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Dokumentenidentifikation DE60004052T2 15.04.2004
EP-Veröffentlichungsnummer 0001189608
Titel PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN AUF DER BASIS VON LEVODOPA, CARBIDOPA UND ENTACAPONE
Anmelder Orion Corp., Espoo, FI
Erfinder KALLIOINEN, Sari, FIN-02660 Espoo, FI;
KERVINEN, Lasse, FIN-00730 Helsinki, FI;
LAAKSONEN, Marja, FIN-02430 Masala, FI;
LINTULAAKSO, Jarmo, FIN-02600 Espoo, FI;
NISKANEN, Mervi, FIN-02240 Espoo, FI;
PARTANEN, Marja, FIN-02610 Espoo, FI;
RITALA, Marja, FIN-02730 Espoo, FI;
VAHERVUO, Kari, FIN-02320 Espoo, FI;
VIRKKI, Matti, FIN-02430 Masala, FI
Vertreter Dr. Werner Geyer, Klaus Fehners & Partner GbR, 80687 München
DE-Aktenzeichen 60004052
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 29.06.2000
EP-Aktenzeichen 009440702
WO-Anmeldetag 29.06.2000
PCT-Aktenzeichen PCT/FI00/00593
WO-Veröffentlichungsnummer 0001001984
WO-Veröffentlichungsdatum 11.01.2001
EP-Offenlegungsdatum 27.03.2002
EP date of grant 23.07.2003
Veröffentlichungstag im Patentblatt 15.04.2004
IPC-Hauptklasse A61K 31/198
IPC-Nebenklasse A61K 31/277   A61K 31/195   A61P 25/16   

Beschreibung[de]
GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen, welche Entacapon, Levodopa und Carbidopa oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Hydrat davon umfassen, und ein Herstellungsverfahren der Zusammensetzungen. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Entacapon, Levodopa und Carbidopa oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze oder Hydrate bei der Herstellung einer festen oralen Festdosiskombination.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die chemischen Namen von Entacapon, Levodopa und Carbidopa sind (E)-2-Cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-N,N-diethyl-2-propenamid, (-)-L-&agr;-Amino-&bgr;-(3,4-dihydroxybenzol)propansäure bzw. (-)-L-&agr;-Hydrazino-&agr;-methyl-&bgr;-(3,4-dihydroxybenzol)propansäure, z. B. als das Monohydrat. Entacapon wird beschrieben im US.-Patent Nr. 5,446,194 als ein Catechol-O-methyltransferase-(COMT)-Inhibitor. Enterale und parenterale Routen der Verabreichung von Entacapon werden diskutiert im US.-Patent Nr. 5,446,194. Eine orale verdichtete Zusammensetzung, welche Entacapon und Croscarmellose-Natrium enthält, ist auf dem europäischen Markt im Handel erhältlich unter dem Warenzeichen COMTESS® und COMTAN®, welche von Orion Corporation, Finnland, hergestellt werden. Levodopa und Carbidopa sind die am üblichsten verwendeten Arzneimittel bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit. Levodopa und Carbidopa sind im Handel erhältlich als Kombinationstabletten, welche in Europa zum Beispiel unter dem folgenden Warenzeichen verkauft werden: NACOM® (vertrieben von DuPont Pharma), ISICOM® (vertrieben von Isis-Chemie), SINEMET® (vertrieben von DuPont Pharma), SINEMET®PLUS (vertrieben von DuPont Pharma in Großbritannien) und SINEMET®LP 25 (vertrieben von DuPont Pharma).

Die medikamentöse Behandlung bei Parkinson muß mehrmals täglich durchgeführt werden, um den Patienten symptomfrei zu halten. Die Einhaltung durch den Patienten kann daher merklich verbessert werden durch Verwendung einer Festdosiskombination von Entacapon, Levodopa und Carbidopa anstelle der Einnahme von zwei getrennten Tabletten, d. h. einer Entacapontablette und einer Levodopa-Carbidopa-Tablette, mehrmals am Tag. Dies ist besonders bedeutend für Parkinson-Patienten mit einem Tremor und einem hohen Alter.

Wir haben herausgefunden, daß Entacapon, Levodopa und Carbidopa oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze oder Hydrate bevorzugt sobald als möglich nach deren Einnahme von der oralen Zusammensetzung freigesetzt werden.

Darüber hinaus ist es sehr schwierig, die Absorption von drei verschiedenen aktiven Wirkstoffen aus ein und derselben festen oralen Zusammensetzung einzustellen. Es ist in der Praxis üblich, daß die Absorption von einem der aktiven Wirkstoffe abnehmen kann, während die des anderen zunimmt. Bei der Auswahl der pharmazeutischen Trägerstoffe, Sprengmittel und anderer Hilfsmittel für eine Verwendung in einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Kombination mit mehreren aktiven Wirkstoffen müssen zahlreiche Faktoren bedacht werden, z. B, die chemischen und physikalischen Eigenschaften der aktiven Wirkstoffe und der Hilfsmittel, die Bioverfügbarkeiten der aktiven Wirkstoffe, das Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung, die Stabilität der Zusammensetzung usw.

Keines der oben angegebenen Patente und auch kein anderes Patent oder keine Veröffentlichung, die den Anmeldern bekannt ist, beschreibt eine feste orale Zusammensetzung, die Entacapon, Levodopa und Carbidopa oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Hydrat davon umfaßt.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die Anmelder haben entdeckt, daß Entacapon, Levodopa und Carbidopa oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze oder Hydrate zu einer festen oralen Zusammensetzung mit besonders interessanten Eigenschaften kombiniert werden können.

Die Erfindung stellt somit eine feste orale Festdosiszusammensetzung zur Verfügung, welche pharmakologisch wirksame Mengen von Entacapon, Levodopa und Carbidopa oder pharmazeutisch akzeptabler Salze oder Hydrate davon umfaßt, und umfaßt mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger (nachfolgend als eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung bezeichnet), welche bevorzugte Stabilitäts- und Bioverfügbarkeitseigenschaften besitzt und welcher leicht zu schlucken ist.

Die vorliegende Erfindung stellt insbesondere eine feste orale Zusammensetzung zur Verfügung, welche pharmakologisch wirksame Mengen an Entacapon, Levodopa und Carbidopa oder pharmazeutisch akzeptabler Salze oder Hydrate davon umfaßt, und mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger umfaßt, der ein Zuckeralkohol, Stärke oder Zuckeralkohol und Stärke ist. Der Zuckeralkohol ist vorzugsweise Mannitol, und die Stärke ist Maisstärke.

Die vorliegende Erfindung stellt auch eine stabile feste orale Zusammensetzung zur Verfügung, welche pharmakologisch wirksame Mengen an Entacapon, Levodopa und Carbidopa oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Hydrate umfaßt, und mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger umfaßt, der von mikrokristalliner Cellulose verschieden ist.

Die Anmelder haben herausgefunden, daß ein besonders interessanter Weg zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Carbidopa aus einer festen oralen Zusammensetzung, welche Entacapon, Levodopa und Carbidopa umfaßt, die getrennte Zugabe von Carbidopa ist, zum Beispiel durch zuerst Granulieren von Levodopa und Entacapon zusammen und dann separates Zugeben von Carbidopa zu diesen Granalien.

Folglich stellt die Erfindung ferner eine feste orale Zusammensetzung zur Verfügung, welche pharmakologisch wirksame Mengen von Entacapon, Levodopa und Carbidopa oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Hydrate davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger umfaßt, wobei ein wesentlicher Anteil an Carbidopa von Entacapon und/oder Levodopa getrennt ist.

Es bestehen mehrere unterschiedliche Techniken zum Erzielen der Trennung von Carbidopa von Entacapon und Levodopa, zum Beispiel durch Vermischen, z. B. Granulieren, von Entacapon und Levodopa zusammen und separates Zugeben von Carbidopa. Carbidopa kann als solches oder in einer Form von Granalien zugegeben werden.

Die Erfindung stellt daher auch ein Verfahren zur Herstellung einer festen oralen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verfügung, welche pharmakologisch wirksame Mengen an Entacapon, Levodopa und Carbidopa oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Hydrat davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger umfaßt, welcher zuerst das separate Vermischen von Entacapon und Levodopa und das separate Zugeben von Carbidopa umfaßt.

Die feste orale Zusammensetzung gemäß der Erfindung umfaßt eine Tablette, eine Kapsel und dergleichen. Vorzugsweise liegt die feste orale Zusammensetzung gemäß der Erfindung in der Form einer Tablette vor.

Die Parkinsonsche Krankheit kann behandelt werden, z. B. bei einer End-of-Dose oder "Wearing-off" Akinese, durch Verabreichung an einem Patienten, der dies benötigt, einer festen oralen Zusammensetzung gemäß der Erfindung z. B. bis zu 8-10mal am Tag.

Die Erfindung stellt auch die Verwendung von Entacapon, Levodopa und Carbidopa oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats davon bei der Herstellung einer festen oralen Zusammensetzung zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit in verschiedenen Stadien der Erkrankung zur Verfügung.

Zusätzliche Aspekte und Vorteile der Erfindung werden zum Teil in der nachfolgenden Beschreibung dargelegt und werden zum Teil aus der Beschreibung offensichtlich oder können bei der praktischen Anwendung der Erfindung gelernt werden. Diese Ziele und Aufgaben der Erfindung werden realisiert und erzielt mittels der Elemente und Kombinationen, die in den anhängenden Ansprüchen speziell dargelegt sind.

Es ist selbstverständlich, daß sowohl die vorhergehende allgemeine Beschreibung als auch die nachfolgende ausführliche Beschreibung lediglich beispielhaft und erklärend sind und die Erfindung, wie sie beansprucht wird, nicht einschränken.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

1 zeigt Entacapon-Plasmakonzentrationen nach einer einzelnen oralen Dosis der Formulierung 1, Formulierung 2 und einer Referenz, welches eine verdichtete Entacapon 200 mg Tablette, COMTESS®, zusammen mit einer SINEMET®PLUS 100/25 Tablette war.

2 zeigt Levodopa-Plasmakonzentrationen nach einer einzelnen oralen Dosis der Formulierung 1, Formulierung 2 und einer Referenz, welches eine verdichtete Entacapon 200 mg Tablette, COMTESS®, und eine STNEMET®PLUS 100/25 Tablette war.

3 zeigt Carbidopa-Plasmakonzentrationen nach einer einzelnen oralen Dosis der Formulierung 1, Formulierung 2 und einer Referenz, welches eine verdichtete Entacapon 200 mg Tablette, COMTESS®, und eine SINEMET®PLUS 100/25 Tablette war.

4 zeigt Entacapon-Plasmakonzentrationen nach einer einzelnen oralen Dosis der Formulierung 3, Formulierung 4 und einer Referenz, welches eine verdichtete Entacapon 200 mg Tablette, COMTESS®, und eine SINEMET®PLUS 100/25 Tablette war.

5 zeigt Levodopa-Plasmakonzentrationen nach einer einzelnen oralen Dosis der Formulierung 3, Formulierung 4 und einer Referenz, welches eine verdichtete Entacapon 200 mg Tablette, COMTESS®, und eine SINEMET®PLUS 100/25 Tablette war.

6 zeigt Carbidopa-Plasmakonzentrationen nach einer einzelnen oralen Dosis der Formulierung 3, Formulierung 4 und einer Referenz, welches eine verdichtete Entacapon 200 mg Tablette, COMTESS®, und eine SINEMET®PLUS 100/25 Tablette war.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Anmelder haben überraschenderweise entdeckt, daß eine feste orale Zusammensetzung, die eine ausreichende Absorption der aktiven Wirkstoffe ermöglicht, erreicht werden kann durch Kombinieren von Entacapon, Levodopa und Carbidopa oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats davon in einer einzelnen Zubereitung. Dies wurde unter anderem erreicht durch Verbessern der Bioverfügbarkeit und der Stabilität der Zusammensetzung und durch Verbessern des Verfahrens zur Herstellung der Zusammensetzung.

Die Anmelder haben herausgefunden, daß die Absorptionen von Levodopa, Carbidopa und Entacapon durch den Verdauungstrakt in hohem Maße variabel sind. Die Bioverfügbarkeiten von Levodopa und Carbidopa variieren sowohl intra- als auch interindividuell. Die Bioverfügbarkeit von Entacapon wurde von dem Anmelder auch umfassend untersucht, um zur vorliegenden Erfindung zu kommen.

Die Harmonisierung der Absorptionen von drei aktiven Wirkstoffen aus ein und derselben festen oralen Zusammensetzung stellt eine hohe Herausforderung dar. Die Anmelder haben herausgefunden, daß das Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung einen signifikanten Effekt auf die Bioverfügbarkeit von Carbidopa besitzt. Zum Beispiel ist die Bioverfügbarkeit von Carbidopa aus Zubereitung 1 (siehe Beispiel 1, Tabelle 1), bei der alle aktiven Wirkstoffe zusammen naßgranuliert werden, zu gering im Vergleich mit dem Referenzprodukt, SINEMET®PLUS 100/25 mg Tablette. Andererseits ist die Bioverfügbarkeit von Carbidopa aus Zubereitung 2 (siehe Beispiel 1, Tabelle 1), bei der alle aktiven Wirkstoffe zusammen trocken granuliert werden (preßgranuliert), akzeptabel. Es zeigt sich jedoch, daß das in Zubereitung 2 als ein Verdichtungshilfsstoff verwendete Polyethylenglycol wie nachfolgend aufgezeigt Stabilitätsprobleme verursacht. Die Absorptionsdaten aus den Bioverfügbarkeitsuntersuchungen der Zubereitungen 1 und 2 sind in den 13 aufgezeigt.

Die Anmelder haben herausgefunden, daß ein bevorzugter Weg zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Carbidopa aus einer festen oralen Zusammensetzung, welche Entacapon, Levodopa und Carbidopa umfaßt, ein zusammen Vermischen, z. B. Granulieren, von Levodopa und Entacapon und dann ein separates Zugeben von Carbidopa zu dieser Mischung, z. B. Granalien, ist.

Die Erfindung stellt daher eine feste orale Zusammensetzung aus Entacapon, Levodopa und Carbidopa oder pharmazeutisch akzeptabler Salze oder Hydrate davon und einem pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger zur Verfügung, wobei ein wesentlicher Anteil an Carbidopa von Entacapon und Levodopa getrennt vorliegt.

Eine Zusammensetzung der Erfindung, bei der "ein wesentlicher Anteil an Carbidopa von Entacapon und Levodopa getrennt vorliegt", kann vorzugsweise erhalten werden durch separates Vermischen, z. B. Granulieren, von Entacapon- und Levodopa-Teilchen und separates Zugeben von Carbidopa-Teilchen als solche oder in Form von Granalien, optionales Zugeben von einem oder mehreren Arzneimittelträgern und Formulieren der auf diese Weise gebildeten Mischung zu einer festen oralen Zusammensetzung, z. B. Tablette, der Erfindung.

Demgemäß wird auch ein Herstellungsverfahren für eine feste orale Zusammensetzung der Erfindung zur Verfügung gestellt, bei der Carbidopa oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Hydrat davon getrennt zu der Zusammensetzung gegeben wird, wobei zum Beispiel Entacapon und Levodopa zusammen mit einem oder mehreren Arzneimittelträgern zuerst separat vermischt werden, Carbidopa dann separat zu der erhaltenen Mischung gegeben wird und die Mischung formuliert wird, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Arzneimittelträgern zu einer Vielzahl an Dosierungsformen.

Entacapon und Levodopa werden vorzugsweise zuerst granuliert, wobei sie entweder getrennt oder zusammen granuliert werden können. Carbidopa kann von Entacapon und Levodopa getrennt werden durch Verwenden von separaten Granalien oder durch Zugabe von Carbidopa extragranulär als solches (in Pulverform) zu der zu formulierenden Mischung, z. B. in die zu pressende Tablettenmasse. Es kann sowohl eine Naßgranulation als auch eine Trockengranulation verwendet werden, jedoch ist das bevorzugte Granulationsverfahren das Naßgranulieren. Geeignete Granulationsverfahren sind auf dem Gebiet bekannt. Die Naßgranulation wird vorzugsweise unter Verwendung von z. B. Povidon bewirkt. Povidon wird als solche oder als eine wäßrige kolloidale Dispersion davon zugegeben.

Beispiele dieser Arten an Zubereitungen gemäß der Erfindung sind in Beispiel 2 beschrieben. Die Absorption von Entacapon, Levodopa und Carbidopa aus den Zubereitungen 3 und 4 wurde untersucht. Die Ergebnisse in den 46 zeigen auf, daß die Absorption der getesteten Zubereitungen vergleichbar ist mit den handelsüblichen Referenzzubereitungen.

Hinsichtlich der Kompatibilität der Bestandteile der Zusammensetzungen der Erfindung haben die Anmelder herausgefunden, daß Entacapon, Levodopa und Carbidopa als solches miteinander kompatibel sind, was zum Beispiel bestimmt wurde unter Verwendung verschiedener physikalischchemischer Techniken, z. B. HPLC oder mikrokalorimetrische Bestimmung.

Es wurde jedoch auch herausgefunden, daß viele üblicherweise verwendete Arzneimittelträger nicht für eine Verwendung in festen oralen Zusammensetzungen, welche Entacapon, Levodopa und Carbidopa enthalten, geeignet sind. Die meisten der Levodopa-Carbidopa-Formulierungen, welche auf dem Markt verfügbar sind, enthalten mikrokristalline Cellulose als einen Trägerstoff. Auch die Entacapon-Formulierungen COMTESS® und COMTAN®, welche kürzlich in Europa verfügbar wurden, enthalten beträchtliche Mengen an mikrokristalliner Cellulose. Nach dem Stand der Technik erscheint mikrokristalline Cellulose als ein akzeptabler Arzneimittelträger. Für die Zusammensetzungen der Erfindung haben die Anmelder unerwarteterweise herausgefunden, daß mikrokristalline Cellulose die Zubereitungen bei der Langzeitlagerung destabilisieren, wenn alle drei aktiven Wirkstoffe miteinander kombiniert werden.

Folglich stellt die Erfindung eine stabile feste orale pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, welche pharmakologisch wirksame Mengen an Entacapon, Levodopa und Carbidopa oder pharmazeutisch akzeptabler Salze oder Hydrate davon und mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger, der von mikrokristalliner Cellulose verschieden ist, umfaßt.

Darüber hinaus führte die Verwendung von Polyethylenglylcol als ein Arzneimittelträger zu Tabletten, welche sich als instabil in einem Standardstabilitätstest erwiesen (siehe Zubereitung 2 in Beispiel 1). Die Anmelder nehmen an, daß ein Grund für die Stabilitätsprobleme die Oberflächenaktivität von Polyethylenglycol ist, welche die Zersetzung der aktiven Substanzen verstärken kann. Andere oberflächenaktive Substanzen, z. B. Polysorbat und Natriumlaurylsulfat, erwiesen sich ebenfalls als inkompatibel mit der Festdosiskombination, was z. B. durch Standardstabilitätstests angezeigt wurde. Die physikalischchemischen Tests, die oben erwähnt wurden, haben ebenfalls Inkompatibilitäten der Arzneimittelkombination mit kolloidalem Siliciumoxid, Copolyvidon und zuvor erwähnten Substanzen mit oberflächenaktiven Eigenschaften, d. h. Polyethylenglycol, Polysorbat und Natriumlaurylsulfat, aufgezeigt.

Demgemäß wird als eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung eine stabile feste orale pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, welche pharmakologisch wirksame Mengen an Entacapon, Levodopa und Carbidopa oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats davon und mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger, der von mikrokristalliner Cellulose und/oder oberflächenaktiven Mitteln und/oder Siliciumdioxid verschieden ist, umfaßt.

Trotz der verschiedenen gefundenen Inkompatibilitäten kann die feste orale Zusammensetzung gemäß der Erfindung dennoch überraschenderweise hergestellt werden unter Verwendung weniger kompatibler Arzneimittelträger allein oder von zwei oder mehreren davon. Kompatible Arzneimittelträger umfassen z. B. Zuckeralkohole, vorzugsweise Mannitol und Stärke, vorzugsweise Maisstärke, ebenso wie andere hierin erwähnte Arzneimittelträger.

Demgemäß umfaßt die vorliegende Erfindung eine feste orale Zusammensetzung, welche pharmakologisch wirksame Mengen an Entacapon, Levodopa und Carbidopa oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats davon umfaßt, und mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger umfaßt, der ein Zuckeralkohol, Stärke oder Zuckeralkohol und Stärke ist.

Die Menge des Zuckeralkohols in der Zusammensetzung beträgt vorzugsweise bis zu ungefähr 50 Gew.-%, weiter bevorzugt von ungefähr 5 bis zum Beispiel ungefähr 40 Gew.-%, insbesondere von ungefähr 7 bis ungefähr 25 Gew.-%. Die Menge der Stärke in der Zusammensetzung beträgt vorzugsweise bis zu ungefähr 50 Gew.-%, weiter bevorzugt von ungefähr 2 bis zum Beispiel ungefähr 35 Gew.-%, insbesondere von ungefähr 5 bis ungefähr 25 Gew.-%.

Eine feste orale Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann ferner hydriertes Pflanzenöl, vorzugsweise z. B. hydriertes Castoröl als einen intragranulären Arzneimittelträger umfassen. Die Menge des hydrierten Pflanzenöls in der Zusammensetzung beträgt dann vorzugsweise bis zu ungefähr 30 Gew.-% und z. B. mindestens 5 Gew.-%, weiter bevorzugt bis zu ungefähr 20 Gew.-%, insbesondere bis zu ungefähr 15 Gew.-%.

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält vorzugsweise ein geeignetes Sprengmittel wie Natriumstärkeglycolat, z. B. mit einem MW von 500.000 – 1.000.000 Dalton, z. B. Typ A (z. B. Primojel® von Avebe B.A.) oder Croscarmellose-Natrium (z. B. Ac-Di-Sol® von FMC Corporation) . Die Menge des Sprengmittels, wenn es in der Zusammensetzung vorhanden ist, beträgt vorzugsweise bis zu ungefähr 10 Gew.-%, z. B. von ungefähr 0,5 Gew.-% bis z. B. ungefähr 6 Gew.-%, z. B. von ungefähr 2 Gew.-% bis ungefähr 6 Gew.-%.

Die Zusammensetzung kann unter anderem auch ein geeignetes Bindemittel und/oder Gleitmittel in Mengen enthalten, die im Stand der Technik bekannt sind. Beispiele von geeigneten Gleitmitteln, die in der vorliegenden Zusammensetzung brauchbar sind, umfassen zum Beispiel Magnesiumstearat, Calciumstearat, hydriertes Pflanzenöl, Talk usw.

Die Menge an Entacapon, Levodopa und Carbidopa oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze oder Hydrate in der oralen Zusammensetzung ist abhängig von zahlreichen Faktoren, die dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet bekannt sind, wie zum Beispiel die Ernstheit des Zustands des Patienten, die gewünschte Verwendungsdauer usw. Die feste orale Zusammensetzung der Erfindung kann auch einen oder mehrere andere pharmakologisch aktive Wirkstoffe enthalten. Die Menge an Entacapon in der Zubereitung gemäß der Erfindung beträgt vorzugsweise 25 bis 400 mg, z. B. 25 bis 300 mg, insbesondere 50 bis 200 mg, die Menge an Levodopa beträgt vorzugsweise 25 bis 300 mg, insbesondere 50 bis 250 mg, und die Menge an Carbidopa beträgt vorzugsweise 5 bis 75 mg, insbesondere 10 bis 50 mg.

Die Anmelder haben herausgefunden, daß die folgende Ausführungsform besonders bevorzugt ist, zum Beispiel für eine große Vielzahl an Patientenpopulationen, einschließlich Patienten mit einem frühen und spätem Stadium an Parkinson:

  • a) 200 mg Entacapon, 100 mg Levodopa und 25 Carbidopa.

Andere bevorzugte Ausführungsformen umfassen:

  • b) 200 mg Entacapon, 50 mg Levodopa und 12,5 mg Carbidopa
  • c) 200 mg Entacapon, 150 mg Levodopa und 37,5 mg Carbidopa
  • d) 200 mg Entacapon, 100 mg Levodopa und 10 mg Carbidopa
  • e) 200 mg Entacapon, 250 mg Levodopa und 25 mg Carbidopa.

Als einen weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine feste orale Festdosiszusammensetzung zur Verfügung, welche pharmakologisch wirksame Mengen an Entacapon, Levodopa und Carbidopa oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrats davon umfaßt, und mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger umfaßt, wobei der mit der Zusammensetzung erzielte therapeutische Effekt bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit vergleichbar ist, z. B. ähnlich ist, zu dem, der mit bekannten separaten Zubereitungen von Entacapon, Levodopa und Carbidopa erreicht wird, z. B. Entacapontabletten und Levodopa-Carbidopa-Tabletten, auf welche hierin Bezug genommen wird, die gleichzeitig verabreicht werden, mit denselben Dosen der aktiven Wirkstoffe wie bei der Kombinationszubereitung der Erfindung.

In einer Ausführungsform der Kombinationszusammensetzung der Erfindung ist die Zusammensetzung pharmakokinetisch vergleichbar mit den bekannten Zubereitungen, z. B. den hierin als Referenz verwendeten Entacapon- und Levodopa-Carbidopa-Zubereitungen, welche gleichzeitig mit denselben Dosen der aktiven Wirkstoffe wie bei der Zusammensetzung der Erfindung verabreicht werden. In einer weiteren Ausführungsform ist die Zusammensetzung der Erfindung im wesentlichen bioäquivalent mit den bekannten Zubereitungen, z. B. die Bioverfügbarkeit, die mit der Zusammensetzung der Erfindung erreicht wird, liegt auf Niveaus, die vergleichbar sind mit denen, die mit der gleichzeitigen Verabreichung derselben Dosen der bekannten separaten Zubereitungen von Entacapon, Levodopa und Carbidopa, zum Beispiel den hierin als Referenz verwendeten Entacapon- und Levodopa-Carbidopa-Zubereitungen, erreicht werden. (Siehe auch Beispiele).

In bevorzugten Ausführungsformen,

  • a) ist der therapeutische Effekt, wie Pharmakokinetiken, z. B. Bioverfügbarkeit, der erreicht wird mit einer Kombinationszusammensetzung der Erfindung mit der Dosis von 200 mg Entacapon/100 mg Levodopa/25 mg Carbidopa, vergleichbar mit dem der bekannten Zubereitung von Entacapon und der bekannten Zubereitung von Levodopa-Carbidopa, die gleichzeitig bei denselben Dosen der aktiven Wirkstoffe wie bei der vorliegenden Kombinationszusammensetzung verabreicht werden;
  • b) ist der therapeutische Effekt, wie Pharmakokinetiken, z. B. Bioverfügbarkeit, der erreicht wird mit einer Kombinationszusammensetzung der Erfindung mit der Dosis von 200 mg Entacapon/50 mg Levodopa/12,5 mg Carbidopa, vergleichbar mit dem der bekannten Zubereitung von Entacapon und der bekannten Zubereitung von Levodopa-Carbidopa, die gleichzeitig bei denselben Dosen wie bei der vorliegenden Kombinationszusammensetzung verabreicht werden;
  • c) ist der therapeutische Effekt, wie Pharmakokinetiken, z. B. Bioverfügbarkeit, der erreicht wird mit einer Kombinationszusammensetzung der Erfindung mit der Dosis von 200 mg Entacapon/150 mg Levodopa/37,5 mg Carbidopa, vergleichbar mit dem der bekannten Zubereitung von Entacapon und der bekannten Zubereitung von Levodopa-Carbidopa, die gleichzeitig bei denselben Dosen wie bei der vorliegenden Kombinationszusammensetzung verabreicht werden;
  • d) ist der therapeutische Effekt, wie Pharmakokinetiken, z. B. Bioverfügbarkeit, der erreicht wird mit einer Kombinationszusammensetzung der Erfindung mit der Dosis von 200 mg Entacapon/100 mg Levodopa/10 mg Carbidopa, vergleichbar mit dem der bekannten Zubereitung von Entacapon und der bekannten Zubereitung von Levodopa-Carbidopa, die gleichzeitig bei denselben Dosen wie bei der vorliegenden Kombinationszusammensetzung verabreicht werden;
  • e) ist der therapeutische Effekt, wie Pharmakokinetiken, z. B. Bioverfügbarkeit, der erreicht wird mit einer Kombinationszusammensetzung der Erfindung mit der Dosis von 200 mg Entacapon/250 mg Levodopa/25 mg Carbidopa, vergleichbar mit dem der bekannten Zubereitung von Entacapon und der bekannten Zubereitung von Levodopa-Carbidopa, die gleichzeitig bei denselben Dosen wie bei der vorliegenden Kombinationszusammensetzung verabreicht werden;

Entacapon allein ist verfügbar als eine Tablette, wobei das verwendete Granulationsverfahren ein Preßgranulieren ist, d. h. COMTESS® und COMTAN®. Wenn die Preßgranulierung verwendet wird, sind große Mengen an Arzneimittelträger notwendig, um komprimierbare Granalien und Tabletten zu erhalten, welche das gewünschte schnelle Auflösungsverhalten einer sofort freisetzenden Zubereitung besitzen. Das Verdichtungsvermögen von Entacapon ist ausreichend, um die Herstellung einer Tablette mit 200 mg zu ermöglichen, welche dennoch relativ einfach zu schlucken ist. Die Anmelder fanden heraus, daß das Verdichtungsvermögen von Festdosiskombinationstabletten überraschenderweise schlechter ist als das von Entacapon allein. Die Verwendung von Polyethylenglycol als einen Verdichtungshilfsstoff verbessert das Verdichtungsvermögen, es zeigt sich jedoch andererseits, wie oben angegeben, daß die Verwendung des oberflächenaktiven Mittels Tabletten erzeugt, die sich bei der Lagerung als instabil erwiesen. Auch kann die Größe der Festdosiskombinationstablette, welche Entacapon, Levodopa und Carbidopa umfaßt, und durch Preßgranulation hergestellt wird, insbesondere für Parkinson-Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken besitzen, zu groß werden.

Die Erfindung stellt somit ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung einer festen oralen Zusammensetzung der Erfindung zur Verfügung, wobei das Verfahren folgendes umfaßt a) Mischen von pharmakolgisch wirksamen Mengen an Entacapon und Levodopa oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrates davon mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger und gegebenenfalls einem Sprengmittel, um eine erste Mischung zu erhalten; b) Granulieren der ersten Mischung, um eine erste Granaliencharge zu erhalten; c) Mischen einer pharmazeutisch wirksamen Menge an Carbidopa oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrates davon mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger und gegebenenfalls einem Sprengmittel, um eine zweite Mischung zu erhalten; d) Granulieren der zweiten Mischung, um eine zweite Granaliencharge zu erhalten; e) Mischen der ersten Granaliencharge, der zweiten Granaliencharge, gegebenenfalls eines Gleitmittels und gegebenenfalls eines oder mehrerer pharmazeutisch akzeptabler Arzneimittelträger, um eine dritte Mischung zu erhalten; f) Formulieren der dritten Mischung in eine Vielzahl an Dosierungsformen, z. B. Pressen der dritten Mischung zu einer Vielzahl an Tabletten und gegebenenfalls Beschichten der Tabletten.

Eine feste orale Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch hergestellt werden durch a) Mischen von pharmakolgisch wirksamen Mengen an Entacapon und Levodopa oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrates davon mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger und gegebenenfalls einem Sprengmittel, um eine erste Mischung zu erhalten; b) Granulieren der ersten Mischung, um eine Vielzahl an Granalien zu erhalten; c) Zugeben einer pharmakologisch wirksamen Menge an Carbidopa oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrates davon, gegebenenfalls eines Gleitmittels und gegebenenfalls eines oder mehrerer pharmazeutisch akzeptabler Arzneimittelträger zu den Granalien, um eine zweite Mischung zu erhalten; d) Formulieren der zweiten Mischung in eine Vielzahl an Dosierungsformen, z. B. Pressen der zweiten Mischung zu einer Vielzahl an Tabletten und gegebenenfalls Beschichten der Tabletten.

Der Mischungsschritt vor der Granulierung kann durchgeführt werden in z. B. einem Taumelmischer oder in einem Fließbett, vorzugsweise in einem Mischer mit hoher Scherung auf eine auf dem Gebiet bekannte Weise. Wenn eine Naßgranulation verwendet wird, um die Granalien herzustellen, werden die erhaltenen Granalien, falls notwendig, vor dem folgenden Schritt getrocknet. Die Granalien können zum Beispiel in einem Fließbett getrocknet werden. Die Tabletten werden vorzugsweise mit zum Beispiel einer HPMC-Beschichtung beschichtet. Die Beschichtung enthält vorzugsweise Farbpigmente, z. B. Eisenoxid.

Unter Verwendung des Verfahrens der Erfindung können Tablettenzusammensetzungen der Erfindung hergestellt werden, welche für die darin enthaltenen Dosen besonders klein sind und bequem zu verabreichen sind. Diese können eine beliebige einer großen Anzahl an Formen besitzen, obwohl eine ovale Form bevorzugt ist. Die geringe Größe ist besonders überraschend im Hinblick auf die Größe der derzeit im Handel erhältlichen Entacapontabletten COMTAN®/COMTESS® und im Hinblick auf die Tatsache, daß Entacapon schwierig zu verdichten ist und dennoch eine akzeptable Freisetzung ergeben, insbesondere in Gegenwart von Levodopa und Carbidopa. Darüber hinaus haben wir herausgefunden, daß die Zusammensetzung der Erfindung überraschenderweise besonders gute Fließeigenschaften besitzt.

In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine orale pharmazeutische Tablette zur Verfügung, welche 200 mg an Entacapon, 50–150 mg an Levodopa und 10-37,5 mg an Carbidopa umfaßt und im wesentlichen vorzugsweise die folgenden Eigenschaften besitzt:

Gewicht 400–750 mg, z. B. 550–590 mg,

Volumenabmessungen für eine ovale Tablette mit vorzugsweise von 200 bis 1000 mm3, z. B. 250 bis 800 mm3, wie zum Beispiel 300 bis 600 mm3, z. B. 300 bis 550 mm3.

In noch einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine orale pharmazeutische Tablette zur Verfügung, welche 200 mg an Entacapon, 50–150 mg an Levodopa und 10–37,5 mg an Carbidopa umfaßt und im wesentlichen die folgenden Eigenschaften besitzt:

Gewicht 400–750 mg, z. B. 550–590 mg,

Volumenabmessungen für eine ovale Tablette vorzugsweise,

Länge 13–18 mm, z. B. 14–18 mm,

Breite 6–9 mm,

Höhe 4–7 mm, z. B. 5–6 mm.

Die Tablettenform der Erfindung ist natürlich nicht auf die ovale Form beschränkt, sondern die Form kann zum Beispiel innerhalb des gegebenen Bereichs der Volumenabmessungen variieren.

Insofern die Einzelheiten der pharmazeutischen Arzneimittelträger hierin nicht speziell beschrieben wurden, werden sie weiter beschrieben in den Handbüchern für pharmazeutische Arzneimittelträger, die auf dem Gebiet bekannt sind, z. im Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. Auflage, Herausgeber A. H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, 1994, und unter anderem in Broschüren von Herstellern.

Die Erfindung wird durch die folgenden nicht einschränkenden Beispiele weiter verdeutlicht.

Die in den Zubereitungen der Beispiele verwendeten Arzneimittelträger sind im Handel erhältlich, z. B. Cros-Carmellose-Natrium war eine Marke AC-Di-Sol (von FMC-Corporation), Natriumstärkeglycolat war eine Marke Primojel (von Avebe B.A), Povidon eine Marke Kollidon K 30 (von BASF AG) und kolloidales Siliciumdioxid eine Marke Aerosil 220 (von Degussa AG). Die Maisstärke war von Cerestar Scandinavia und Mannitol war von Roquette Freres.

Beispiel 1

Die Absorptionen von Entacapon, Levodopa und Carbidopa aus Entacapon/Levodopa/Carbidopa 200/100/25 mg Tablettenzubereitungen, welche verschiedene Arzneimittelträger enthielten und mittels verschiedener Verfahren hergestellt wurden, wurden bei 15 gesunden Freiwilligen nach einer oralen Einzeldosis getestet. Die Tabletten wurden hergestellt durch Naßgranulieren aller aktiven Wirkstoffe zur gleichen Zeit (Zubereitung 1) und durch Preßgranulieren aller aktiven Wirkstoffe zur gleichen Zeit (Zubereitung 2). Die Zubereitungen waren wie in Tabelle 1 beschrieben.

Die Absorptionsuntersuchung wurde entworfen, um die Absorption der aktiven Substanzen zwischen zwei Festdosiskombinationstabletten und einer Entacapon 200 mg Tablette, die zusammen mit einer Levodopa/Carbidopa 100/25 mg Tablette, d. h. SINEMET PLUS®, welches in Europa von DuPont Pharmaceuticals Ltd. vertrieben wird, zu bewerten. Die Studie wurde entsprechend einem offenen randomisierten Cross-Over-Entwurf durchgeführt. Die Plasmakonzentrationen von Entacapon, Levodopa und Carbidopa wurden mittels zwei getrennter Umkehrphasen-HPLC-Verfahren bestimmt, d. h. die Entacaponkonzentrationen wurden mittels eines Verfahrens und die Levodopa- und Carbidopa-Konzentrationen mittels eines anderen Verfahrens gemessen.

Die Ergebnisse sind in den 13 aufgezeigt.

Tabelle 1: Zusammensetzungen von Entacapon/Levodopa/Carbidopa 200/100/25 mg Tablettenzubereitungen in der ersten Pilotabsorptionsstudie.
Beispiel 2

Beispiele von geeigneten Entacapon/Levodopa/Carbidopa 200/100/25 mg Tablettenzubereitungen werden in Tabelle 2 beschrieben. Die Tabletten wurden hergestellt durch separate Zugabe von Carbidopa als Granalien (Zubereitung 3) und als solches in einer Pulverform (Zubereitung 4) zu der Zubereitung. Demgemäß wurden zur Herstellung der Zubereitung 3 Entacapon und Levodopa zusammen mit Maisstärke, Mannitol, Croscarmellose-Natrium und Povidon in einem herkömmlichen Mischer mit hoher Scherung naßgranuliert. Carbidopa wurde separat mit Maisstärke, Mannitol, Croscarmellose-Natrium und Povidon in einem Mischer mit hoher Scherung naßgranuliert. Die trockenen Entacapon/Levodopa-Granalien, die trockenen Carbidopa-Granalien, Croscarmellose-Natrium, Mannitol und Magnesiumstearat wurden zusammen vermischt, und die erhaltenen Masse wurde zu Tabletten mit einer ovalen Gestalt gepreßt und mit einer HPMC-Beschichtung, welche ein Farbpigment enthält, beschichtet. Die Zubereitung 4 wurde analog zur Zubereitung 3 hergestellt, mit der Ausnahme, daß Carbidopa als solches in einer Pulverform zugegeben wurde.

Die Absorptionen der Zubereitungen 3 und 4 wurden an 15 gesunden Freiwilligen nach einer einzelnen oralen Dosis getestet. Die Referenz war eine Entacapon 200 mg Tablette, COMTESS®, die zusammen mit einer Levodopa/Carbidopa 100/25 mg Tablette, SINEMET® PLUS, in Großbritannien vertrieben von DuPont Pharmaceuticals Ltd., verabreicht wurde. Die Studie wurde entsprechend einem offenen randomisierten Cross-Over-Entwurf durchgeführt. Die Plasmakonzentrationen von Entacapon, Levodopa und Carbidopa wurden mittels zwei getrennter Umkehrphasen-HPLC-Verfahren bestimmt, d. h. die Entacaponkonzentrationen wurden mittels eines Verfahrens und die Levodopa- und Carbidopakonzentrationen mittels eines anderen Verfahrens gemessen.

Gemäß der in den 4-6 aufgezeigten Ergebnisse sind die Absorptionen der getesteten beiden Zubereitungen vergleichbar mit den herkömmlichen Referenzzubereitungen. Die aufgelösten Mengen an Entacapon, Levodopa und Carbidopa waren mindestens 50% in 30 Minuten, wenn mittels einer USP-Auflösungsausrüstung gemessen wurde.

Tabelle 2: Zusammensetzungen von Entacapon/Levodopa/Carbidopa 200/100/25 mg Tablettenzubereitungen (separates Carbidopa in den Zubereitungen).

Die ovalen Tabletten, die aus den Tablettenmischungen gepreßt wurden, besaßen die folgenden Abmessungen: Zubereitung 3 (Länge 16,4 mm; Breite 7,7 mm und Höhe 5,7 mm) und Zubereitung 4 (Länge 16,4 mm; Breite 7,7 mm und Höhe 5,1 mm)

Beispiel 3

Die folgenden Zubereitungen 5 und 6, die in Tabelle 3 aufgezeigt sind, wurden gemäß dem Verfahren der Zubereitung 3 hergestellt, wobei jedoch Entacapon/Levodopa/Carbidopa in Mengen von 200 mg/50 mg/12,5 mg (Zubereitung 5) und entsprechend 200 mg/150 mg/37,5 mg (Zubereitung 6) verwendet wurden. Es kann entsprechend auch eine Zubereitung aus Entacapon/Levodopa/Carbidopa in Mengen von 200 mg/100 mg/10 mg hergestellt werden.

Tabelle 3

Die Kerntabletten werden mit gefärbter HPMC-Beschichtung beschichtet bis zu einem Gewichtszuwachs von 2–3%.

Während spezifische Ausführungsformen veranschaulicht und beschrieben wurden, wird der Durchschnittsfachmann erkennen, daß zahlreiche Modifikationen und Änderungen durchgeführt werden können, ohne daß vom Umfang der Erfindung abgewichen wird.

Bei Betrachtung der Beschreibung und bei der praktischen Durchführung der darin offenbarten Erfindung werden dem Durchschnittsfachmann andere Ausführungsformen der Erfindung offensichtlich werden. Es ist beabsichtigt, daß die Beschreibung und die Beispiele lediglich als beispielhaft angesehen werden, wobei der wahre Umfang der Erfindung durch die nachfolgenden Ansprüche angezeigt wird.


Anspruch[de]
  1. Feste orale Zusammensetzung, welche pharmakologisch wirksame Mengen an Entacapon, Levodopa und Carbidopa oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Hydrate davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger umfaßt, wobei ein wesentlicher Anteil an Carbidopa von Entacapon und Levodopa getrennt ist, wodurch die mit der Zusammensetzung erzielte therapeutische Wirkung bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit vergleichbar ist mit der, die erzielt wird mit den getrennten Zubereitungen von Entacapon und Levodopa-Carbidopa, die gleichzeitig verabreicht werden, bei denselben Dosen der aktiven Wirkstoffe wie in der festen oralen Zusammensetzung.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei Entacapon und Levodopa in der Form von Granalien vorliegen und Carbidopa in Pulverform vorliegt.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei Entacapon und Levodopa in der Form von ersten Granalien vorliegen und Carbidopa in der Form von zweiten Granalien vorliegt.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1 mit Dosen von 200 mg an Entacapon, 100 mg an Levodopa und 25 mg an Carbidopa, wobei die mit der Zusammensetzung erzielte therapeutische Wirkung bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit vergleichbar ist mit der, die erzielt wird mit den separaten Zubereitungen von Entacapon und Levodopa-Carbidopa, die gleichzeitig verabreicht werden, bei denselben Dosen.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 1 mit Dosen von 200 mg an Entacapon, 50 mg an Levodopa und 12,5 mg an Carbidopa, wobei die mit der Zusammensetzung erzielte therapeutische Wirkung bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit vergleichbar ist mit der, die erzielt wird mit den separaten Zubereitungen von Entacapon und Levodopa-Carbidopa, die gleichzeitig verabreicht werden, bei denselben Dosen.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 1 mit Dosen von 200 mg an Entacapon, 150 mg an Levodopa und 37,5 mg an Carbidopa, wobei die mit der Zusammensetzung erzielte therapeutische Wirkung bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit vergleichbar ist mit der, die erzielt wird mit den separaten Zubereitungen von Entacapon und Levodopa-Carbidopa, die gleichzeitig verabreicht werden, bei denselben Dosen.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 1 mit Dosen von 200 mg an Entacapon, 100 mg an Levodopa und 10 mg an Carbidopa, wobei die mit der Zusammensetzung erzielte therapeutische Wirkung bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit vergleichbar ist mit der, die erzielt wird mit den separaten Zubereitungen von Entacapon und Levodopa-Carbidopa, die gleichzeitig verabreicht werden, bei denselben Dosen.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 1 mit Dosen von 200 mg an Entacapon, 250 mg an Levodopa und 25 mg an Carbidopa, wobei die mit der Zusammensetzung erzielte therapeutische Wirkung bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit vergleichbar ist mit der, die erzielt wird mit den separaten Zubereitungen von Entacapon und Levodopa-Carbidopa, die gleichzeitig verabreicht werden, bei denselben Dosen.
  9. Feste orale Zusammensetzung, welche pharmakologisch wirksame Mengen an Entacapon, Levodopa und Carbidopa oder pharmazeutisch akzeptabler Salze oder Hydrate davon umfaßt und mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger umfaßt, der ein Zuckeralkohol oder Stärke oder ein Zuckeralkohol und Stärke ist.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei der Zuckeralkohol Mannitol ist.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die Stärke Maisstärke ist.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die Zusammensetzung ferner ein hydriertes Castoröl umfaßt.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das hydrierte Pflanzenöl ein hydriertes Castoröl ist.
  14. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die Zusammensetzung ferner ein Sprengmittel umfaßt.
  15. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das Sprengmittel Croscarmellose-Natrium ist.
  16. Stabile feste orale Zusammensetzung, welche pharmakologisch wirksame Mengen an Entacapon, Levodopa und Carbidopa oder pharmazeutisch akzeptabler Salze oder Hydrate davon umfaßt und mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger umfaßt, der von mikrokristalliner Cellulose verschieden ist.
  17. Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 definierten festen oralen Zusammensetzung, welche Entacapon, Levodopa und Carbidopa oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Hydrate davon umfaßt, welches das separate Zugeben von Carbidopa oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrates davon zu dem Rest der Zusammensetzung umfaßt.
  18. Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 definierten festen oralen Zusammensetzung, welche Entacapon, Levodopa und Carbidopa oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Hydrate davon umfaßt, welches zuerst das separate Mischen von Entacapon und Levodopa, das separate Zugeben von Carbidopa und das Formulieren der Mischung in eine Vielzahl an Dosierungsformen umfaßt.
  19. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, wobei Carbidopa in Pulverform extragranulär zu Granalien von Entacapon und Levodopa gegeben wird.
  20. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, wobei Carbidopa in der Form von Granalien zu einer Granaliencharge von Entacapon und Levodopa gegeben wird.
  21. Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 definierten festen oralen Zusammensetzung, welche Entacapon, Levodopa und Carbidopa oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Hydrate davon umfaßt, wobei das Verfahren folgendes umfaßt

    a) Mischen von pharmakolgisch wirksamen Mengen an Entacapon und Levodopa oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrates davon mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger und einem Sprengmittel, um eine erste Mischung zu erhalten;

    b) Granulieren der ersten Mischung, um eine erste Granaliencharge zu erhalten;

    c) Mischen einer pharmazeutisch wirksamen Menge an Carbidopa oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrates davon mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger und einem Sprengmittel, um eine zweite Mischung zu erhalten;

    d) Granulieren der zweiten Mischung, um eine zweite Granaliencharge zu erhalten;

    e) Mischen der ersten Granaliencharge, der zweiten Granaliencharge, gegebenenfalls eines Gleitmittels und gegebenenfalls eines oder mehrerer pharmazeutisch akzeptabler Arzneimittelträger, um eine dritte Mischung zu erhalten; und

    f) Formulieren der dritten Mischung in eine Vielzahl an Dosierungsformen.
  22. Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 1 definierten festen oralen Zusammensetzung, welche Entacapon, Levodopa und Carbidopa oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Hydrat davon umfaßt, wobei das Verfahren folgendes umfaßt

    a) Mischen von pharmakolgisch wirksamen Mengen an Entacapon und Levodopa oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrates davon mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger und einem Sprengmittel, um eine erste Mischung zu erhalten;

    b) Granulieren der ersten Mischung, um eine Granaliencharge zu erhalten;

    c) Zugeben einer pharmakologisch wirksamen Menge an Carbidopa oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Hydrates davon, gegebenenfalls eines Gleitmittels und gegebenenfalls eines oder mehrerer pharmazeutisch akzeptabler Arzneimittelträger zu der Granaliencharge, um eine zweite Mischung zu erhalten;

    d) Formulieren der zweiten Mischung in eine Vielzahl an Dosierungsformen.
  23. Verfahren nach Anspruch 21 oder 22, wobei das Granulierungsverfahren eine Naßgranulation ist.
  24. Orale pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1, welche 200 mg an Entacapon, 50–150 mg an Levodopa und 10–37,5 mg an Carbidopa umfaßt und im wesentlichen die folgenden Charakteristiken besitzt:

    Gewicht 400–750 mg und Volumenabmessungen für eine Tablette von 200 bis 1000 mm3.
  25. Orale pharmazeutische Tablette nach Anspruch 1, welche 200 mg an Entacapon, 50–150 mg an Levodopa und 10–37,5 mg an Carbidopa umfaßt und im wesentlichen die folgenden Charakteristiken besitzt:

    Gewicht 400–750 mg und Volumenabmessungen für eine Tablette: Länge 13–18 mm, Breite 6–9 mm und Höhe 4–7 mm.
  26. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 oder 24 bis 25 bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit.
Es folgen 6 Blatt Zeichnungen






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