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Dokumentenidentifikation DE60002570T2 26.02.2004
EP-Veröffentlichungsnummer 0001165065
Titel SCHLUCKBARE TABLETTEN MIT EINEM HOHEN GEHALT AN N-ACETYLCYSTEIN
Anmelder Zambon Group S.p.A., Vicenza, IT
Erfinder CASTEGINI, Franco, I-36100 Vicenza, IT;
GRASSANO, Alessandro, I-20052 Monza, IT;
BARINA, Riccardo, I-30022 Ceggia, IT;
ZULIANI, Italo, I-20052 Monza, IT;
GURRIERI, Giovanni, I-37023 Grezzana, IT
Vertreter WINTER, BRANDL, FÜRNISS, HÜBNER, RÖSS, KAISER, POLTE, Partnerschaft, 85354 Freising
DE-Aktenzeichen 60002570
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 21.03.2000
EP-Aktenzeichen 009205204
WO-Anmeldetag 21.03.2000
PCT-Aktenzeichen PCT/EP00/02464
WO-Veröffentlichungsnummer 0000059500
WO-Veröffentlichungsdatum 12.10.2000
EP-Offenlegungsdatum 02.01.2002
EP date of grant 07.05.2003
Veröffentlichungstag im Patentblatt 26.02.2004
IPC-Hauptklasse A61K 31/198
IPC-Nebenklasse A61K 9/20   A61K 9/36   

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft schluckbare Tabletten mit einem hohen Gehalt an N-Acetylcystein.

N-Acetylcystein (NAC) ist eine seit einiger Zeit bekannte Verbindung und wird hauptsächlich in der Therapie als Mukolytikum und als Expektorans verwendet (The Merck Index, XII Ed., S. 16, Nr. 89).

Normalerweise wird NAC auf topischem Wege oder auf oralem Wege in der Form eines Granulats oder einer Tablette verabreicht.

Für die orale Feststoffverabreichung wird NAC gegenwärtig nur in einer Maximaldosis von 200 mg in kaubaren Tabletten, die im Mund gelöst werden, formuliert. Dies beinhaltet das Erfordernis, den Geschmack ebenso wie den Geruch dieses aktiven Inhaltsstoffes zu maskieren, der dafür bekannt ist, aufgrund der Gegenwart einer Schwefelgruppe in dem Molekül nicht sehr angenehm zu sein.

Nur aufgrund des Erfordernisses, eine große Anzahl und Menge an Hilfsstoffen zu verwenden, um den Geschmack und den Geruch zu maskieren, gibt es auf dem Markt weder orale NAC-Formulierungen, die mehr als 65 Gew.-% des aktiven Inhaltsstoffes enthalten, noch NAC-Formulierungen als schluckbare Tabletten mit einer Dosis, die höher ist als 200 mg/Tablette.

Die Formulierung der Tabletten für die orale Verabreichung, die einen hohen Prozentsatz an aktivem Inhaltsstoff enthalten, ist allgemein schwierig.

US-Patent 4,908,210 (Eastman Kodak Company) beansprucht ein komprimierbares Pulver, enthaltend 0,5–5 Gew.-% einer spezifischen Mischung aus Befeuchtungsmitteln (Monoglyceride, Propylenglykolmonoester, ein Salz eines Fettsäureesters der Milchsäure), um so fertiggestellte Tabletten zu ergeben, die einen Prozentsatz an aktivem Inhaltsstoff enthalten, der größer ist als 80%. Solch ein Pulver zeigt ökonomische Nachteile, da einige Hilfsstoffe der Befeuchtungsmittelmischung besonders teuer sind.

US-Patent 5,501,861 (Takeda Chemical Industry Ltd.) illustriert sich schnell auflösende Tabletten, die den aktiven Inhaltsstoff in einem Prozentsatz von 0,05–90 Gew.-% des halb fertiggestellten Produktes und ein wasserlösliches Kohlenhydrat in einem Prozentsatz von 30–80 Gew.-% enthalten. Jedoch unterstreicht dieses Dokument, daß die Verwendung von 30–70 Gew.-% an aktivem Inhaltsstoff bevorzugt ist, um eine Tablette mit einer hohen Dosierung zu erhalten. Tatsächlich enthalten die Beispiele der finalen Formulierungen niemals Prozentsätze an aktivem Inhaltsstoff, die höher sind als 50%.

US-Patent 5,401,514 (Spirig AG) beansprucht eine orale Feststofformulierung von wenigstens 50% NAC oder Carboxymethylcystein nach Gewicht, vermischt mit wenigstens einer Cellulose, einem löslichen Zucker, einem Süßstoff und einem Geschmacksmittel. Dieselbe Formulierung wird mit einem NAC-Gehalt von 100 mg und 200 mg beansprucht. Der Gehalt an aktivem Inhaltsstoff in den ausgeführten Formulierungen erreicht maximal 65 Gew.-%.

Nun wurde eine schluckbare Tablette mit einem hohen NAC-Gehalt gefunden.

Daher betrifft die vorliegende Erfindung eine schluckbare Tablette, die 80–95 Gew.-% NAC, 0,5–4 Gew.-% bezüglich des NAC eines Bindemittels und weitere pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe enthält.

Vorzugsweise enthält die schluckbare Tablette, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, 80–95 Gew.-% NAC, 1–3 Gew.-% Bindemittel, 2,5–14 Gew.-% Verdünnungsmittel, 1–4,5 Gew.-% Abbaumittel, 0,1–1,5 Gew.-% Befeuchtungsmittel, optional in der Gegenwart eines Fließmittels und einer filmbeschichtenden Schicht.

Besonders bevorzugt enthält die schluckbare Tablette, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, 80–90 Gew.-% NAC, 2–3 Gew.-% Bindemittel, 3–14 Gew.-% Verdünnungsmittel, 1–4,5 Gew.-% Abbaumittel, 0,1–1 Gew.-% Befeuchtungsmittel, 0,1–1 Gew.-% Fließmittel und optional eine filmbeschichtende Schicht gleich oder kleiner als 4 Gew.-%.

Beispiele von Bindemitteln gemäß der vorliegenden Erfindung sind lineares Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Methylcellulose, flüssige Glucose, Gelatine und Hydroxypropylcellulose.

Bevorzugt wird lineares Polyvinylpyrrolidon verwendet.

Beispiele von Befeuchtungsmitteln gemäß der vorliegenden Erfindung sind Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, Natriumbenzoat und Polyethylenglykol.

Magnesiumstearat wird bevorzugt verwendet.

Beispiele von Verdünnungsmitteln gemäß der vorliegenden Erfindung sind Kohlenhydrate, so wie Lactose und Saccharose, mikrokristalline Cellulose und deren Derivate, anorganische Salze, so wie dibasisches Calciumphosphat und Natriumbicarbonat, Polyalkohole, so wie Sorbitol, Mannitol und Xylitol, und Mischungen daraus.

Mikrokristalline Cellulose und deren Derivate oder Mischungen daraus werden bevorzugt verwendet.

Beispiele von Desintegratoren gemäß der vorliegenden Erfindung sind quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcroscarmellose, Natriumcarboxymethylstärke, Stärke, vorgelatinisierte Stärke und mikrokristalline Cellulose.

Quervernetztes Polyvinylpyrrolidon und Natriumcroscarmelllose werden bevorzugt verwendet.

Wenn vorhanden, ist das bevorzugt verwendete Fließmittel kolloidales Silicium.

Die Tablette, Gegenstand der Erfindung, wird hergestellt durch Naßgranulierung des aktiven Inhaltsstoffes mit einem Bindemittel und optional des gesamten oder einem Teil der abgeschätzten Menge des Verdünnungsmittels und/oder des Befeuchtungsmittels. Das Granulat wird dann vermischt und komprimiert mit anderen Hilfsstoffen, und die resultierende Tablette wird optional einem Filmbeschichtungsverfahren unterzogen.

Diese optionale Filmbeschichtung wird ausgeführt gemäß konventionellen Verfahren bevorzugt unter Verwendung von Celluloseacetatphthalat, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Metacrylsäurecopolymeren als Beschichtungsmittel, vermischt mit Trübungsmitteln, Weichmachern und optional Farbstoffen und Süßungsmitteln.

Vorzugsweise wird die Herstellung der schluckbaren Tablette, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ausgeführt durch Naßgranulierung von NAC mit einem Bindemittel. Das resultierende Granulat wird dann mit den verbleibenden Hilfsstoffen vermischt und komprimiert.

Die Verwendung einer solch geringen Hilfsstoffmenge ermöglicht die Herstellung von schluckbaren Tabletten, die eine hohe NAC-Dosis enthalten, während die finale Größe der Tablette innerhalb akzeptabler Werte gehalten wird, die für das Schlucken geeignet ist.

Eine besonders bevorzugte Eigenschaft der vorliegenden Erfindung wird daher durch die Herstellung von Tabletten repräsentiert, die eine NAC-Dosis enthalten, die gleich oder größer ist als 400 mg, besonders bevorzugt gleich 600 mg.

Die Tabletten, die 600 mg NAC gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten, haben ein Gewicht von 630 mg bis zu 750 mg. Für die Herstellung von Tabletten mit diesem Gewicht können konventionelle Formen, so wie beispielsweise konvexe Tabletten mit einem 12 mm-Durchmesser oder kapselförmige Tabletten mit Größen von 18,16 × 7,41 mm, die gewöhnlich für schluckbare Tabletten verwendet werden, verwendet werden.

Weiterhin zeigen die Tabletten, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, physikalische Charakteristika, welche die Erfordernisse erfüllen, die durch die Offiziellen Pharmacopoeias gestellt werden.

Beispielsweise wird die Härte der Tabletten allgemein von 6 bis zu 14 Kp betragen, die Bröckeligkeit von 0,05 bis 0,7%, und die Desintegrationszeit wird geringer sein als 15 Minuten für die nicht-filmbeschichteten Tabletten.

Um die vorliegende Erfindung besser zu illustrieren, werden nun die folgenden Beispiele gegeben.

Beispiel 1 Herstellung der Granulate

Durch Verwendung eines Naßgranulationsverfahrens in einem Rotogranulator werden die folgenden Granulate hergestellt (Gew.-%):

Die Granulate (2 kg pro Charge) wurden getrocknet, gescreent und verwendet für die Herstellung der Tabletten gemäß dem, was in den folgenden Beispielen angegeben ist.

Beispiel 2

Granulat A (2 kg) wurde mit mikrokristalliner Cellulose, Natriumbicarbonat, PVP CL und Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wurde komprimiert, um Tabletten zu erhalten mit der folgenden Zusammensetzung, ausgedrückt als mg/Tablette (Gew.-%):

Beispiel 3

Granulat A (2 kg) wurde mit mikrokristalliner Cellulose, PVP CL und Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wurde komprimiert, um Tabletten zu erhalten mit der folgenden Zusammensetzung, ausgedrückt als mg/Tablette (Gew.-%):

Beispiel 4

Granulat A (2 kg) wurde mit mikrokristalliner Cellulose, PVP CL, Magnesiumstearat und kolloidalem Silicium gemischt. Die Mischung wurde komprimiert, um Tabletten zu erhalten mit der folgenden Zusammensetzung, ausgedrückt als mg/Tablette (Gew.-%):

Beispiel 5

Granulat A (2 kg) wurde mit dibasischem Calciumphosphat, PVP CL, Magnesiumstearat und kolloidalem Silicium gemischt. Die Mischung wurde komprimiert, um Tabletten zu erhalten mit der folgenden Zusammensetzung, ausgedrückt als mg/Tablette (Gew.-%):

Beispiel 6

Granulat A (2 kg) wurde mit Lactose, PVP CL, Magnesiumstearat und kolloidalem Silicium gemischt. Die Mischung wurde komprimiert, um Tabletten zu erhalten mit der folgenden Zusammensetzung, ausgedrückt als mg/Tablette (Gew.-%):

Beispiel 7

Granulat A (2 kg) wurde mit mikrokristalliner Cellulose, Natriumcroscarmellose und Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wurde komprimiert, um Tabletten zu erhalten mit der folgenden Zusammensetzung, ausgedrückt als mg/Tablette (Gew.-%):

Beispiel 8

Granulat A (2 kg) wurde mit mikrokristalliner Cellulose, PVP CL und Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wurde komprimiert, um Tabletten zu erhalten mit der folgenden Zusammensetzung, ausgedrückt als mg/Tablette (Gew.-%):

Beispiel 9

Granulat C (2 kg) wurde mit PVP CL, Magnesiumstearat und kolloidalem Silicium gemischt. Die Mischung wurde komprimiert, um Tabletten zu erhalten mit der folgenden Zusammensetzung, ausgedrückt als mg/Tablette (Gew.-%):

Beispiel 10

Granulat D (2 kg) wurde mit mikrokristalliner Cellulose, PVP CL, Magnesiumstearat und kolloidalem Silicium gemischt. Die Mischung wurde komprimiert, um Tabletten zu erhalten mit der folgenden Zusammensetzung, ausgedrückt als mg/Tablette (Gew.-%):

Beispiel 11

Granulat E (2 kg) wurde mit mikrokristalliner Cellulose, PVP CL, Magnesiumstearat und kolloidalem Silicium gemischt. Die Mischung wurde komprimiert, um Tabletten zu erhalten mit der folgenden Zusammensetzung, ausgedrückt als mg/Tablette (Gew.-%):

Beispiel 12

Granulat F (2 kg) wurde mit dibasischem Calciumphosphat, PVP CL, Magnesiumstearat und kolloidalem Silicium gemischt. Die Mischung wurde komprimiert, um Tabletten zu erhalten mit der folgenden Zusammensetzung, ausgedrückt als mg/Tablette (Gew.-%):

Beispiel 13

Granulat G (2 kg) wurde mit mikrokristalliner Cellulose, Natriumbicarbonat, PVP CL und Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wurde komprimiert, um Tabletten zu erhalten mit der folgenden Zusammensetzung, ausgedrückt als mg/Tablette (Gew.-%):

Beispiel 14

Granulat G (2 kg) wurde mit mikrokristalliner Cellulose, kolloidalem Silicium, PVP CL und Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wurde komprimiert, um Tabletten zu erhalten mit der folgenden Zusammensetzung, ausgedrückt als mg/Tablette (Gew.-%):

Beispiel 15

Granulat G (2 kg) wurde mit mikrokristalliner Cellulose, kolloidalem Silicium, PVP CL und Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wurde komprimiert, um Tabletten zu erhalten mit der folgenden Zusammensetzung, ausgedrückt als mg/Tablette (Gew.-%):

Beispiel 16

Granulat G (2 kg) wurde mit mikrokristalliner Cellulose, kolloidalem Silicium, PVP CL und Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wurde komprimiert, um Tabletten zu erhalten mit der folgenden Zusammensetzung, ausgedrückt als mg/Tablette (Gew.-%):

Beispiel 17

Granulat A (2 kg) wurde mit PVP CL, mikrokristalliner Cellulose, kolloidalem Silicium und Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wurde komprimiert, um Tabletten zu erhalten mit der folgenden Zusammensetzung, ausgedrückt als mg/Tablette (Gew.-%):

Beispiel 18

Granulat A (2 kg) wurde mit PVP CL, mikrokristalliner Cellulose, kolloidalem Silicium und Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wurde komprimiert, um Tabletten zu erhalten mit der folgenden Zusammensetzung, ausgedrückt als mg/Tablette (Gew.-%):

Beispiel 19

Die Tabletten, hergestellt wie beschrieben in Beispiel 4, wurden mit einer Mischung aus Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid und PEG 6000 beschichtet.

Die Mischung wurde in Wasser suspendiert (Suspension bei 10–15%) und in eine Beschichtungspfanne gesprüht. Die resultierenden filmbeschichteten Tabletten haben die folgende Zusammensetzung, ausgedrückt als mg/Tablette (Gew.-%).

Beispiel 20

Die Tabletten, hergestellt wie beschrieben in Beispiel 4, wurden mit einer Mischung aus Methacrylsäurecopolymer, Titandioxid und Polysorbat 80 beschichtet.

Die Mischung wurde in Wasser suspendiert (Suspension bei 10–15%) und in eine Beschichtungspfanne gesprüht. Die resultierenden filmbeschichteten Tabletten haben die folgende Zusammensetzung, ausgedrückt als mg/Tablette (Gew.-%):

Beispiel 21

Die Tabletten, hergestellt wie beschrieben in Beispiel 4, wurden mit einer Mischung aus Polyvinylalkohol, Titandioxid, Talk, Sojalecithin und Xanthangummi, kommerziell erhältlich als Opadry OY-B-28920, beschichtet.

Die Mischung wurde in Wasser suspendiert und in eine Beschichtungspfanne gesprüht. Die resultierenden filmbeschichteten Tabletten (12 mm Durchmesser) haben die folgende Zusammensetzung, ausgedrückt als mg/Tablette (Gew.-%).

Beispiel 22

Die Tabletten, hergestellt wie beschrieben in Beispiel 14, wurden mit einer Mischung aus Polyvinylalkohol, Titandioxid, Talk, Sojalecithin und Xanthangummi, kommerziell erhältlich als Opadry OY-B-28920, beschichtet.

Die Mischung wurde in Wasser suspendiert und in eine Beschichtungspfanne gesprüht. Die resultierenden filmbeschichteten Tabletten (12 mm Durchmesser) haben die folgende Zusammensetzung, ausgedrückt als mg/Tablette (Gew.-%).

Beispiel 23

Die Tabletten, hergestellt wie beschrieben in Beispiel 15, wurden mit einer Mischung aus Polyvinylalkohol, Titandioxid, Talk, Sojalecithin und Xanthangummi, kommerziell erhältlich als Opadry OY-B-28920, beschichtet.

Die Mischung wurde in Wasser suspendiert und in eine Beschichtungspfanne gesprüht. Die resultierenden filmbeschichteten Tabletten (10 mm Durchmesser) haben die folgende Zusammensetzung, ausgedrückt als mg/Tablette (Gew.-%).

Beispiel 24

Die Tabletten, hergestellt wie beschrieben in Beispiel 16, wurden mit einer Mischung aus Polyvinylalkohol, Titandioxid, Talk, Sojalecithin und Xanthangummi, kommerziell erhältlich als Opadry OY-B-28920, beschichtet.

Die Mischung wurde in Wasser suspendiert und in eine Beschichtungspfanne gesprüht. Die resultierenden filmbeschichteten Tabletten (8 mm Durchmesser) haben die folgende Zusammensetzung, ausgedrückt als mg/Tablette (Gew.-%).

Beispiel 25

Die Tabletten, hergestellt wie beschrieben in Beispiel 17, wurden mit einer Mischung aus Polyvinylalkohol, Titandioxid, Talk, Sojalecithin und Xanthangummi, kommerziell erhältlich als Opadry OY-B-28920, beschichtet.

Die Mischung wurde in Wasser suspendiert und in eine Beschichtungspfanne gesprüht. Die resultierenden filmbeschichteten Tabletten (10 mm Durchmesser) haben die folgende Zusammensetzung, ausgedrückt als mg/Tablette (Gew.-%).

Beispiel 26

Die Tabletten, hergestellt wie beschrieben in Beispiel 18, wurden mit einer Mischung aus Polyvinylalkohol, Titandioxid, Talk, Sojalecithin und Xanthangummi, kommerziell erhältlich als Opadry OY-B-28920, beschichtet.

Die Mischung wurde in Wasser suspendiert und in eine Beschichtungspfanne gesprüht. Die resultierenden filmbeschichteten Tabletten (8 mm Durchmesser) haben die folgende Zusammensetzung, ausgedrückt als mg/Tablette (Gew.-%) .

Beispiel 27

Die Tabletten, hergestellt wie beschrieben in Beispiel 4, wurden mit einer Mischung aus Polyvinylalkohol, Titandioxid, Talk, Sojalecithin und Xanthangummi, kommerziell erhältlich als Opadry OY-B-28920, angereichert mit Natriumsaccharin, beschichtet.

Die Mischung wurde in Wasser suspendiert und in eine Beschichtungspfanne gesprüht. Die resultierenden filmbeschichteten Tabletten haben die folgende Zusammensetzung, ausgedrückt als mg/Tablette (Gew.-%):

Durch Arbeiten auf ähnliche Art und Weise wurden Tabletten mit einem niedrigeren Gehalt an Natriumsaccharin in der filmbeschichtenden Mischung, 1,0 mg bzw. 0,5 mg, hergestellt.


Anspruch[de]
  1. Schluckbare Tablette, enthaltend 80–95 Gew.-% N-Acetylcystein, 0,5–4 Gew.-% bezogen auf N-Acetylcystein eines Bindemittels und ferner pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe.
  2. Schluckbare Tablette nach Anspruch 1, enthaltend 80-95 Gew.-% N-Acetylcystein, 1–3 Gew.-% Bindemittel, 2,5–14 Gew.-% Verdünnungsmittel, 1–4,5 Gew.-% Abbaumittel, 0,1–1,5 Gew.-% Gleitmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Fließmittels und einer Filmüberzugsschicht.
  3. Schluckbare Tablette nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend 80–90 Gew.-% N-Acetylcystein, 2–3 Gew.-% Bindemittel, 3–14 Gew.-% Verdünnungsmittel, 1–4,5 Gew.-% Abbaumittel, 0,1–1 Gew.-% Gleitmittel, 0,1–1 Gew.-% Fließmittel und gegebenenfalls eine Filmüberzugsschicht von gleich oder weniger als 4 Gew.-%.
  4. Tablette nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Bindemittel ausgewählt ist aus linearem Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose, Etylcellulose, Methylcellulose, flüssiger Glucose, Gelatine und Hydroxypropylcellulose.
  5. Tablette nach Anspruch 4, wobei das Bindemittel lineares Polyvinylpyrrolidon ist.
  6. Tablette nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Gleitmittel ausgewählt ist aus Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, Natriumbenzoat und Polyethylenglykol.
  7. Tablette nach Anspruch 6, wobei das Gleitmittel Magnesiumstearat ist.
  8. Tablette nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Verdünnungsmittel ausgewählt ist aus Kohlehydraten, mikrokristalliner Cellulose und Derivaten davon, anorganischen Salzen, Polyalkoholen und Mischungen davon.
  9. Tablette nach Anspruch 8, wobei das Verdünnungsmittel mikrokristalline Cellulose, ihre Derivate oder Mischungen davon ist.
  10. Tablette nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Abbaumittel ausgewählt ist aus vernetztem Polyvinylpyrrolidon, Natriumcroscarmellose, Natriumcarboxymethylstärke, Stärke, vorgelierter Stärke, und mikrokristalliner Cellulose.
  11. Tablette nach Anspruch 10, wobei das Abbaumittel vernetztes Polyvinylpyrrolidon oder Natriumcroscarmellose ist.
  12. Tablette nach einem der vorherigen Ansprüche, welche kolloidales Siliciumdioxid als Fließmittel enthält.
  13. Verfahren zur Herstellung einer schluckbare Tablette gemäß einem der vorherigen Ansprüche, welches das Naßgranulieren von N-Acetylcystein mit einem Bindemittel und gegebenenfalls der ganzen oder einem Teil der veranschlagten Menge an Verdünnungsmittel, Mischen des Granulates mit den verbleibenden Hilfsstoffen, Kompression und gegebenenfalls Filmbeschichtung der Tablette umfaßt.
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