet der Neurologie hervorgehoben.

Innerhalb dieses allgemeinen heuristischen Konzeptes hat der Anmelder die Nervresektions-Übersensibilität von parasympathischer Nervresektion auf sensorische Rezeptoren ausgewertet und sie zu einer deutlich sichtbaren Indikation des allgemeinen Prinzips von überall vorkommenden "parasympathisch-sensorischen Kopplungen" erhoben, die bis jetzt aufgrund der dogmatischen und ausschließlichen Ideologie der Unidirektionalität des "Sinnes" (von der Peripherie zum Zentrum) und der "Bewegung" (vom Zentrum zur Peripherie) auf dem Gebiet der Neurologie fast unbekannt waren.

Im Wesentlichen hat der Anmelder mittels klassischer und moderner Sensibilitätstests wie z. B. des Stockholmer Thermotests (bei welchem der Schmerz auf der Haut aufgrund von Wärme und Kälte gemessen wird), des "Zottmeters" (ein neues schnelles Haut-Algesimeter) und mittels anderer Sensibilitätsvorrichtungen wie z. B. derjenigen von Cochet-Bonnet und des "Leibnizmeters" für die Hornhautsensibilität, der von-Frey- Borsten für Haut- und Schleimhautsensibilität, und des Geusimeters für die geschmackliche Sensibilität die oben erwähnte SPSC-Theorie in mehreren klinischen Situationen der Haut- und der nornozizeptiven und normechanozeptiven Hornhaut-Übersensibilität-Unsensibilität und auch der Mundschleimhaut experimentell nachgewiesen.

Zusätzlich zu mehr oder weniger oft vorkommenden neurologischen Situationen, die jedoch von großem theoretischen Interesse für den Nachweis der Richtigkeit der SPSC-Theorie sind, wie z. B. das oben erwähnte Riley- Day-Syndrom, die Ektodermaldysplasie, die Hornhaut- übersensibilität aufgrund von Akustikusneurinomen oder die invasive Pathologie des Kleinhirnbrückenwinkels, urämische Neuropathie und Lepra, hat derselbe Anmelder darüber hinaus mittels parasympathomimetischen Medikamenten (insbesondere mit Carbachol und/oder Methacholinchlorid und/oder Diethylether-Beta-Methylcholinchlorid und/oder Bethanecholchlorid) die normechanozeptive und nornozizeptive Übersensibilität in 315 von 337 Fällen von diabetischer Neuropathie rückgängig gemacht.

Darüber hinaus hat derselbe Anmelder mittels der oben erwähnten Medikamente die normechanozeptive und/oder nornozizeptive Übersensibilität und Unsensibilität der Haut bei 36 senilen männlichen und weiblichen Patienten/Patientinnen (mit einem Durchschnittsalter von 74,3 Jahren), die nicht von relevanten Pathologien betroffen waren, rückgängig gemacht. Es wurde auch eine Verbesserung ihrer Reaktionszeiten festgestellt.

Es wurde festgestellt, dass die Zeitdauer der Wirkung einer Einzeldosis fallabhängig von 26 Stunden bis zu 15 Tagen variierte.

Dieselbe Wirkung konnte insbesondere mittels einer neuen Verabreichung wiederhergestellt werden.

Der Anmelder hat darüber hinaus die SPSC-Theorie auch an 31 querschnittsgelähmten Patienten experimentell nachgewiesen und mittels parasympathomimetischer Medikamente nornozizeptive und normechanozeptive Unsensibilitäten der Haut (in drei Fällen auch der Glans, mit Wiederherstellung des Orgasmus) rückgängig gemacht. Die sensorischen Rezeptoren dieser unsensiblen Haut waren offensichtlich immer noch transsynaptisch mit der sensorischen Rinde verbunden, jedoch von der stimulierenden parasympathischen, stärkenden Einwirkung auf dieselbe aufgrund der spinalen Unterbrechung absteigender erregender Bahnen auf den parasympathischen präganglionären Nervenzellen abgeschnitten, welches die gegenwärtig feststehende obligatorische Bedingung für die sensorische Transduktion ist.

Sieben der querschnittsgelähmten Patienten gewannen unterschiedliche Grade willkürlicher Bewegungen der Zehen, Rückwärtsbeugung des Fußes, Abduktion und Adduktion sowie. Strecken und Beugen der unteren Extremitäten zurück.

Mittels der oben erwähnten experimentellen Nachweise war der Anmelder in der Lage, weiterhin das mögliche Vorhandensein parasympathischer Nervenfasern in der Nähe der sympathischen in der Muskelspindel in Betracht zu ziehen und zu nutzen, nachdem parasympathomimetische Medikamente die propriozeptive Reflexlosigkeit des Riley-Day-Syndroms rückgängig gemacht hatten.

Somit war der Anmelder in der Lage, den Bewegungsaspekt der SPSC-Theorie nachzuweisen, indem er folgendes wiederherstellte:

1) mehrere Grade willkürlicher Bewegungsfähigkeit, manchmal sogar eine fast vollständige Wiederherstellung der Extremitäten, Hand, Fuß, Finger oder Zehen, beginnend bei einer absoluten Bewegungsunfähigkeit, oder darüber hinaus,

2) unterstützungsfreies Gehen von Patienten, die zwar laufen konnten, jedoch nur mit Unterstützung, oder die überhaupt nicht laufen konnten.

Dies wurde bei 147 von 172 Patienten mit Halbseitenlähmung unter Verwendung der oben erwähnten parasympathomimetischen Medikamente erreicht, und genauer ausgedrückt:

- bei 3 von 5 Patienten mit akuter Halbseitenlähmung (bis zu 21 Tage ab dem Hirnschaden);

- bei 11 von 15 Patienten mit subakuter Halbseitenlähmung (von 22 Tagen bis zu 6 Monaten);

- bei 120 von 137 Patienten mit stabilisierter chronischer Halbseitenlähmung (von 7 Monaten bis zu 8,4 Jahren);

- bei 13 von 15 Patienten mit Halbseitenlähmung mit posthemiplegischem Schulter-Arm-Syndrom, wobei bei allen auch der dysnozizeptive Schmerz beseitigt wurde.

Bei 81 der 102 halbseitig gelähmten Patienten der zu diesem Zweck getesteten Patienten wurden insbesondere die normechanozeptive und nornozizeptive Übersensibilität oder Unsensibilität der Haut durch die oben erwähnten parasympathomimetischen Medikamente rückgängig gemacht.

Durch die Verwendung der parasympathomimetischen Medikamente wurden darüber hinaus auch normechanozeptive und nornozizeptive Übersensibilitäten oder Unsensibilitäten der Haut in 25 von 26 Fällen Multipler Sklerose rückgängig gemacht, wobei bei den behandelten Patienten auch die bei den Patienten mit Halbseitenlähmung zwei oben erwähnten erhaltenen Muster der Reinitiierung von Bewegungen wiederhergestellt wurden.

Der Anmelder hat bei drei von der Strümpell-Lorrain- Krankheit betroffenen Patienten, die zuvor mit den oben erwähnten parasympathomimetischen Medikamenten behandelt wurden, eine sehr gute Wiederherstellung der unterstützungsfreien Gehfähigkeit, die von einem unterstützten Zustand in einen nicht unterstützten Zustand umgekehrt wurde, sowie eine Verbesserung ihrer Tastsinn- und Schmerzsensibilität festgestellt.

Der Anmelder hat darüber hinaus 3 von der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) betroffene Patienten mit den oben erwähnten parasympathomimetischen Medikamenten behandelt. Zwei der Patienten waren in ihren unteren Extremitäten betroffen, die sich drastisch verbesserten, wobei sich ihr Zustand von unterstütztem Gehen zu nicht unterstütztem Gehen verbesserte. Ein in seinen oberen Extremitäten betroffener Patient konnte sogar wieder eine vernünftige manuelle Tätigkeit aufnehmen. Auch die Tastsinn- und Schmerzsensibilität der Patienten verbesserte sich.

Eine Verbesserung der Bewegung, manchmal mit einer Wiederherstellung des nicht unterstützten Gehens, wurde durch die Behandlung mit den oben erwähnten parasympathomimetischen Medikamenten bei von dem Lambert- Eaton-Rooke-Syndrom betroffenen Patienten (5 Fälle), bei von dem Erb-Goldflam-Syndrom betroffenen Patienten (9 Fälle) und bei von der Muskeldystrophie betroffenen Patienten (insbesondere Duchenne-Krankheit, 11 Fälle) erzielt. Außerdem verbesserte sich die Tastsinn- und Schmerzsensibilität der Patienten bedeutend.

Der Anmelder hat darüber hinaus eine drastische parasympathomimetische Verringerung der Muskelspastizität, manchmal bis zum Verschwinden der Muskelspastizität, sogar in Fällen, die gegen Antispastikbehandlung resistent waren, bei querschnittsgelähmten, halbseitig gelähmten und von Multipler Sklerose betroffenen Patienten festgestellt.

Diese parasympathomimetischen Medikamente wurden darüber hinaus vorteilhafterweise zur Hemmung von Schmerzsymptomen verwendet, die von einer biochemischen Läsion des axoplasmatischen Flusses in primären sensorischen, nozizeptiven und mechanozeptiven Nervenzellen aus einem peripheren oder zentralen Grund herrührten (wie bei dem obenerwähnten posthemiplegischen Schulter-Arm-Syndrom und bei der von einer zentralen Läsion im Allgemeinen herrührenden dysnozizeptiven und dysmechanozeptiven Unsensibilität sowie bei querschnittsgelähmten Patienten, und den von Multipler Sklerose betroffenen Patienten).

In diesem Zusammenhang sollte hervorgehoben werden, dass der Anmelder seine SPSC-Theorie und seine zentroperipherorekursive Theorie bei Schmerzen von chronischen Dysnozizeptoren mit einem peripheren Grund experimentell nachgewiesen hat, indem er mittels der oben erwähnten parasympathomimetischen Medikamente auch arzneimittelresistente Schmerzen stark verringert, und auch beseitigt hat bei:

- 25 von 28 von chronischer rheumatoider Arthritis betroffenen Patienten;

- 18 von 19 von chronischer Arthrose betroffenen Patienten;

- 22 von 25 von chronischer Koxarthrose und chronischem rezidivierendem Ischias betroffenen Patienten.

Darüber hinaus wurden nach der Anwendung der oben erwähnten parasympathomimetischen Medikamente Sensibilitätstests durchgeführt, die die Übersensibilitäten- Unsensibilitäten der Haut von 32 von arteriellem Bluthochdruck betroffenen Patienten rückgängig machten, deren Blutdrucksenkungstherapien angemessenerweise ausgesetzt worden waren.

Der Anmelder hat bedeutende Verringerungen ihres systolischen und diastolischen Blutdruckes bis auf Normalwerte festgestellt.

Diese Verringerungen der Blutdruckwerte könnten in einem Kausalzusammenhang wiederholt werden, um eine Kontrolle des Blutdruckes ohne Verwendung eines anderen Blutdrucksenkungsmedikamentes während der gesamten Behandlungszeitdauer bis zu vier Wochen Beobachtungszeit sicherzustellen.

Gleicherweise stellte der Anmelder während früherer Tests, die durchgeführt wurden, um mittels der oben erwähnten parasympathomimetischen Medikamente eine Umkehrung der Übersensibilität und Unsensibilität der Haut bei 15 von einer Arteriopathie der oberen Extremitäten (Raynaud-Krankheit und -Syndrom, und insbesondere Sklerodermie) und der unteren Extremitäten betroffenen Patienten zu veranlassen, zusätzlich zu der Sensibilitätsumkehrung der Übersensibilität- Unsensibilität eine bemerkenswerte Verbesserung des pletysmografisch entdeckten vaskulopathischen Zustandes fest, die von einer drastischen Verringerung und auch von einem Verschwinden periodischer Klaudikationsschmerzen begleitet war.

Schließlich war es möglich, nach Tests zur Umkehrung von normechanozeptiven und nornozizeptiven Sensibilitäten-Unsensibilitäten durch die Verwendung der oben erwähnten parasympathomimetischen Medikamente die Reaktionszeiten bei 21 von dem Down-Syndrom betroffenen Patienten, 9 von der Alzheimer-Krankheit betroffenen Patienten und 11 von Autismus betroffenen Patienten zu verbessern.

Diese Ergebnisse wurden in einem Kausalzusammenhang während der gesamten Behandlungszeitdauer von bis zu vier Wochen wiederholt.

Bei 12 von 21 von dem Down-Syndrom betroffenen Patienten stellte der Anmelder eine drastische Verbesserung von Muskeltonus und Bewegung fest.

Aus der obigen Offenbarung geht als Ergebnis hervor, dass die Ansprüche des Anmelders auf die Verwendung von parasympathomimetischen Medikamenten im Allgemeinen und insbesondere von Carbachol und/oder Methacholinchlorid und/oder Diethylether-Beta-Methylcholinchlorid und/oder Bethanecholchlorid auf medizinischem und neurologischem klinischen Gebiet umfassend gerechtfertigt sind.

Im Hinblick auf die optimalen Dosen der parasympathomimetischen Medikamente, deren Aktivität bei den oben offenbarten Krankheiten festgestellt wurde, werden folgende tägliche Dosen angegeben:

1) CARBACHOL: 0,3÷9 mg supra cutem und/oder 0,25÷0,75 mg i. m. pro die;

2) METHACHOLINCHLORID: 0,3÷9 mg supra cutem und/oder 0,25÷0,75 mg i. m. pro die;

3) DIETHYLETHER-BETA-METHYLCHOLINCHLORID: 0,3÷9 mg supra cutem pro die;

4) BETHANECHOLCHLORID: 0,3÷15 mg supra cutem und/oder 5÷15 mg i. m. pro die

Innerhalb dieser Dosisbandbreite wurden weder topisch auf der Haut noch systemisch Nebenwirkungen festgestellt.

Es sollte hervorgehoben werden, dass während die besten pharmakologischen und therapeutischen Ergebnisse durch Verwendung der vier oben erwähnten chemischen Zusammensetzungen erzielt wurden, experimentell festgestellt wurde, dass das gesamte Spektrum parasympathomimetischer Medikamente ähnliche therapeutische Merkmale zeigte.

Anhand des Obigen sollte offensichtlich sein, dass mit der Erfindung beabsichtigt wird, im Hinblick auf die oben erwähnten therapeutischen Verwendungen und Indikationen alle Klassen der parasympathomimetischen Zusammensetzungen einzuschließen.


Anspruch[de]

1. Verwendung von Carbachol zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Krankheiten, die von parasympathischer Nervresektion normaler Mechanozeptoren, Nozizeptoren und Propriozeptoren herrühren, was eine verringerte oder nicht vorhandene willkürliche Bewegungsleistung und/oder Muskelspastizität zum Ergebnis hat.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Krankheit um Halbseitenlähmung handelt.

3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Krankheit um Multiple Sklerose handelt.

4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Krankheit um Paraplegie handelt.

5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Krankheit um die Strümpell-Lorain- Krankheit handelt.

6. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Krankheit um amyotrophe Lateralsklerose (ALS) handelt.

7. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Krankheit um das Erb-Goldflam-Syndrom handelt.

8. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Krankheit um das Lambert-Eaton- Rooke-Syndrom handelt.

9. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Krankheit um Muskeldystrophie handelt.

10. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Krankheit um die Duchenne-Krankheit handelt.

11. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Krankheit um das Down-Syndrom handelt.







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