PatentDe  


Dokumentenidentifikation DE10240935A1 18.03.2004
Titel Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Diarylmethylaminen durch Arylübertragung auf Imine
Anmelder Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn, 53113 Bonn, DE
DE-Anmeldedatum 04.09.2002
DE-Aktenzeichen 10240935
Offenlegungstag 18.03.2004
Veröffentlichungstag im Patentblatt 18.03.2004
IPC-Hauptklasse C07B 37/00
IPC-Nebenklasse C07B 53/00  

Beschreibung[de]
Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Diarylmethylaminen durch Arylübertragung auf Imine. Insbesondere betrifft die Erfindung asymmetrische katalytische Methoden zur Herstellung von chiralen Diarylmethylaminen und deren Derivaten durch Arylübertragung auf Imine.

Enantiomerenreine Diarylmethylamine der allgemeinen Struktur 1 sind wichtige Zwischenprodukte in der Synthese von biologisch aktiven Verbindungen (Für Beispiele, siehe: a) M. J. Bishop, R. W. McNutt, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 1311; b) C. M. Spencer, D. Foulds, D. H. Peters, Drugs 1993, 46, 1055; c) S. Sakurai, N. Ogawa, T. Suzuki, K. Kato, T. Ohashi, S. Yasuda, H. Kato, Y. Ito, Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 765.). Eine ganze Reihe von diesen Verbindungen sind potente Kandidaten für neue Pharmawirkstoffe.

Im Bereich der Antihistaminika fällt besonders Cetirizin (2) als kommerziell bedeutendes nicht-sedierendes Antihistaminikum auf, welches unter dein Namen Zyrtec vertrieben wird. Der Gesamtmarkt für systemische Antihistaminika lag im Jahre 2000 bei 5.5 Mrd. US$. Der Marktanteil von Cetirizin lag bei 21%, was einem Verkaufswert von etwa 1.1 Mrd. US$ entspricht

Der chirale Wirkstoff Cetirizin (EP0058146B1) besitzt ein Stereozentrum und wurde bisher als Racemat eingesetzt. Pharmakologische Bindungsstudien belegen allerdings, dass das (R)-Enantiomer ein besseres pharmakologisches Profil als das Racemat besitzt (M. Gillard, C. van der Perren, N. Moguilevsky, R. Massingham, P. Chatelain, Mol. Pharmacol. 2002, 61, 391.). Als Nachfolgepräparat für Cetirizin wird daher das linksdrehende (R)-Enantiomer Levocetirizin (3, Handelsname: Xusal/Xysal) vertrieben.

Trotz der synthetischen und wirtschaftlichen Bedeutung enantiomerenreiner Diarylmethylamine und deren Derivate existieren bisher nur sehr wenige (katalytische) synthetische Zugänge zu dieser Verbindungsklasse Während es verschiedene Routen zur Herstellung von enantiomerenreinen Diarylmethylaminen gibt, die entweder auf Racematspaltung (a) C. J. Opalka, T. E. D'Ambra, J. J. Faccone, G. Bodson, E. Cossement, Synthesis 1995, 766; b) E. Cossement, G. Motte, G. Bodson, J. Gobert, UK Patent Appl. 2225321, 1990, Chem. Abstr. 1990, 113, 191396; c) D. A. Pflum, H. S. Wilkinson, G..1. Tanoury, D. W. Kessler, H. B. Kraus, C. H. Senanayake, S. A. Wald, Org. Process Res. Dev. 2001, 5, 110.), stöchiometrischen Mengen von Chromkomplexen (E. J. Corey, C. J. Helal, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4837.), oder diastereoselektiven Synthesestrategien über chirale Auxiliare beruhen, gibt es doch bisher nur ein einziges katalytisches Verfahren zur enantioselektiven Arylierung von Iminen. Hayashi und Ishigedani beschieben einen hoch enantioselektiven Rhodiumkatalysierten Prozess zur Arylübertragung auf N-Sulfonylimine ausgehend von Arylstannanen (T. Hayashi, M. Ishigedani, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 976.). Dieses Verfahren besitzt allerdings den Nachteil, dass 5 Äquivalente eines toxischen Stannanreagenzes eingesetzt werden mussten, um hohe Ausbeuten zu erzielen.

Aus dem oben gesagten geht hervor, dass ein Bedarf an neuen Verfahren zur Herstellung von enantiomenreinen oder hoch enantiomerenangereicherten Diarylmethylaminen besteht. Diese Verfahren würden den synthetischen Zugang zur pharmakologisch wichtigen Klasse enantiomererreiner Diarylmethylamine deutlich verbessern. Überraschenderweise liefert die vorliegende Erfindung solche Verfahren.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Arylübertragung auf Imine. Insbesondere liefern die erfindungsgemäßen Verfahren zur asymmetrischen katalytischen Arylübertragung auf Imine Methoden zur Synthese von enantiomerenreinen oder enantiomerenangereicherten Diarylmethylaminen und deren Derivaten. In einer bevorzugten Ausführungsform liefern die erfindungsgemäßen Methoden Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen oder enantiomerenangereicherten N-Acyldiarylmethylaminen. Gemäß einem Aspekt liefern die erfindungsgemäßen Methoden Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen oder enantiomerenangereicherten N-Acyldiarylmethylaminen, bei denen einer der Arylreste unsubstituiert ist. Entsprechend einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens wird durch Arylübertragung auf Imine ohne Verwendung eines Katalysators eine neue Methode zur Herstellung von Diarylmethylaminen gefunden. Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung Verfahren zur selektiven und racemisierungsfreien Entschützung der N-Acyldiarylmethylamine unter Bildung der freien Diarylmethylamine.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen Inhaltsverzeichnis
  • I. Glossar: Abkürzungen und Definitionen
  • II. Verfahren zur asymmetrischen, katalytischen Arylierung von Iminen
  • III. Beispiele
I. Glossar: Abkürzungen und Definitionen

Hier verwendete Abkürzungen und generalisierte chemische Formeln haben die folgende Bedeutung:

Katalysator: Der Begriff "Katalysator" bezeichnet her eine Verbindung, die eine chemische Reaktion beschleunigt oder dazu führt, dass sie stattfindet. Die erfindungsgemäßen Katalysatoren sind formal metallorganische Verbindungen.

Ligand: Metallorganische Verbindungen werden konventionell so dargestellt, dass sie ein oder mehrere zentrale Metallatome oder -ionen aufweisen, die von anderen Atomen, Ionen oder kleinen Molekülen, welche als „Liganden" bekannt sind, umgeben werden und an diese gebunden sind. Liganden sind entweder organisch (z. B. &eegr;1-Aryl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cyclopentadienyl, CO, Alkyliden, Carben, usw.), anorganisch (z. B. Br, Cl, OH, NO2 , usw.) oder besitzen ein organisches Rückgrat und teilweise anorganische koordinierende Atome (z. B. chirale Amine, Diamine, Aminosäuren, Aminoalkohole, Phosphane, Diphosphane, aber auch jede mögliche Kombination der koordinierenden Atome z. B. N, O-, P, N-, P, O-, N, Se-, usw.). Sie können geladen oder neutral sein.

Metallorganische Verbindung: Verbindungen mit Bindungen zwischen einem oder mehreren Metallatomen und einem oder mehreren Kohlenstoffatomen einer organischen Gruppe werden im klassischen Sinne als „metallorganische Verbindungen" definiert.

Schutzgruppe: Eine chemische (funktionelle) Gruppe, die benutzt wird, um Heteroatome wie z. B. Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel oder Phosphor in einer Reaktionssequenz vor ungewollter Reaktion zu schützen wird „Schutzgruppe" genannt.

Substrat: Eine chemische Verbindung, die als Ausgangssubstanz in eine Reaktion eingesetzt wird und mit einem oder mehreren weiteren chemischen Reagenzien zu einem Produkt reagiert wird als „Substrat" bezeichnet. Ein Substrat kann sowohl in seiner freien, aktivierten Form in die Reaktion eingesetzt werden, oder als „maskiertes" Substrat. Als "maskiert" wird ein Substrat dann bezeichnet, wenn es vor der Reaktion zum eigentlichen Produkt durch ein weiteres chemisches Reagenz aktiviert wird, oder durch eine chemische Reaktion in seine aktivierte Form überführt wird.

Alle anderen hier verwendete Akronyme, Abkürzungen und chemische Formeln haben die Bedeutung, die der Fachmann ihnen normalerweise gibt.

II. Verfahren zur asymmetrischen katalytischen Arylierung von Iminen

Der Prozess der vorliegenden Erfindung beruht auf der Reaktion eines Imin-Substrates mit einem Zinkreagenz in Anwesenheit eines Katalysators unter Bildung eines Diarylmethylaminproduktes.

Das Imin-Substrat 6 kann kommerziell erhältlich sein. Alternativ kann das Substrat durch eine Reihe von bekannten Reaktionen hergestellt werden.

In einer bevorzugten Variante wird das Imin-Substrat als maskiertes Substrat 4 eingesetzt und durch Reaktion in situ in seine aktivierte Form 6 überführt.

kann:

R1 gleich Wasserstoff, Halogend, eine substituierte Carbonyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl-, Alkoxy, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeuten. In einer bevorzugten Variante ist R1 Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkiny-, Alkoxy-, Aryl- oder Heteroarylgruppe. Besonders bevorzugt ist R1 gleich Wasserstoff.

R2 gleich Wasserstoff, Halogenid, eine substituierte Carbonyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl-, Alkoxy, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeuten. In einer bevorzugten Variante ist R2 eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkiny-, Alkoxy-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe. Besonders bevorzugt ist R2 eine Arylgruppe.

R3 gleich Wasserstoff, Halogenid, eine substituierte Carbonyl-, Hydroxy-, Sulfonyl-, Sulfinyl-, Phoninoyl-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl-, Alkoxy, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeuten. In einer bevorzugten Variante ist R3 eine substituierte Carbonylgruppe. Besonders bevorzugt ist R3 eine Formyl- oder Acetylgruppe.

Das maskierte Imin kann kommerziell erhältlich sein. Alternativ kann es durch bekannte chemische Reaktionen hergestellt werden (siehe J. Sisko, M. Mellinger, P. W. Sheldrake, N. H. Baine, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8113.).

Im maskierten Imin 4:

sind die Gruppen R1 bis R3 genauso definiert, wie beim oben angegebenen freien Imin 6 und R4 eine geeignete Abgangsgruppe wie z. B. ein Sulfin, Sulfon, Sulfonat oder Halogenid.

Das Zinkreagenz 5 kann kommerziell erhältlich sein. Alternativ kann es durch eine Reihe von bekannten Reaktionen hergestellt werden. Zu diesen Herstellungsweisen zählen ausdrücklich auch Transmetallierungsreaktionen, bei denen der Arylrest, der auf das Substrat übertragen wird, von einem anderen metallorganischen Reagenz durch Austausch auf einen Zinkreagenzvorläufer übertragen wird. Als geeignete metallorganische Reagenzien kommen hier besonders Arylsilizium-, Arylbor-, Arylzinn-, Aryllithium-, Arylnatrium, Arylkalium-, Arylaluminium-, Arylmagnesium-, Arylphosphor und Arylzinkverbindungen in Frage. Geeignete Zinkreagenzvorläufer für derartige Austauschreaktionen sind z. B. Organylzinkhalogenide, Diorganylzinkverbindungen, anorganische Zinksalze, Zinkate und elementares Zink.

Im Zinkreagenz 5:

ist:

R5 gleich Wasserstoff, Halogenid, eine substituierte Carbonyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl-, Alkoxy, Aryl- oder heterocyclische Gruppe. In einer bevorzugten Variante ist R' Wasserstoff.

R6 Halogenid, eine substituierte Carbonyl-, Sulfonyl-, Sulfinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl-, Alkoxy, Aryl- oder heterocyclische Gruppe. In einer bevorzugten Variante ist R6 eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkiny-, Alkoxy-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe. Besonders bevorzugt ist R6 eine Alkylgruppe.

Im gebildeten Diarylmethylaminderivat 7:

sind R1 bis R5 definiert wie oben. Die Konfiguration des Produktes wird bestimmt durch die Art des verwendeten Katalysators.

Der Prozess der vorliegenden Erfindung schließt die asymmetrische katalytische Arylierung in Gegenwart eines Katalysators ein. Der Katalysator ist ein Komplex, der sich aus einer Lewissäure und einem oder mehreren Liganden zusammensetzt.

Beispiele für solche Lewissäuren schließen z. B. BX3, AlX3, FeX3, SnX4, SiX4, ZnX2, LiX, MgX2, TiX4 und ZrX4 ein, wobei X unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Aryl-, Alkyl-, Heterocyclyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Caboxyl-, Carboxy-, Sulfonyl-, Sulfinylgruppe oder Halogenid sein kann. In einer bevorzugten Ausführungsweise der Erfindung ist der Katalysator ein Zinkkomplex, der sich in situ aus dem zugegebenen Zinkreagenz und einem Liganden bildet.

In einer Variante der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei dem Liganden um einen chiralen Liganden. Vorzugsweise wird ein zweizähniger Ligand wie z. B. chirale Diamine, Aminosäuren, Aminoalkohole, Diphosphane, aber auch jede mögliche Kombination der koordinierenden Atome z. B. N,O-, P,N-, P,O-, N,Se-Liganden, eingesetzt. Am besten werden chirale N,O-Liganden eingesetzt.

Ein bevorzugte Klasse chiraler N,O-Liganden sind [2.2]Paracyclophan-basierte Hydroxyketimine (8).

Im Liganden 8:

ist:

R7 gleich Wasserstoff, eine substituierte Carbonyl-, Halogenid-, Hydroxy-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl-, Alkoxy, Aryl- oder heterocyclische Gruppe. In einer bevorzugten Variante ist R7 eine Alkyl- oder Arylgruppe.

R8 gleich Wasserstoff, eine substituierte Carbonyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl-, Alkoxy, Aryl- oder heterocyclische Gruppe. In einer bevorzugten Variante ist R8 eine chirale Alkylgruppe.

In einer bevorzugten Variante wird Ligand 8a eingesetzt. Dieser kann z. B. nach bekannten Vorschriften hergestellt werden: V. Rozenberg, T. Danilova, E. Sergeeva, E. Vorontsov, Z. Starikova, K. Lysenko, Y. Belokon, Eur. J. Org. Chem. 2000, 3295.

Das molare Verhältnis von Imine 6 zu Zinkreagenz 5 liegt zwischen 1:1 und 1:2.5, vorzugsweise bei 1:1.5. Wird ein maskiertes Substrat eingesetzt, so liegt das molare Verhältnis von maskiertem Substrat 4 zu Zinkreagenz 5 zwischen 1:1 und 1:5, vorzugsweise bei 1:3. Die Menge des verwendeten Liganden liegt typischerweise zwischen 0.1 und 10 mol% des Imin-Substrates. Vorzugsweise werden 5 bis 10 mol% des Liganden verwendet.

Der Prozess der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln durchgeführt. Am besten wird der Prozess in wasserfreien organischen Lösungsmitten durchgeführt. Geeignete organische Lösungsmittel schließen aprotische Lösungsmittel wie halogenierte Kohlenwasserstoffe (wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff Dichlorethan), Toluol, Xylol, Benzol, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Diethylether, Methylbutylether, 1,2-Dimethoxyethan, Pentan, Hexan und Heptan ein.

Der Prozess der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise in einer Reaktionszeit von ≥ 5 min., besser zwischen 10 min. und 48 Stunden durchgeführt. Der Prozess wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen –78 und 100 °C, besonders bevorzugt zwischen –30 und 20 °C durchgeführt. Der Prozess wird vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre (so wie z. B. Argon oder Stickstoff) durchgeführt.

Der Prozess der vorliegenden Erfindung liefert Diarylmethylaminprodukte (7) mit Enantiomerenüberschüssen von ≥ 50%, vorzugsweise ≥ 90%, besser ≥ 95%, am besten ≥ 97%. Diese können durch HPLC an chiraler stationärer Phase bestimmt werden.

Wenn es sich bei den anfallenden Diarylmethylaminprodukten um geschützte Amine handelt, so können diese durch literaturbekannte Methoden in die freien Amine überführt werden. Diese Entschützung verläuft racemisierungsfrei.

Materialien und Methoden

Alle Experimente wurden unter Argonatmosphäre durchgeführt. Glassgeräte wurden vorgetrocknet eingesetzt.

Beispiel 1: Typische Reaktionsvorschrift für die asymmetrische katalytische Arylierung von Iminen:

In einer Glovebox wurde ein Schlenk-Rohr mit Diphenylzink (83 mg, 0.375 mmol) befällt, verschlossen und aus der Glovebox entfernt. Nach Zugabe von frisch destilliertem Toluol (3 ml) und Diethylzink (39 &mgr;l, 0.375 mmol) wurde 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Der Ligand 8a (0.025 mmol) wurde zugefügt und die Reaktionsmischung solange gerührt, bis die Deprotonierung des Liganden vollständig war (Wechsel der Farbe von orange zu hellgelb). Die resultierende Lösung wurde auf -20 °C abgekühlt, bevor der Iminvorläufer (0.25 mmol) in einer Portion hinzugefügt wurde. Das Schlenkrohr wurde verschlossen und 16 h bei – 20 °C gerührt. Nach Hydrolyse mit 1 N HCl wurde mit Diethylether (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit wässriger, gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel anschließend unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde über Flash-Chromatographie gereinigt (Petrolether:Essigester, 3:1) und mittels chiraler HPLC auf seinen Enantiomerengehalt analysiert.

Beispiel 2: N-[(4-Chlorophenyl)phenylmethyl]-formamid (9a)

Gemäß der typischen Reaktionsvorschrift wurden N-[(4-Chlorophenyl)-(toluol-4-sulfonyl)]formamid (81 mg, 0.25 mmol), Ligand 8a (11 mg, 0.025 mmol, 10 mol%), Diphenylzink (83 mg, 0.375 mmol) und Diethylzink (39 &mgr;l, 0.375 mmol) umgesetzt, und die Titelverbindung innerhalb von 12 h bei –20 °C als weißer Feststoff erhalten. Ausbeute: 50 mg (82%).

HPLC-Analytik: Chiralcel OD, Heptan/i-PrOH = 90:10, 0.9 ml/min, 25°C, 230 nm, Rt = 15.5 min (S), 24.1 min (R), 94% ee (R).

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): &dgr; = 6.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H, CH), 6.49 (s, br, 1H, NH), 7.00–7.37 (m, 9 H, HAr), 8.21 (s, 1 N, CHO) ppm.

3C-NMR (75 MHz, CDCl3): &dgr; = 55.51, 127.63, 128.14, 128.93, 129.06, 129.11, 133.66, 139.64, 140.63, 160.47 ppm.

Schmp.: 130 °C.

Drehwert: [&agr;]20 D = +1.0 (c = 0.6; CH2Cl2).

IR(KBr): v~ (cm–1) = 3281, 1640, 1492.

MS (EI, 70 eV): m/z (rel. Intensität) = 245 (100 M+), 165 (64).

CHN-Analyse: berechnet für C14H12NOCl: C, 68.44; H, 4.92; N, 5.70;

gefunden: C, 68.37; H, 4.87; N, 5.43.

Beispiel 3: N-(Phenyl-p-tolylmethyl)formamid (9b)

Gemäß der typischen Reaktionsvorschrift wurden N-[(Toluol-4-sulfonyl) ptolylmethyl]formamid (76 mg, 0.25 mmol), Ligand 8a (11 mg, 0.025 mmol, 10 mol%), Diphenylzink (83 mg, 0.375 mmol) und Diethylzink (39 &mgr;l, 0.375 mmol) umgesetzt, und die Titelverbindung innerhalb von 12 h bei –20°C als weißer Feststoff erhalten.

Ausbeute: 48 mg (85%).

HPLC-Analytik: Chiralcel OD-N, Heptan/i-PrOH = 90:10, 0.5 ml/min, 20 °C, 230 nm, Rt = 32.7 min (Unterschuss-Enantiomer), 45.6 min (Überschuß-Enantiomer), 97% ee. (R)

Die NMR-Spektren zeigten eine Mischung zweier Rotamere (Rotation der N-Formyl-Gruppe) im Verhältnis 4:1. Angegeben sind die NMR-Daten des Hauptrotamers.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3): &dgr; = 2.32 (s, 3 H, CH3), 6.26 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, CH), 6.36 (s, br, 1 H, NH), 7.02–7.37 (m, 9 H, HAr), 8.23 (s, 1 H, CHO) ppm.

13C-NMR (100 MHz, CDCl3): &dgr; = 21.44, 55.76, 127.51, 127.53, 127.76, 128.90, 129.63, 137.56, 138.22, 141.29, 160.37 ppm.

Schmp.: 82 °C.

Drehwert: [&agr;]20 D = +23.9 (c = 1.0; CHCl3).

IR (KBr): v~ (cm–1) = 3308, 1655, 1527, 1384, 700.

MS (EI, 70 eV): m/z (rel. Intensität) = 225 (100 M+), 210 (25), 165 (44).

CHN-Analyse: berechnet für C15H15NO: C, 79.97; H, 6.71; N, 6.22;

gefunden: C, 79.65; H, 6.65; N, 6.14.

Beispiel 4: Entschützung von N-[(4-Chlorphenyl)phenyl-methyl]formamid (9a)

N-[(4-Chlorphenyl)phenyl-methyl]formamid (9a) (145 mg, 0.6 mmol, 94% ee) wurde in Methanol gelöst (5 ml) und konzentrierte Salzsäure (1 ml) zugegeben HCl. Die Reaktionsmischung wurde für 4 h bei 50 °C gerührt, und dann in 30 ml Wasser gegeben. Es wurde mit Diethylether extrahiert und die organische Phase verworfen. Die wässrige Phase wurde unter Eiskühlung mit NaOH basisch gestellt (pH 13-14) und danach mit Diethylether (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt. Es wurde C-(4-Chlorphenyl)-C-phenyl-methylamin (10a) in 98% Ausbeute (127 mg) als ein farbloses Öl erhalten.

1N-NMR (400 MHz, C6D6): &dgr; = 1.02 (br s, 2 H, NH2), 4.69 (s, 1H, CH,), 7.02–7.22 (m, 9 H, HAr) ppm.

13C-NMR (100 MHz, C6D6): &dgr; = 59.27, 126.99, 127.02, 127.81, 128.45, 132.41, 144.65, 145.77 ppm.

Drehwert: [&agr;]20 D = –7.4 (c = 0.4; EtOH).

Die Bestimmung des Enantiomerenüberschusses von 10a erfolgte indirekt durch HPLC-Analyse von N-[(4-chlorphenyl)phenylmethyl]acetamid (11a), welches durch Reaktion von 10a mit einem Überschuss an Essigsäureanhydrid und Triethylamin in 99% Ausbeute erhalten wurde.

HPLC-Analytik: Chiralcel OD-H, Heptan/i-PrOH = 90:10, 0.5 ml/min, 20 °C, 230 nm, Rt = 17.3 (S), 25.1 (R), 94% ee (R).

1H-NMR (400 MHz, C6D6): &dgr; = 2.06 (s, 3 H, CH3), 6.07 (br d, J= 7.7 Hz, 1H, NH), 6.22 (br d, J = 7.7 Hz, 1 N, CH), 7.14–7.36 (m, 9 H, HAr) ppm.

13C-NMR (100 MHz, C6D6): &dgr; = 23.56, 56.72, 127.69, 128.02, 128.92, 129.00, 129.07, 130.50, 140.23, 141.23, 169.33 ppm.

Beispiel 5: racemisches N-[(4-Chlorophenyl)phenylmethyl]-formamid (9a)

In einer Glovebox wurde ein Schlenk-Rohr mit Diphenylzink (83 mg, 0.375 mmol) befällt, verschlossen und aus der Glovebox entfernt. Nach Zugabe von frisch destilliertem Toluol (3 ml) und Diethylzink (39 &mgr;l, 0.375 mmol) wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Lösung wurde auf -20 °C abgekühlt, bevor der Iminvorläufer (0.25 mmol) in einer Portion hinzugefügt wurde. Das Schlenkrohr wurde verschlossen und 16 h bei – 20 °C gerührt. Nach Hydrolyse mit 1 N HCl wurde mit Diethylether (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit wässriger, gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel anschließend unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde über Flash-Chromatographie gereinigt (Petrolether:Essigester, 3:1). Ausbeute: 55 mg (89%). Die analytischen Daten entsprechen denen der optisch aktiven Verbindung.

Beispiele 6 bis 11:

Des weiteren wurden die Verbindungen 9c–g und 10 entsprechend den typischen Reaktionsvorschriften nach Beispiel 1 oder Beispiel 5 hergestellt (Angabe in Klammern: Ausbeute).


Anspruch[de]
  1. Verfahren zur asymmetrischen katalytischen Arylübertragung auf Imine der allgemeinen Formel 6,


    worin: R1 gleich Wasserstoff, Halogenid, eine substituierte Carbonyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl-, Alkoxy, Aryl- oder heterocyclische Gruppe ist;

    R2 gleich Wasserstoff, Halogenid, eine substituierte Carbonyl-, Hydroxy-,Amino-, Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl-, Alkoxy, Aryl- oder heterocyclische Gruppe ist;

    R3 gleich Wasserstoff, Halogenid, eine substituierte Carbonyl-, Hydroxy-,Amino-, Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl-, Alkoxy, Aryl- oder heterocyclische Gruppe ist; durch Reaktion mit einem Reagenz der allgemeinen Formel 5:
    worin:

    R5 gleich Wasserstoff, Halogenid, eine substituierte Carbonyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl-, Alkoxy, Aryl- oder heterocyclische Gruppe ist;

    R6 Halogenid, eine substituierte Carbonyl-, Sulfonyl-, Sulfinyl-, Hydroxy-, Amino-Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl-, Alkoxy, Aryl- oder heterocyclische Gruppe ist;

    in Anwesenheit eines Katalysators, der ein Komplex ist, der sich aus einer Lewissäure und einem oder mehreren Liganden zusammensetzt;

    unter Bildung von Diarylmethylaminderivaten der allgemeinen Formel 7:
    worin:

    R1 bis R5 wie oben definiert sind.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, in denen die Lewissäure BX3, AlX3, FeX3, SnX4, SiX4, ZnX2, LiX, MgX2, TiX4 oder ZrX4 ist, wobei X unabhängig voneinander Wasserstoff Aryl-, Alkyl-, Heterocyclyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Caboxyl-, Carboxy-, Sulfonyl-, Sulfinyl-, oder Halogenid ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, in denen sich der Katalysator in situ aus einem Liganden und dem Zinkreagenz gemäß Formel 5 bildet.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, in denen der Ligand zweizähnig ist und aus der Gruppe der chiralen Diamine, Aminosäuren, Aminoalkohole und Diphosphane entstammt.
  5. Verfahren nach Anspruch l, in denen der Ligand aus der Gruppe der N,O-, P,N-, P,O-, N,Se-Liganden entstammt.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, in denen der Ligand ein chiraler N,O-Ligand der allgemeinen Formel 8 ist, wobei:
    R7 gleich Wasserstoff, Halogenid, eine substituierte Carbonyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl-, Alkoxy, Aryl- oder heterocyclische Gruppe;

    R8 gleich Wasserstoff, Halogenid, eine substituierte Carbonyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl-, Alkoxy, Aryl- oder heterocyclische Gruppe ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, in denen R7 eine Alkyl-, oder Arylgruppe ist. B. Verfahren nach Anspruch 6, in denen R8 eine chirale Alkylgruppe ist
  8. Verfahren nach Anspruch 1, in denen der Ligand die Struktur 8a hat.
  9. Verfahren nach Anspruch 1, in denen R2 gleich Wasserstoff ist.
  10. Verfahren nach Anspruch 1, in denen R2 gleich eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkiny-, Alkoxy-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist.
  11. Verfahren nach Anspruch 1, in denen R2 eine Arylgruppe ist.
  12. Verfahren nach Anspruch 1, in denen R2 eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkiny-, Alkoxy-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe ist.
  13. Verfahren nach Anspruch 1, in denen R3 eine Formyl- oder Acetylgruppe ist. 15. Verfahen nach Anspruch 1, in denen R5 eine substituierte Carbonylgruppe ist. 16. Verfahren nach Anspruch 1, in denen R5 eine Arylgruppe ist.
  14. Verfahren nach Anspruch 1, in denen R5 eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkiny-, Alkoxy-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe ist.
  15. Verfahren nach Anspruch 1, in denen R6 eine Alkylgruppe ist.
  16. Verfahren nach Anspruch 1, in denen R6 eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkiny-, Alkoxy-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe ist.
  17. Verfahren nach Anspruch 1 in denen R1 gleich Wasserstoff, R2 gleich p-Chlorphenyl, R3 gleich Formyl und R5 gleich Wasserstoff ist.
  18. Verfahren nach Anspruch 1, die bei einer Temperatur zwischen –78 und 100 °C durchgeführt werden.
  19. Verfahren nach Anspruch 1, bei denen die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
  20. Verfahren nach Anspruch 22, in denen das verwendete Lösungsmittel wasserfrei ist.
  21. Verfahren nach Anspruch 1, die unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt werden.
  22. Verfahren nach Anspruch 1, in denen das Imin in situ aus einem maskierten Imin 4 gebildet wird: wobei:


    die Gruppen R1 bis R3 genauso definiert, wie in Anspruch 1;

    R4 eine geeignete Abgangsgruppe ist, die aus der Gruppe der Sulfine, Sulfone, Sulfonate und Halogenide entstammt.
  23. Verfahren zur Arylübertragung auf Imine der allgemeinen Formel 6,
    worin:

    R1 gleich Wasserstoff, Halogenid, eine substituierte Carbonyl-, Hydroxy-,Amino-, Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl-, Alkoxy, Aryl- oder heterocyclische Gruppe ist;

    R2 gleich Wasserstoff, Halogenid, eine substituierte Carbonyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl-, Alkoxy, Aryl- oder heterocyclische Gruppe ist;

    R3 gleich Wasserstoff, Halogenid, eine substituierte Carbonyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl-, Alkoxy, Aryl- oder heterocyclische Gruppe ist; durch Reaktion mit einem Reagenz der allgemeinen Formel 5:
    worin

    R5 gleich Wasserstoff, Halogenid, eine substituierte Carbonyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl-, Alkoxy, Aryl- oder heterocyclische Gruppe ist;

    R6 Halogenid, eine substituierte Carbonyl-, Sulfonyl-, Sulfinyl-, Hydroxy-, Amino, Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl-, Alkoxy, Aryl- oder heterocyclische Gruppe ist;

    unter Bildung von Diarylmethylaminderivaten der allgemeinen Formel 7:
    worin:

    R1 bis R5 die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben.
  24. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Diarylmethylaminen der allgemeinen Formel:
    durch Entschützung von nach den Ansprüchen 1 oder 26 hergestellten substituierten Diarylmethylaminen der allgemeinen Formel 7:
    worin:

    R1 bis R5 die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben.
Es folgt kein Blatt Zeichnungen






IPC
A Täglicher Lebensbedarf
B Arbeitsverfahren; Transportieren
C Chemie; Hüttenwesen
D Textilien; Papier
E Bauwesen; Erdbohren; Bergbau
F Maschinenbau; Beleuchtung; Heizung; Waffen; Sprengen
G Physik
H Elektrotechnik

Anmelder
Datum

Patentrecherche

  Patente PDF

Copyright © 2008 Patent-De Alle Rechte vorbehalten. eMail: info@patent-de.com