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Dokumentenidentifikation DE69233124T2 19.02.2004
EP-Veröffentlichungsnummer 0000612242
Titel VERWENDUNG VON REINEM FLUOXETIN-S(+)-ISOMER FÜR DIE HERSTELLUNG EINES MEDIKEMENTS GEGEN MIGRÄNE
Anmelder Sepracor Inc., Marlborough, Mass., US
Erfinder YOUNG, James W., Still River, US;
BARBERICH, Timothy J., Concord, US
Vertreter Patentanwälte HANSMANN-KLICKOW-HANSMANN, 22767 Hamburg
DE-Aktenzeichen 69233124
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IT, LI, LU, MC, NL, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 05.02.1992
EP-Aktenzeichen 929065456
WO-Anmeldetag 05.02.1992
PCT-Aktenzeichen PCT/US92/00888
WO-Veröffentlichungsnummer 0093009769
WO-Veröffentlichungsdatum 27.05.1993
EP-Offenlegungsdatum 31.08.1994
EP date of grant 09.07.2003
Veröffentlichungstag im Patentblatt 19.02.2004
IPC-Hauptklasse A61K 31/13
IPC-Nebenklasse A61K 31/135   A61P 25/06   

Beschreibung[de]
1. Hintergrund der Erfindung

Diese Erfindung betrifft eine neue Stoffzusammensetzung, die als Serotoninaufnahmehemmer starke Antidepressivum-Aktivität besitzt und dabei die üblichen schädlichen Faktoren, unerwünschten Wirkungen und nachteiligen toxischen oder psychologischen Wirkungen, die mit solchen Mitteln verbunden sind, vermeidet. Ebenfalls offenbart werden Verfahren zur Verwendung dieser Zusammensetzung bei der Behandlung von Depression unter Vermeidung der üblichen schädlichen Faktoren, unerwünschten Wirkungen und Nebenwirkungen, die mit solchen Mitteln verbunden sind.

Die Erfindung betrifft weiter eine neue Stoffzusammensetzung enthaltend optisch reines S(+)-Fluoxetin, das Wirksamkeit als Schlankmacher aufweist, während es die üblichen schädlichen Faktoren, unerwünschten Wirkungen und nachteiligen toxischen oder psychologischen Wirkungen, die mit der razemischen Mi- schung von Fluoxetin verbunden sind, vermeidet. Diese Zusammensetzungen besitzen darüber hinaus starke Wirksamkeit bei der Behandlung von Migräne-Kopfschmerzen, während die üblichen schädlichen Faktoren, unerwünschten Wirkungen und nachteiligen toxischen oder psychologischen Wirkungen, die mit der razemischen Mischung von Fluoxetin verbunden sind, vermieden werden. Ebenfalls offenbart werden Verfahren zur Verwendung dieser Stoffzusammensetzungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Migräne-Kopfschmerzen bei einem Menschen durch Verabreichung von reinem S(+)-Fluoxetin. Diese Verfahren vermeiden auch die üblichen schädlichen Faktoren, unerwünschten Wirkungen und nachteiligen toxischen oder psychologischen Wirkungen, die mit der razemischen Mischung von Fluoxetin verbunden sind.

Die aktive Verbindung dieser Zusammensetzung und dieses Verfahrens ist ein optisches Isomer der Verbindung Fluoxetin, die in den US-Patenten Nr. 4,018,895 und 4,194,009 an Molloy et al. beschrieben wurde. Chemisch handelt es sich bei diesem Isomer um (+)N-Methyl-3-phenyl-3-[(&agr;,&agr;,&agr;-trifluor-p-tolyl)oxy]-propylamin, hier im folgenden als S(+)-Fluoxetin bezeichnet.

Viele organische Verbindungen existieren in optisch aktiven Formen, d. h., sie besitzen die Fähigkeit, die Ebene von linear polarisiertem Licht zu drehen. Bei der Beschreibung einer optisch aktiven Verbindung werden die Präfixe D und L oder R und S verwendet, um die absolute Konfiguration des Moleküls über sein/seine chirales/chiralen Zentrum/Zentren anzugeben. Die Präfixe (+) und (-) oder d und 1 werden eingesetzt, um das Vorzeichen der Drehung von linear polarisiertem Licht durch die Verbindung anzugeben, wobei (-) oder 1 bedeuten, daß die Verbindung linksdrehend ist. Eine Verbindung mit dem Präfix (+) oder d ist rechtsdrehend. Bei einer gegebenen chemischen Struktur sind diese Verbindungen, Stereoisomere genannt, identisch, abgesehen davon, daß sie Spiegelbilder voneinander sind. Ein bestimmtes Stereoisomer kann auch als Enantiomer bezeichnet werden, und eine Mischung solcher Isomere wird oftmals eine enantiomere oder razemische Mischung genannt.

Stereochemische Reinheit ist von Bedeutung auf dem Gebiet der Pharmazeutika, wo 12 der 20 meistverschriebenen Arzneimittel Chiralität zeigen. Ein typisches Beispiel stellt die L-Form von Propranolol dar, von der bekannt ist, daß sie 100mal wirksamer ist als das D-Enantiomer.

Darüber hinaus ist optische Reinheit wichtig, da bestimmte Isomere tatsächlich schädlich und nicht einfach nur inaktiv sind. Beispielsweise war das D-Enantiomer von Thalidomid, verschrieben zur Kontrolle der morgendlichen Übelkeit während der Schwangerschaft, ein sicheres und wirksames Sedativum. Sein L-Thalidomid-Gegenstück erwies sich jedoch als wirksames Teratogen.

Fluoxetin (Prozac®), das Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, ist nur als razemische Mischung erhältlich. Das heißt, es ist eine Mischung von optischen Isomeren, die als Enantiomere bezeichnet werden.

Die razemische Mischung von Fluoxetin, weist, zusätzlich zu ihrer Verwendung als Antidepressivum, ein breites Spektrum von gegenwärtigen und potentiellen Wirksamkeiten auf, einschließlich:

  • – Behandlung von Diabetes (EPA 88303930.7)
  • – Unterstützung bei der Gewichtsminderung – d. h. Appetithemmung (U. S.-Patent Nr. 4,895,845)
  • – Behandlung von Alkoholmißbrauch (U. S.-Patent Nr. 4,777,173)
  • – Analgesie – Kontrolle von Schmerzen ,(U.S.-Patente Nr. 4, 698, 342 und 4, 594, 358 )
  • – Behandlung von Atherosklerose (U. S.-Patent Nr. 4,444,778)
  • – Verbesserung des Gedächtnisses (U. S.-Patent Nr. 4, 647, 591)
  • – Behandlung von Angst (U. S.-Patent Nr. 4,590,213)
  • – Behandlung von Hypertonie (U. S.-Patent Nr. 4,329,356)
  • – Behandlung von Chorea Huntington und Schizophrenie (Scrip's New Product Review No. 7, "Fluoxetine", PJB Publications Ltd., 1986)

Während die vorgenannten Patente von Molloy et al., neben zu der oben beschriebenen europäischen Patentanmeldung und den U. S.-Patenten, erkennen, daß Verbindungen wie Fluoxetin optisch aktive Formen aufweisen, wird kein Beispiel einer optisch aktiven Form angegeben. Darüber hinaus ist in Untersuchungen, die im Stand der Technik vorliegen, geschlossen worden, daß die Fluoxetin-Enantiomere gleich wirksam sind und daß es keinen Vorteil bei der Verwendung von dem reinen S-Enantiomer gibt. Siehe Robertson et al., J. Med. Chem., 31: 1412–1417 (1988). Es ist jedoch nunmehr gefunden worden, daß es in der Tat unvorhergesehene Vorteile bei der Verwendung des reinen S-Enantiomers von Fluoxetin gibt.

Verschiedene Forscher haben eine begrenzte Menge von pharmakologischen Daten über die Enantiomere von Fluoxetin präsentiert. Siehe Fuller et al., Pharm. Biochem. Behav. Bd. 24, S. 281–284 (1986); Robertson et al., J. Med. Chem., Bd. 31, S. 1412–1417 (1988) ; Wong et al., Drug Devel . Res . Bd. 6, S . 397– 403 (1985); Wong et al., Pharm. Biochem. Behav , Bd. 31, S. 475–479 (1988). Diese Angaben sind eingeschränkt durch die fehlende Bereitstellung einer vollständigen Dosis-Wirkungsoder pharmakokinetischen Analyse, wodurch sich lediglich qualitative Eindrücke über bestimmte Dinge ergeben.

Die primäre Verwendung von Fluoxetin besteht in der Behandlung von Depression, die zusammen mit Manie unter die Überschrift affektive Störungen fällt. Manie und Depression sind durch Stimmungsschwankungen als primäres Symptom gekennzeichnet. Jedes dieser Stimmungsextreme kann von einer Psychose mit Denkstörungen und wahnhaften Wahrnehmungen begleitet sein. Psychose kann als sekundäres Symptom einen Stimmungswechsel aufweisen, und es ist diese Überschneidung mit Depression, die zu vielerlei Konfusion bei der Diagnose führt. Schwere Stimmungsänderungen ohne Psychose treten häufig bei Depression auf und werden häufig von Angst begleitet. Depression ist gekennzeichnet durch Gefühle intensiver Traurigkeit oder pessimistischer Befürchtungen, körperliche Unruhe, Selbst-Mißbilligung, körperliche Veränderungen (einschließlich Insomnie, Anorexie und Verlust des Antriebs, Enthusiasmus und der Libido) und geistige Verlangsamung. Unter den mehr gebräuchlichen Behandlungen von Depression sind die Verabreichung eines trizyklischen antidepressiven Mittels.

Fluoxetin gehört nicht zur Klasse von Arzneimitteln, die als trizyklische antidepressive Mittel bekannt sind. Es wird angenommen, daß seine antidepressive Wirkung auf seiner hoch spezifischen Hemmung der Serotoninaufnahme in serotonergen Neuronen und Blutplättchen im Gehirn beruht. Es ist chemisch auch nicht mit tetrazyklischen oder anderen verfügbaren antidepressiven Mitteln verwandt.

Fluoxetin kann auch unterstützend bei der Gewichtsabnahme verwendet werden, wie im U. S.-Patent Nr. 4,895,845 offenbart. Die Ursache von übermäßigem Körpergewicht und/oder Fettleibigkeit sind komplex; Ein gemeinsamer Nenner bei der Ernährungsweise übergewichtiger Personen ist eine Kalorienaufnahme, die den Verbrauch des Körpers dieser Person übersteigt. Eine Methode zur Behandlung einer übergewichtigen und/oder fettleibigen Person besteht darin, die Kalorienaufnahme dieser Person zu begrenzen, in Kombination mit einem Bewegungsprogramm. Diese Methode kann in ihrer Effektivität eingeschränkt sein, weil viele übergewichtige oder fettleibige Personen Ess- und Aktivitätsmuster entwickelt haben, die der Erreichung einer Gewichtsreduzierung entgegenstehen. Eine andere Methode zur Behandlung übergewichtiger oder fettleibiger Personen besteht in der Verabreichung appetitzügelnder Arzneimittel in Verbindung mit einem Gewichtsreduktionsprogramm. Der Nachteil dieser Methode besteht darin, daß viele appetitzügelnde Arzneimittel unerwünschte oder nachteilige Wirkungen hervorrufen, die, ihren Nutzen einschränken, wie lange Wirkungsdauer mit der Folge schwerer Appetithemmung.

Es ist auch vorgeschlagen worden, daß Fluoxetin zur Behandlung von Migräne-Kopfschmerzen verwendet werden könnte, die eine paroxysmale Funktionsstörung sind, die durch wiederkehrende Anfälle jener Kopfschmerzen, mit oder ohne damit verbundene visuelle und gastrointestinale Störungen, gekennzeichnet ist. Die Ursache ist unbekannt, aber Hinweise legen eine genetisch bedingte funktionelle Störung des Hirnkreislaufs nahe. Prodromale Symptome können auf intracerebrale Vasokonstriktionen zurückzuführen sein, und die Kopfschmerzen auf Erweiterung der, Kopfhautarterien. Migräne kann in jedem Alter auftreten, üblicherweise jedoch bei Menschen zwischen 10 und 30, öfter bei Frauen als bei Männern. Migräne-Kopfschmerzen kann eine kurze Depressionsphase, Reizbarkeit, Ruhelosigkeit oder Anorexie, und bei einigen Patienten können szintillierende Skotome, Gesichtsfelddefekte, Paresthesie oder (selten) Hemiparese voran- gehen. Die Symptome können verschwinden, kurz bevor der Kopfschmerz auftritt oder können mit ihm verschmelzen. Der Schmerz ist entweder unilateral oder generalisiert. Die Symptome folgen üblicherweise einem Muster bei jedem Patienten, mit der Ausnahme, daß unilaterale Kopfschmerzen nicht immer auf derselben Seite auftreten. Der Patient kann tägliche Attacken oder nur eine in mehreren Monaten erleben.

Darüber hinaus ist auch vorgeschlagen worden, Fluoxetin könnte zur Behandlung von Schmerzen, insbesondere chronischen Schmerzen, verwendet werden. Schmerz ist ein komplexes. subjektives Phänomen, das einen Sinneseindruck, der wirklichen oder potentiellen Gewebeschaden anzeigt und die affektive Antwort, diedies hervorruft, umfaßt. Schmerz kann in akuten oder chronischen Schmerz eingeteilt werden. Akuter Schmerz ist ein wichtiges biologisches Signal für die Möglichkeit oder das Maß einer Verletzung. Es ist in der Regel kurzlebig und ist mit Hyperaktivität des sympatischen Nervensystems verbunden, z. B.-Tachykardie, erhöhter Respirationsrate und erhöhtem Blutdruck, Diaphorese und Pupillenerweiterung. Der begleitende Affekt ist Angst. Die Behandlung beinhaltet die Beseitigung der zugrundeliegenden Ursache, sofern möglich, und die Verwendung angalge- tischer Arzneimittel. Chronische Schmerzen sind definiert als Schmerzen, die länger als sechs Monate anhalten. Schmerzen dieser Dauer verlieren ihre adaptive biologische Rolle. Vegetative Signale entwickeln sich fortschreitend, z. B. Mattigkeit, Schlafstörung, verminderter Appetit, Verlust des Geschmacks für Nahrungsmittel, Gewichtsverlust, verminderte Libido und Verstopfung. Eine gedrückte Gefühlslage herrscht vor. Bei vielen Patienten können organische Krankheiten das Ausmaß des Schmerzes nur ungenügend erklären oder sind sogar gänzlich abwesend. Bei diesen Patienten, wie auch bei vielen mit organischen Krankheiten, werden die psychologischen Faktoren zur primären Einflußgröße der Beeinträchtigung. Die Therapie ist oftmals schwierig und eine Prognostizierung zurückhaltend.

Darüber hinaus ist postuliert worden, daß Fluoxetin bei der Behandlung von Zwangsneurosen wirksam ist. Es handelt sich hier um eine neurotische Funktionsstörung, die von der Anwesenheit immer wiederkehrender Ideen und Fantasien (Obsessionen) und sich wiederholenden Impulsen oder Handlungen (Zwängen) gekennzeichnet ist, die der Patient als krankhaft wahrnimmt und gegenüber denen er einen starken inneren Widerstand empfindet. Angst ist ein zentrales Merkmal, aber im Gegensatzzu den Phobien (wo der Patient angesichts äußerer Gefahren, denen er sich als passives Opfer ausgeliefert sieht, ängstlich ist) tritt die Angst als Antwort auf intern entstandene Gedanken und Triebe auf, von denen der Patient fürchtet, er könne sie aktiv ausleben, obwohl er dies nicht wünscht. Zwangsneurose-Patienten bilden weniger als 5% von denen mit neurotischen Störungen und etwa 0,05% der Gesamtbevölkerung. Die Neurose betrifft Männer und Frauen gleichermaßen und wird eher bei Individuen aus höheren sozioökonomischen Schichten und mit höhe- rer Intelligenz gefunden.

Es ist gezeigt worden, daß Fluoxetin bestimmte Vorteile gegenüber anderen antidepressiven Arzneimitteln aufweist. Es ist angenommen worden, daß ein Antagonismus zu muskarinischen, histaminergen und &agr;1-adrenergen Rezeptoren mit verschiedenen anticholinergen und kardiovaskulären Wirkungen klassischer trizyklischer antidepressiver Arzneimittel verbunden ist. Fluoxetin bindet an diese und andere Membranrezeptoren aus Hirngewebe viel weniger stark als diese trizyklischen Antidepressiva. Daher ergibt Fluoxetin weniger anticholinerge Nebenwirkungen wie unscharfe Sicht, trockener Mund, Verstopfung und Harnretention. Es kommt auch weniger zur Herabsetzung des Blutdrucks, Tachykardie und Arrhythmien.

Während Fluoxetin bestimmte Vorteil aufweist, hat es auch Nachteile. Unter diesen Nachteilen befinden sich Nebenwirkungen, die unerwünschte Wirkungen und nachteilige toxische oder psychologische Wirkungen einschließen. Die am meisten berichtete Nebenwirkung, die mit razemischem Fluoxetin verbunden ist, sind Kopfschmerzen, Nervosität, Angst und Insomnie. Diese werden bei 10% bis 15% der Patienten, die mit Fluoxetin behandelt wurden, beobachtet. Diese Symptome führten zur Unterbrechung der Arzneimittelgabe bei 5% der mit dem Arzneimittel behandelten Patienten. Es ist auch bekannt, daß bei einigen Patienten die Verwendung von Fluoxetin mit schweren Angstzuständen, die zu starken gewalttätigen Selbstmordgedanken und, Selbstverstümmelung führen, verbunden ist. Teicher et al., Am. J. Psychiatry 147(2): 207–210 (1990). Bei anderen Patienten folgt manisches Verhalten auf Behandlung mit Fluoxetin. Andere Nebenwirkungen, die mit Fluoxetin verbunden sind, beinhalten Übelkeit, Nervosität, Tremor, Müdigkeit, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Verstopfung, übermäßiges Schwitzen, Infektionen der oberen Atemwege, grippeähnliches Syndrom, Diarrhoe und Benommenheit.

Ein anderer Nachteil von razemischem Fluoxetin ist seine lange Halbwertszeit und die gleichzeitige Verzögerung im Einsetzen der Wirkung. Die Halbwertszeit von razemischem Fluoxetin beträgt ungefähr 2 bis 3 Tage. Stabile Plasmakonzentrationen werden erst nach Wochen dauernder Dosierung erreicht.

Ein weiterer Nachteil von razemischem Fluoxetin besteht darin, daß es eine niedrige Ansprechrate aufweist. Insgesamt zeigten 44% der Patienten, die mit Fluoxetin behandelt wurden, eine antidepressive Wirkung. Bei Patienten, die zuvor nicht auf andere antidepressive Therapie ansprachen, betrug die Ansprechrate gegenüber Fluoxetin 43%. Darüber hinaus betrug die Ansprechrate gegenüber Fluoxetin bei Patienten ohne vorherige Behandlung mit Antidepressiva oder mit einer Vorgeschichte positiven Ansprechverhaltens auf vorhergehende Behandlungen 56 %. (Script's New Product Review, "No. 7 Fluoxetine", Seiten 13–14, 1986).

Ein anderer Nachteil von razemischem Fluoxetin liegt darin, daß es über seine Verwendung als Antidepressivum hinaus Wirkungen wie schwere Appetithemmung, Benommenheit, Analgesie und Hypotonie. Diese anderen Wirkungen können bei der Behandlung. eines Patienten, der an Depression leidet, oder sogar bei der Behandlung von Fettleibigkeit oder Gewichtszunahme, d. h. wo nur eine moderate Appetithemmung von kurzer Dauer erwünscht ist, unerwünschte Effekte sein.

Es ist daher wünschenswert, eine Verbindung mit den Vorteilen von Fluoxetin zu finden, die nicht die oben beschriebenen. Nachteile aufweist.

2. Zusammenfassung der Erfindung

Es ist nun festgestellt worden, daß das S(+)-Isomer von Fluoxetin bestimmte Nebenwirkungen, einschließlich das Verursachen von Nervosität, Angst, Insomnie und nachteiligen psychologischen Wirkungen, nicht aufweist; ein schnelles Einsetzen der Wirkung und eine erhöhte Ansprechrate aufweist. Es ist ebenfalls festgestellt worden, daß es mit der Verwendung des S(+)-Isomers von Fluoxetin möglich ist, andere Wirkungen der razemischen Verbindung, die unerwünschte Wirkungen bei der Behandlung eines Patienten, der an Depression leidet, wären, zu vermeiden. Auf diese Weise ist das S(+)-Isomer von Fluoxetin für Verfahren zur Behandlung von Depression und für davon verwendete Zusammensetzungen, wo diese schädlichen Wirkungen vermieden werden, geeignet.

Darüber hinaus ist festgestellt worden, daß das S(+)-Isomer von Fluoxetin zur Behandlung von Migräne-Kopfschmerzen geeignet ist. Die unerwünschten Wirkungen und nachteiligen toxischen oder psychologischen Wirkungen, die durch Verabreichung des S(+)-Isomers von Fluoxetin vermieden oder vermindert wer-, den, schließen Kopfschmerzen, Nervosität, Angst, Übelkeit, Diarrhoe, Anorexie, Insomnie, schwere Appetithemmung, innere Unruhe (Akathisie), Selbstmordgedanken und Selbstverstümmelung ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.

Des weiteren sind von der vorliegenden Erfindung Stoffzusammensetzungen enthaltend optisch reines S(+)-Fluoxetin umfaßt, die zur Behandlung von Migräne-Kopfschmerzen geeignet sind. Diese Zusammensetzungen vermeiden ebenfalls die oben beschriebenen unerwünschten, nachteiligen toxischen oder psychologischen Wirkungen, die mit der razemischen Mischung von Fluoxetin verbunden sind.

3. Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung umfaßt die. Verwendung von S(+)-Fluoxetin, das im wesentlichen frei von seinem R(-)-Stereoisomer ist, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Migräne-Kopfschmerzen, wobei die Behandlung die Verabreichung von S(+)-Fluoxetin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in einer Menge umfaßt, die ausreicht, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, aber nicht ausreicht, um unerwünschte nachteilige toxische oder psychologische Wirkungen von razemischem Fluoxetin hervorzurufen.

Reines S(+)-Fluoxetin ist auch wirksamer bei der Behandlung von Migräne-Kopfschmerzen, weil die razemische Mischung von Fluoxetin, wie oben beschrieben, ein verzögertes Einsetzen der Wirkung aufweist und eine niedrige Ansprechrate besitzt, während das S(+)-Isomer von Fluoxetin keine unerwünschten Wirkun-. gen oder nachteilige toxische oder psychologische Wirkungen verursacht, und es eine hohe Ansprechrate aufweist. Daher ist es wünschenswerter, das S(+)-Isomer von Fluoxetin zu verwenden. Insbesondere hinsichtlich Migräne-Kopfschmerzen erlaubt. die Reduktion von nachteiligen toxischen oder psychologischen Wirkungen durch das S(+)-Isomer von Fluoxetin die Behandlung von Symptomen auf einer akuten Basis und auch prophylaktisch, ohne die vorher beschriebenen nachteiligen Wirkungen oder Komplikationen.

Die razemische Mischung von Fluoxetin (d. h. eine Mischung von R- und S-Stereoisomeren) besitzt antidepressive Wirkung. Diese razemische Mischung verursacht jedoch nachteilige toxische oder psychologische Wirkungen, weist ein verzögertes Einsetzen der Wirkung auf und besitzt eine niedrige Ansprechrate. Das S(+)-Isomer von Fluoxetin verursacht dies nachteiligen toxischen oder psychologischen Wirkungen nicht, weist ein schnelles Einsetzen der Wirkung auf und besitzt eine hohe Ansprechrate. Daher ist es wünschenswerter, das S(+)-Isomer von Fluoxetin zu verwenden.

Obwohl eine gewisse Variabilität von einem Patienten zum anderen vorhanden ist, ist darüber hinaus allgemein festzustellen, daß es durch Verabreichung einer wirksamen Menge des S(+)-Isomers von Fluoxetin möglich ist, eine mehr "zielgerichtete" Therapie durchzuführen. Eine mehr "zielgerichtete" Therapie. bedeutet, daß durch Verwendung des S(+)-Isomers von Fluoxetin von der breiten Wirkung der Verbindung profitiert werden kann, ohne auch unerwünschte Wirkungen zu haben. Dies ist wichtig, da es nicht für alle Patienten wünschenswert ist, eine Verbindung mit einem solch komplexen und vielfältigen Wirkungsspektrum verabreicht zu erhalten. Der Begriff "unerwünschte Wirkungen" beinhaltet, ist aber nicht beschränkt auf (1) schwere Appetithemmung, (2) Benommenheit oder Analgesie und (3) Hypotonie. Daher wird durch Verabreichung des S(+)-Isomers von Fluoxetin eine signifikante antidepressive Wirkung erhalten, ohne die obengenannten unerwünschten Wirkungen, die mit der razemischen Mischung von Fluoxetin verbunden sind.

Der Begriff "nachteilige toxische oder psychologische Wirkungen" beinhaltet, ist aber nicht beschränkt auf Kopfschmerzen, Nervosität, Angst, Insomnie, Übelkeit, Diarrhoe, Benommenheit, Mundtrockenheit, Tremor, Anorexie, Dyspepsie, übermäßiges Schwitzen, Infektionen der oberen Atemwege, grippeähnliches Syndrom, starke Selbstmordgedanken und manisches Verhalten.

Der hier verwendete Begriff "Nebenwirkung" bedeutet Wirkungen, die unerwünscht sind oder die der beabsichtigten vorteilhaften Wirkung der Zusammensetzung entgegenwirken. Der Begriff "Nebenwirkung" umfaßt nachteilige toxische oder nachteilige psychologische Wirkungen.

Der hier verwendete Begriff "im wesentlichen frei von dem R(-)-Stereoisomer" bedeutet, daß die Zusammensetzung einen größeren Anteil des S(+)-Isomers von Fluoxetin im Vergleich zum R(-)-Isomer von Fluoxetin enthält. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet der hier verwendete Begriff "im wesentlichen frei von seinem R(-)-Stereoisomer", daß die Zusammensetzung mindestens 90 Gewichtsprozent von S(+)-Fluoxetin und 10 oder weniger Gewichtsprozent R(-)-Fluoxetin enthält, wobei die Prozentangaben auf die Gesamtmenge von vorhandenem Fluoxetin bezogen sind. In der am meisten bevorzugten Ausführungsform bedeutet der Begriff "im wesentlichen frei von dem R(-)-Stereoisomer", daß die Zusammensetzung mindestens 99 Gewichtsprozent von S(+)-Fluoxetin und 1 oder weniger Gewichtsprozent R(-)-Fluoxetin enthält. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform bedeutet der Begriff "im wesentlichen frei von seinem R(-)-Stereoisomer", daß die Zusammensetzung 100 Gewichtsprozent von S(+)-Fluoxetin enthält. Erneut sind die Prozentangaben auf die Gesamtmenge von vorhandenem Fluoxetin bezogen. Die Begriffe "im wesentlichen optisch reines S(+)-Fluoxetin" und "optisch reines S(+)-Isomer von Fluoxetin" sind ebenfalls von den obengenannten Mengen umfaßt.

Der hier verwendete Begriff ein "Verfahren zur Behandlung von Migräne-Kopfschmerzen" bedeutet Entlastung von mit diesen Störungen verbundenen Symptomen und/oder Wirkungen, die oben beschrieben sind.

Die Synthese von dem S(+)-Isomer von Fluoxetin kann durch die zwei folgenden Verfahren vorgenommen werden:

Verfahren 1

Dieses Verfahren ist in Gao et al., J. Org. Chem. Bd. 53, Nr. 17, S. 4080–4084 (1988) offenbart. Es beinhaltet die Verwendung von 1-Phenyl-1,3-propandiolen, die Schlüssel-Zwischenprodukte sind. Die 1-Phenyl-1,3-propandiole werden aus Epoxyzimtalkoholen durch Red-Al®-Reduktion hergestellt. Die chiralen Epoxyzimtalkohole werden durch asymmetrische Epoxidation von Zimtalkoholen hergestellt, wie in Gao et al. offenbart.

(S)-(+)-Fluoxetin-Hydrochlorid wird aus (2R,3R)- Epoxyzimtalkohol durch in Gao et al, offenbarte asymmetrische Epoxidation unter Verwendung von (-)-DIPT erhalten.

Das Reaktionsschema ist wie folgt:

(R)-(-)-Fluoxetin-Hydrochlorid wird aus (2S,3S)-Epoxyzimtalkohol, erhalten aus der in Gao et al. offenbarten asymmetrischen Epoxidation- unter Verwendung von (+)-DIPT, hergestellt.

Verfahren 2

Dieses Verfahren basiert auf der asymmetrischen Reduktion ei-. nes Ketons mit einem chiralen Boran-Reagenz, wie im U. S.-Patent Nr. 4,868,344 an H. C. Brown offenbart.

Das Reaktionsschema ist wie folgt:

Die Größenordnung der prophylaktischen oder therapeutischen Dosis von S(+)-Fluoxetin wird natürlich mit der Art und der. Schwere des zu behandelnden Zustands und der Verabreichungsart variieren. Sie wird auch nach Alter, Gewicht und Ansprechverhalten des jeweiligen Patienten variieren. Im allgemeinen wird die tägliche Dosis zur Verwendung als Antidepressivum innerhalb eines Bereichs von etwa 1 mg bis etwa 100 mg pro Tag, bevorzugt etwa 20 mg bis etwa 80 mg pro Tag, und besonders bevorzugt etwa 40 mg bis etwa 80 mg pro Tag, in einfachen oder getrennten Dosen, liegen. Auf der anderen Seite kann es in einigen Fällen erforderlich sein, Dosierungen außerhalb dieser, Grenzwerte zu verwenden. Zu den von den obengenannten Mengen umfaßten Begriffen gehört:

"wobei die Menge ausreicht, um Migräne-Kopfschmerzen zu lindern, aber nicht ausreicht, um unerwünschte, nachteilige toxische oder psychologische Wirkungen".

Jede geeignete Art der Verabreichung kann eingesetzt werden, um den Patienten mit einer wirksamen Dosierung von S(+)-Fluoxetin zu versorgen. Beispielsweise oral, rektal, parenteral, transdermal, subkutan, intramuskulär, Inhalation und dergleichen können einsetzt werden. Dosierungsformen beinhalten Tabletten, Pastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln, Auflagen und dergleichen.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen S(+)-Fluoxetin als wirksamen Bestandteil oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und können auch einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und optional andere therapeutische Bestandteile enthalten. Der Begriff "pharmazeutisch annehmbare Salze" bezieht sich auf Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nicht-toxischen Säuren einschließlich anorganischer Säuren und organischer Säuren hergestellt werden.

Da die Verbindung der vorliegenden Erfindung basisch ist, können Salze aus pharmazeutisch annehmbaren nicht-toxischen Säuren einschließlich anorganischer und organischer Säuren hergestellt werden. Solche Säuren schließen Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Zitronensäure; Ethylensulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Schleimsäure, Salpetersäure, Embonsäure, Pantothensäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Tartarsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen ein. Besonders bevorzugt sind Bromwasserstoff-, Salz-, Phosphor- und Schwefelsäuren.

Die Zusammensetzungen beinhalten Zusammensetzungen für orale, rektale und parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre und intravenöse) Verabreichung, obwohl die am besten geeignete Verabreichungsart in jedem Fall von Charakter und Schwere des zu behandelnden Zustands abhängen wird. Die am meisten bevorzugte Verabreichungsart der vorliegenden Erfindung ist oral. Die Zusammensetzungen können ungünstig in Dosiereinheitsform ("unit dosage form") und mit Hilfe jedes auf dem Gebiet der Pharmazie wohlbekannten Verfahrens hergestellt werden.

Für den Fall, daß eine orale Zusammensetzung eingesetzt wird, ist ein geeigneter Dosierungsbereich für die Anwendung z. B. von etwa 1 mg bis etwa 100 mg Fluoxetin pro Tag, bevorzugt von, etwa 20 mg bis etwa 80 mg pro Tag und am meisten bevorzugt von etwa 40 mg bis etwa 80 pro Tag.

In der praktischen Anwendung kann S(+)-Fluoxetin als wirksamer Bestandteil mit einem pharmazeutischen Träger in gründlicher, Beimischung gemäß konventioneller pharmazeutischer Compoundierungstechniken kombiniert werden. Der Träger kann eine große Variationsbreite verschiedener Formen annehmen, abhängig von der für die Verabreichung gewünschten Herstellungsart, z. B. oral oder parenteral (einschließlich intravenös). Bei der Herstellung der Zusammensetzungen für eine orale Dosierform können alle üblichen pharmazeutischen Median eingesetzt werden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsstoffe, Färbemittel und dergleichen im Falle orale flüssiger Zubereitungen wie zum Beispiel Suspensionen, Elixiere und Lösungen; oder Träger wie Stärken, Zucker, mikrokristalline Zellulose, Verdünnungsmittel, granulierende Agenzien, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen im Falle von oralen festen Zubereitungen wie zum Beispiel Pul-ver, Kapseln und Tabletten, wobei die festen oralen Zubereitungen gegenüber den Flüssigpräparaten bevorzugt werden. Aufgrund der Einfachheit ihrer Verabreichung bilden Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiereinheitsform, wobei in diesem Falle selbstverständlich feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Das am meisten bevorzugte orale Festpräparat sind Tabletten. Falls gewünscht, können die Tabletten mittels Standard-Flüssig- oder Nichtflüssigtechniken überzogen werden.

Zusätzlich zu den obengenannten Dosierungsformen können die Verbindung der vorliegenden Erfindung auch durch kontrollierte Abgabemittel und/oder Zuführvorrichtungen verabreicht werden, wie sie in den U. S.-Patenten Nr. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 3,630,200 und 4,008,719 beschrieben sind, deren Offenbarung in die vorliegende Anmeldung durch Inbezugnahme aufgenommen wird.

Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten zur oralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen können als einzelne Einheiten wie Kapseln, Kacheten oder Tabletten dargeboten werden, die jeweils eine vorbestimmte Menge des wirksamer Bestandteil, als Pulver oder Granula, oder als eine Lösung oder eine Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit, einer nicht-wäßrigen Flüssigkeit, einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion enthalten. Solche Zusammensetzungen können durch jede der Methoden in der Pharmazie gefertigt werden, wobei aber alle Methoden den Schritt beinhalten, den wirksamen Bestandteil mit dem Träger, der eine oder mehrere der notwendigen Ingredienzien bildet, in Verbindung zu bringen. Gefertigt werden die Zusammensetzungen im allgemeinen durch gleichmäßiges und gründliches Beimengen des wirksamen Bestandteils zu flüssigen Trägern oder fein zerteilten festen Trägern oder beidem, und, falls nötig, anschließendes Formen des Produktes in die gewünschte Darreichungsform. Zum Beispiel kann eine Tablette wahlweise durch Pressen oder Formen gefertigt werden, wahlweise mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können in einer geeigneten Maschine durch Pressen des in einer frei-fließenden Form wie Pulver oder Granula vorliegenden wirksamen Bestandteils, wahlweise gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel und/oder oberflächenaktiven oder dispergierenden Agens, gefertigt werden. Geformte Tabletten können in einer geeigneten Maschine durch Formen einer Mi- schung der pulverisierten Verbindung, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel, hergestellt werden. Wünschenswerterweise enthält jede Tablette etwa 5 mg bis etwa 100 mg des aktiven Bestandteils, und jede Kachete oder Kapsel enthält etwa 5 mg bis etwa 100 mg des wirksamen Bestandteils. Am meisten bevorzugt enthält die Tablette, Kachete oder Kapsel 20 mg des wirksamen Bestandteils.

Die Erfindung wird im folgenden unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, die die Herstellung der Verbindung und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ausführlich beschreiben, erläutert. Es ist für den Fachmann ersichtlich, daß viele Modifikationen, sowohl hinsichtlich des Materials als auch der Methoden, praktiziert werden können, ohne vom Ziel und Bereich der Erfindung abzuweichen.

Alle Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben.

4. Beispiele 4.1 Beispiel 1 Synthese von R(-) und S(+)-Fluoxetin Reduktion von Epoxyzimtalkoholen mit Red-Al; Synthese von Fluoxetin
Teil 1

(R)-3-Phenyl-l,3-dihydroxypropan

Zu einer Lösung von (-)-(2S,3S)-Epoxyzimtalkohol (1) (1,5 g, 10,0 mmol) (synthetisiert nach dem in Gao et al., J. Org. Chem., Bd. 53, Nr. 17, S. 4081–4084, 1988, offenbarten Verfahren) in Dimethoxyethan (50 mL) wurde tropfenweise unter Stickstoff bei 0°C eine 3,4 molare Lösung Red-Al® in Toluol (3,1 mL, 10,5 mmol) gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für drei Stunden wurde die Lösung mit Ether verdünnt und mit 5% HCl-Lösung versetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 min wurde das erhaltene weiße Präzipitat filtriert und mit Ethylacetat gekocht und erneut filtriert. Die zusammengeführten organischen Lösungen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Aufkonzentrierung ergab (R)-3-Phenyl-1,3-dihydroxypropan (2) als ein leicht gelbes Ö1, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde (1,5 g, 98%): 1H NMR (CDCl3)&dgr; 7,2–7,3 (m, 5H), 4,88–4,98 (m, 1H), 3,78–3,86 (t, J = 7,5 Hz, 2), 3,3–3,4 (br. s, 1H), 2,85–2,95 (br. s, 1H), 1,84–2,08 (m, 2H); Das Verhältnis von 1,3-Diol zu 1,2-Diol betrug 20 : 1 nach 1H-NMR-Analyse des abgeleiteten Diacetats.

(S)-3-Phenyl-l,3-dihydroxypropan wurde nach der obigen Prozedur hergestellt, wobei aus 300 mg (+)-Epoxyzimtalkohol 300 mg (S)-3-Phenyl-1,3-dihydroxypropane (1,3-Diol : 1,2-Diol = 21 : 1). erhalten wurden.

Teil 2

(S)-3-Phenyl-3-hydroxypropyl-1-methanesulfonat

Zu einer Lösung von (S)-3-phenyl-l,3-dihydroxypropane (3) (2,71 g, 17,8 mmol) und Triethylamin (2,60 g, 25,6 mmol) in Ether (90 mL) wurde tropfenweise unter Stickstoff bei –10°C MsCl (1,45 mL, 18,7 mmol) gegeben. Nach dem Rühren bei –10°C bis 0°C für 3 h wurde die Mischung in Eiswasser (30 mL) gegeben und mit 20% H2SO4, gesättigter wäßriger NaHCO3, Salzlösung. gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die rohen Produkte wurden durch Chromatographie unter Elution mit 45% Ethylacetat in Hexan gereinigt, und so die in der Überschrift genannt Verbindung (4) als Öl erhalten (3,50 g, 85%): 1H NMR (CDCl3)&dgr; 7,3–7,4 (m, 5H) , 4,85–4,91 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,42–4,52 (m, 1H) , 4,22–4,32 (m, 1H), 3,0 (s, 3H), 2,3 (s, 1H), 2,1–2,2 (q, J = 7,7 Hz, 2H).

(R)-3-Phenyl-3-hydroXypropyl-1-methanesulfonat wurde mit dem obigen Verfahren aus (R)-3-Phenyl-1,3-dihydroxypropan mit ei-. nem Ertrag von 74% hergestellt.

Diese beiden Verbindungen wurden beide bei 0°C aufbewahrt oder bald nach der Herstellung verwendet.

Teil 3

(S)-N-Methyl-3-phenyl-3-hydroxypropylamin

Eine Lösung von (S)-3-Phenyl-3-hydroxypropyl-1-methansulfonat (5) (690 mg, 3,0 mmol) und Methylamin (10 mL, 40% in Wasser) in THF (10 mL) wurden auf 65°C für 3 h erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit Ether verdünnt und mit gesättigtem wäßrigen Natrium-Bikarbonat, Salzlösung, gewaschen und mit wasserfreiem Kalium-Carbonat getrocknet. Aufkonzentrierung zur Trockenheit ergab die in der Überschrift genannte Verbindung (6) (476 mg, 96%): 1H NMR (CDCl3)&dgr; 7,2–7,4 (m, 5H), 4,94 (dd, J = 3,8, 7,2 Hz, 1H), 3,4–3,9 (br. s, 1H), 2,84–2,92 (m, 2 H), 2,45 (s, 3H), 1,68–1,92 (m, 3H).

Nach dem obigen Verfahren ergaben 1,15 g (R)-3-Phenyl-3-hydroxypropyl-1-methanesulfonat 837 mg (R)-N-Methyl-3-phenyl-3-hydroxypropylamin.

Teil 4

(R)-Fluoxetin-Hydrochlorid

Zu einer Lösung von (R)-N-Methyl-3-phenyl-3-hydroxy-propylamin (7) (1,23 g, 7,45 mmol) in Dimethylacetamid (7 mL) wurde Natriumhydrid (215 mg, 8,95 mmol) unter Kühlung hinzugefügt. Die Mischung wurde auf 90°C für 1,5 h erhitzt und eine orange Lösung erhalten. Zu dieser Lösung wurde dann 4-Chlorbenzotrifluorid (3,23 g, 2,40 mL, 17,9 mmol) gegeben und die Mischung wurde für 2,5 h auf 100–105°C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Verdünnung mit Toluol wurde die Mischung mit Wasser gewaschen und die wäßrige Phase abgetrennt und mit Toluol extrahiert. Die zusammengeführten Toluol-Lösungen wurden dann mit gesättigtem wäßrigem Natrium-Bikarbonat, Salzlösung, gewaschen, und über Magnesiumsulfat getrocknet. Aufkonzentrierung ergab (R)-Fluoxetin als ein oranges Ö1 (1,97 g, 86%). Das Ö1 wurde in Ether gelöst und mit Chlorwasserstoffgas (pH = 3–4) angesäuert, um eine säure ätherische Lösung (es wurde kein Präzipitat gebildet) zu erhalten. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur auf konzentriert und ergab einen gelben Feststoff, der mit Ether zur Entfernung des Großteils der orangen Farbe gewaschen wurde. Der leicht gelbe Feststoff wurde dann aus Azetonitril bei –20°C umkristallisiert. Der Feststoff wurde gesammelt und mit Ether gewaschen. Es wurde (R)-Fluoxetin- Hydrochlorid (8) als ein weißes Pulver (1,90 g, 75%) erhalten: Schmp. 140–142°C (Lit. Schmp. 140–141,5°C; [&agr;]23D –2,16° (c 1,62, MeOH); (Lit. [&agr;]23D –1,97° [c 1,00, MeOH]); [&agr;] 23D +7,08° (c 1.30, H2O); (Lit. [&agr;]23D +10,32° [c 1.00, H2O]); IR (KBr, CDCl3 2950, 2640, 2450, 1620, 1595, 1520, 1360, 1250, 1180, 1170, 1130, 1114, 1070, 840 cm–1; .1H NMR (CDCl3) &dgr;9,72 (br, s, 2H), 7,40–7,43 (d, J = 8 . 7 Hz, 2H) , 7,25–7,33 (m, 5 H) , 6,88–6,92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5,45–5,50 (dd, J = 4,6, 7,9 Hz, 1H), 3,12 (br, s, 2H), 2,55–2,62 (br, s, 3H), 2,42-2,52 (m, 2H); Anal. ber. für C17H19ClF3NO: C, 59,05; H, 5,54; N, 4,05; F, 16,48; Cl, 10,25. Gefunden: C, 58,84; H, 5,55; N, 3,94; F, 16,28; Cl, 10,50.

(S)-Fluoxetin-Hydrochlorid wurde mit dem obigen Verfahren aus (S)-N-Methyl-3-phenyl-3-hydroxypropylamin hergestellt: Schmp. 140–142 °C (Lit. Schmp. 135–137°C); [&agr;]23D –7,12° (c 1,53, H2O); Lit. [&agr;]23D –10,85° [c 1.00, H2O]); Anal. ber. für C17H19ClF3NO: C, 59,05; H, 5,54; N, 4,05. Gefunden: C, 59,19; H, 5,42; N, 3,89.

4.2 Beispiel 2
Orale Formulierung

Tabletten:

Mische den wirksamen Bestandteil S(+)-Fluoxetin-Hydrochlorid mit Laktose bis zur Homogenität. Mische die kleinere Menge Getreidestärke mit dem Wasser und füge die erhaltene Getreidestärkenpaste hinzu. Dann mische, bis eine homogene feuchte Masse gebildet worden ist. Füge die verbliebene Getreidestärke zur erhaltenen feuchten Masse und mische, bis homogene Granula erhalten werden. Siebe die Granula unter Verwendung eines 1/4-Zoll Edelstahlsiebs durch eine geeignete Mühle. Trockne die gemahlenen Granula in einem geeigneten Trockenofen, bis der gewünschte Feuchtegehalt erhalten wurde. Mahle die getrockneten Granula durch eine geeignete Mühle unter Verwendung eines 1/4-mesh-Edelstahlsiebs mit. Mische in das Magnesiumstearat und presse die erhaltene Mischung in Tabletten von gewünschter Form, Dicke, Härte und Desintegration.

4.3 Beispiel 3
Orale Formulierung

Kapseln

Mische den wirksamen Bestandteil, S(+)-Fluoxetin-Hydrochlorid, Laktose und Getreidestärke bis zur Homogenität; dann mische das Magnesiumstearat in das erhaltene Pulver. Fülle die Mischung in zweiteilige Hartgelatinekapseln geeigneter Größe.


Anspruch[de]
  1. Verwendung von (S+)-Fluoxetin, das im wesentlichen frei von seinem R(-)-Stereoisomer ist, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von Migräne-Kopfschmerzen, wobei die Behandlung die Verabreichung von S(+)-Fluoxetin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in einer Menge umfaßt, die ausreicht, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, aber nicht ausreicht, um unerwünschte nachteilige toxische oder psychologische Wirkungen von razemischem Fluoxetin hervorzurufen.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel für die orale Verabreichung, intravenöse Zufuhr, transdermale Zufuhr oder parenterale Verabreichung angepaßt ist.
  3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Menge S(+)-Fluoxetin oder pharmazeutisch annehmbarem Salz davon in einer Dosierung von 1 mg bis 100 mg, bevorzugt 2O mg bis 80 mg und am meisten bevorzugt 25 mg bis 75 mg pro Tag verabreicht wird.
  4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Menge S(+)-Fluoxetin oder pharmazeutisch annehmbarem Salz davon mindestens etwa 90% und, bevorzugt, mindestens 99% der Gesamtmenge von Fluoxetin darin umfaßt.
  5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das S(+)-Fluoxetin in Beimischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vorliegt.
  6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Arzneimittel ein Hydrochloridsalz von S(+)-Fluoxetin umfaßt.
  7. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Menge von S(+)-Fluoxetin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon 1 mg bis 100 mg und, bevorzugt, 1 mg bis 20 mg beträgt.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das Arzneimittel ein- bis viermal täglich und, in bevorzugten Optionen, ein- oder zweimal täglich verabreicht wird.
Es folgt kein Blatt Zeichnungen






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