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Dokumentenidentifikation DE69906307T2 12.02.2004
EP-Veröffentlichungsnummer 0001100759
Titel ÜBERGANGSMETALLKOMPLEXE ALS LINKERGRUPPE
Anmelder AstraZeneca AB, Södertälje, SE
Erfinder COMELY, Alex Christian, London WC2 2LS, GB;
GIBSON, Sue Elizabeth, London WC2 2LC, GB;
HALES, Neil James, Macclesfield, Cheshire SK10 4TG, GB;
PEPLOW, Mark Andrew, Hamilton, OntarioL8S 4K1, CA
Vertreter derzeit kein Vertreter bestellt
DE-Aktenzeichen 69906307
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 29.07.1999
EP-Aktenzeichen 999368194
WO-Anmeldetag 29.07.1999
PCT-Aktenzeichen PCT/GB99/02499
WO-Veröffentlichungsnummer 0000007966
WO-Veröffentlichungsdatum 17.02.2000
EP-Offenlegungsdatum 23.05.2001
EP date of grant 26.03.2003
Veröffentlichungstag im Patentblatt 12.02.2004
IPC-Hauptklasse C07B 61/00
IPC-Nebenklasse C07F 11/00   

Beschreibung[de]

Die folgende Erfindung betrifft neue spurlose Linker, in denen Übergangsmetallkomplexe verwendet werden, um ein ein &pgr;-Orbital enthaltendes Substrat für die nachfolgende Synthese mittels z. B. kombinatorischer Chemie oder Mehrfach-Parallelsynthese (MPS) mit einem Träger zu verknüpfen.

Bei der kombinatorischen Chemie sowie der MPS handelt es sich um Techniken, die für die effiziente Produktion großer Mengen an Molekülen von großem Wert sind. Derartige große Molekülansammlungen sind bei der Suche nach nützlichen Eigenschaften oder Effekten von Nutzen. Die Entwicklung von kombinatorischer Chemie und MPS wurde durch die Verwendung der Festphasensynthese, bei der Substratmoleküle kovalent an einen festen Träger gebunden werden, sehr erleichtert. Das Reaktionsprodukt läßt sich durch mechanische Trennung des festen Trägers von den anderen Reaktionskomponenten isolieren und von dem festen Träger beispielsweise durch chemische Spaltung trennen. Der gesamte Vorgang läßt sich schnell und effizient durchführen und in vielen Fällen automatisieren.

Mitglieder eines mittels kombinatorischer Chemie oder MPS hergestellten Molekülsatzes besitzen ein erkennbares gemeinsames Grundgerüst, das von einem jeweils unterschiedlichen Substrat erhalten und während der kombinatorischen chemischen Schritte gegebenenfalls verändert wurde. Über das Grundgerüst verteilt befinden sich die variablen Teile, die sich aus der kombinatorischen Veränderung des Substrats herleiten, beispielsweise durch kombinatorische Refunktionalisierung seiner funktionellen Gruppen. Es ist die Variation in diesen Teilen, die die Vielfalt innerhalb der Molekülansammlungen bestimmt.

In den meisten Beispielen für die Festphasensynthese wird das Substrat über eine zwischen funktionellen Gruppen auf dem Substrat und dem Träger ausgebildete kovalente Bindung an den festen Träger gebunden, beispielsweise durch Ausbildung einer Carboxamidgruppe zwischen dem Träger und dem Substrat. Dies ist mit drei großen Einschränkungen verbunden:

  • 1. Die zur Bindung des Substrats verwendete funktionelle Gruppe hätte bei der Einführung weiterer variabler Reagenzien eingesetzt werden können. Diese vertane Gelegenheit stellt eine kombinatorische Verringerung der potentiellen Vielfältigkeit der hergestellten Moleküle dar.
  • 2. Obwohl die Aufgabe darin besteht, Sätze von Verbindungen von großer Vielfalt zu produzieren, um damit nach nützlichen Eigenschaften oder Effekten zu suchen, handelt es sich bei der mit dem Träger verknüpften funktionellen Gruppe um ein Merkmal, das von allen Mitgliedern des kombinatorischen Satzes von Verbindungen geteilt wird, so daß durch dieses gemeinsame Merkmal der Vielfältigkeit der hergestellten Verbindungen geschadet wird.
  • 3. Die zur Bindung eines Moleküls über eine funktionale Gruppe an einen Träger benötigte Chemie variiert mit der Variation der funktionellen Gruppe. Im allgemeinen muß jede unterschiedliche funktionelle Gruppe mit einem eigens zur Reaktion mit ihr hergestellten Träger verknüpft werden. Jede unterschiedlich verknüpfte funktionelle Gruppe benötigt eine unterschiedliche chemische Behandlung für ihre Freisetzung von dem Träger. Mit jeder unterschiedlichen verknüpfenden funktionellen Gruppe werden der Art von Chemie, die an den geträgerten Molekülen ausgeführt werden kann, unterschiedliche Beschränkungen auferlegt.

Es wurde eine Reihe von Versuchen unternommen, Substrate über Linker, die als spurlose Linker gestaltet sind, d. h. auf dem Endprodukt ist kein Merkmal des Linkers zu finden, mit Trägern zu verknüpfen. Bei spurlosen Linkern handelt es sich um solche, die nicht als Schutzgruppe für eine bestimmte funktionelle Gruppe verwendet werden und die als Teil des Freisetzungsvorgangs der Moleküle von dem Träger von den Produktmolekülen abgespalten werden. Die bisher bekannten spurlosen Linker (z. B. Sucho Leiki I. Tetrahedron Lett., (1994), 35, 7307: Chenera B et. al., J. Am. Chem. Soc., (1995), 117, 11999: Plunkett, M. S. et, al., (1995), 60, 6006) wurden für bestimmte Anwendungen entwickelt und sind daher entweder von beschränktem allgemeinen Wert oder benötigen eine für jede Variation des ersten geträgerten Reagens spezifische chemische Synthese oder lassen eine charakteristische funktionelle Gruppe zurück, durch die die Vielfältigkeit der hergestellten Moleküle eingeschränkt wird. So sind beispielsweise die vorhandenen Beispiele säurelabiler Arylsilan-Linker bzw. reduktiv spaltbarer Alkylthioether-Linker sowohl in ihren Einsatzmöglichkeiten als auch synthetisch in ihrer Zugänglichkeit eingeschränkt. Säurelabile Arylsilan-Linker erhält man durch getrennte Funktionalisierung bzw. Refunktionalisierung eines aromatischen Rings des jeweils verknüpften Substrats, wobei nach säureinduzierter Abspaltung des Linkers jedes Produkt ein Wasserstoffatom in der zuvor mit der funktionellen Silangruppe besetzten Stellung enthält. In ähnlicher Weise benötigen die Alkylthioether-Linker eine getrennte Funktionalisierung bzw. Refunktionalisierung des jeweils verknüpften Substrats, wobei die Abspaltung der die Verknüpfung bildenden funktionellen Thioethergruppe zu einem verringerten Funktionalitätsgrad des Produkts führt.

Bei der metallorganischen Chemie handelt es sich um einen Teilbereich der Chemie, in dem mit Metallen, die über ein Kohlenstoffatom gebundene Liganden enthalten, gearbeitet wird. Aufgrund der Anzahl an möglichen unterschiedlichen Wechselwirkungen mit der Metallgruppe, wodurch die Herstellung einer beliebigen Anzahl an unterschiedlichen Verbindungen ermöglicht wird, handelt es sich dabei um einen äußerst vielfältigen Bereich. Eine Art der Wechselwirkung zwischen einem Metall und einer organischen Gruppe besteht in Form eines &pgr;-Komplexes zwischen einem organischen Liganden mit einer &pgr;-Bindung, wie sie etwa in einer olefinischen oder einer aromatischen Verbindung auftritt, und einem Übergangsmetall. Eine Eigenschaft derartiger Komplexe besteht darin, daß die Bindung zwischen dem Übergangsmetall und der organischen Gruppe zu den &pgr;-Orbitalen der organischen Gruppe und nicht den &sgr;-Orbitalen des Grundgerüsts ausgebildet wird. Zwar ändert sich dadurch die Reaktivität der &pgr;-Orbitalen, doch bleibt die Konnektivität des Grundgerüsts der organischen Gruppe intakt. Solche &pgr;-gebundenen Übergangsmetallkomplexe bilden eine allgemein bekannte Verbindungsklasse, die z. B. in "Comprehensive Organometallic Chemistry" Hrsg. Wilkinson G., Stone G. A. und Abel E. W., Pergamon Press, 1982, Oxford, Großbritannien, und in "Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules" Hegedus L. S., University Science Books, 1994, Mill Valley, CA., USA, beschrieben ist. Zu solchen Komplexen mit gewöhnlichen organischen Verbindungen gehören (1) ("Comprehensive Organometallic Chemistry" Bd. 3, Kapitel 26.2, Tabellen 10 und 11 1003–1005) und (2) ("Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules" Kapitel 7.3, 221).

Übergangsmetallkomplexe dienen als Maskierungs- oder Schutzgruppen für &pgr;-gebundene Liganden organischer Verbindungen. Lösliche &pgr;-Bindungskomplexe von Arenen mit Chrom(0), von Alkinen mit Kobalt(0), Dienen und Enonen mit Eisen(0) und Olefinen mit Eisen(+1) sind allgemein bekannt und wurden als Schutzgruppen für organische Gruppen bei der Manipulation funktioneller Gruppen eingesetzt.

Darüber hinaus wurden &pgr;-gebundene Übergangsmetallkomplexe zur Verwendung als Katalysatoren in der organischen und Polymerchemie auf festen Polymerträgern über einen polymergebundenen Phosphinliganden immobilisiert. Der Polymerträger wird zur Unterstützung bei der Abtrennung des Katalysators aus der Reaktionsmischung benötigt.

Es wurde nun gefunden, daß sich Übergangsmetallkomplexe als spurlose Linker bemerkenswerter Einfachheit, Allgemeingültigkeit sowie Nützlichkeit verwenden lassen. Diese Übergangsmetallkomplexe können zur &pgr;-Bindung von ungesättigten organischen Substratliganden, wie beispielsweise Arenen, Alkinen, Alkenen und Dienen, an einen Träger für den Einsatz in der kombinatorischen Chemie sowie der MPS verwendet werden.

Die Erfindung ist nachfolgend dargestellt.

Ein Merkmal des dargestellten spurlosen Linkers ist seine Vielseitigkeit: Denn nicht nur ist das Übergangsmetall in der Lage, an viele verschiedene &pgr;-orbitalhaltige Substrate zu binden, was die Synthese einer enormen Vielfalt an Bibliothekskomponenten gestattet, sondern kann auch an viele verschiedene Träger gebunden werden. Der Übergangsmetall+Linker-Ligand stellt einen "spurlosen" Linker dar, da auf dem chemisch modifizierten Substratmolekül nach dessen Freisetzung als Produkt von dem Träger keine Spur der Verknüpfung in Form einer charakteristischen funktionellen Gruppe mehr vorhanden ist. Dies gilt ebenfalls in den Fällen, bei denen das ursprüngliche &pgr;-orbitalhaltige Grundgerüst (ein ungesättigtes System) des Substratliganden selbst während der Synthese bzw. der Abspaltung des Produkts modifiziert wurde, da es sich bei der Modifikation an dem ursprünglichen &pgr;-orbitalhaltigen Grundgerüst um eine Modifikation des Kerns bzw. Rückgrats des Moleküls und nicht seiner funktionellen Gruppen handelt. Daher stehen alle funktionellen Gruppen eines in dieser Weise geträgerten Substrats für verschiedenartige Modifikationen zur Verfügung.

Als ein erstes erfindungsgemäßes Merkmal wird die Verwendung eines Übergangsmetallkomplexes als spurloser Linker zwischen einem Träger und einem ungesättigten organischen Molekül durch Ausbildung einer &pgr;-Komplex-Bindung zwischen dem Übergangsmetall und dem ungesättigten organischen Molekül sowie Binden des Übergangsmetalls an den Träger vor, während oder nach Ausbildung der &pgr;-Komplex-Bindung vorgestellt, wobei das ungesättigte organische Molekül dann vorzugsweise als Substrat für die weitere chemische Modifikation und die letztendliche Freisetzung von dem spurlosen Linker dient.

Ein weiteres erfindungsgemäßes Merkmal ist ein spurloses Linkersystem, das einen an einen Träger gebundenen Übergangsmetallkomplex, der eine &pgr;-Komplex-Bindung mit einem ungesättigten organischen Molekül eingehen kann, umfaßt.

Ein weiteres erfindungsgemäßes Merkmal ist ein spurloses Linkersystem, das einen an einen Träger gebundenen Übergangsmetallkomplex sowie ein an das Übergangsmetall über eine &pgr;-Komplex-Bindung gebundenes ungesättigtes organisches Molekül umfaßt.

Ein weiteres erfindungsgemäßes Merkmal ist ein Verfahren der Bindung eines ungesättigten organischen Moleküls an einen Träger über einen spurlosen Übergangsmetallkomplex-Linker, bei dem es sich dann vorzugsweise um ein Substrat für weitere chemische Modifikation und letztendliche Freisetzung aus dem Übergangsmetallkomplex handelt, wobei das Verfahren einen der folgenden alternativen ersten Schritte umfaßt:

  • (1) Verbinden des Übergangsmetallkomplexes, an dem das ungesättigte organische Substratmolekül über eine &pgr;-Komplex-Bindung gebunden ist, mit dem Träger, wobei der Übergangsmetallkomplex oder der Träger bzw. beide eine zur Bildung einer Bindung, eines Linkers oder einer Wechselwirkung zwischen dem Übergangsmetallkomplex und dem Träger fähige Gruppe aufweist bzw. aufweisen;
  • (2) Verbinden des ungesättigten organischen Substratmoleküls mit dem Übergangsmetallkomplex, der an den Träger gebunden ist, indem ein &pgr;-Komplex zwischen dem geträgerten Übergangsmetall und dem ungesättigten organischen Substrat gebildet wird; oder
  • (3) Umwandeln eines organischen Moleküls, das an das Übergangsmetall, das an den Träger gebunden ist, über eine &sgr;- oder eine &pgr;-Bindung gebunden ist, um einen &pgr;-Komplex zwischen dem geträgerten Übergangsmetall und dem ungesättigten organischen Substratmolekül zu bilden.

Zu den spezifischen bevorzugten späteren Schritten gehören vorzugsweise die nachfolgende Synthese an dem gebundenen ungesättigten organischen Substrat, wobei die Synthese entweder mittels kombinatorischer Chemie oder Mehrfach-Parallelsynthesetechniken durchgeführt werden kann, sowie die Abtrennung des Produkts von dem Träger.

Somit wird ein &pgr;-Substrat-Übergangsmetall-Träger-Komplex gebildet, in dem der &pgr;-Ligand bzw. die &pgr;-Liganden das Substrat für eine chemische Reaktion darstellt und wenigstens einer der anderen Liganden des Komplexes die Linkergruppe zwischen dem Übergangsmetall-&pgr;-Komplex und dem Träger darstellt.

Geeignete Komplexe sind beispielsweise die folgenden, wobei L für den verknüpfenden Liganden und S für den Träger steht:

  • 1. &pgr;-Aren-Cr(CO)2L-S-Komplexe als geträgertes Arensubstrat.
  • 2. &eegr;2-Alkin-Co2(CO)5L-S-Komplexe als geträgertes Alkinsubstrat.
  • 3. &eegr;2-Alken-FeCp(CO) L+-S- und &eegr;4-Dien-Fe(CO)2L-S-Komplexe als geträgertes Olefinsubstrat.

Mit Cp = &eegr;5-Cyclopentadienyl-Anion.

Bei dem Träger kann es sich um unlösliche, wie z. B. ein Polymer oder Harz, lösliche, wie z. B. ein Polyethylenglykol (PEG), das sich nach Bedarf selektiv ausfällen läßt, oder fluorhaltige Phasen, die eine temperaturabhängige Nichtmischbarkeit mit gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln zeigen, handeln. Es versteht sich, daß sich der Komplex des ungesättigten organischen Moleküls mit dem Übergangsmetall auf jeder Stufe bilden läßt; beispielsweise kann es zweckmäßig sein, den Übergangsmetallkomplex auf dem Träger vor Komplexierung mit dem ungesättigten organischen Molekül aufzubauen bzw. das ungesättigte organische Molekül mit dem Übergangsmetall vor Bindung an den Träger zu komplexieren. Als Alternative läßt sich der &pgr;-ungesättigtes organisches Molekül-Übergangsmetall-Komplex in situ beispielsweise durch Umwandlung eines &sgr;-organisches Molekül-Übergangsmetall-Komplexes bilden.

Bei dem Substratliganden kann es sich um ein beliebiges ungesättigtes organisches Molekül, das wenigstens eine in einer chemischen Synthese modifizierbare funktionelle Gruppe sowie ein zur Ausbildung eines &pgr;-Komplexes mit einem geeigneten Übergangsmetallkomplex fähiges &pgr;-Orbitalsystem enthält, handeln. Das &pgr;-Orbitalsystem ist vorzugsweise ein integraler Bestandteil des strukturellen Grundgerüsts sowohl des Substrats als auch des Produkts und nicht ein integraler Bestandteil einer der funktionellen Gruppen des Substrats bzw. Produkts.

Bei der verknüpfenden Gruppe kann es sich um eine beliebige, zur Komplexierung mit dem Übergangsmetall sowie zur Anbindung an den Träger fähige funktionelle Gruppe handeln. Vorzugsweise wird die Linkergruppe ausgewählt aus denjenigen Liganden, die bekanntermaßen eine starke Bindung zu dem Übergangsmetall ausbilden. Zu den geeigneten Liganden gehören Phosphine, Phosphite und Isonitrile. Eine weitere Ausführungsform der Reaktion besteht darin, daß ein einzelner, einen üblichen verknüpfenden Liganden tragender Träger zur Trägerung vieler verschiedener Substrate über unterschiedliche Übergangsmetallkomplexe verwendet werden kann.

Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform besteht darin, daß der Übergangsmetall-&pgr;-Komplex selbst an der chemischen Umwandlung teilnehmen kann. Ein Beispiel dafür findet sich dort, wo die Bildung des Komplexes des ungesättigten Fragments (eines &pgr;-Systems) des Substrats die Reaktivität benachbarter funktioneller Gruppen verändert, um dadurch Reaktionen zu erleichtern, die ansonsten nur schwer auszuführen wären, beispielsweise die leichte Verdrängung eines Arylhalogenids durch verschiedene Nucleophile in &pgr;-Aren-Cr(CO)2L-Komplexen. Ein weiteres Beispiel findet sich dort, wo das ungesättigte Fragment (ein &pgr;-System) des Substratliganden selbst eine chemische Reaktion durchläuft, so daß dadurch ein neues ungesättigtes Fragment (ein &pgr;-System) eines modifizierten Substrats entsteht, beispielsweise in der Umsetzung von [&eegr;5-Dienyl-Fe(CO)2L]+-Komplexen mit Carbanionen zu &eegr;4-Dien-Fe(CO)2L-Komplexen. Ein weiteres Beispiel findet sich dort, wo das ungesättigte Fragment (ein &pgr;-System) des Substratliganden selbst eine chemische Reaktion durchläuft, so daß eine Modifikation des ungesättigten Fragments entsteht, das keinen Komplex mehr mit dem geträgerten Übergangsmetallkomplex bildet, so daß die gleichzeitige Freisetzung des Produktliganden unter Erhalt des ungeträgerten Produkts stattfindet, beispielsweise bei der Paulson-Khand-Umsetzung von &eegr;2-Alkin-Co2(CO)5L-Komplexen zu Cyclopentenonen.

Ein geeignetes Übergangsmetall ist eines, das einen spaltbaren stabilen &pgr;-Komplex gleichzeitig sowohl mit dem &pgr;-orbitalhaltigen Substrat als auch mit anderen Liganden bilden kann, von denen mindestens einer (der Linker-Ligand) kovalent an den festen Träger gebunden werden kann. Das bevorzugte Übergangsmetall variiert je nach Beschaffenheit des Substratliganden. Faktoren, die die Wahl eines geeigneten Übergangsmetalls beeinflussen, sind dem Fachmann bekannt und unter anderem in "Comprehensive Organometallic Chemistry" Hrsg. Wilkinson G., Stone G. A. und Abel E. W., Pergamon Press, 1982, Oxford, Großbritannien, beschrieben.

Eine weitere zusätzliche erfindungsgemäße Ausführungsform besteht darin, daß, wenn ein mit dem Träger verknüpfter Übergangsmetallkomplex wenigstens einen von den Linker- und Substratliganden verschiedenen austauschbaren Liganden enthält, dieser austauschbare Ligand auf jeder Stufe der chemischen Modifikation der Substratliganden durch Behandlung mit Spuren eines Markierungsliganden zum Teil ersetzt werden kann. Die spezifische Kombination von Markierungsliganden definiert somit die chemische Vergangenheit des mit dem Träger verknüpften Substrats und dient beispielsweise als Marker von Harzkügelchen (beads) bei der kombinatorischen Split-Synthese.

Die Markierungsliganden werden aus einem Satz ähnlicher, doch verschiedenartiger Verbindungen, wie beispielsweise Triarylphosphinen oder halogenierten Alkyl- bzw. Arylphosphiten, ausgewählt, wobei das Markierungsmolekül jeweils spezifisch für jeden der in der Gesamtsynthese verwendeten unterschiedlichen chemischen Modifizierungsschritte ist.

Die oben beschriebenen Markierungstechniken lassen sich nicht nur an dem das Substrat mit dem Träger verknüpfenden Übergangsmetallkomplex, sondern auch an zusätzlichen, ausschließlich für das Markieren auf dem Träger vorhandenen Übergangsmetallkomplexen praktizieren. Andererseits lassen sich die oben beschriebenen Markierungstechniken auch neben anderen Linker-Techniken einsetzen. Geeignete Markierungsliganden können mit Hilfe der Massenspektrometrie nachgewiesen und identifiziert werden.

Als weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Markierung eines Trägers im Rahmen einer chemischen Synthese vorgestellt, bei dem für jeden Reaktionsschritt, der markiert werden soll, ein einen an den Träger gebundenen austauschbaren Liganden enthaltender Übergangsmetallkomplex mit einem Markierungsliganden, der für die jeweils durchgeführte Reaktion spezifisch ist, in Kontakt gebracht wird.

Als weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Markierung eines Trägers im Rahmen einer chemischen Synthese vorgestellt, bei dem für jeden Reaktionsschritt, der markiert werden soll, ein Übergangsmetallkomplex mit einer reaktiven Gruppe, die eine analysierbare Modifikation auf einem der Liganden des Übergangsmetallkomplexes herbeiführen kann, die für die jeweils durchgeführte Reaktion spezifisch ist, in Kontakt gebracht wird.

Es versteht sich, daß die Markierungsreagenzien, ob als Markierungsligand oder reaktive Gruppe, so eingeführt werden, daß nur ein kleiner Anteil der markierbaren Stellen in einem einzigen Schritt modifiziert wird. Mehrere verschiedene, auf diese Weise verwendete Markierungsreagenzien können somit einzeln und nacheinander zugegeben werden, um jeweils eine aus einer Abfolge mehrerer chemischer Reaktionen eindeutig zu identifizieren, ohne daß eines der Markierungsreagenzien in signifikanter Weise die Wirksamkeit eines der anderen Markierungsreagenzien oder die an dem geträgerten &pgr;-Komplex des Substrats durchgeführte Chemie stört.

Bei einem spaltbaren stabilen &pgr;-Komplex handelt es sich um einen Komplex aus dem Substratliganden und dem Übergangsmetall, der lager- und verwendungsstabil ist und aus dem der Produktligand freigesetzt werden kann. Das ungesättigte Fragment (ein &pgr;-System) bleibt vorzugsweise unverändert. Faktoren, die die Wahl geeigneter spaltbarer Komplexe beeinflussen, sind dem Fachmann bekannt und u. a. beschrieben in "Comprehensive Organometallic Chemistry" Hrsg. Wilkinson G., Stone G. A. und Abel E. W., Pergamon Press, 1982, Oxford, Großbritannien.

Der Produktligand (ungesättigtes organisches Molekül mit modifizierten funktionellen Gruppen) läßt sich unter Erhalt des Produkts von dem Komplex unter Verwendung eines beliebigen wirksamen, die strukturelle Integrität des Produkts nicht zerstörenden Verfahrens abspalten. Zu den geeigneten Verfahren gehören die thermische, photochemische und oxidative Spaltung.

Der Substrat-Übergangsmetall-&pgr;-Komplex befindet sich auf der Oberfläche des Trägers oder ist über diesen so verteilt, daß er für die Bestandteile einer Reaktion, die an dem Substratliganden durchzuführen ist, zugänglich ist.

Man kann einen &pgr;-gebundenen Übergangsmetallkomplex mit einem austauschbaren Liganden vorformen und dann an einen geträgerten Liganden binden, so daß, über einen dem Fachmann allgemein bekannten einfachen Ligandenaustauschprozeß, ein geträgerter &pgr;-gebundener Übergangsmetallkomplex erhalten wird.

Ein Übergangsmetallkomplex mit austauschbaren Liganden läßt sich an einen geträgerten Liganden unter Erhalt eines geträgerten Übergangsmetallkomplexes mit austauschbaren Liganden binden, wobei diese Liganden dann gegen den Substratliganden (ungesättigtes organisches Molekül) mit einem ungesättigten Fragment (einem &pgr;-System) ausgetauscht werden können, wobei es sich hier um einen weiteren, dem Fachmann allgemein bekannten Ligandenaustauschprozeß handelt.

Man kann auch zunächst einen &pgr;-gebundenen Übergangsmetallkomplex mit einem funktionalisierten Verknüpfungsliganden bilden und danach mittels Refunktionalisierung des funktionalisierten Verknüpfungsliganden an einen Träger unter Erhalt eines geträgerten &pgr;-gebundenen Übergangsmetallkomplexes binden, indem beispielsweise ein Carboxy-funktionalisierter Verknüpfungsligand durch Ausbildung einer Amidbindung an einen Amino-funktionalisierten Träger gekoppelt wird.

Ein einen Liganden enthaltender geträgerter Übergangsmetallkomplex läßt sich chemisch so modifizieren, daß der Ligand in einen &pgr;-gebundenen Substratliganden eines &pgr;-gebundenen Übergangsmetallkomplexes umgewandelt wird, beispielsweise bei der Umwandlung geträgerter &sgr;-Carben-Cr(CO)4L-Komplexe in &pgr;-Aren-Cr(CO)2L-Komplexe geträgerter Arene (&sgr;-Komplex zu &pgr;-Komplex) mittels der Doetz-Reaktion.

Ein einen &pgr;-gebundenen Liganden enthaltender geträgerter Übergangsmetallkomplex läßt sich chemisch so modifizieren, daß der &pgr;-gebundene Ligand in einen &pgr;-gebundenen Substratliganden umgewandelt wird, beispielsweise bei der Umwandlung von [&eegr;5-Dienyl-Fe(CO)2L]+-Komplexen in &eegr;4-Dien-Fe(CO)2L-Komplexe (&pgr;-gebundener Komplex zu einem anderen &pgr;-gebundenen Komplex).

1. Dargestellt ist die Verbindung eines Übergangsmetall-Substrat-&pgr;-Bindungskomplexes mit einem Träger über Ligandenaustausch, ein nachfolgender, an dem Substratliganden ausgeführter Reaktionsschritt sowie die anschließende Freisetzung des Produktliganden aus dem Übergangsmetall-Polymer-Komplex.

Beispiele Photolyse von Diphenylphosphinopolystyrol mit dem Tricarbonyl(aren)-Chrom-Komplex

Nach 1stündigem Rühren von Diphenylphosphinopolystyroll (3 mmol g–1, 1,59 g, 4,77 mmol) in Tetrahydrofuran (THF) (350 ml) wurde Tricarbonyl[4-(p-methoxyphenyl)butan-2-on]chrom (1,65 g, 5,25 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bestrahlt (125W-Hg-Dampflampe von Phillips) und dann zur Umsetzung noch 1 Stunde im Dunklen stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mittels einer Kanüle in einen 1-1-Rundkolben überführt, und man ließ den Feststoff absetzen. Der Lösungsmittelüberstand wurde mittels einer Kanüle entfernt und der verbliebene Feststoff mit THF (2 × 100 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde danach im Vakuum unter Erhalt des Polymer-geträgerten Dicarbonyl[4-(p-methoxyphenyl)butan-2-on]chrom-Komplexes als braunes Pulver (2,3 g) getrocknet. &ngr;max (Nujol-Mull)/cm–1 2059(m), 1983(w) und 1933(s)

[•PPh2Cr(C≡O)5], 1870(s) und 1802(s) [•–PPh2Cr(C≡O)2Ar]2, 1710 (C=O); &dgr;p (202,4 MHz, CDCl3) 90 [•PPh2Cr(CO)2Ar, 40%], 56 [•–PPh2Cr(CO)5, 22%], 29 [•–P(O)Ph2, 11%), –5 (•PPh2, 27%).

Ketonreduktion

Der oben beschriebene Polymer-geträgerte Dicarbonyl[4-(p-methoxyphenyl)butan-2-on]chrom-Komplex (40% 3 mmol g–1 = 1,2 mmol g–1; 1 g , 1,2 mmol) wurde 1 Stunde in THF (80 ml) gerührt und danach auf 0°C abgekühlt. Lithiumaluminiumhydrid (0,137 g, 3,6 mmol) wurde in THF (10 ml) gelöst und die Lösung danach über eine Kanüle zu der Polymersuspension zugetropft. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen und inkubierte danach 16 Stunden unter Rühren. Anschließend wurde Essigester (10 ml) vorsichtig zugegeben, gefolgt von Wasser (10 ml), und das Gemisch zum Absetzen stehengelassen. Der flüssige Überstand wurde mit einer Kanüle entfernt und der verbliebene Feststoff mit THF (2 × 20 ml) sowie Diethylether (20 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde im Vakuum unter Erhalt des Polymer-geträgerten Dicarbonyl[4-(p-methoxyphenyl)butan-2-ol]-chrom-Komplexes als dunkelgelbes Pulver (0,930 g) getrocknet.

&ngr;max (Nujol-Mull)/cm–1 2060 (vw), 1929 (vw) [•PPh2Cr (C≡O)5], 1876(s) und 1814(s)

5[•PPh2Cr(C≡0)2Ar], vollkommenes Fehlen von Keton bei 1710; &dgr;p, (202, 4 MHz, CDCl3) 86

[•PPh2Cr (CO)2Ar, 24%], 54 [•–PPh2Cr(CO)5, Spur], 22 [•-P(O)Ph2, 21%), –21 (•–PPh2, 55%).

Dekomplexierung mit Pyridin

Mit dem oben isolierten Polymer-geträgerten Dicarbonyl[4-(p-methoxyphenyl)butan-2-ol]chrom-Komplex beladenes (24%) Diphenylphosphinopolystyrol (24% von 3 mmol g–1 = 0, 72 mmol g–1, 0, 500 g, 0, 36 mmol) wurde zu Pyridin (10 ml) gegeben, und das Gemisch wurde entgast und 2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß erhitzt, wobei sich das Gemisch leuchtend rot färbte. Man ließ das Gemisch abkühlen und den Feststoff sich absetzen. Der flüssige Überstand wurde über eine Kanüle entfernt und der verbliebene Feststoff nacheinander mit THF (2 × 20 ml) und Diethylether (20 ml) gewaschen. Die organischen Waschlösungen wurden im Vakuum eingeengt und mit Diethylether durch eine kurze Kieselgelsäule hindurch gewaschen. Der Ether wurde unter Zurücklassen von 4-(p-Methoxyphenyl)butan-2-ol als farbloses Öl abgedampft ( ≥ 95% Reinheit in der 1H-NMR-Spektroskopie; 60 mg, 0,33 mmol, 92%). &dgr;H(270 MHz, CDCl3) 7,14[2H, d, J8 Hz, CHC (OMe) CH] , 6,85 [2H, d, J8 Hz, CHC(R)CH], 3,83 (1H, m, CHOH), 3,81 (3H, s, OCH3), 2,66 [2H, m, CH2CH(OH)], 1,76 (3H, m, ArCH2 und OH), 1,24 [3H, d, J6 Hz, CH(OH)CH3].

Allgemeine Hinweise zu den Experimenten

Die Reaktionen unter Stickstoff wurden unter Verwendung von Standard-Vakuumlinientechniken durchgeführt. Diethylether wurde über Natriumdraht getrocknet und Tetrahydrofuran aus Natriumbenzophenonketyl destilliert. Wenn nicht anders angegeben, wurden die Reagenzien von kommerziellen Quellen bezogen. IR-Spektren wurden mit einem 1710-FTIR-Spektrometergerät von Perkin-Elmer erhalten. NMR-Spektren wurden bei Raumtemperatur mit Spektrometern von JEOL GSX 270 (270 MHz 1H) bzw. Bruker DRX 500(500,0 MHz 1H, 202,4 MHz 31P) aufgenommen. Die J-Werte sind in Hz angegeben.

Experimentelle Einzelheiten zum Chrom-Peptid-Linker - 2 Tricarbonyl(Fmoc-Phe-Obut)chrom(0) [2, 1]

Fmoc-Phe-OBut (2 g, 4,51 mmol), Hexacarbonylchrom(0) (1,04 g, 4,74 mmol), wasserfreier Dibutylether (40 cm3) und wasserfreies THF (10 cm3) wurden zusammengegeben, wonach das Gemisch gründlich von Sauerstoff befreit und 40 Std. unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt wurde. Die erhaltene rote Lösung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Mittels Säulenchromatographie (SiO2, Gradientenelution mit Hexan : Diethylether 2–100%) wurde die Reinigung des folgenden Produktgemischs durchgeführt:

  • i) (5% Diethylether): roter Feststoff Tricarbonyl(dibenzofulven)chrom(0) (225 mg, 0,72 mmol, 16%); Fp. 135°C Zers., [Gefunden: m/z (M) 314, 0037, für C17CrH10O3 benötigt: 314,0035]; &ngr;max(Et2O/cm–1 1969vs, 1904s (C≡O); &dgr;H(300 MHz)(CDCl3)5,39–5,53 (2H, m, CCH2), 5,92–6, 10 (4H, m, ArCr(CO)3), 7,25–7,68 (4H, m, Ar); m/z (FAB+) 314 (M, 65%), 286 (M-CO, 23%), 258 (M-2CO, 68%), 230 (M-3CO, 31%), 178 (M-Cr-3CO, 36%);
  • ii) (5–20% Diethylether): gelbes, nicht komplexiertes Fmoc-Phe-OBut (340 mg), 0,77 mmol, 17%);
  • iii)(100 Diethylether): Produktkomplex als kristalliner gelber Schaum (820 mg, 1,42 mmol, 31%); Fp. 82-84°C; [Gefunden: m/z (M–3CO) 495, 1519, für C28CrH29NO4 benötigt: 495,1502]; [&agr;]20 D + 16,9° (c = 1,0, DCM); &ngr;max (DCM/cm–1 1969vs, 1892vs (C≡O), 1723m [C(=O) OBut]; &dgr;H (360 MHz) (CDCl3) 1,46 (9H, s,OC(CH3)3), 2,6–2,9 (2H, m, CH2Ph), 4,18 (1H, m, OCHH), 4,33–4,44 (2 H, m, OCHH, OCH2CH), 4,58(1H, dd, J7, 11, NCHCO2), 4,92(1H, d, J6, NH), 5,09 (5H, m, H-2, H-3, H-4, H-5, H-6), 7,30-7,79 (8H, m, H-9, H-10, H-11, H-12, H-15, H-16, H-17, H-18); &dgr;C(1H) (90 MHz) (CDCl3) 28,1 (OC(CH3)3), 38,3 ([Cr]-PhCH2), 47,3 (C-7), 55,2 (NHCHCO2), 66,6 (CO2CH2) 83,5 (OC(CH3)3, 90,7, 92,9, 93,4, 93,4, 93,7 (C-2, C-3, C-4, C-5, C-6), 107,0 (C-1), 120,0, 120,1 (C-12, C-15), 124,9, 125,1, 127,2, 127,9, 127,9, 128,6 (C-9, C-10, C-11, C-16, C-17, C-18), 141,4 (C-13, C-14), 143,6, 143,8 (C-8, C-19), 155, 4 (NHCO2), 169,7 (NCHCO2), 232,7 (Cr(CO)3); m/z (FAB+)579 (m, 1,4%), 524 (M-2CO + H, 2,6%), 495(M-3CO, 33%), 439(M-3CO-CMe3 + H, 8%), 179 (Dibenzofulven+H, 30%), 147(PhCH2CHNH + H, 28%), 91 (PhCH2, 49%), 73(OCMe3, 100%).
Dicarbonyl(Fmoc-Phe-OBut)(Polymer-PPh2)chrom(0) [2, 2]

Zu einer Suspension von Polymer-gebundenem Triphenylphosphin (450 mg, 0,72 mmolP) in wasserfreiem THF (200 cm3) bei Umgebungstemperatur wurde Tricarbonyl(Fmoc-Phe-OBut)chrom(0) (500 mg, 0,86 mmol) gegeben. Das gelbe Gemisch wurde unter ständigem Aufrühren mit Stickstoff einer zeitweisen Bestrahlung (4 × 10 min) über einen Zeitraum von 48 Std. unterzogen. Die erhaltenen tiefrot gefärbten Kügelchen wurden filtriert, abwechselnd mit Aliquots von THF und Diethylether gründlich gewaschen und im Vakuum unter Erhalt des Produktharzes getrocknet (732 mg, 63 Massen-% Beladung, 0,69 mmol[Fmoc-Phe-OBut]g–1; &ngr;max(Nujol)/cm–l 2005vw, 1936vw [Polymer-PPh2Cr(C≡O)5, Polymer-(PPh2)2Cr(C≡O)4], 1874vs, 1828s [Polymer-PPh2Cr(C≡O)2(Ar)], 1718m [C(=O)OBut]; &dgr;P (202, 5 MHz) (D2O Capillary Lock) –3,3 (Polymer-PPh2, 12%), 27,4 [Polymer-P(O)Ph2, 17%], 58,0 [Polymer-PPh2Cr(CO)5, 2%], 78,4[Polymer-(PPh2)2Cr(CO)4, 4%], 93,2[Polymer-PPh2Cr(CO)2(Fmoc-Phe-OBut), 70%].

Dicarbonyl(H-Phe-OBut)(Polymer-PPh2)chrom(0) [2, 3]

Zu einer Suspension aus Dicarbonyl(Fmoc-Phe-OBut) (Polymer-PPh2)chrom(0)(250 mg, 0,17 mmol[Fmoc-Phe-OBut)in wasserfreiem DCM (8 cm3) bei Umgebungstemperatur wurde Piperidin (2 cm3) gegeben. Nach 20minütigem ständigen Aufrühren mit Stickstoff wurden die Kügelchen filtriert und abwechselnd mit Aliquots von DCM und Diethylether gewaschen. Dieser Vorgang wurde wiederholt: 10minütige Resuspension in 20% Piperidin/DCM (10 cm3), Filtration und Waschen wie zuvor ergaben rotgefärbte Kügelchen des Produktharzes, die unmittelbar daran anschließend im nächsten Kopplungsschritt eingesetzt wurden;

&ngr;max(Nujol)/cm–1 1883vs, 1832s [Cr(C≡O)2], 1720m [C(=O)OBut].

Dicarbonyl(Fmoc-Val-Phe-OBut)(Polymer-PPh2)chrom(0) [2, 4]

Eine Lösung aus Diisopropylethylamin (0,152 cm3, 0,87 mmol) und Fmoc-Val-OH (148 mg, 0,44 mmol) in wasserfreiem DCM (2 cm3) wurde zu einer Suspension aus Dicarbonyl(H-Phe-OBut)(Polymer-PPh2)chrom(0) in wasserfreiem DCM (2 cm3) bei Umgebungstemperatur gegeben.

Danach wurde unmittelbar PyBop (227 mg, 0,44 mmol) zugegeben und das Gemisch unter ständigem Aufrühren mit Stickstoff 6 Std. stehengelassen. Die entstandenen rotgefärbten Kügelchen wurden filtriert, abwechselnd mit Aliquots von DCM, Methanol und Diethylether gründlich gewaschen und im Vakuum unter Erhalt des Produktharzes getrocknet (265 mg, 0,61 mmol[Fmoc-Val-Phe-OBut] g–1); &ngr;max(Nujol)/cm–1 1883vs, 1832s [Cr (C≡O)2], 1724m [C(=O)OBut], 1680m [CH(C=O)N]; &dgr;P(145, 8 MHz)(D2O Capillary Lock) –4,8(Polymer-PPh2, 8%), 26,2 [Polymer-P(O)Ph2, 20%], 57,8 [Polymer-PPh2Cr(CO)5, 3%], 75,1 [Polymer-(PPh2)2Cr(CO)4, 6%], 91,8 [Polymer-PPh2Cr(CO)2(Fmoc-Val-Phe-OBut), 63%].

Fmoc-Val-Phe-OBut

Dicarbonyl(Fmoc-Val-Phe-OBut)(Polymer-PPh2)chrom(0)(100 mg, 0,065 mmol[Fmoc-Val-Phe-OBut]) wurde in DCM (15 cm3) in einem mit einem Kondensator und einem CaCl2-Trockenrohr ausgestatteten 25-cm3-Rundkolben suspendiert und bei Umgebungstemperatur an der Luft unter Weißlicht (100 W) 48 Std. gerührt. Die entstandene braune Suspension wurde über Celite filtriert und der polymere Rückstand mit DCM gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und im Vakuum unter Erhalt des farblosen Dipeptids eingeengt (36 mg, 0,065 mmol, 99%); &ngr;max (neat)/cm–1 1732vs [C(=O)OBut], 1692vs[C(=O)N], 1657vs [OC(=O)N]; &dgr;H (360 MHz)(CDCl3) 0,94 (6H, m, CH(CH3)2), 1,39 (9H, s, C(CH3)3), 2,10 (1H, q, J7, CH(CH3)2), 3, 08 (2H, d, J6, ArCH2), 4, 06 (1H, m, Val &agr;H) , 4,23(1H, dd, J7, 7, OCHH, OCHH oder OCH2CH), 4,33(1H, dd, J7, 7, OCHH, OCHH oder OCH2CH), 4,46(1H, dd, J7, 10, OCHH, OCHH oder OCH2CH), 4,78 (1H, m, Phe &agr;H), 5,51(1H, d, J9, NH), 6,43 (1H, d, J8, NH), 7,14–7,78(13H, m, Ar); &dgr;c(90 MHz)(CDCl3) 17,9, 19,2(CH(CH3)2), 28,0 (C(CH3)3), 31,4 (CH(CH3)2), 38,2 (PhCH2), 47,2(C-7), 53,7(Phe &agr;C), 60,3(Val &agr;C), 67,1 (CO2CH2), 82,5 (C(CH3)3), 120,0 (C-12, C-15), 125,2, 125,2, 127,1, 127,1, 127,8, 128,5, 129,5 (C-9, C-10, C-11, C-16, C-17, C-18, C-2, C-3, C-4, C-5, C-6), 136,0 (C-1), 141,4 (C-13, C-14), 143,9 (C-8, C-19), 156,4 (NCOO), 170,3, 170,8 (Val CO, Phe CO).

Experimentelle Einzelheiten zum Kobalt-Linker 3 (A) Indirektes Verfahren – (Zunächst Bildung des Komplexes aus ungesättigtem organischem Molekül und Übergangsmetall, dann Bindung an den Träger) Polymer-(PPh2)n(CO)6_nCo2(5-hexin-1-ol) [3, Schema 1, 1]

Polymer-gebundenes Triphenylphosphin (1 g, 1,6 mmolP) wurde bei Umgebungstemperatur in wasserfreiem THF (10 cm3) suspendiert und dann mit einer Lösung von Hexacarbonyl(5-hexin-1-ol)kobalt(0) (1,2 g, 3,2 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 4 Std. unter ständigem Aufrühren mit Stickstoff bei 50°C erhitzt. Die entstandenen tief purpurfarbenen Kügelchen wurden filtriert, abwechselnd mit Aliquots von THF und Diethylether gewaschen, bis das Filtrat farblos wurde, und im Vakuum unter Erhalt des Produktharzes getrocknet (1,52 g, 0,94 ± 0,02 mmol [5-Hexin-1-ol]g–1); &ngr;max(Nujol)/cm–1 2055s, 1998vs, 1979ssh, 1950s (C≡O); &dgr;P (145,8 MHz)(D2O Capillary Lock) 25,6[Polymer-P(O)Ph2, 20%], 55,5 [Polymer-PPh2)nCo2(CO)6_n(5-hexin-1-ol), 80%].

(a) Veresterung Polymer-(PPh2)n(CO)6_nCo2(5-hexin-1-ylacetat) [3, Schema 1, 2]

Polymer-(PPh2)n(CO)6_nCo2(5-hexin-1-ol)[300 mg, 0,28 mmol(5-Hexin-1-ol)] wurde bei Umgebungstemperatur in wasserfreiem THF (10 cm3) unter ständigem Aufrühren mit Stickstoff suspendiert. Danach wurden nacheinander Triethylamin (2,5 cm3) und Essigsäureanhydrid (1,5 cm3) zugegeben. Nach 20 Std. bei Umgebungstemperatur wurden die entstandenen tief purpurfarbenen Kügelchen filtriert, abwechselnd mit Aliquots von THF und Diethylether gründlich gewaschen und im Vakuum unter Erhalt des Produktharzes getrocknet (325 mg, 0,87 ± 0,02 mmol[5-Hexin-1-ylacetat]g–1); &ngr;max(Nujol)/cm–1 2055s, 1994vs, 1981ssh, 1950s(C≡O); 1734m [O(C=O)CH3]; &dgr;P (145,8 MHz)(D2O Capillary Lock) 24,7[Polymer-P(O)Ph2, 24%], 54,3 [Polymer-PPh2)nCo2(CO)6_n(5-hexin-1-ylacetat), 76%].

5-Hexin-1-ylacetat

Polymer-(PPh2)n(CO)6_nCo2(5-hexin-1-ylacetat) (120 mg, 0,104 mmol[5-Hexin-1-ylacetat]) wurde in DCM (15 cm3) in einem mit einem Kondensator und CaCl2-Trockenrohr ausgestatteten 25-cm3-Rundkolben suspendiert und bei Umgebungstemperatur an der Luft unter Weißlicht (100 W) 72 Std. suspendiert. Die entstandene braune Suspension wurde über Celite filtriert und der polymere Rückstand mit DCM gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und im Vakuum unter Erhalt des öligen farblosen Produkts getrocknet (12 mg, 0,09 mmol, 61%); &ngr;max(neat)/cm–1 3683, 2931, 2359, 2249, 1732, 1367, 1242, 909, 650; &dgr;H (400 MHz) (CDCl3) 1, 50-1,73 (4H, m, CH2CH2CH2O), 1,90 (1H, t, J3 , HCCCH2), 1,98(3H, s, COCH3, 2,17(2H, td, J3, 7, HCCCH2), 4,02 (2H, t, J7, CH2O); &dgr;c{1H}(90 MHz)(CDCl3) 18,1 (CCCH2), 21,0(COCH3), 25,0(CH2CH2OCO), 27,7(CCCH2CH2), 64,0 (CH2OCO), 68,8(HCCCH2), 83,9(HCCCH2), 171,2(CO).

(b) Oxidation Polymer-(PPh2)n(CO)6_nCo2(5-hexin-1-al) [3, Schema 2, 3]

Polymer-(PPh2)n(CO)6_nCo2(5-hexin-1-o1) (500 mg, 0,47 mmol[5-Hexin-1-ol]) wurde bei Umgebungstemperatur in wasserfreiem DCM (5 cm3) unter ständigem Aufrühren mit Stickstoff suspendiert. Danach wurden nacheinander Dimethylsulfoxid (3 cm3) und Triethylamin (515 mg, 0,71 cm3, 5,1 mmol) sowie anschließend eine Lösung aus einem Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex (405 mg, 2,55 mmol) in Dimethylsulfoxid (2 cm3) zugegeben. Nach 7 Std. bei Umgebungstemperatur wurden die entstandenen tief purpurfarbenen Kügelchen filtriert, abwechselnd mit Aliquots von Dimethylsulfoxid, DCM und Diethylether gründlich gewaschen und im Vakuum unter Erhalt des Produktharzes getrocknet (495 mg, 0,85 mmol[5-Hexin-1-al]g–1); &ngr;max(Nujol)/cm–1 2056s, 1996vs, 1980ssh, 1951s (C≡O), 1723m (CHO); &dgr;P(145,8 MHz)(D2O Capillary Lock) 24,6[Polymer-P(O)Ph2, 30%], 54,1 [Polymer-PPh2)nCo2(CO)6_n(5-hexin-1-al), 70%].

5-Hexin-1-al

Die Dekomplexierung des Alkinylaldehyds wurde mit einer gleichen Vorgehensweise wie der für den Alkinylester oben beschriebenen durchgeführt. Vorsichtiges Verdampfen des Filtrats sowie der Waschlösungen ergab das farblose flüchtige Produkt (6 mg, 0,06 mmol, 18%); &ngr;max(neat)/cm–1 3688, 3310, 2929, 2246, 1723, 1682, 1931, 1265, 643; &dgr;H (360 MHz)(CDCl3) 1,5–1,7 (2 H, m, CH2CH2CHO), 1,92 (1H, t, J3, HCCCH2), 2,21 (2H, dt, J3, 7, HCCCH2), 2,55 (2H, dt, J1, 7, CH2CHO), 9,81 (1H, t, J1, CHO); &dgr;c{1H}(90 MHz)(CDCl3), 17,8, 20,8(CCCH2CH2), 42,6(CH2CHO), 69,4 (HCCCH2), 79,8 (HCCCH2), 201,8 (CHO).

(B) Direktes Verfahren (Mit bereits am Träger gebundenem Übergangsmetall komplexiertes ungesättigtes organisches Molekül) Polymer- (PPh2)nCo2(CO)8_n [Fig. 3, Schema 3, 4]

Polymer-gebundenes Triphenylphosphin (2 g, 3,2 mmolP) wurde bei Umgebungstemperatur in wasserfreiem THF (10 cm3) suspendiert und mit Octacarbonyldikobalt(0) (2,2 g, 6,4 mmol) versetzt. Nach 1,5 Std. unter ständigem Aufrühren mit Stickstoff wurde das Gemisch filtriert und abwechselnd mit Aliquots von THF und Diethylether gewaschen, bis das Filtrat farblos wurde. Nachfolgende Suspension in Chloroform gestattete die Trennung durch Abdekantieren einer kleinen Menge an anorganischem Material von den tief purpurfarbenen Kügelchen, die dann im Vakuum unter Erhalt des Produktkomplexes getrocknet wurden (2,37 g, 0,91 ± 0,06 mmol[Co2(CO)x]g–1); &ngr; max(Nujol)/cm–1 2074w, 2012msh, 1995s, 1985msh, 1955w, 1880vs; &dgr;P (145,8 MHz)(D2O Capillary Lock) 32[Polymer-P(O)Ph2, 25%], 62[Polymer-PPh2)nCo2(CO)8–n, 75%].

Polymer-(PPh2)n(CO)6_nCo2(5-hexin-1-ol) [3, Schema 1, 1]

Zu einer Suspension von Polymer-(PPh2)n(CO)8_nCo2 (400 mg, 0,36 mmol[Co2(CO)x]) in wasserfreiem Dioxan (10 cm3) wurde 5-Hexin-1-o1 (254 mg, 0,29 cm3, 2,6 mmol) gegeben. Nach 2stündigem ständigem Aufrühren mit Stickstoff bei 70°C wurden die tief purpurfarbenen Kügelchen filtriert, abwechselnd mit Aliquots von THF und Diethylether gründlich gewaschen und im Vakuum unter Erhalt des Produktkomplexes getrocknet (408 mg, 0,43 ± 0,09 mmol[5-Hexin-1-ol]g–1); &ngr;max(Nujol)/cm–1 2055w, 2009s, 1967ssh, 1948vs, 1930ssh; &dgr;P (145,8 MHz)(D2O Capillary Lock) –5 (Polymer-PPh2, 20%), 25 [Polymer-P(O)Ph2, 50%], 55[Polymer-PPh2)nCo2(CO)8-n, 30%].

Die Vorgehensweisen für die Acetylierung und Dekomplexierung des Alkinyl-Produktesters waren die gleichen wie die beim indirekten Verfahren durchgeführten Vorgehensweisen.


Anspruch[de]
  1. Verwendung eines Übergangsmetallkomplexes als spurloser Linker zwischen einem Träger und einem ungesättigten organischen Molekül durch Ausbildung einer &pgr;-Komplex-Bindung zwischen dem Übergangsmetall und dem ungesättigten organischen Molekül sowie Binden des Übergangsmetalls an den Träger vor, während oder nach Ausbildung der &pgr;-Komplex-Bindung.
  2. Spurloses Linkersystem, das einen an einen Träger gebundenen Übergangsmetallkomplex, der eine &pgr;-Komplex-Bindung mit einem ungesättigten organischen Molekül eingehen kann, umfaßt.
  3. Spurloses Linkersystem, das einen an einen Träger gebundenen Übergangsmetallkomplex sowie ein an das Übergangsmetall über eine &pgr;-Komplex-Bindung gebundenes ungesättigtes organisches Molekül umfaßt.
  4. Verfahren der Bindung eines ungesättigten organischen Moleküls an einen Träger über einen spurlosen Übergangsmetallkomplex-Linker, wobei das Verfahren einen der folgenden alternativen ersten Schritte umfaßt:

    (1) Verbinden des Übergangsmetallkomplexes, an dem das ungesättigte organische Substratmolekül über eine &pgr;-Komplex-Bindung gebunden ist, mit dem Träger, wobei der Übergangsmetallkomplex oder der Träger bzw. beide eine zur Bildung einer Bindung, eines Linkers oder einer Wechselwirkung zwischen dem Übergangsmetallkomplex und dem Träger fähige Gruppe aufweist bzw. aufweisen;

    (2) Verbinden des ungesättigten organischen Substratmoleküls mit dem Übergangsmetallkomplex, der an den Träger gebunden ist, indem ein &pgr;-Komplex zwischen dem geträgerten Übergangsmetall und dem ungesättigten organischen Substrat gebildet wird; oder

    (3) Umwandeln eines organischen Moleküls, das an das Übergangsmetall, das an den Träger gebunden ist, über eine &sgr;- oder eine &pgr;-Bindung gebunden ist, um einen &pgr;-Komplex zwischen dem geträgerten Übergangsmetall und dem ungesättigten organischen Substratmolekül zu bilden.
  5. Verfahren zur Durchführung einer chemischen Modifikation an einem ungesättigten organischen Molekül, bei dem:

    (A) das ungesättigte organische Molekül über einen spurlosen Übergangsmetallkomplex-Linker an einen festen Träger gebunden wird;

    (B) wenigstens eine chemische Modifikation an dem ungesättigten organischen Molekül durchgeführt wird; und

    (C) das ungesättigte organische Molekül von dem spurlosen Übergangsmetallkomplex-Linker freigesetzt wird.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei es sich bei der chemischen Modifikation um eine entweder mittels kombinatorischer Chemie oder Mehrfach-Parallelsynthese durchgeführte chemische Synthese handelt.
  7. Verfahren zur Markierung eines Trägers im Rahmen einer chemischen Synthese, bei dem für jeden Reaktionsschritt, der markiert werden soll, ein einen an dem Träger gebundenen austauschbaren Liganden enthaltender Übergangsmetallkomplex mit einem Markierungsliganden, der für die jeweils durchgeführte Reaktion spezifisch ist, in Kontakt gebracht wird.
  8. Verfahren zur Markierung eines Trägers im Rahmen einer chemischen Synthese, bei dem für jeden Reaktionsschritt, der markiert werden soll, ein Übergangsmetallkomplex mit einer reaktiven Gruppe, die eine analysierbare Modifikation auf einem der Liganden des Übergangsmetallkomplexes herbeiführen kann, die für die jeweils durchgeführte Reaktion spezifisch ist, in Kontakt gebracht wird.
Es folgen 4 Blatt Zeichnungen






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