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Dokumentenidentifikation DE69627193T2 29.01.2004
EP-Veröffentlichungsnummer 0000873295
Titel DIMER-SELEKTIVE RXR MODULATOREN UND VERFAHREN ZU IHRER VERWENDUNG
Anmelder Ligand Pharmaceuticals, Inc., San Diego, Calif., US
Erfinder CANAN-KOCH, Stacie, San Diego, US;
HWANG, Kou, Chan, 3200 Walnut Street Bolder CO 80301, US;
BOEHM, Marcus F., San Diego, US;
BADEA, Ann, Beth, Vista CA 92083, US;
DARDASHTI, J., Laura, Santa Ana CA 92750, US;
ZHANG, Lin, San Diego, US;
NADZAN, M., Alex, San Diego, US;
HEYMAN, A., Richard, Encinitas, US;
MUKHERJEE, Ranjan, San Diego, US;
LALA, S., Deepak, San Diego, US;
FARMER, J., Luc, Foxborough, US
Vertreter WINTER, BRANDL, FÜRNISS, HÜBNER, RÖSS, KAISER, POLTE, Partnerschaft, 85354 Freising
DE-Aktenzeichen 69627193
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 17.09.1996
EP-Aktenzeichen 969358373
WO-Anmeldetag 17.09.1996
PCT-Aktenzeichen PCT/US96/14876
WO-Veröffentlichungsnummer 0097012853
WO-Veröffentlichungsdatum 10.04.1997
EP-Offenlegungsdatum 28.10.1998
EP date of grant 02.04.2003
Veröffentlichungstag im Patentblatt 29.01.2004
IPC-Hauptklasse C07C 59/72
IPC-Nebenklasse A61K 31/19   C07C 59/64   C07C 63/66   C07C 65/28   C07C 65/40  

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit agonistischer, teilweise agonistischer und antagonistischer Aktivität für Retinoid-X-Rezeptoren und Verfahren für die Herstellung und die therapeutische Verwendung solcher Verbindungen.

Hintergrund der Erfindung

Der Vitamin A-Metabolit, Retinolsäure, ist seit langem dafür bekannt, daß er ein breites Spektrum biologischer Wirkungen induziert. Beispielsweise haben Retinolsäureenthaltende Produkte, so wie Retin-A® und Accutan®, Verwendung als therapeutische Mittel für die Behandlung von verschiedenen pathologischen Zuständen gefunden. Zusätzlich wurde eine Vielfalt von strukturellen Analoga der Retinolsäure synthetisiert, von denen ebenso gefunden wurde, daß sie bioaktiv sind. von vielen dieser synthetischen Retinoide wurden herausgefunden, daß sie viele der pharmakologischen Wirkungen der Retinolsäure mimen, und sie haben daher therapeutisches Potential für die Behandlung von vielfältigen Krankheitsstadien.

Professionelle Mediziner haben sich sehr für die therapeutische Anwendung von Retinoiden interessiert. Unter den Anwendungen, die von der FDA gutgeheißen werden, ist die Behandlung von schweren Formen der Akne und Psoriasis. Eine große Menge Hinweise existiert ebenso, daß diese Verbindungen verwendet werden können, um die Wirkungen der Hautschädigungen, die von ausgedehnter Aussetzung gegenüber der Sonne resultieren, anzuhalten und zu einem Teil umzukehren. Andere Hinweise existieren, daß diese Verbindungen klare Wirkungen auf Zellproliferation, Zelldifferenzierung und programmierten Zelltod (Apoptose) haben, und daher könnten sie nützlich bei der Behandlung von und bei der Vorbeugung vor einer Vielzahl von krebsartigen und vor-krebsartigen Zuständen sein, so wie akute promyleozytische Leukämie (APL), Epithelkrebse, squamöse Zellkarzinome, einschließlich zervikale und Hautkrebse und Nierenzellkarzinom. Weiterhin können Retinoide nützliche Aktivität bei der Behandlung und bei der Vorbeugung von Augenkrankheiten, Kardiovaskulärkrankheiten und anderen Hautkrankheiten haben.

Wesentliche Einsicht in die molekularen Mechanismen der Retinolsäuresignaltransduktion wurde 1988 erhalten, als von einem Mitglied der Steroid/Thyroidhormonintrazellulärrezeptorsuperfamilie gezeigt wurde, daß es ein, Retinolsäuresignal transduziert. Giguere et al., Nature, 330: 624-291987); Petkovich et al., Nature, 330: 440–50 (1987); als Rückblick, siehe Evans, Science, 240: 889–95 (1988). Es ist inzwischen bekannt, daß Retinoide die Aktivität von zwei unterschiedlichen intrazellulären Rezeptorsubfamilien regulieren; die Retinolsäurerezeptoren (RARs) und die Retinoid X-Rezeptoren (RXRs), einschließlich deren Subtypen, RAR&agr;,&bgr;, &ggr; und RXR&agr;,&bgr;,&ggr;. Gesamt-trans-Retinolsäure (ATRA) ist ein endogener niedrigmolekulargewichtiger Ligand, welcher die transkriptionale Aktivität der RARs moduliert, während 9-cis-Retinolsäure (9-cis) der endogene Ligand für die RXRs ist. Heyman et al., Cell, 68: 397–406 (1992) und Levin et al., Nature, 355: 359–61 (1992).

Auch wenn beide, sowohl RARs als auch RXRs, auf ATRA aufgrund der in vivo-Umwandlung von einigen der ATRA in 9-cis in vivo reagieren, unterscheiden sich die Rezeptoren in verschiedenen wichtigen Aspekten. Zunächst sind die RARs und RXRs signifikant unterschiedlich in ihrer Primärstruktur (z. B. die Ligandbindedomänen von RAR &agr; und RXR&agr; haben lediglich 30%ige Aminosäureidentität). Diese strukturellen Unterschiede werden in unterschiedlichen relativen Graden der Reaktion der RARs und RXRs auf verschiedene Vitamin A-Metabolite und synthetische Retinoide widergespiegelt. Zusätzlich werden deutlich verschiedene Muster der Gewebeverteilung für RARs und RXRs gesehen. Zum Beispiel wird RXR&agr; mRNA in hohen Spiegeln in Viszeralgeweben, z.B. Leber, Niere, Lunge, Muskel und Darm, exprimiert, während RAR&agr; mRNA dies nicht wird. Schließlich haben die RARs und RXRs unterschiedliche Zielgenspezifität. In dieser Hinsicht regulieren RARs und RXRs die Transkription durch Binden an Antwortelemente in Zielgenen, die im allgemeinen aus zwei Direktwiederholungshalborten der Konsenssequenz AGGCA bestehen. RAR:RXR-Heterodimere aktivieren die Transkription des Liganden durch Binden an direkte Wiederholungen, die in einem Abstand von fünf Basenpaaren (ein DR5) oder zwei Basenpaaren (ein DR2) angeordnet sind. Jedoch binden RXR:RXR-Homodimere an eine direkte Wiederholung mit einem Abstand von einem Nukleotid (ein DR1). Siehe Mangelsdorf et al., "The Retinoid Receptors" in The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, M. B. Sporn, A. B. Roberts und D. S. Goodman, Eds., Raven Press, New York, New York, zweite Ausgabe (1994). Beispielsweise wurden Antwortelemente des zellulären Retinalbindeproteins Typ II (CRBPII) identifiziert, welches aus einem DR1 besteht, und in Apolipoprotein AI-Genen, welche dem RXR, aber nicht dem RAR Empfänglichkeit verleihen. Weiterhin wurde von RAR ebenso kürzlich gezeigt, daß es RXR-vermittelte Aktivierung durch das CRBPII RXR-Antwortelement unterdrückt (Mangelsdorf et al., Cell, 66: 555–61 (1991)). Auch wurden RAR-spezifische Zielgene kürzlich identifiziert, einschließlich Zielgenen, die spezifisch für RAR&bgr; (z. B. &bgr;RE) sind, welche aus DR5 bestehen. Diese Daten zeigen an, daß zwei auf Retinolsäure reagierende Reaktionswege nicht einfach redundant sind, sondern anstelle dessen ein komplexes Zusammenspiel manifestieren.

RXR-Agonisten im Kontext eines RXR:RXR-Homodimers zeigen einzigartige transkriptionale Aktivität im Gegensatz zu der Aktivität derselben Verbindungen durch einen RXR-Heterodimer. Aktivierung eines RXR-Homodimers ist ein ligandenabhängiges Ereignis, d. h. der RXR-Agonist muß vorhanden sein, um die Aktivierung des RXR-Homodimers hervorzurufen. Im Gegensatz dazu ist RXR, arbeitend als ein Heterodimer (z. B. RXR:RAR, RXR:VDR), oft der stille Partner, d.h. kein RXR-Agonist wird den RXR-enthaltenden Heterodimer aktivieren ohne den entsprechenden Liganden für den heterodimeren Partner. Jedoch für andere Heterodimere (z. B. PPAR:RXR) kann ein Ligand für jeden einzelnen oder für beide der heterodimeren Partner den heterodimeren Komplex aktivieren. weiterhin führt die Gegenwart von beiden, einem RXR-Agonisten und dem Agonisten für den anderen heterodimeren Partner (z. B. Gemfibrizol für PPA&agr;, und TTNPB für RAR&agr;) in einigen Fällen zu wenigstens einer additiven und oft synergistischen Verstärkung des Aktivierungsweges des anderen IR des Heterodimerpaars (z. B. der PPA&agr;-Weg). Siehe z. B. PCT Anmeldung Nr. PCT/US93/10204, eingereicht 22. Oktober 1993, publiziert als PCT-Publikation Nr. WO 94/15902 am 21. Juli 1994; R. Mukherjee et a1., 51 J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 157–166 (1994) und L. Jow und R. Mukherjee, 270 Journ. Biol. Chem., 3836–3840 (1995) .

RAR- und RXR-Retinoidagonisten, einschließlich sowohl RAR-spezifische als auch RXR-spezifische Agonisten, wurden bereits identifiziert. Siehe z. B. PCT-Publikation Nrn. WO 94/15902, WO 93/21146, WO 94/15901, WO 94/12880, WO 94/17796, WO 94/20093, WO 96/05165 und PCT-Anmeldung Nr. PCT/US 93/10166; EPO-Patentanmeldung Nrn. 87110303.2, 87309681.2 und EP 0718285; US-Patent Nrn. 4,193,931, 4,539,134, 4,801,733, 4,831,052, 4,833,240, 4,874,747, 4,879,284, 4,989,864, 4,925,979, 5,004,730, 5,124,473. 5,198,567, 5,391,569 und Re 33,533; und H. Kagechika et al., "Retinobenzoic Acids. 2. Structure-Activity Relationship of Chalcone-4-carboxylic Acids and Flavone-4'-carboxylic Acids", 32 J. Med. Chem., 834 (1989); H. Kagechika et a1., "Retinobenzoic Acids. 3. Structure-Activity Relationships of Retinoidal Azobenzene-4-carboxylic Acids and Stilbene-4-carboxylic Acids", 32 J. Med. Chem., 1098 (1989); H. Kagechika et a1., "Retinobenzoic Acids. 4. Conformation of Aromatic Amides with Retinoidal Activity. Importance of trans-Amide Structure for the Activity", 32 J. Med. Chem., 2292 (1989); M. Boehm et a1., 37 J. Med. Chem., 2930 (1994); M. Boehm et al., 38 J. Med. Chem., 3146 (1995); E. Allegretto et a1., 270 Journal of Biol. Chem., 23906 1995); R. Bissonette et al., 15 Mol. & Cellular Bio., 5576 (1995); R. Beard et al., 38 J. Med. Chem., 2820 (1995) und M. I. Dawson et al., "Effect of Structural Modifications in the C7-C11 Region of the Retinoid Skeleton on Biological Activity in a Series of Aromatic Retinoids", 32 J. Med. Chem., 1504 (1989). Weiterhin wurden kürzlich Antagonisten für die Rezeptorsubfamile von RAR identifiziert. Siehe z. B. C. Apfel et a1., 89 Proc. Natl. Acad. Sci., 7129 (1992); S. Keidel et al., 15 Mol. Cell. Biol., 287 (1994); S. Kaneko et al., 1 Med. Chem. Res., 220 (1991); L. Eyrolles et al., 2 Med. Chem. Res., 361 (1992); J. Eyrolles et al., 27 J. Med. Chem , 1508 (1994); M-O Lee et al., 91 Proc. Natl. Acad. Sci., 5632 (1994); Yoshimura et al., 38 J. Med. Chem , 3164 (1995) und US-Patent Nr. 5,391,766. Zusätzlich wurde von verschiedenen Polyenverbindungen offenbart, daß sie nützlich bei der Behandlung von Entzündungskrankheiten, Psoriasis, allergischen Reaktionen und für die Verwendung beim Sonnenschutz in kosmetischen Präparaten sind. Siehe z. B. US-Patent Nrn. 4,534,979 und 5,320,833. Auch waren Triendiolate von Hexadiensäuren nützlich bei der Synthese von Retinolsäuren und nor-Retinolsäuren. Siehe M. J. Aurell et al., 49 Tetrahedon, 6089 (1993). Jedoch wurden bis heute Verbindungen, die RXR-Antagonisten (z. B. diejenigen, die an RXR binden und die die Transkription nicht aktivieren, sonderen antagonisieren) und/oder RXRselektive Verbindungen sind, die deutliche Heterodimerselektive Eigenschaften haben, so daß sie in der Lage sind, agonistische, teilweise agonistische und antagonistische Eigenschaften zu manifestieren, nicht identifiziert oder charakterisiert.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt neue RXR-Modulatoren zur Verfügung, die selektiv an RXR-Rezeptoren binden und diese gegenüber RAR-Rezeptoren bevorzugen und die, abhängig von dem Rezeptor und/oder zellulären Kontext, eine Aktivität als volle Agonisten, teilweise Agonisten und/oder volle Antagonisten auf RXR-Homodimere und/oder RXR-Heterodimere zeigen. Daher zeigen diese Verbindungen eine einzigartige Selektivität für RXR-Heterodimere und werden hierin als Dimer-selektive RXR-Modulatoren bezeichnet. Die vorliegende Erfindung stellt ebenso pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die diese neuen Verbindungen beinhalten und Verfahren für die therapeutische Verwendung solcher Verbindungen und solchen pharmazeutischen Zusammensetzungen.

Diese und verschiedene andere Vorteile und Eigenschaften, die neu sind, welche die Erfindung charakterisieren, werden insbesondere in den hieran angehängten Ansprüchen aufgezeigt und bilden einen Teil hiervon. Jedoch sollte für ein besseres Verständnis der Erfindung, ihrer Vorteile und ihrer Gegenstände, die durch ihre Verwendung erhalten werden, Bezug auf die begleitenden Zeichnung und auf den Beschreibungsteil genommen werden, in welchem bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung illustriert und beschrieben sind.

Definitionen

In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung und wie hierin verwendet werden die folgenden Begriffe mit den folgenden Bedeutungen definiert, es sei denn, es ist ausdrücklich anders angegeben.

Der Begriff Alkyl meint geradkettige, verzweigtkettige, cyclische und Kombinationsalkyle, einschließlich optionaler Unabsättigung (was somit in Alkenylen und Alkynylen resultiert).

Der Begriff Heteroalkyl meint optional substituierte geradkettige, verzweigtkettige, cyclische und Kombinationen aus C1-C10-Alkylen, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen (d. h. F, Cl, Br, I) (einschließlich Perfluoralkyle), Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, einschließlich optionaler Unabsättigung.

Der Begriff Cycloalkyl meint eine optional substituierte C3-C6-Gruppe, welche einen Ring bildet, einschließlich optionaler Unabsättigung und optionalem Heteroatom (z. B. O, N oder S)-Substitution in oder am Cycloalkylring.

Der Begriff Aryl meint optional substituierte Phenyl-, Biphenyl-, Naphthyl- oder Anthracenylringsysteme.

Der Begriff Heteroaryl meint einen optional substituierten fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen heterocyclischen oder anderen Arylring mit einem oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, einschließlich, ohne Limitierung, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Thienyl, Pyridyl, Piperidyl, Indolyl, Chinolyl, Thiazol, Benzthiazol und Triazol.

Der Begriff Arylalkyl oder Heteroarylakyl meint optional substituierte Alkyle mit einer oder mehreren Arylund/oder Heterarylgruppen.

Der Begriff Acyl meint Alkyl-, Aryl- oder Arylalkyl- oder Heteroarylalkylsubstituenten, verbunden mit einer Verbindung über eine Carbonylfunktionalität (z.B. -CO-Alkyl, -CO-Aryl, -CO-Arylalkyl oder Heteroarylalkyl usw.).

Der Begriff Dimer-selektiver RXR-Modulator meint eine Verbindung, die an einen oder mehrere Retinoid X-Rezeptoren bindet und die die transkriptionale Aktivität eines RXR-Homodimers (d. h. RXR:RXR) und/oder von RXR im Kontext eines Heterodimers moduliert (d. h. die transkriptionale Aktivität und/oder biologischen Eigenschaften des gegebenen Rezeptordimers erhöht oder absenkt), einschließlich, aber nicht limitiert auf die Heterodimerbildung mit Peroxisomproliferator aktivierten Rezeptoren (z. B. RXR:PPAR&agr;,&bgr;,&ggr;1 oder &ggr;2), Thyroidrezeptoren (z. B. RXR:RAR&agr; oder &bgr;), Vitamin D-Rezeptoren (z. B. RXR:VDR), Retinolsäurerezeptoren (z. B. RXR:RAR&agr;,&bgr; oder &ggr;), NGFIB-Rezeptoren (z. B. RXR:NGFIB), NURRl-Rezeptoren (z. B. RXR:NURR1), LXR-Rezeptoren (z. B. RXR:LXR&agr;,&bgr;), DAX-Rezeptoren (z. B. RXR:DAX), ebenso wie andere Orphanrezeptoren, die Heterodimere mit RXR bilden, entweder als Agonist, partieller Agonist und/oder Antagonist. Die besondere Wirkung eines Dimer-selektiven RXR-Modulators als ein Agonist, teilweiser Agonist und/oder Antagonist wird von dem zellulären Kontext ebenso wie von dem heterodimeren Partner abhängen, in/mit welchem die Modulatorverbindung agiert. In dieser Hinsicht beschreibt die vorliegende Erfindung Dimerselektive RXR-Modulatoren, d. h. Modulatoren, die selektive Aktivatoren und/oder Repressoren durch Retinoid X-Rezeptoren (d. h. RXR&agr;, RXR&bgr; und/oder RXR&ggr;) eher als Retinolsäurerezeptoren (d. h. RAR&agr;, RAR&bgr; und/oder RAR&ggr;) sind.

Detaillierte Beschreibung von Ausführungsformen der Erfindung

In Übereinstimmung mit einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung haben wir Verbindungen der Formel:



entwickelt, wobei alle Substituenten so sind, wie in Anspruch 1 definiert.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden besondere Anwendung als RXR-Modulatoren finden und insbesondere als Dimer-selektive RXR-Modulatoren, einschließlich, aber nicht limitiert auf RXR-Homodimerantagonisten und -agonisten, teilweise Agonisten und Antagonisten von RXRs im Kontext eines Heterodimers.

In einem zweiten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von einer Dimer-selektiven RXR-Modulatorverbindung der Formel:



wie definiert in Anspruch 1, für die Herstellung eines Medikamentes zum Modulieren von Vorgängen, die durch RXR-Homodimere und/oder RXR-Heterodimere vermittelt werden, durch Verabreichen einer effektiven Menge der Verbindung an einen Patienten, zur Verfügung.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, ebenso wie die Verbindungen, die bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, enthalten auch alle pharmazeutisch akzeptablen Salze, ebenso wie Ester und Amide. Wie in dieser Offenbarung verwendet, beinhalten pharmazeutisch akzeptable Salze Pyridin, Ammonium, Piperazin, Diethylamin, Nikotinamid, Formiate (formic), Harnstoff, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Zink, Lithium, zimtsauer (cinnamic), Methylamino, methansulfonisch, pikrisch (picric), tartarisch (tartaric), Triethylamino, Dimethylamino und Tris(hydroxymethyl)aminomethan, aber sind nicht limitiert auf diese. Zusätzliche pharmazeutisch akzeptable Salze sind Fachleuten bekannt.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich bei der Modulation von transkriptionaler Aktivität durch einen RXR-Homodimer (d. h. RXR:RXR), ebenso wie durch RXR im Kontext eines Heterodimers (z. B. RXR:PPAR&agr;,&bgr;,&ggr;; RXR:TR; RXR:VDR; RXR:RAR&agr;,&bgr;,&ggr;, RXR:NGFIB; RXR:NURR1; RXR:LXR&agr;,&bgr;,&ggr;; RXR:DAX), einschließlich irgendwelcher anderen intrazelluären Rezeptoren (IRs), welche einen Heterodimer mit RXR bilden. Beispielsweise ist die Anwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, um einen Heterodimer RXRa:PPAR&agr; zu modulieren, nützlich, um HDL-Cholesterinspiegel und Triglyceridspiegel zu modulieren, d. h. HDL-Cholesterinspiegel zu erhöhen und Triglyceridspiegel abzusenken. Die Anwendung vieler derselben Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf einen RXR&agr;:PPAR&ggr;-Heterodimer moduliert eine bestimmte Aktivität, d. h. Modulierung der Adipozytenbiologie, einschließlich der Wirkungen auf die Differenzierung und Apoptose von Adipozyten, welche Auswirkungen bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Diabetes und Übergewicht haben werden. Zusätzlich kann die Verwendung der Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung mit Aktivatoren des anderen heterodimeren Partners (z. B. Fibrate für PPAR&agr; und Thiazolidindione für PPAR&ggr;) zu einer synergistischen Verstärkung der gewünschten Reaktion führen. Auf gleiche Weise wird die Anwendung der Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung im Kontext eines RXR&agr;:RAR&agr; und/oder RXR&agr;:VDR-Heterodimers nützlich sein, um hautbezogene Vorgänge (z. B. Lichtaltern, Akne, Psoriasis), malignante und prämalignante Zustände und programmierten Zelltod (Apoptose) zu modulieren. Weiter wird von Fachleuten verstanden werden, daß die Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung auch bei der Modulierung anderer Heteromerinteraktionen, die RXR enthalten, z. B. Trimere, Tetramere und ähnliches, nützlich sein werden.

Daher haben die vorliegenden Erfinder neue Dimerselektive RXR-Modulatoren mit multifunktionaler Aktivität entdeckt, die selektiv an RXRs eher als an RARs binden und die, abhängig von dem zellulären und/oder Rezeptorkontext, Vorgänge als volle Agonisten, teilweise Agonisten und/oder volle Antagonisten modulieren können. Beispielsweise im Kontext eines RXR-Homodimers funktionieren die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als RXR-Antagonisten, was die erste Demonstration eines solchen RXR-Antagonismus bis heute darstellt. Zusätzlich zeigen viele derselben Verbindungen eine überraschend unterschiedliche Biologie, wenn sie ihre Effekte durch einen RXR-Heterodimer ausüben. Beispielsweise im Kontext eines RXR:RAR- oder RXR:PPAR-Heterodimers dienen viele derselben RXR-Homodimerantagonistverbindungen als teilweise oder volle Agonisten, sowohl allein als auch in der Gegenwart eines entsprechenden RAR-Modulators (z. B. Gesamt-trans-Retinolsäure (ATRA oder TTNPB) oder von einem PPAR-Modulator (z. B. Gemfibrizol). In anderen Fällen werden die Verbindungen, der vorliegenden Erfindung ebenso RXR im Kontext eines Heterodimers antagonisieren.

Wichtigerweise aktivieren die Dimer-selektiven RXR-Modulatoren der vorliegenden Erfindung die transkriptionale Aktivität von RXRs im Kontext von Heterodimeren ohne die Gegenwart eines entsprechenden Modulators des anderen heterodimeren Partners (z. B. clofibrische Säure oder Gemfibrizol für PPAR&agr;; ATRA oder TTNPB für RAR&agr;). Tatsächlich und im Gegensatz zu Heterodimeren mit PPAR unterdrückt RAR RXR-Ligandbindung und Transaktivierung für typische RXR-Agonisten (z. B. LGD1069) in der Abwesenheit eines RAR-Liganden. Jedoch weichen die Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung der Unterdrückung durch RAR von RXR aus und können als solche einen RAR:RXR-Heterodimer alleine oder in der Gegenwart eines RAR-Liganden aktivieren. Während die Autoren nicht an eine Theorie für die Funktion gebunden sein möchten, entsteht eine mögliche Erklärung aus der Tatsache, daß diese einzigartigen Modulatorverbindungen mechanisch mit einem RXR:RAR-Heterodimer auf eine andere Weise interagieren als reine RXR-Agonisten (z. B. LGD1069). Anders als typische RXR-Agonisten, welche eine intakte Aktivierungsdomäne eines RXR-Rezeptors im Kontext eines RAR:RXR-Heterdimers erfordern, erfordern die Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung eine intakte Aktivierungsdomäne für den heterodimeren Partner (z. B. RAR), aber nicht für den RXR-Rezeptor. Dementsprechend werden die Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung in gewissen Kontexten als RAR-Mimen dienen, die eine Untergruppe von Genen aktivieren, die durch typische RAR-Verbindungen (z. B. ATRA oder TTNPB) aktiviert werden, und/oder bestimmte Gene von denen aktivieren, die durch typische RAR-Verbindungen aktiviert werden. In dieser Hinsicht zeigen die Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung viele der Vorteile der RAR-Verbindungen in Tieren ohne die typischen RAR-Retinoidbezogenen Toxizitäten.

Weiterhin, wenn die Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung mit einem entsprechenden Modulator des anderen heterodimeren Partners kombiniert werden, kann eine überraschende synergistische Verstärkung der Aktivierung des Heterodimerwegs auftreten. Beispielsweise hinsichtlich eines RXR&agr;:PPAR&agr;-Heterodimers führt die Kombination einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit clofibrischer Säure oder Gemfibrozil unerwarteterweise zu einer größeren als additiven (d. h. synergistischen) Aktivierung von PPAR&agr;-responsiven Genen, was wiederum nützlich ist, um Serumcholesterin- und Triglyceridspiegel zu modulieren und andere Zustände, die mit dem Lipidmetabolismus in Verbindung stehen.

Ob sie auf einen RXR-Heterodimerweg oder auf den RXR-Homodimerweg einwirken, wird es von Fachleuten verstanden werden, daß die Dimer-selektiven RXR-Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich in jeder Therapie sein werden, in welcher Agonisten, teilweise Agonisten und/oder volle Antagonisten solcher Wege Anwendung finden werden. Wichtigerweise, da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterschiedlich RXR-Homodimere und RXR-Heterodimere aktivieren können, werden ihre Auswirkungen gewebe- und/oder zelltypspezifisch sein, abhängig von dem zellulären Kontext der unterschiedlichen Gewebearten in einem gegebenen Patienten. Beispielsweise werden Verbindungen der vorliegenden Erfindung einen RXR-antagonistischen Effekt in Geweben ausüben, wo RXR-Homodimere vorwiegen, und eine teilweise agonistische oder volle agonistische Aktivität auf den PPAR-Weg ausüben, wo RXRa:PPARa-Heterodimere vorwiegen (z. B. im Lebergewebe). Daher werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einen unterschiedlichen Effekt in verschiedenen Geweben auf eine analoge Art zu der Art und Weise ausüben, in welcher verschiedene Klassen von Östrogenen und Antiöstrogenen (z. B. Östrogen, Tamoxifen, Raloxifen) unterschiedliche Wirkungen in unterschiedlichen Geweben und/oder Zellarten (z. B. Knochen, Brust, Uterus) ausüben. Siehe z. B. Maty T. Tzukerman et al., 8 Mol. Endo, 21–30 (1994); Donald P. Mc Donnell et al., 9 Mol. Endo, 659–669 (1995). Jedoch wird in dem vorliegenden Fall geglaubt, daß die unterschiedlichen Effekte der Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf dem bestimmten Dimerpaar basieren, durch welches die Verbindung agiert, eher als auf unterschiedliche Transaktivierungsregionen auf dem Östrogenrezeptor im Fall von Östrogenen und Antiöstrogenen.

Die bestimmten Zustände, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, beinhalten hautbezogene Krankheiten, so wie aktinische Keratose, arsenische Keratose, entzündliche und nichtentzündliche Akne, Psoriasis, Ichthyosen und andere Keratinisierungs- und hyperproliferative Hautkrankheiten, Ekzeme, atopische Dermatitis, Darrier'sche Krankheit, Lichen planus, Vorbeugung und Umkehr von Glukokortikoidschaden (Steroidatrophie) als ein topisches Antimikrobenmittel, als Hautpigmentationsmittel und um die Effekte des Alterns und der Lichtschädigung der Haut zu behandeln und umzukehren. Hinsichtlich der Modulation von malignanten und prämalignanten Zuständen können die Verbindungen ebenso nützlich für die Vorbeugung und Behandlung von Krebs- und Vorkrebszuständen sein, einschließlich prämalignanten und malignanten hyperproliferativen Krankheiten und Krebsen mit epithelialer Herkunft, so wie Krebse der Brust, der Haut, der Prostata, der Zervix, des Uterus, des Dickdarms, der Blase, der Speiseröhre, des Magens, der Lunge, der Larynx, der Mundhöhle, des Blut- und lymphatischen Systems, der Metaplasie, der Dysplasie, der Neoplasie, der Leukoplakia und Papilloma der mukosen Membranen und bei der Behandlung von dem Kaposis-Sarkom. Zusätzlich können die vorliegenden Verbindungen als Mittel verwendet werden, um verschiedene kardiovaskuläre Krankheiten zu behandeln und ihnen vorzubeugen, einschließlich, ohne Limitierung, Krankheiten, die mit dem Lipidmetabolismus in Verbindung stehen, so wie Dyslipidämie, Vorbeugung von Restenosis und als Mittel, um die Spiegel von zirkulierendem Gewebeplasminogenaktivator (TPA) zu erhöhen, metabolische Krankheiten, so wie Übergewicht und Diabetes (d. h. nicht-insulinabhängige Diabetes mellitus und insulinabhängige Diabetes mellitus), die Modulierung von Differenzierungs- und Proliferierungskrankheiten, ebenso wie die Vorbeugung und die Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten, so wie die Alzheimer'sche Krankheit, die Parkinson'sche Krankheit und Amyotrophische Laterale Sklerose (ALS), und bei der Modulierung von Apoptose, einschließlich sowohl der Induktion der Apoptose und der Inhibierung von T-Zell-aktivierter Apoptose.

Weiterhin wird von Fachleuten verstanden werden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, einschließlich pharmazeutischer Zusammensetzungen und Formulierungen, die diese Verbindungen enthalten, bei einer breiten Vielfalt von Kombinationstherapien eingesetzt werden können, um die Zustände und Krankheiten, die oben beschrieben sind, zu behandeln. Daher können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemeinsam mit Modulatoren der anderen heterodimeren Partner mit RXR (d. h. in Kombination mit PPAR&agr;-Modulatoren, so wie Fibraten, bei der Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten und in Kombination mit PPAR&ggr;-Modulatoren, so wie Thiazolidindionen, bei der Behandlung von Diabetes, einschließlich nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus und insulinabhängiger Diabetes mellitus, und mit Mitteln, die verwendet werden, um Übergewicht zu behandeln) und mit anderen Therapien, einschließlich, ohne Limitierung, chemotherapeutischer Mittel, so wie zytostatische und cytotoxische Mittel, immunologischer Modifizierer, so wie Interferone, Interleukine, Wachstumshormone und andere Zytokine, Hormontherapien, Operations- und Bestrahlungstherapie, verwendet werden. Durch die Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit Modulatoren des anderen heterodimeren Partners ist man in der Lage, niedrige Dosierungen von dem einen oder anderen oder von beiden Modulatoren zu verwenden, was dadurch zu einem signifikanten Absenken von deren Nebenwirkungen führt, die mit solchen Modulatoren in Verbindung stehen, wenn sie alleine in den Stärken verwendet werden, die erforderlich sind, um den gewünschen Effekt zu erzielen. Daher stellen die Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung, wenn sie in Kombinationstherapien verwendet werden, einen erhöhten therapeutischen Index (d. h. signifikant verstärkte Wirksamkeit und/oder Absenken der Nebenwirkungsprofile) gegenüber der Verwendung der Verbindungen alleine zur Verfügung.

Repräsentative Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten, ohne Limitierung, (2E,4E,6E)-7-(3,5-Diisopropyl-2-n-heptyloxyphenyl)-3-methylocta-2,4,6-trienoische Säure (Verbindung 146); (2E,4E,6Z)-7-(3,5-Diisopropyl-2-n-heptyloxyphenyl)-3-methylocta-2,4,6-trienoische Säure (Verbindung 147); (2E,4E)-7-(3,5-Diisopropyl-2-n-heptyloxyphenyl)-3-methylocta-2,4-dienoische Säure (Verbindung 148); (2Z,4E)-7-(3,5-Diisopropyl-2-n-heptyloxyphenyl)-3-methylocta-2,4-dienoische Säure (Verbindung 149); (2E,4E,6E)-7-(3,5-Diisopropyl-2-benzyloxyphenyl)-3-methylocta-2,4,6-trienoische Säure (Verbindung 150); und (2E,4E,6E)-7-(3,5-Diisopropyl-2-n-butyloxyphenyl)-3-methylocta-2,4,6-trienoische Säure (Verbindung 151).

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können erhalten werden durch Modifizieren der Verbindungen, die offenbart sind, oder durch eine Gesamtsynthese-Herangehensweise mit Verfahren, die Fachleuten bekannt sind. In dieser Hinsicht folgt die Synthese von Dimerspezifischen RXR-Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung etablierten Retinoidsyntheseschemen und -verfahren, die in M. I. Dawson und W. H. Okamura, "Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids", Kapitel 3, 8, 14 und 16, CRC Press, Inc., Florida (1990); M. I. Dawson und P. D. Hobbs, The Synthetic Chemistry of Retinoids, In Kapitel 2: "The Retinoids, Biology, Chemistry and Medicine", M. B. Sporn et al., Eds. (3nd ed.), Raven Press, New York, New York, pp. 5–178 (1994); R. S. H. Liu und A. E. Asato, "Photochemistry and Synthesis of Stereoisomers of Vitamin A", 40 Tetrahedron, 1931 (1984); 43 Cancer Res., 5268 (1983); 15 Eur. J. Med. Chem., 9 (1980) ; M. Boehm et al., 37 J. Med. Chem., 2930 (1994); M. Boehm et al., 38 J. Med. Chem , 3146 (1995); E. Allegrett et al., 270 Journal of Biol. Chem , 23906 (1995); R. Bissonette et al., 15 Mol. & Cellular Bio., 5576 (1995); R. Beard et al., 38 J. Med. Chem , 2820 (1995), S. Canan Koch et al., 39 J. Med. Chem , 3229 (1996) und US-Patent Nrn. 4,326,055 und 4,578,498 beschrieben sind, auf die hiermit vollinhaltlich Bezug genommen wird. Die Abfolge der Schritte der generellen Schemen für das Synthetisieren der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist hierunter gezeigt. Zusätzlich werden detailliertere und illustrative synthetische Schemen für spezifische Verbindungen der vorliegenden Erfindung in den hierin enthaltenen Beispielen gefunden werden.,

Schema 1

In Schema 1 kann die Verbindung 3, ein gewöhnlicher Vorläufer der Verbindungen 5–12, hergestellt werden durch Friedel-Crafts-Acylierung eines entsprechend substituierten Tetrahydrotetramethylnaphthalins 1 mit einem Säurechlorid 2, so wie Monomethylterephthalatsäurechlorid, unter Lewis-Säure (so wie Aluminiumtrichlorid) und/oder protischer Säure (so wie H2SO4) katalysierten Bedingungen in Lösungsmitteln, so wie Dichlormethan oder Dichlorethan. In solchen Fällen, wo das Naphthalin eine Hydroxylfunktionalität hat, kann eine O-Alkylierung des Naphthols durch Behandlung mit einer Base, so wie NaH oder K2CO3, und einem Alkylhalogenid erzielt werden, um den Ketoether 4 zur Verfügung zu stellen. Die Säure 5 ist leicht erhältlich aus dem entsprechenden Ester durch Hydrolyse in einem Alkanollösungsmittel bei Umgebungstemperatur mit einem etwa dreimolarem Basenüberschuß, beispielsweise Kaliumhydroxid. Alternativ kann der Ester 4 in THF/Wasser oder Aceton/Wasser bei Umgebungstemperatur hydrolysiert werden, mit beispielsweise einem Überschuß an Lithiumhydroxid. Die Hydrolyselösung wird angesäuert und das Hydrolysat wird mit konventionellen Mitteln zurückgewonnen, um die Ketosäure 5 zur Verfügung zu stellen.

Schema 15

Die aromatischen Triene der vorliegenden Erfindung, das heißt Verbindungen der allgemeinen Strukturen 50 und 51, können hergestellt werden in Übereinstimmung mit dem Reaktionsschema 15. Die Ausgangsmaterialien für diese Sequenz, substituierte Benzoesäuren der allgemeinen Struktur 44, können mit Alkyllithium behandelt weren, so wie Methyllithium, bei niedrigen Temperaturen in Lösungsmitteln, so wie THF oder Ether, um Alkylarylketone der allgemeinen Struktur 45 herzustellen. In Fällen, wo die Arylgruppe eine Hydroxylfunktionalität enthält, kann das Phenol alkyliert werden durch Behandlung mit einer Base, so wie KOH, und einem Alkyl oder Benzylhalogenid in einem Lösungsmittel, so wie DMSO, um den Ketoether 46 zur Verfügung zu stellen. Weiterhin werden in Übereinstimmung mit dieser Sequenz von Reaktionen Arylketone der allgemeinen Struktur 46 mit einem Phosphonat kondensiert, so wie das Natrium- oder Lithiumsalz von Diethylcyanomethylphosphonat, in THF bei Umgebungs- oder reduzierten Temperaturen in einer Horner-Wadsworth-Emmons-Olefinierungsreaktion, um das Cyanoolefin 47 zur Verfügung zu stellen. Das Cyanoolefin 47 wird mit DIBAL bei –78°C reduziert, um das Zwischenprodukt Enal 48 zur Verfügung zu stellen. Das Lösungsmittel, das bei der Umsetzung verwendet wird, enthält, Methylenchlorid, Hexane und THF. Die trans- und cis-Isomere können in diesem Stadium über Dünnschichtchromatographie (TLC) oder durch andere erkannte Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, getrennt werden. Das Zwischenprodukt Aldehyd wird dann mit einem Phosphonat, so wie dem Lithiumsalz von Diethyl-3-ethoxycarbonyl-2-methylprop-2-enylphosphonat (Mischung von Doppelbindungsisomeren) in THF bei reduzierten Temperaturen in einer Horner-Wadsworth-Emmons-lefinierungsreaktion behandelt, um die Trienoatester 49 zur Verfügung zu stellen, wobei Rag 0R39 ist. Die Olefinisierungsreaktion wird vorzugsweise in der Gegenwart von 1,3-Dimethyl-3,4,5,-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon (DMPU) ausgeführt. Die Säuren und Salze 50 und 51 sind leicht erhältlich aus den entsprechenden Estern durch Hydrolyse in einem Alkanollösungsmittel bei Umgebungstemperatur mit einem etwa dreimolaren Basenüberschuß, beispielsweise Kaliumhydroxid. Alternativ können die Ethylester in THF/Wasser oder Aceton/Wasser bei Umgebungstemperatur hydrolysiert werden mit beispielsweise einem Überschuß an Lithiumhydroxid. Die Hydrolyselösung wird angesäuert und das Hydrolysat mit konventionellen Mitteln zurückgewonnen, um als Hauptprodukt die (2E,4E,6E)-aromatischen Triencarboxylsäurederivate der Struktur 50 zu ergeben. Das Nebenprodukt (2E,4E-6Z)-aromatisches Triens geometrisches Isomer, 51, ein Nebenprodukt der ersten Olefinierungsreaktion, wird leicht mit Silicagelchromatographie oder HPLC-Aufreinigung aus der Hydrolysatmischung isoliert.

Schema 16

In Übereinstimmung mit dem Reaktionsschema 16 stellt die Reduktion des Zwischenprodukts Cyanoolefin 47 unter einer Wasserstoffgasatmosphäre in der Gegenwart eines Katalysators, so wie 10% Palladium auf Kohlenstoff, das gesättigte Nitril 52 zur Verfügung. Das Nitril kann auf dieselbe Art und Weise wie im Reaktionsschema 15 reduziert werden, um das gesättigte Aldehydintermediat 53 zu ergeben. Das Aldehyd 53 wird dann auf dieselbe Art und Weise homologiert, wie beschrieben in Schema 15, um als Hauptprodukt das (2E,4E)-aromatische Dien der allgemeinen Struktur 55 und als Nebenprodukt das geometrische Isomer, das (2Z,4E)-aromatische Dien der allgemeinen Struktur 56 zu ergeben.

Es wird von Fachleuten verstanden werden, daß gewisse Modifizierungen an den oben beschriebenen Verfahren gemacht werden können, die innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung bleiben. Beispielsweise können die Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung ebenso in der Form von entsprechenden Amiden oder Estern oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen produziert werden.

In einem anderen Aspekt werden die Dimer-selektiven RXR-Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger kombiniert, um pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung zu stellen, die nützlich sind für die Behandlung der biologischen Zustände oder Erkrankungen, die hierin in Säugetier- oder bevorzugt in menschlichen Patienten erkannt werden. Der bestimmte verwendete Träger bei diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen kann eine breite Vielfalt von Formen annehmen, abhängig von der Verabreichungsart, die gewünscht wird, z. B. intravenös, oral, topisch, als Zäpfchen, parenteral oder einer liposomalen Formulierung.

Bei der Herstellung der Verbindungen in oralen flüssigen Dosierungsformen (z. B. Suspensionen, Elixiere und Lösungen) können typische pharmazeutische Medien, so wie Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Farbmittel und ähnliches verwendet werden. Auf gleiche Art und Weise werden, wenn eine orale feste Dosierungsform (z. B. Pulver, Tabletten und Kapseln) hergestellt wird, Träger, so wie Stärken, Zucker, Verdünner, Granulierungsmittel, Befeuchtungsmittel, Bindemittel, Desintegrierungsmittel und ähnliches verwendet werden. Aufgrund der Einfachheit der Verabreichung repräsentieren Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosierungsform für die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.

Für parenterale , Verabreichung wird der Träger typischerweise steriles Wasser umfassen, auch wenn andere Zutaten, die bei der Löslichkeit helfen oder als Präservative dienen, ebenso enthalten sein können. Weiterhin können injizierbare Suspensionen ebenso hergestellt werden, in welchem Fall angemessene flüssige Träger, Suspensionsmittel und ähnliches verwendet werden.

Für topische Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unter Verwendung von geschmacklosen befeuchtenden Basen, so wie Tinkturen oder Cremes, verwendet werden. Beispiele für eine geeignete Basis von Tinkturen sind Petrolatum, Petrolatum plus flüchtige Silikone, Lanolin und Wasser-in-Öl-Emulsionen, so wie EucerinTM (Beiersdorf). Beispiele einer geeigneten Basis für Cremes sind NiveaTM-Creme (Beiersdorf), kalte Creme (USP), ZweckcremeTM (Johnson & Johnson) hydrophile Tinktur (USP) und LubridermTM (Warner-Lambert).

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden im allgemeinen in der Form einer Dosierungseinheit (z. B. Tablette, Kapsel etc.) von etwa 1/&mgr;g/kg Körpergewicht bis zu etwa 500 mg/kg Körpergewicht, besonders bevorzugt von etwa 10 &mgr;g/kg bis zu etwa 250 mg/kg und am meisten bevorzugt von etwa 20 &mgr;g/kg bis zu etwa 100 mg/kg verabreicht werden. Wie durch Fachleute erkannt wird, wird die bestimmte Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, die einem Patient verabreicht wird, von einer Anzahl von Faktoren abhängen, einschließlich, ohne Limitierung, der biologischen Aktivität, des Zustands des Patienten und der Toleranz für das Medikament.

Die Verbindungen dieser Erfindung haben ebenso eine Anwendbarkeit, wenn sie entweder mit einem radioaktive oder stabilen Isotopmarker markiert sind und in Assays verwendet werden, um die Gegenwart von RXRs zu bestimmen. Sie sind insbesondere nützlich aufgrund ihrer Fähigkeit, selektiv an Mitglieder der RXR-Subfamilie zu binden, und können daher verwendet werden, um die Gegenwart von RXR-Isoformen in der Gegenwart anderer Retinoidrezeptoren oder verwandter intrazellulärer Rezeptoren zu bestimmen.

Aufgrund der selektiven Spezifizität der Verbindungen dieser Erfindung zum Binden an Retinoid X-Rezeptoren können diese Verbindungen auch verwendet werden, um Proben von RXRs in vitro aufzureinigen. Solch eine Aufreinigung kann durch Mischen von Proben, die Retinoidrezeptoren enthalten mit einer oder mehreren der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ausgeführt werden, so daß die Modulatorverbindung (Ligand) an den Rezeptor bindet, und dann Abtrennen der gebundenen Ligand/Rezeptorkombination durch Trennverfahren, welche dem Fachleuten bekannt sind. Diese Verfahren beinhalten Säulentrennung, Filtration, Zentrifugation, Tagging und physikalische Abtrennung und Antikörper-Komplexieren u. a.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten ebenso Razemate, individuelle Stereoisomere, einschließlich Enantiomere und Mischungen daraus. Diese Isomere werden dann mit Standardauflösungsverfahren isoliert, einschließlich fraktionaler Kristallisierung und Umkehrphasen- und chiraler Säulenchromatographie.

Die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können vorteilhaft bei der Behandlung von Krankheiten und Zuständen, die hierin beschrieben sind, verwendet werden. In dieser Hinsicht werden die Dimer-selektiven Modulatorverbindungen und Zusammensetzungen insbesondere nützlich sein bei der Modulierung von Verfahren, die durch RXR-Homodimere , und/oder RXR-Heterodimere kontrolliert werden, so wie Apolipoproteinmetabolismus, entweder allein oder in Kombination mit PPARs und/oder TR-Modulatoren, so wie Gemfibrozil oder Thyroidhormon, ebenso wie die Modulation von hautbezogenen Vorgängen, malignanten und prämalignanten Zuständen und Apoptose, einschließlich Kombinationen mit RAR und VDR-Modulatoren. Auf gleiche Weise werden die Verbindungen und Zusammensetzungen nützlich bei der Modulation von Vorgängen sein, die durch RXR-Homodimere vermittelt werden, einschließlich selektiver Modulierung von programmiertem Zelltod (Apoptose). Weiterhin könne alle diese Behandlungswege ohne Aktivieren des RXR-Agonisten-Homodimerwegs getriggert werden.

Weiterhin sind die Modulatorverbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung extrem potente Antagonisten eines RXR-Homodimers, typischerweise aufzeigend eine 50%ige Aktivierungsinhibierung von einem oder mehreren der Retinoid X-Rezeptoren bei einer Konzentration von weniger als 500 nM, vorzugsweise bei einer Konzentration von weniger als 100 nM, besonders bevorzugt bei einer Konzentration von weniger als 50 nm, noch mehr bevorzugt bei einer Konzentration von weniger als 20 nM und am meisten bevorzugt bei einer Konzentration von weniger als 10 nM. Gleichzeitig sind die Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung ebenso extrem potente Agonisten im Kontext eines RXR-Heterodimers, typischer aufzeigend eine 50%ige Aktivierung des Retinoid X-Rezeptorheterodimers bei einer Konzentration von weniger als 500 nM, vorzugsweise bei einer Konzentration von weniger als 100 nM, mehr bevorzugt bei einer Konzentration von weniger als 50 nM, noch mehr bevorzugt bei einer Konzentration von weniger als 20 nM und am meisten bevorzugt bei einer Konzentration von weniger als 10 nM. Auch binden die Dimer-selektiven RXR-Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung vorzugsweise an einen oder an mehrere aus der RXR-Subfamilie von Retinoidrezeptoren und inhibieren deren Transaktivierung bei einem Spiegel, der wenigstens zweimal größer, vorzugsweise wenigstens fünfmal größer, noch mehr bevorzugt wenigstens zehnmal größer und am meisten bevorzugt wenigstens 100mal größer als bei der RAR-Subfamilie der Retinoidrezeptoren ist.

Die Erfindung wird weiter illustriert werden mit Referenz zu den folgenden nichtlimitierenden Beispielen.

VERGLEICHSBEISPIEL 1

4-[(3-n-Propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)carbonyl]benzoesäure (Verbindung 101, hergestellt wie illustriert und beschrieben in Schema 1).

3-n-Propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthalin (hergestellt aus einer Friedel-Crafts-Alkylierung/Cyclisierung von n-Propylbenzol mit 2,5-Dichlor-2,5-dimethylhexan) wurde mit Monomethylterephthalatsäurechlorid in Dichlormethan kombiniert und portionsweise bei Umgebungstemperatur mit Aluminiumchlorid behandelt, bis der spontane Reflux abgeflacht war und die Lösung dunkelrot/braun in der Farbe wurde. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 10–15 min wurde die Reaktion in Eiswasser geschüttet und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Lauge gewaschen, getrocknet (MgSO4), gefiltert und konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das Rohprodukt wurde kristallisiert (CH2Cl2/Hexan), um 3-[(3-n-Propyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)carbonyl]benzoesäuremethylester als weiße Kristalle zu ergeben (95%): TLC (20% Ethylacetat: 80% Hexan) Rf 0,7; Smp. 112–114°C; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) &dgr; 8,19 (1/2ABq, J = 8,0 Hz, 2H, ArH); 7,89 (1/2ABq, J = 8,0 Hz, 2H, ArH), 7,22 (s, 1H, ArH), 7,20 (s, 1H, ArH), 3,95 (s, 3H, OCH3), 2,64 (t, J = 8,0 Hz, 2H, CH2), 1,69 (s, 4H, 2CH2), 1,55 (m, 2H, CH2), 1,31 (s, 6H, 2CH3), 1,20 (s, 6H, 2CH3), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3), Anal. (C23H32O3) C, H. Der Ester wurde in überschüssigem KOH/MeOH bei Umgebungstemperatur 24 h lang hydrolysiert. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und die wäßrige Schicht wurde auf einen pH = 4–5 mit 1 M wäßriger HCl eingestellt. Die wäßrige Lösung wurde dreimal mit EtOAc extrahiert; die organischen Phasen wurden kombiniert und mit Wasser (2×) und Lauge gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na2SO4), gefiltert und konzentriert, um 4-[(3-n-Propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)carbonyl]benzoesäure (101) zu erhalten. Kristallisierung ergab ergab ein weißes Pulver (93%): TLC (10% MeOH: 90%CHCl3) Rf 0,3; Smp. 252–254°C; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) &dgr; 8,20 (1/2ABq, J = 8,0 Hz, 2H, ArH), 7,90 (1/2ABq, J = 8, 0 Hz, 2H, ArH) , 7,20 (s, 1H, ArH) , 7,25 (s, 1H, ArH), 2,64 (t, J = 8,0 Hz, 2H, CH2), 1,69 (s, 4H, 2CH2), 1,55 (m, 2H, CH2), 1,31 (s, 6H, 2CH3), 1,20 (s, 6H, 2CH3), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3), Anal. (C25H30O3) C, H.

BEISPIEL 46 (2E,4E,6E)-7-(3,5-Diisopropyl-2-n-heptyloxyphenyl)-3-methylocta-2,4,6-trienoische Säure (Verbindung 146, hergestellt wie illustriert und beschrieben in Schema 15) .

Eine Lösung von 3,5-Diisopropyl-2-hydroxybenzoesäure (20,0 g, 90,1 mmol) in THF (100 ml) bei –78°C wurde tropfenweise mit einer Methyllithiumlösung (1,4 M in Ether, 193 ml, 270 mmol) behandelt. Der Umsetzungslösung wurde es erlaubt, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen und wurde 30 min lang gerührt. Die Lösung wurde in gesättigte wäßrige NH4Cl-Lösung (200 ml) gegossen und das organische Produkt wurde mit 1 : 1 = EtOAc : Hexane (2×100 ml) extrahiert (MgSO4), gefiltert und konzentriert. Destillierung (1 mm Hg, 120°C) ergab 3,5-Diisopropyl-2-hydroxyacetophenon 12,0 g (61%): TLC (5% EtOAc-95% Hexane) Rf = 0,4; 1H-NMR (CDCl3) &dgr; 7,39 (s, 1H, ArH), 7,29 (s, 1H, ArH), 3,38 (m, 1H, CH), 2,87 (m, 1H, CH) 2,63 (s, 3H, CH3), 1,24 (d, J = 14,0 Hz, 12H, 4CH3).

Eine Lösung von 3,5-Diisopropyl-2-hydroxyacetophenon (1,0 g, (4,54 mmol) DMSO (1 ml) wurde mit n-Heptylbromid (1 ml, Überschuß) und KOH (Feststoff, 600 mg, 10,7 mmol) bei Umgebungstemperatur behandelt. Die Mischung wurde auf 50°C 12 h lang erhitzt, abgekühlt auf Raumtemperatur und mit Wasser (5 ml) und Hexanen (10 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und gewaschen mit Wasser (2×5 ml) und Lauge (5 ml), getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um 3,5-Diisopropyl-2-n-heptyloxyacetophenon 1,3 g (90%) zu ergeben: 1H-NMR (CDCl3) &dgr; 7,23 (s, 1H, ArH), 7,21 (s, 1H, ArH), 3,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H, OCH2), 3,32 (m, 1H, CH), 2,87 (m, 1H, CH), 2,63 (s, 3H, CH3), 1,78 (m, 2H, CH), 1,31 (m, 8h, 4CH2), 1,27 (d, J = 14,0 Hz, 6H, 2CH3), 1,24 (d, J = 14,0 Hz, 6H, 2CH3), 0,89 t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3).

Eine Lösung aus Diethylcyanomethylphosphonat (2,00 g, 11,18 mmol) in THF (10 ml) bei –78°C wurde tropfenweise mit n-BuLi (2,5 M in Hexanen, 4,4 ml, 11,0 mmol) behandelt. Der Umsetzungslösung wurde es erlaubt, sich auf Umgebungstemperatur zu erwärmen, und wurde 30 min lang gerührt. Eine Lösung des nicht aufgereinigten 3,5-Diisopropyl-2-n-heptyloxyacetophenons (1,0 g, 3,14 mmol) in THF (5 ml) wurde tropfenweise zu der Ylidlösung hinzugegeben. Nach Rühren für 1 h bei Umgebungstemperatur wurde die Umsetzungslösung mit gesättigter wäßriger NH4Cl (20 ml) verdünnt und mit Hexanen (2×20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert und mit Wasser (2×5 ml) und Lauge (5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), gefiltert und konzentriert, um 3-(3,5-Diisopropyl-2-nheptyloxyphenyl)-but-2-en-nitril 900 mg (32%) vorwiegend als trans-Isomer zu ergeben: TLC (5% EtOAc-95% Hexane) Rf = 0,9; 1H-NMR (CDCl3) &dgr; 7,11 (s, 1H, ArH), 6,81 (s, 1H, ArH), 5,57 (s, 1H, olefinisch), 3,561 (t, J = 7,4 Hz, 2H, OCH2), 3,32 (m, 1H, CH), 2,84 (m, 1H, CH), 2,46 (s, 3H, CH3), 1,73 (m, 2H, CH2), 1,31 (m, 8H, 4CH2), 1,27 (d, J = 14,0 Hz, 6H, 2CH3), 1,24 (d, J = 14,0 Hz, 6H, 2CH3), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH3).

Eine Lösung aus 3-(3,5-Diisopropyl-2-n-heptyloxyphenyl)but-2-en-nitril (900 mg, 2,64 mmol) in Hexanen (8 ml) wurde mit DIBAL (1,5 M in Toluol, 1,0 ml, 7,95 mmol) bei –78°C behandelt. Nach Rühren für 15 min bei –78°C wurde die Umsetzungslösung gequencht mit einer gesättigten wäßrigen Natriumkaliumtartratlösung (20 ml), und es wurde der Lösung gestattet, sich auf Raumtemperatur über 30 min lang zu erwärmen. Das Produkt wurde mit Ether (2×40 ml) extrahiert und die organische Lösung wurde mit Waser (2×5 ml) und Lauge (5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), gefiltert, konzentriert. Aufreinigung mit Silicagelblitzchromatographie (3% EtOAc-Hexane) ergab das ungesättigte Aldehyd 3-(3,5-Diisopropyl-2-nheptyloxyphenyl)-but-2-enal 800 mg (90%): TLC (10% EtOAc- 90% Hexane) Rf = 0,7; 1H-NMR (CDCl3) &dgr; 10,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H, CHO), 7,11 (s, 1H, ArH), 6,82 (s, 1H, ArH), 6,17 (d, J = 8 Hz, 1H, olefinisch), 3,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H, OCH2), 3,32 (m, 1H, CH), 2,84 (m, 1H, CH), 2,57 (s, 3H, CH3), 1,73 (m, 2H, CH2), 1,31 (m, 8H, 4CH2), 1,27 (d, J = 14,0 Hz, 6H, 2CH3), 1,24 (d, J = 14,0 Hz, 6H, 2CH3), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H, OCH3).

Eine Lösung aus Diethyl-3-ethoxycarbonyl-2-methylprop-2- enylphosphonat (1,0 g, 3,79 mmol) und DMPU (4 ml) in THF (4 ml) wurde in einem –78°C-Bad gekühlt und mit n-Buli (2,5 M-Lösung in Hexanen, 1,5 ml, 3,75 mmol) behandelt. Der Umsetzungslösung wurde es erlaubt, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen und wurde 15 min lang gerührt. Eine Lösung aus 3-(3,5-Diisopropyl-2-n-heptyloxyphenyl)but-2-enal (820 mg, 2,38 mmol) in THF (10 ml) wurde hinzugefügt und der resultierenden Lösung wurde es erlaubt, 1 h bei Raumtemperatur gerührt zu werden. Die Umsetzung wurde mit gesättigter wäßriger NH4Cl (20 ml) gequencht und mit Ether (2×20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2×5 ml) und mit Lauge (5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), gefiltert, konzentriert und aufgereinigt mit Silicagelblitzsäulenchromatographie (5% EtOAc-Hexane), um Ethyl-(2E,4E,6E)-7-(3,5-diisopropyl-2-n-heptyloxyphenyl)-3-methylocta-2,4,6-trienoat 1,0 g (92%) zu ergeben: TLC (5% EtOAc-95% Hexane) Rf = 0,8; 1H-NMR (CDCl3) &dgr; 7,01 (s, 1H, ArH), 6,99 (m, 1H, olefinisch), 6,84 (s, 1H, Ar), 6, 35 (d, J = 11, 0 Hz, 1H, olefinisch) , 6, 30 (d, J = 15, 0 Hz, 1H, olefinisch), 5,79 (s, 1H, olefinisch), 4,18 (m, 2H, OCH2), 3,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H, OCH2), 3,32 (m, 1H, CH), 2,84 (m, 1H, CH), 2,37 (s, 3H, CH3), 2,19 (s, 3H, CH3), 1,66 (m, 2H, CH2), 1,3,1 (m, 8H, 4CH2), 1,29 (t, J = 14,0, Hz, 3H, CH3), 1,27 (d, J = 14,0 Hz, 6H, 2CH3), 1,24 (d, J = 14,0 Hz, 6H, 2CH3), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3).

Eine Lösung des rohen Ethyl-(2E,4E,6E)-7-(3,5-diisopropyl-2-n-heptyloxyphenyl)-3-methylocta-2,4,6-trienoats (500 mg, 1,10 mmol) in Methanol (5 ml) wurde mit NaOH (1 ml einer 5N-wäßrigen Lösung) bei Refluxtemperatur hydrolysiert. Nach 10 min wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und angesäuert mit 20% wäßriger HCl-Lösung. Die Lösung wurde konzentriert und der wäßrige Rückstand wurde mit EtOAc (2×10 ml) extrahiert. Die EtORc-Phase wurde mit Wasser (2×5 ml) und Lauge (5 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), gefiltert und konzentriert. Das Hauptprodukt (der am höchsten laufende Spot bei der TLC) wurde isoliert mit präparativer TLC (20% EtOAc-95% Hexane), um (2E,4E,6E)-7-(3,5-Diisopropyl-2-n-heptyloxyphenyl)-3-methylocta-2,4,6-trienoische Säure (146) 220 mg (47%) zu ergeben: TLC (10% MeOH-95% CHCl3) Rf = 0,6; 1H-NMR (CDCl3) &dgr; 7,04 (m, 1H, olefinisch), 7,01 (s, 1H, ArH) , 6, 84 (s, 1H, ArH) , 6, 35 (d, J = 11,0 Hz, 1H, olefinisch), 6,30 (d, J = 15,0 Hz, 1H, olefinisch), 5,79 (s, 1H, olefinisch), 3,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H, OCH2), 3,32 (m, 1H, CH), 2,84 (m, 1H, CH), 2,37 (s, 3H, CH3), 2,19 (s, 3H, CH3) , 1, 66 (m, 1H, CH2) , 1, 31 (m, 8H, 4CH2) , 1, 27 (d, J = 14,0 Hz, 6H, 2CH3), 1,24 (d, J = 14,0 Hz, 6H, 2CH3), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3).

BEISPIEL 47 (2E,4E,6Z)-7-(3,5-Diisopropyl-2-n-heptyloxyphenyl)-3-methylocta-2,4,6-trienoische Säure (Verbindung 147, hergestellt wie illustriert und beschrieben in Schema 15).

Die finale Produktmischung aus Beispiel 46 wurde aufgereinigt durch präparative, Silicageldünnschichtchromatographie (20% EtOAc:Hexane), um die Titelverbindung (2E,4E,6Z)-7-(3,5-Diisopropyl-2-nheptyloxyphenyl)-3-methylocta-2,4,6-trienoische Säure (147) als ein farbloses Öl zu ergeben: TLC (10% MeOH-90% CHCl3) Rf = 0,6; 1H-NMR (CDCl3) 6 7,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H, ArH), 7,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H, ArH), 6,72 (m 1H. olefinisch), 6,24 (d, J = 15,2 Hz, 1H, olefinisch), 6,21 (d, J = 10,2 Hz, 1H, olefinisch), 5,72 (s, 1H, olefinisch), 3,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H, OCH2), 3,34 (m, 1H, CH), 2,85 (m, 1H, CH), 2,21 (s, 3H, CH3), 2,14 (s, 3H, CH3), 1,64 (m, 2H, CH2), 1,50 (m, 2H, CH2), 1,37 (m, 6H, 2CH3), 1,27 (d, J = 4,7 Hz, 6H, 2CH3), 1,21 (d, J = 4,7 Hz, 6H, 2CH3), 0,88 (t, J = 6,5 Hz, 3H, CH3).

BEISPIEL 48 (2E,4E)-7-(3,5-Diisopropyl-2-n-heptyloxyphenyl)-3-methylocta-2,4-trienoische Säure (Verbindung 148, hergestellt wie illustriert und beschrieben in Schema 16).

Zu einer Lösung von 3-(3,5-Di-t-butyl-2-nheptyloxyphenyl)-but-2-ennitril (900 mg, 2,64 mmol) in EtOAc (5 ml) wurden 10% Pd auf Kohlenstoff (20 mg, katalytische Menge) hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Vakuum 1 min lang angeordnet, gefolgt durch die Hinzufügung von H2. Nach Rühren von 24 h unter einer H2-Atmosphäre wurde die Lösung durch Celit gefiltert. Das Celit wurde mit EtOAc (3×5 ml) gewaschen und die Lösung wurde konzentriert, um das reduzierte Produkt 3-(3,5-Dit-butyl-2-n-heptyloxyphenyl)butyronitril 880 mg (97%) zu ergeben: TLC (5% EtOAc-95% Hexane) Rf = 0,8; 1H-NMR (CDCl3) &dgr; 7,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H, ArH), 6,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H, ArH), 3,73 (t, J = 6,5 Hz, 2H, OCH2), 3,52 (m, 1H, CH), 3,27 (m, 1H, CH) , 2,86 (m, 1H, CH) , 2,63 (m, 2H, CH2CN) , 1,79 (m, 2H, CH2) , 1,50 (m, 2H, CH2) , 1,44 (m, 6H, 3CH2) , 1,39 (d, J = 13,2 Hz, 3H, CH3), 1,27 (d, J = 4,7 Hz, 2CH3), 1,21, d, J = 4,7 Hz, 2CH3) , 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H, CH3) .

Zu einer Lösung aus 3,5-Di-t-butyl-2-nheptyloxyphenyl)butyronitril (200 mg, 0,58 mmol) in Hexanen (5 ml) bei –78°C wurde DIBAL (1,5 M Lösung in Toluol, 1,20 ml, 1,80 mmol) hinzugefügt. Die Umsetzung wurde 5 min lang gerührt, gequencht mit gesättigter wäßriger NH4Cl-Lösung (10 ml), extrahiert mit Ether (2×20 ml), getrocknet (MgSO4), gefiltert, konzentriert und auf gereinigt mit Chromatographie (SiO2, 5% EtOAc-Hexane), um das Aldehyd 3-(3,5-Di-t-butyl-2-nheptyloxyphenyl)butyroacetal 60 mg (30%) zu ergeben: TLC (5% EtOAc-95% Hexane) Rf = 0,8; 1H-NMR (CDCl3) &dgr; 9,70 (t, J = 2,2 Hz, 1H, CHO), 6,96 (d, 2,2 Hz, 1H, ArH), 6,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H, ArH), 3,74 (t, J = 6,5 Hz, 2H, OCH2), 3,39 (m, 1H, CH) , 3, 26 (m, 1H, CH) , 2, 82 (m, 1H, CH) , 2, 64 (m, 2H, CH2) , 1, 50 (m, 2H, CH2) , 1, 40 (m, 6H, 3CH2) , 1, 32 (d, J = 13,2 Hz, 3H, CH3), 1,27 (d, J = 4,7 Hz, 2CH3), 1,21 (d, J = 4,7 Hz, 2CH3) , 0, 88 (6, J = 6,6 Hz, 3H, CH3) .

Auf eine ähnliche Art und Weise wie die, die in Beispiel 46 beschrieben ist, wurde das Aldehyd-Intermediat in Ethyl-(2E,4E)-[7-(3,5-di-t-butyl-2-n-heptyloxyphenyl)-3-methyl]-octa-2,4-Dienoat umgewandelt: TLC (5% EtOAc-95% Hexane) Rf = 0,9; 1H-NMR (CDCl3) &dgr; 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar-H), 6,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar-H), 6,06 (m, 2H, 2× olefinisch), 5,65 (s, 1H, olefinisch), 4,16 (m, 2H, -CH2CH3), 3,68 (t, J = 6,5 Hz, 2H, OCH3), 3,32 (m, 1H, CH), 2,84 (m, 1H, CH), 2,46 (m, 1H, CH), 2,37 (m, 2H, CH2), 2,22 (s, 3H, CH3), 1,79 (m, 2H, CH2), 1,47 (m, 2H, CH2), 1,32 (d, J = 13,2 Hz, 3H, CH3), 1,31 (m, 6H, 3CH2), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH3), 1,27 (d, J = 4,7 Hz, 6H, 2CH3), 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 3H, CH3).

Der Ester wurde hydrolysiert wie beschrieben in Beispiel 46, um (2E,4E)-7-(3,5-Di-t-butyl-2-n-heptyloxyphenyl)-3-methylocta-2,4-dienoische Säure (148) zu ergeben: TLC (10% MeOH-90% CHCl3) Rf = 0,5; 1H-NMR (CDCl3) &dgr; 6,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H, ArH) , 6, 86 (d, J = 2,2 Hz, 1H, ArH) , 6, 11 (m, 2H, 2× olefinisch), 5,68 (s, 1H, olefinisch), 3,68 (t, J = 6,5 Hz, 2H, OCH3), 3,28 (m, 1H, CH), 2,82 (m, 1H, CH), 2,43 (m, 1H, CH), 2,38 (m, 2H, CH2), 2,23 (s, 3H, CH3), 1,77 (m, 2H, CH2) , 1,43 (m, 2H, CH2) , 1,34 (m, 6H, 3CH2) , 1,32 (d, J = 13,2 Hz, 3H, CH3), 1,27 (t, J = 4,7 Hz, 3H, CH3), 1,21 (d, J = 4,7 Hz, 6H, 2CH3), 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H, CH3) .

BEISPIEL 49 (2Z,4E)-7-(3,5-Diisopropyl-2-n-heptyloxyphenyl)-3-methylocta-2,4-trienoische Säure (Verbindung 149, hergestellt wie illustriert und beschrieben in Schema 16).

Die finale Produktmischung aus Beispiel 48 wurde auf gereinigt durch präparative Silicageldünnschichtchromatographie (20% EtOAc-Hexane), um die Titelverbindung (2Z,4E)-7-(3,5-Diisopropyl-2-nheptyloxyphenyl)-3-methylocta-2,4-trienoische Säure (149) als farbloses Öl zu ergeben: TLC (10% MeOH-90% CHCl3) Rf = 0,6; 1H-NMR (CDCl3) &dgr; 7,52 (d, J = 15,8 Hz, 1H, olefinisch), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H, ArH), 6,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H, ArH), 6,10 (s, 1H, olefinisch), 5,60 (s, 1H, olefinisch), 3,68 (t, J = 6,5 Hz, 2H, OCH3), 3,28 (m, 1H, CH), 3,28 (m, 1H, CH), 2,85 (m, 1H, CH), 2,49 (m, 3H, CH-CH2), 1,97 (s, 3H, CH3), 1,77 (m, 2H, CH2), 1,47 (m, 2H, CH2), 1,31 (m, 6H, 3CH2), 1,27 (d, J = 13,2 Hz, 3H, CH3), 1,24 (t, J = 4,7 Hz, 3H, CH3), 1,21 (d, J = 4,7 Hz, 6H, 2CH3) , 0,88 (t, J = 6,6 Hz, 3H, CH3) .

BEISPIEL 50 (2E,4E,6E)-7-(3,5-Diisopropyl-2-benzyloxyphenyl)-3-methylocta-2,4,6-trienoische Säure (Verbindung 150, hergestellt wie illustriert und beschrieben in Schema 15).

Die Titelverbindung wurde hergestellt auf eine analoge Art und Weise, wie beschrieben in Beispiel 46, unter Verwendung von 3,5-Diisopropyl-2-benzyloxyacetophenon anstelle von 3,5-Diisopropyl-2-n-heptyloxyacetophenon, um (2E,4E,6E)-7-(3,5-Diisopropyl-2-benzyloxyphenyl)-3-methylocta-2,4,6-trienoische Säure (150) zu ergeben: TLC (10% MeOH-90% CHCl3) Rf = 0,5; 1H-NMR (CDCl3) &dgr; 7,73 (m, 5H, ArH), 7,05 (m, 1H, olefinisch), 7,03 (s, 1H, ArH), 6,90 (s, 1H, ArH), 6,43 (d, J = 11,0 Hz, 1H, olefinisch), 6,34 (d, J = 15,0 Hz, 1H, olefinisch), 5,83 (s, 1H, olefinisch), 4,71 (s, 2H, OCH2), 3,39 (m, 1H, CH), 2,88 (m, 1H, CH), 2,40 (s, 3H, CH3), 2,26 (s, 3H, CH3), 1,26 (m, 12H, 4CH3).

BEISPIEL 51 (2E,4E,6E)-7-(3,5-Diisopropyl-2-n-butyloxyphenyl)-3-methylocta-2,4,6-trienoische Säure (Verbindung 151, hergestellt wie illustriert und beschrieben in Schema 15).

Die Titelverbindung wurde hergestellt auf eine analoge Art und Weise, wie beschrieben in Beispiel 46, unter Verwendung von 3,5-Diisopropyl-2-butyloxyacetophenon anstelle von 3,5-Diisopropyl-2-n-heptyloxyacetophenon, um (2E,4E,6E)-7-(3,5-Diisopropyl-2-n-butyloxyphenyl)-3- methylocta-2,4,6-trienoische Säure (151) zu ergeben: TLC (10% MeOH-90% CHCl3) Rf = 0,6; 1H-NMR (CDCl3) &dgr; 7,05 (m, 1H, olefinisch), 7,03 (s, 1H, ArH), 6,85 (s, 1H, ArH), 6,36 (d, J = 11,0 Hz, 1H, olefinisch), 6,30 (d, J = 15,0 Hz, 1H, olefinisch) , 5, 83 (s, 1H, olefinisch) , 3, 66 (t, J = 7,4 Hz, 2H, OCH2), 3,32 (m, 1H, CH), 2,84 (m, 1H, CH), 2,40 (s, 3H, CH3), 2,26 (s, 3H, CH3), 1,67 (m; 2H, CH2), 1,44 (m, 8H, 4CH2), 1,25 d, J = 14,0 Hz, 6H, 2CH3), 1,23 (d, J = 14,0 Hz, 6H, 2CH3), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H, CH3).

Evaluierung der Retinoidrezeptorsubfamilienaktivität

Unter Verwendung des "cis-trans"- oder "Kotransfektion"-Assays, beschrieben durch Evans et al., Science, 240: 889-95 (13. Mai 1988), worauf hiermit vollinhaltlich Bezug genommen wird, wurden die Dimer-selektiven RXR-Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung getestet und es wurde gefunden, daß sie eine starke, spezifische Aktivität als selektive RXR-Modulatoren aufweisen, einschließlich einer Aktivität als volle Agonisten, als teilweise Agonisten und/oder als volle Antagonisten von RXR-Homodimeren und/oder Heterodimeren. Dieser Assay ist genauerem Detail in US-Patent Nrn. 4,981,784 und 5,071,773, auf deren Offenbarungen hiermit vollinhaltlich Bezug genommen wird, beschrieben.

Der Kotransfektionsassay stellt ein Verfahren zum Identifizieren funktioneller Agonisten, welche den Effekt von nativen Hormonen mimen, oder von Antagonisten, welche den Effekt von nativen Hormonen inhibieren, und zum Quantifizieren von deren Aktivität für responsive IR-Proteine zur Verfügung. In dieser Hinsicht mimt der Kotransfektionsassay ein in vivo-System im Labor. Wichtigerweise korreliert in dem Kotransfektionsassay die, Aktivität sehr gut mit bekannter in vivo-Aktivität, so daß der Kotransfektionsassay als qualitative und quantitative Vorhersage für eine Verbindung, die in der in vivo-Pharmakologie getestet wurde, fungiert. Siehe z. B. T. Berger et al. 41 J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 773 (1992), auf dessen Offenbarung hiermit vollinhaltlich Bezug genommen wird.

Bei dem Kotransfektionsassay wird klonierte cDNA für ein oder mehrere IRs (z. B. human, murin oder Ratte RXR&agr;, RXR&bgr; RXR&ggr;, PPAR&agr;, VDR, LXR) allein oder in Kombination (d. h. für Heterdimerassays) unter der Kontrolle eines konstitutiven Promotors (z. B. der SV 40-, RSV- oder CMV-Promotor) durch Transfektion (ein Verfahren, exogene Gene in Zellen einzuführen) in eine Hintergrundzelle eingeführt, die im wesentlichen frei von endogenen IRs ist. Diese eingeführten Gene/dies eingeführte Gen dirigiert die Empfängerzelle dahingehend, das IR-Protein/die IR-Proteine von Interesse zu machen. Ein weiteres Gen wird ebenso in dieselbe Zelle gemeinsam mit den IR-Genen/mit dem IR-Gen eingeführt (kotransfiziert). Dieses weitere Gen, umfassend die cDNA für ein Reporterprotein, so wie Glühwürmchenluciferase (LUC), kontrolliert durch einen entsprechenden hormonempfindlichen Promotor, enthaltend ein Hormon-Antwortelement (HRE). Dieses Reporterplasmid funktioniert als ein Reporter für die transkriptionale modulierende Aktivität der Target-IR(s). Daher agiert der Reporter wie ein Stellvertreter für die Produkte (mRNA, dann Protein), die normalerweise durch ein Gen unter der Kontrolle des Targetrezeptors/der Targetrezeptoren und dessen/derer nativen/r Hormon/en exprimiert werden.

Der Kotransfektionsassay kann Kleinmolekülagonisten oder -antagonisten detektieren, einschließlich partieller Agonisten und Antagonisten, von Target-IRs. Exponieren der transfizierten Zellen gegenüber einer Agonistligandenverbindung erhöht die Reporteraktivität in den transfizierten Zellen. Diese Aktivität kann bequem gemessen werden, z. B. durch Erhöhung der Luciferaseproduktion und der enzymatischen Aktivität, welche verbindungsabhängige, IR-vermittelte Anstiege bei der Reportertranskription reflektiert. Um Antagonisten zu detektieren, wird der Cotransfektionsassay ausgeführt in der Gegenwart einer konstanten Konzentration eines bekannten Agonisten für das Target-IR (z. B. 4-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)ethenyl]benzoesäure (LGD1069, Ligand Pharmaceuticals Inc.) für RXR&agr;), der bekannt dafür ist, ein definiertes Reportersignal zu induzieren. Ansteigende Konzentrationen eines erwarteteten Antagonisten werden das Reportersignal reduzieren (z. B. Luciferaseproduktion). Der Kotransfektionsassay ist daher nützlich, um sowohl Agonisten als auch Antagonisten von spezifischen IR-s zu detektieren. Weiterhin bestimmt er nicht nur, ob eine Verbindung mit einem bestimmten IR interagiert, sondern ob diese Interaktion die Effekte von nativen oder synthetischen Regulationsmolekülen auf die Targetgenexpression mimt (agonisiert) oder blockiert (antagonisiert), ebenso wie die Spezifität und Stärke dieser Interaktion.

Die Aktivität der Dimer-selektiven RXR-Retinoidmodulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung wurde evaluiert unter Verwendung des Kotransfektionsassays gemäß den folgenden illustrativen Beispielen.

BEISPIEL 76 RXR-Homodimerkotransfektionsassay

CV-1-Zellen (Grüne Meerkatzen-Nierenfibroblasten) wurden in der Gegenwart von Dulbecco's modifiziertem Eagle Medium (DMEM), angereichert mit 10% Holzkohle Harzgestripptem fötalem Rinderserum, kultiviert und dann einen Tag vor der Transfektion auf 96-well-Mikrotiterplatten übertragen.

Um agonistische und antagonistische Aktivität der Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung zu bestimmen, wurden die CV-1-Zellen oder Schneider-Zellen transient durch Calciumphosphatkopräzipitation transfiziert gemäß dem Verfahren von Berger et al., 41 J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 733, (1992) mit einem oder mit mehreren der folgenden Rezeptor-exprimierenden Plasmide: pRShRAR&agr;: Giguere et al., 330 Nature, 624 (1987); pRShRAR&bgr; und pRShRAR&ggr;, Ishikawa et al., 4 Mol Endocrin., 837 (1990); pRShRXR&agr;, Mangelsdorf et al., 345 Nature, 224 (1990); und pRSmRXR&bgr; und pRSmRXR&ggr;, Mangelsdorf et al., 6 Genes & Devel., 329 (1992), auf die hiermit vollinhaltlich Bezug genommen wird. Jedes dieser Rezeptor-exprimierenden Plasmide wurde in einer Konzentration von 5 ng/well kotransfiziert, gemeinsam mit einem basalen Reporterplasmid bei 100 ng/well, dem internen Kontrollplasmid pRS-&bgr;-Gal bei 50 ng/well und Füll-DNA, pGEM bei 45 ng/well.

Das basale Reporterplasmid &Dgr;-MTV-LUC (Hollenberg und Evans, 55 Cell, 899 (1988), dessen Offenbarung hierin per Referenz mit einbezogen ist, enthaltend ein RARE, welches als zwei Kopien des TRE-palindromischen Responseelements bezeichnet ist, das in Umesono et al., 336 Nature, 262 (1988) beschrieben ist, auf dessen Offenbarung hiermit vollinhaltlich Bezug genommen wird, wurde bei den Transfektionen für die RARs verwendet, und das Reporterplasmid CRBPIITKLUC, welches ein RXRE enthält (Retinoid X-Rezeptor-Responseelement, wie beschrieben in Mangelsdorf et al., 66 Cell, 555 (1991), auf dessen Offenbarung hiermit vollinhaltlich Bezug genommen wird) wurde verwendet bei den Transfektionen für die RXRs. Jedes dieser Reporterplasmide enthält die cDNA für Glühwürmchenluciferase (LUC) unter der Kontrolle eines Promotors, der das entsprechende RAR- oder RXR-Responseelement enthält. Wie oben erwähnt, wurde pRS-&bgr;-Gal, codierend für konstituive Expression von E. coli &bgr;-Galactosidase (&bgr;-Gal), eingeschlossen als eine interne Kontrolle für die Evaluierung von der Transfektionseffizienz und Verbindungstoxizität.

Sechs Stunden nach der Transfektion wurde das Medium entfernt und die Zellen wurden mit einem phosphatgepufferten Salzlösung (PBS) gewaschen. Medien, enthaltend die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Konzentrationen, die sich von 10–12 bis zu 10–5 M bewegen, wurden zu den Zellen hinzugefügt. Auf gleiche Art und Weise wruden die Referenzverbindungen Gesamttrans-Retinolsäure (ATRA) (Sigma Chemical), eine bekannte RAR-selektive agonistische Verbindung, und 9-cis-Retinolsäure (9-cis) (wie beschrieben durch Heyman et al., Cell, 68: 397–406 (1992)), eine Verbindung mit bekannter agonistischer Aktivität auf RXRs, in ähnlichen Konzentrationen hinzugefügt, um einen Referenzpunkt für die Analyse der agonistischen Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Verfügung zu stellen. Wenn die antagonistische Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bestimmt wurde, wurden die Verbindungen zu den Zellen in der Gegenwart einer fixierten Konzentration (3,2×10–8 M) des bekannten RXR-Agonisten LGD1069 (4-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)ethenyl]benzoesäure: Ligand Pharmaceuticals, Inc.) oder der bekannten RAR/RXRpanagonistischen Verbindung , (2R,4E,6Z)-7-[5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-nephthalin-2-yl]-3-methylocta-2,4,6-trienoische Säure (Hoffmann LaRoche, Inc.). hinzugefügt. Retinoidreinheit wurde etabliert als größer als 99% durch Umkehrphasenhochleistungsflüssigchromatographie. Die Retinoide wurden für die Verwendung bei den transkriptionalen Aktivierungsassays in Dimethylsulfoxid gelöst. Drei bis vier Replikate wurden für jede Probe verwendet. Transfektionen und anschließende Verfahren wurden auf einer Biomek 1000-automatisierten Arbeitsstation ausgeführt.

Nach 40 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen, mit einem Triton X-100-basiertem Puffer lysiert und auf LUC und &bgr;-Gal-Aktivitäten unter Verwendung eines Luminometers bzw. Spektrophotometers getestet. Für jedes Replikat wurde die normalisierte Antwort (NR) errechnet als: LUC-Antwort/&bgr;-Gal-Geschwindigkeit wobei &bgr;-Gal-Geschwindigkeit = &bgr;-Gal·1×10–5/&bgr;-Gal-Inkubationszeit ist.

Der Mittelwert und die Standardabweichung des Mittelwertes (SEM) des NR wurden berechnet. Die Daten wurden geplottet als eine Antwort der Verbindung, verglichen mit Referenzverbindungen über dem Bereich der Dosis-Antwortkurve. Für die agonistische Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde die effektive Konzentration, die 50% der Maximalantwort (EC50) produzierte, quantifiziert. Antagonistische Aktivität wurde bestimmt durch Testen der Menge von LUC-Expression in der Gegenwart der RAR- und/oder RXR-Agonisten, die oben beschrieben sind bei der EC50-Konzentration für solche bekannten Verbindungen. Die Konzentration von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die 50% der LUC-Expression inhibierten, induziert durch die Referenzagonisten, wurde quantifiziert (IC50). Zusätzlich wurde die Wirksamkeit der Antagonisten bestimmt als eine Funktion (%) maximaler Inhibierung.

RXR- und RAR-Bindung

Zusätzlich zu den Kotransfektionsdaten wurde das Binden der ausgewählten Verbindungen der vorliegenden Erfindung an RAR- und RXR-Rezeptoren ebenso gemäß dem Verfahren untersucht, das in M. F Beohm et al., "Synthesis and Structure-Activity Relationships of Novel Reinoid X Receptor Selective Retionoids", 37 J. Med. Chem., 2930 (1994); M. F. Boehm et al., "Synthesis of High Specific Activity [3H]-9-cis Retinoic Acid and Its Application for Identifying Retinoids with Unusual Binding Properties", 37 J. Med. Chem., 408 (1994) und E. A. Allegretto et al., "Characterization and Comparison of Hormone-Binding and Transactivation Properties of Retinoic Acid and Retinoid X Receptors Expressed in Mammalian Cells and Yeast", 268 J. Biol. Chem., 22625 (1993) beschrieben ist, auf deren Offenbarungen hiermit vollinhaltlich Bezug genommen wird.

Nichtspezifisches Binden wurde definiert als das Binden, das in der Gegenwart von 500 nM der entsprechenden unmarkierten Verbindung verblieb. Am Ende der Inkubationszeit wurde gebundener Ligand von freiem Ligand getrennt. Die Menge des gebundenen Tritium-enthaltenden Retinoids wurde bestimmt durch flüssiges Szintillierungszählen eines Aliquots (700 &mgr;l) des überständigen Fluids oder des Hydroxylapatitpellets.

Nach der Korrektur für nichtspezifisches Binden wurden IC50-Werte bestimmt. Der IC50-Wert ist, definiert als die Konzentration des wettbewerbenden Liganden, der gebraucht wird, um die spezifische Bindung um 50% zu reduzieren. Der IC50-Wert wurde aus einem Log-Logit-Plot der Daten graphisch bestimmt. Die Kd-Werte wurden durch Anwendung der Cheng-Prussof-Gleichung auf die IC50-WErte, die markierte Ligandenkonzentration und den Kd des markierten Liganden bestimmt.

Die IC50-antagonistische Potenz (nM) und die Bindeaktivität (Kd in nM) der ausgewählten Retinoidmodulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung auf RXR&agr;,&bgr;,&ggr; sind in Tabelle 1 hierunter gezeigt. In dieser Hinsicht zeigten alle der Dimer-selektiven RXR-Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung gelegentlich schwache, aber meistens vernachlässigbare, wenn überhaupt agonistische Aktivität (d. h. EC50) auf alle der RAR- und RXR-Rezeptoren. Dementsprechend sind nur RXR-antagonistische Kotransfektionsdaten und RXR-Bindedaten in Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1:

Antagonistische Potenz (IC50 in nM) in der Gegenwart des bekannten RXR-Agonisten LGD1069 und Binden (Kd in nM -v-Tritium-enthaltendem LGD1069 und Tritium-enthaltender 9-cis-Retinolsäure) ausgewählter Dimer-selektiver RXR-Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung.

Wie aus Tabelle 1 ersehen werden kann, agieren die RXR-Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung als Antagonisten im Kontext eines RXR:RXR-Homodimers, wobei Verbindung 147 ein besonders potenter Antagonist ist, sowohl hinsichtlich des Bindens als auch hinsichtlich der Unterdrückung der Transaktivierung des RXR:RXR-Homodimers.

BEISPIEL 80

Die folgenden Beispiele stellen illustrative pharmakologische Zusammensetzungsformulierungen zur Verfügung: Harte Gelatinekapseln werden hergestellt unter Verwendung der folgenden Zutaten: Menge (mg/Kapsel) Verbindung 101 140 Stärke, getrocknet 100 Magnesiumstearat 10 Gesamt 250 mg

Die obigen Inhaltsstoffe werden gemischt und in harte Gelatinekapseln in 250 mg-Mengen eingefüllt.

Eine Tablette wird hergestellt unter Verwendung der Inhaltsstoffe, die hierunter angegeben sind: Menge (mg/Tablette) Verbindung 101 140 Cellulose, mikrokristallin 200 Siliciumdioxid, geräuchert 10 Stearinsäure 10 Gesamt 360 mg

Die Verbindungen werden gemischt und komprimiert, um Tabletten zu bilden, die jeweils 360 mg wiegen.

Tabletten, die 60 mg des aktiven Inhaltsstoffes enthalten, werden gemacht wie folgt: Menge (mg/Tablette) Verbindung 101 60 Stärke 45 Cellulose, mikrocristallin 35 Polyvinylpyrrolidon (PVP) (als l0%ige Lösung in Wasser) 4 Natriumcarboxymethylstärke (SCMS) 4,5 Magnesiumstearat 0,5 Talk 1,0 Gesamt 150 mg

Der aktive Inhaltsstoff, Stärke, und Cellulose weren durch ein Nr. 45 mesh US-Sieb gegeben und gründlich vermischt. Die PVP-Lösung wird mit den resultierenden Pulvern gemischt, welche dann durch ein Nr. 14 mesh US-Sieb gegeben werden. Das so hergestellte Granulat wird bei 50°C getrocknet und durch ein Nr. 18 mesh US-Sieb gegeben. Das SCMS, Magnesiumstearat, und Talk, das vorher durch ein Nr. 60 mesh US-Sieb gegeben wurde, werden dann zu dem Granulat hinzugegeben, welches nach dem Mischen auf einer Tablettiermaschine komprimiert , wird, um Tabletten zu erhalten, die jeweils 150 mg wiegen.

Zäpfchen, die jeweils 225 mg des aktiven Inhaltsstoffs beinhalten, können wie folgt gemacht werden: Verbindung 101 225 mg Gesättigte Fettsäureglyceride 2000 mg Gesamt 2225 mg

Der aktive Inhaltsstoff wird durch ein Nr. 60 mesh US-Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher geschmolzen wurden unter Verwendung von so wenig Hitze wie nötig. Die Mischung wird dann in eine Zäpfchenform gegossen mit normalerweise 2 g Kapazität, und es wird erlaubt, daß die Mischung abkühlt.

Eine intravenöse Formulierung kann wie folgt hergestellt werden: Verbindung 101 100 mg Isotonische Salzlösung 1000 ml Glycerin 100 ml

Die Verbindung wird im Glycerin gelöst und dann wird die Lösung langsam mit isotonischer Salzlösung verdünnt. Die Lösung der obigen Inhaltsstoffe wird dann intravenös in einer Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute einem Patienten verabreicht.

Für ein Verständnis des Umfanges der vorliegenden Erfindung wird auf die folgenden Ansprüche Bezug genommen.,


Anspruch[de]
  1. Verbindung der Formel:


    wobei

    R40 gleich OR41 oder NR42R43 ist, wobei R41 gleich Wasserstoff, ein Cl-C6-Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl oder ein C7-C15-Arylalkyl, Arylalkenyl oder Arylalkinyl oder Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl oder Heteroarylalkinyl ist und wobei R42 und R43 jeweils unabhängig Wasserstoff, ein Cl-C6-Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, ein C7-C15-Arylalkyl, Arylalkenyl oder Arylalkinyl oder Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl oder Heteroarylalkinyl, Aryl, ortho-, meta- oder para-substituiertes Hydroxyaryl sind oder zusammen ein C3-C6-Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalkinyl darstellen;

    R44 und R45 jeweils unabhängig Wasserstoff, ein Cl-C4-Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl oder CH2OR46 sind, wobei R46 gleich Wasserstoff oder ein Cl-C6-Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist, oder R44 und R45 zusammen ein C3-C6-Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalkinyl oder Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkenyl oder Cycloheteroalkinyl darstellen; R47 gleich Wasserstoff, ein Cl-C4-Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist, oder wenn n = 1, R47 zusammen mit R44

    oder R45 ein C3-C6-Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalkinyl oder Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkenyl oder Cycloheteroalkinyl darstellen;

    R49 gleich C1-C4-Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl ist; R62 bis R64 jeweils unabhängig Wasserstoff, Aryl, Heteroaryl, CF3, ein C2-C6-Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, C2-C6-Heteroalkyl, Heteroalkenyl oder Heteroalkinyl oder NR51R52 sind, wobei R51 und R52 jeweils unabhängig ein C2-Cl0-Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl oder Heteroalkinyl, ein C7-C15-Arylalkyl, Arylalkenyl oder Arylalkinyl oder Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl oder Heteroarylalkinyl, ein C3-Cl0-Acyl sind, unter der Vorraussetzung, daß lediglich einer von R51 oder R52 gleich Acyl sein kann oder R51 und R52 zusammen ein C3-C6-Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalkinyl darstellen;

    R65 gleich Wasserstoff, ein C1-C2-Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl oder OR66 ist, wobei R66 ein Cl-C2-Alkyl, Al-kenyl oder Alkinyl ist;

    R6 ein C4-C10-Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl oder Heteroalkinyl, Aryl, Heteroaryl, ein C7-C15-Arylalkyl, Arylalkenyl oder Arylalkinyl oder Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl oder Heteroarylalkinyl, NR51R52 oder OR68 ist, wobei R51 und R52 die oben beschriebenen Bedeutungen besitzen und wobei R68 ein C3-C10-Alkyl, Alkenyl oder Al-kinyl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl oder Heteroalkinyl, Aryl, Heteroaryl oder ein C7-C15-Arylalkyl, Arylalkenyl oder Arylalkinyl oder Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl oder Heteroarylalkinyl ist;

    M gleich N oder C ist;

    n gleich 0 oder 1 Kohlenstoffatom ist;

    die gestrichelten Linien in der Struktur optionale Doppelbindungen darstellen, jedoch unter der Vorraussetzung, daß die Doppelbindungen nicht benachbart sein können, und daß ferner, wenn solche optionalen Doppelbindung existieren, die Substitutionsmuster um solche Bindungen herum dann die Doppelbindungsvalenz nicht verletzen können; und

    die wellenförmigen Linien eine Olefingeometrie darstellen, die entweder cis (Z) oder trans (E) ist, und, sofern nicht anders angegeben, für die Substituenten R40 bis R68 alle Olefingeometrieisomere (d. h. cis (Z) oder trans (E)) der obigen Verbindungen umfaßt sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ein dimerselektiver RXR-Modulator ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung wirksam bei der Modulation von RXR-Homodimer-Wechselwirkungen ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung ein RXR-Homodimerantagonist ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung wirksam bei der Modulation von RXR-Homodimer-Wechselwirkungen ist und wobei das RXR-Heterodimer einen RXR umfaßt, der mit einem anderen intrazellulären Rezeptor, der mit RXR ein Heterodimer bildet, komplexiert ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung ein RXR-Heterodimerantagonist ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 5, wobei der RXR aus der aus RXR&agr;, RXR&bgr; und RXR&ggr; bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 5, wobei der andere intrazelluläre Rezeptor aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus PPAR&agr;, PPAR&bgr;, PPAR&ggr;1, PPAR&ggr;2, TR&agr;, TR&bgr;, VDRs, RAR&agr;, RAR&bgr;, RAR&ggr;, NGFIBs, NURR1s, LXR&agr;, LXR&bgr; und DAXs.
  9. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung wirksam ist bei der Behandlung von Hauterkrankungen und -zuständen, kanzerösen und präkanzerösen Zuständen, Erkrankungen des Auges, Herzkreislauferkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, Fettleibigkeit, entzündlichen Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen, Erkrankungen, die mit einer Modulation der Apoptose zu tun haben, Erkrankungen, die mit einer Modulation der Zellproliferation zu tun haben, Erkrankungen, die mit einer Modulation der Zelldifferentiation zu tun haben, Erkrankungen des Immun- „ systems, unzureichender Hirnanhangdrüsenfunktion, Erkrankungen im Zusammenhang mit dem Human Papilloma Virus, der Wundheilung oder Wiederherstellung des Haarwachstums.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung wirksam ist bei der Behandlung der nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus und der insulinabhängigen Diabetes mellitus.
  11. Verbindung nach Anspruch 2, welche aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus (2E,4E,6E)-7-(3,5-Diisopropyl-2-n-heptyloxyphenyl)-3-methylocta-2,4,6-triensäure (Verbindung 146); (2E,4E,6Z)-7-(3,5-Diisopropyl-2-n-heptyloxyphenyl)-3-methylocta-2,4,6-triensäure (Verbindung 147); (2E,4E,)-7-(3,5-Ddiisopropyl-2-n-heptyloxyphenyl)-3-methylocta-2,4-diensäure (Verbindung 148); (2Z,4E,)-7-(3,5-Diisopropyl-2-n-heptyloxyphenyl)-3-methylocta-2,4-diensäure (Verbindung 149); (2E,4E,6E)-7-(3,5-Diisopropyl-2-benzyloxyphenyl)-3-methylocta-2,4,6-triensäure (Verbindung 150); (2E,4E,6E)-7-(3,5-Diisopropyl-2-nbutyloxyphenyl)-3-methylocta-2,4,6-triensäure (Verbindung 151).
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 2 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei die Zusammensetzung für eine orale, örtliche, intravenöse, suppositorische oder parenterale Verabreichung formuliert ist.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei die Zusammensetzung wirksam ist bei der Behandlung von Hauterkrankungen und -zuständen, kanzerösen und präkanzerösen Zuständen, Erkrankungen des Auges, Herzkreislauferkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, Fettleibigkeit, entzündlichen Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen, Erkrankungen, die mit einer Modulation der Apoptose zu tun haben, Erkrankungen, die mit einer Modulation der Zellproliferation zu tun haben, Erkrankungen, die mit einer Modulation der Zelldifferentiation zu tun haben, Erkrankungen des Immunsystems, unzureichender Hirnanhangdrüsenfunktion, Erkrankungen im Zusammenhang mit dem Human Papilloma Virus, der Wundheilung oder Wiederherstellung des Haarwachstums.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, wobei die Verbindung wirksam ist bei der Behandlung der nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus und der insulinabhängigen Diabetes mellitus.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei die Zusammensetzung einem Patienten mit einer Dosiseinheit von ungefähr 1 &mgr;g/kg an Körpergewicht bis ungefähr 500 mg/kg an Körpergewicht verabreicht wird.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei die Zusammensetzung einem Patienten mit einer Dosiseinheit von ungefähr 10 &mgr;g/kg an Körpergewicht bis ungefähr 250 mg/kg an Körpergewicht verabreicht wird.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei die Zusammensetzung einem Patienten mit einer Dosiseinheit von ungefähr 20 &mgr;g/kg an Körpergewicht bis ungefähr 100 mg/kg an Körpergewicht verabreicht wird.
  19. Verwendung einer dimerselektiven RXR-Modulatorverbindung der wie in Anspruch 1 definierten Formel:
    zur Herstellung eines Medikaments zur Modulation von Prozessen, die durch RXR-Homodimere und/oder RXR-Heterodimere mediiert werden, indem dem Patienten eine wirksamen Menge der Verbindung verabreicht wird.
  20. Verwendung nach Anspruch 19, wobei der Prozeß durch RXR-Homodimere mediiert wird.
  21. Verwendung nach Anspruch 19, wobei der Prozeß durch RXR-Heterodimere mediiert wird.
  22. Verwendung nach Anspruch 19, wobei der Prozeß ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hauterkrankungen und -zuständen, kanzerösen und präkanzerösen Zuständen, Erkrankungen des Auges, Herzkreislauferkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, Fettleibigkeit, entzündlichen Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen, Erkrankungen, die mit einer Modulation der Apoptose zu tun haben, einer Modulation von Erkrankungen, die mit der Zellproliferation zu tun haben, einer Modulation von Erkrankungen, die mit der Zelldifferentiation zu tun haben, Erkrankungen des Immunsystems, unzureichender Hirnanhangdrüsenfunktion, Erkrankungen im Zusammenhang mit dem Human Papilloma Virus, Wundheilung und Wiederherstellung des Haarwachstums.
  23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei der Stoffwechselerkrankungsprozeß ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus und insulinabhängiger Diabetes mellitus.
  24. Verwendung nach Anspruch 19, wobei die dimerselektive RXR-Modulatorverbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger kombiniert wird, um eine pharmazeutische Zusammensetzung zu bilden.
  25. Verwendung nach Anspruch 24, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung für eine orale, örtliche, intravenöse, suppositorische oder parenterale Verabreichung formuliert ist.
  26. Verwendung nach Anspruch 24, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung wirksam ist bei der Behandlung von Prozessen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Hauterkrankungen und -zuständen, kanzerösen und präkanzerösen Zuständen, Erkrankungen des Auges, Herzkreislauferkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, Fettleibigkeit, entzündlichen Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen, Erkrankungen, die mit einer Modulation der Apoptose zu tun haben, Erkrankungen, die mit einer Modulation der Zellproliferation zu tun haben, Erkrankungen, die mit einer Modulation der Zelldifferentiation zu tun haben, Erkrankungen des Immunsystems, unzureichender Hirnanhangdrüsenfunktion, Erkrankungen im Zusammenhang mit dem Human Papilloma Virus, Wundheilung und Wiederherstellung des Haarwachstums.
  27. Verwendung nach Anspruch 26, wobei der Stoffwechselerkrankungsprozeß ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus und insulinabhängiger Diabetes mellitus.
  28. Verwendung nach Anspruch 24, wobei die Zusammensetzung einem Patienten mit einer Dosiseinheit von ungefähr 1 &mgr;g/kg an Körpergewicht bis ungefähr 500 mg/kg an Körpergewicht verabreicht wird.
  29. Verwendung nach Anspruch 24, wobei die Zusammensetzung einem Patienten mit einer Dosiseinheit von ungefähr 10 &mgr;g/kg an Körpergewicht bis ungefähr 250 mg/kg an Körpergewicht verabreicht wird.
  30. Verwendung nach Anspruch 24, wobei die Zusammensetzung einem Patienten mit einer Dosiseinheit von ungefähr 20 &mgr;g/kg an Körpergewicht bis ungefähr 100 mg/kg an Körpergewicht verabreicht wird.
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