Diese Erfindung bezieht sich auf ein biokompatibles Polymer, enthaltend das Copolymerisationsprodukt einer Mischung aus hydrophoben und hydrophilen Acryl- und/oder Allelmonomeren und Telo-Collagen, welches zuvor aus Glucoproteinen und Proteoglykanen gereinigt wurde. Das Material ist für die Herstellung von weichen intraokularen Linsen, von brechenden intraokularen Kontaktlinsen und von Standardkontaktlinsen, die beispielsweise für die Korrektur von Aphakie, Myopie und Hypermetropie hilfreich sind, geeignet.

Gewöhnliche Polymere, die auf reinen nicht-polyenischen Acrylat- oder Allelmonomeren basieren, weisen an ihren Oberflächen keine wasser-löslichen ionischen Schichten auf, die die Sorption von Proteinen abpuffern. Das Bereitstellen von wasser-löslichen ionischen Schichten auf der Polymeroberfläche ist wünschenswert, da solche Schichten die Biokompatibilität der Linsen gegenüber Zellmembranen des Trägers in hohem Maße verbessern.

Zur Herstellung einer wasser-löslichen Schicht können polyenische, wasser-lösliche, ionische Monomere verwendet werden. Jedoch wird dadurch die Widerstandsfähigkeit solcher Copolymere gegenüber einem Aufquellen vermindert. Beispielsweise neigt das System aus polyenischen Copolymeren auf der Basis von Acrylamid oder Acrylsäure mit HEMA zu einem übermäßigen Aufquellen. Dies tritt ein, weil sich die in diesem System vorhandenen reinen Homopolymere, Polyacrylamid oder Polyacrylsäure in Wasser auflösen. Aus diesem Grund ist es von Vorteil, ein Polymer herzustellen, welches in der Lage ist, solch eine notwendige wasser-lösliche Schicht zu bilden, welche nicht die Widerstandsfähigkeit eines Polymers bezüglich einem Aufquellen beeinflusst.

Druckschriften, welche Pfropf-Copolymere von Collagen betreffen, umfassen das US-Patent Nr. 4,388,428 (14. Juni 1983) und das US-Patent Nr. 4,452,925 (5. Juni 1994). In diesen Patenten wird ein System aus wasser-löslichen Monomeren und einem Telo-Collagen verwendet. Jedoch ist dieses System nicht hydrolytisch stabil und nicht ausreichend optisch transparent. In dem US-Patent Nr. 4,452,925 wird nichts über spezielle optische Bedingungen, die für die Herstellung eines transparenten Polymers notwendig sind, ausgesagt. Das in diesem Patent offenbarte wasser-lösliche Telo-Collagen weist nicht die Fähigkeit auf, in der organischen Monomerlösung ein Gel zu bilden und somit fällt das Collagen aus oder es koaguliert.

Ein weiteres biokompatibles Polymermaterial wird in dem US-Patent Nr. 5286829 offenbart. Das Polymermaterial ist das Produkt einer Pfropf-Copolymerisation von wasserlöslichem Vinyl- und/oder einem Acrylatmonomer mit einem Sorptionskomplex von Polysilicidsäure und Collagen, von welchem Pigmente, Glykoproteine und Proteoglycone abgetrennt worden sind. Das Pfropf-Copolymerisationprodukt enthält bis zu 25 Gewichtsprozent Polysilicidsäure, gemessen in SiO₂-Einheiten und bis zu 12 Gewichtsprozent Protein.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines biokompatiblen optisch transparenten Polymermaterials auf Telo-Collagen-Basis.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines biokompatiblen Polymers, enthaltend das Copolymerisationsprodukt einer Mischung aus hydrophoben und hydrophilen Monomeren vom Acryl- und/oder Alleltyp und Telo-Collagen.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines biokompatiblen optisch transparenten Polymermaterials auf Collagenbasis.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines biokompatiblen Polymers, enthaltend das Copolymerisationsprodukt einer Mischung aus hydrophoben und hydrophilen Monomeren vom Acrylund/oder Alleltyp und Telo-Collagent.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung eines biokompatiblen Polymermaterials auf Collagenbasis für die Verwendung bei der Herstellung von deformierbaren Linsen.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine deformierbare Linse, die das vorliegende optisch transparente biokompatible Polymermaterial umfasst.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von deformierbaren Linsen.

Die vorliegende Erfindung richtet sich auch auf Verfahren zur Korrektur von Aphakie (Fehlen der Augenlinse), Myopie oder Hypermetropie bei einem Patienten durch chirurgisches Implantieren der vorliegenden deformierbaren Linse in das Auge des Patienten.

Das erfindungsgemäße biokompatible Polymermaterial wird aus einem Copolymerisationsprodukt einer Mischung aus hydrophoben und hydrophilen Acryl- und/oder Allelmonomeren durch Pfropfpolymerisation mit Telo-Collagen hergestellt. Beispielsweise werden ein oder mehrere hydrophobe Acryl- und/oder Allel-Monomere mit einem oder mehreren hydrophilen Acryl- und/oder Allelmonomeren vermischt und die entstandene Lösung wird anschließend mit Telo-Collagen, welches in einem oder mehreren hydrophilen Acryl- und/oder Allelmonomeren aufgelöst ist, vermischt. Das entstandene Material wird dann bestrahlt, um das vorliegende biokompatible optisch transparente Polymermaterial herzustellen.

Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Telo-Collagen ist im wesentlichen Collagen Typ IV, welches von der Sklera oder Cornea des Schweineauges erhalten wird. Das Collagen ist ein natürliches stabiles Polyen, welches hydrophobe, hydroxylische und polarisierte Aminosäuren umfasst (Matsumura, T., Relationship Between Amino-Acid Composition and Differentiation of Collagen, Lut. J. Biochem. 3(15): 265–274 (1972) und Traub W., und Piez K. A., The Chemistry and Structure of Collagen, Advances in Protein Chem. 25: 243–352, (1971). Es ist nicht empfehlenswert, in dem erfindungsgemäßen System ein modifiziertes Collagen zu verwenden, da sich dieses Collagen mit der Zeit biologisch abbaut (US-Patent Nr. 4,978,352, 18. Dezember 1990).

Das entstandene biokompatible Polymermaterial ist ein elastisches Biopolymer, basierend auf der Mischung der hydrophoben und hydrophilen Monomere und Telo-Collagen. Das Copolymerisationsprodukt von hydrophoben und hydrophilen Monomeren weist eine erhöhte hydrolytische Stabilität und einen höheren Refraktionsindex im Vergleich zu einem Polymer auf, welches nur auf hydrophilen Monomeren basiert.

Die hohe Molekülmasse der Telo-Collagenmoleküle (320,000D), ihre Größe (bis zu 1000A), die Desorientierung der Moleküle im Raum, der Refraktionsindex 1,47 (Hogan J. J. et al., Histology of Human Eyes, An Atlas and Textbook, Philadelphia, London, Toronto, (1971)) und andere Eigenschaften des Collagens machen es unmöglich, optisch transparente Hydrogelimplantate, welche einzig aus Collagen bestehen, herzustellen. Der Refraktionsindex der Hydrogelbasissubstanz, nämlich der wässrige Wert 1,336, weicht im wesentlichen von dem Refraktionsindex von Collagen 1,47 ab und führt zur Trübung des Gels, wenn eine Suspension von Collagen in einem wässrigen Monomer hergestellt wird.

Um ein optisch homogenes Gel in der Mischung aus organischen Monomeren herzustellen, ist es notwendig, Telo-Collagen enthaltendes Telo-Peptid zu verwenden. Telo-Peptid ist das Basiselement der Wechselwirkung zwischen Collagenmolekülen. Dies führt zu einem stabilen Gel in der Mischung aus hydrophoben und hydrophilen Monomeren und dieses Gel fällt weder aus noch koaguliert es. Zum Zwecke der Zunahme der optischen Transparenz und der Homogenität in diesem System sollten der Refraktionsindex von Polymer und Telo-Collagen annähernd gleich sein, sodass die Intensität der Lichtdiffusion gemäß der Reley's-Gleichung nahezu Null ist (U. G. Frolof, Course of Colidle Chemistry, Moskva Chemia, 1989):

Wenn N₁ = N₀ ist, dann ist I₀ = 0. Somit ist die Intensität der Lichtstreuung gleich Null.

Ein bevorzugtes hydrophiles Acrylmonomer für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung ist 2-Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) und ein bevorzugtes hydrophobes Monomer für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung ist 4-Metharyloxy-2-hydroxybenzophenon. Das Telo-Collagen wird vorzugsweise aus der Sklera oder Cornea des Schweineauges hergestellt.

Die unten angegebenen Definitionen dienen zur Bereitstellung eines klaren und einheitlichen Verständnisses der Beschreibung und der Ansprüche einschließlich des diesen Begriffen zukommenden Umfangs.

Telo-Collagen. Der Ausdruck "Telo-Collagen" für die Zwecke dieser Erfindung ist bestimmt für ein natürliches stabiles Polyen, welches hydrophobe, hydroxylische und polarisierte Aminosäuren enthält (Matsumura, T., Relationship Between Amino-Acid Composition and Differentiation of Collagen, Lut. J. Biochem. 3(15): 265–274 (1972)).

Das vorliegende Telo-Collagen ist im wesentlichen Telo-Collagen Typ IV, vorzugsweise hergestellt aus der Sklera oder der Cornea des Schweineauges und weist eine Viskosität von größer oder gleich 1 Nsm^–2 (1000 cPs) auf. Das vorliegende Telo-Collagen enthält die Telo-Peptide und weist einen Refraktionsindex von etwa 1,44 bis 1,48 auf.

Biokompatibles Polymermaterial. Der Begriff "biokompatibles Polymermaterial" steht für ein Material, welches durch Vereinigen oder Vermischen einer oder mehrerer hydrophober Monomere (Acryl- und/oder Allelmonomere) und einer oder mehrerer hydrophiler Monomere (Acryl- und/oder Allelmonomere) und Pfropf-Copolymerisation der entstandenen Mischung mit einer Mischung aus Telo-Collagen/hydrophilem Monomer/Säurelösung hergestellt worden ist.

Monomer. Der Ausdruck "Monomer" bedeutet die molekulare Einheit, die durch Wiederholung eine große Struktur oder ein Polymer bildet. Beispielsweise ist Ethylen CH₂=CH₂ das Monomer von Polyethylen H(CH₂)_nH.

Allyl. Der Ausdruck "Allyl" bedeutet 2-Propenyl, das einwertige Radikal CH₂ = CHCH_2–.

Organische Säure. Der Ausdruck "organische Säure" steht für eine Säure, die aus Molekülen hergestellt worden ist, die organische Radikale enthalten. Solche Säuren schließen beispielsweise Ameisensäure (N-COOH), Essigsäure (CH₃COOH) und Zitronensäure (C₆H₈O₇) ein, die alle die ionisierbare -COOH-Gruppe aufweisen.

Acryl. Der Ausdruck "Acryl" steht für ein synthetisches Kunststoffharz, welches von Acrylsäuren abgeleitet wird.

Optisch Transparent. Der Ausdruck "optisch transparent" steht für die Eigenschaft eines Polymermaterials, den Durchgang von Licht bei oder oberhalb der visuellen Wahrnehmungsgrenze zu gestatten (d. h. die minimale Menge an Lichtintensität, die ein visuelles Empfinden hervorruft). Vorzugsweise weist das vorliegende biokompatible Polymermaterial einschließlich COLLAMER einen Refraktionsindex im Bereich von 1,44 bis 1,48, mehr bevorzugt 1,45 bis 1,47 und am meisten bevorzugt 1,45 bis 1,46 auf. Die beste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das biokompatible Polymermaterial COLLAMER.

Polymerisation. Der Ausdruck "Polymerisation" steht für ein Verfahren, bei dem Monomere kombiniert werden, um Polymere zu bilden. Solche eine Polymerisation kann die "Additionspolymerisation", wobei Monomere kombiniert werden und keine anderen Produkte gebildet werden und die "Kondensationspolymerisation" umfassen, wobei auch ein Nebenprodukt (d. h. Wasser) gebildet wird. Bekannte geeignete Polymerisationsverfahren können von dem Fachmann, an den sich die vorliegende Erfindung richtet, leicht ausgewählt werden und für die Herstellung des vorliegenden biokompatiblen Polymermaterials verwendet werden.

Polyen. Der Ausdruck "Polyen" steht für eine chemische Verbindung mit einer Reihe von konjugierten (alternierenden) Doppelbindungen, z. B. Carotenoide.

Refraktionsindex. Der Ausdruck "Refraktionsindex" steht für eine Messung des Refraktionsgrades in lichtdurchlässigen/transparenten Substanzen, insbesondere in Okularen Medien. Der "Refraktionsindex" wird als die relative Geschwindigkeit von Licht in einem anderen Medium (wie das vorliegende Polymermaterial) im Vergleich zur Geschwindigkeit von Licht in Luft gemessen. Beispielsweise ist im Fall von Luft zu Kronglas der Refraktionsindex (n) 1,52, im Fall von Luft zu Wasser n = 1,33.

Zugfestigkeit. Der Ausdruck "Zugfestigkeit" steht für die maximale Spannung oder Belastung, die ein Material in der Lage ist, auszuhalten und wird in kPa angegeben. Das vorliegende biokompatible Polymermaterial, welches COLLAMER umfasst, weist eine Zugfestigkeit im Bereich von 391–1778 kPa auf, vorzugsweise 591–1578 kPa, mehr bevorzugt 791–1378 kPa und am meisten bevorzugt im Bereich von 991 kPa bis 1178 kPa. Das vorliegende Material "COLLAMER" weist eine Zugfestigkeit von vorzugsweise 1085 ±493 kPa auf. Die Zugfestigkeit eines Polymers kann leicht mittels dem Fachmann bekannten Methoden bestimmt werden.

Hypermetropie. Der Ausdruck "Hypermetropie" (H.) steht für Weitsichtigkeit/Langsichtigkeit, d. h. lange oder weite Sicht, was einen optisches Zustand darstellt, bei dem nur konvergente Strahlen auf die Netzhaut fokussierbar sind. Solche Zustände umfassen: (1) absolute H.--diese kann nicht durch eine Akkomodationsanstrengung behoben werden; (2) axiale H.--H., die auf eine Verkürzung des vorderen und des hinteren Durchmessers des Augapfels zurückzuführen ist; (3) Krümmungs-H.--H, die auf die verminderte Refraktion des vorderen Durchmessers des Augapfels zurückzuführen ist; (4) manifeste-H., die durch Akkomodation kompensiert werden kann; (5) fakultative H.--manifeste H.; (6) latente H.-der Unterschied zwischen totaler und manifester H.; und (7) totale H.--die nach der vollständigen Paralyse der Akkommodation mittels einer Cycloplegie bestimmt werden kann; (8) Index H.--H. die durch eine verminderte Refraktion der Linse auftritt.

Myopie. Der Ausdruck "Myopie" (M) bedeutet "Kurzsichtigkeit/Nahsichtigkeit/nahe oder kurze Sicht", wobei dies ein optischer Zustand ist, bei dem Strahlen nur aus einer endlichen Entfernung von dem Auge auf die Netzhaut fokussiert werden. Solche Zustände umfassen: (1) axiale M--M., welche auf die Verlängerung des Augapfels zurückzuführen ist; (2) Krümmungs-M., die auf Refraktionsfehler aufgrund einer übermäßigen Krümmung der Cornea zurückzuführen ist; (3) degenerative.-pathologische M.;(4) Index-M.--M., die auf eine vergrößerte Refraktion der Linsen, wie bei der Nuklearsklerose, zurückzuführen ist; (5) maligne-pathologische M.; (6) Nacht.-M. Auftreten bei einem normalen emmetropischen Auge, da lange Lichtstrahlen vor der Netzhaut fokussieren; (7) pathologisch-degenerativ oder maligne, progressiv, gekennzeichnet durch Fundusänderungen, hinteres Staphylom und subnormale korrigierte Akuität; (8) angeborene M.,--M., die bei Kindern mit einem geringen Geburtsgewicht oder in Zusammenhang mit einer retrolentalen Fibroplasie beobachtet wird; (9) senile linsenförmige zweite Sicht; (10) einfache M.--M., die auf den Ausfall der Korrelation der Refraktionskraft des vorderen Segments und der Länge des Augapfels beruht; (11) Raum.- eine Art an M., die auftritt, wenn keine Kontur auf der Netzhaut abgebildet wird; und (12) vorübergehende- M., die bei dem akkomodativen Spasmus sekundär zur Iridozyklitis oder okularen Kontusion beobachtet wird.

Hydrophiles Allelmonomer. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Hydrophiles Allelmonomer" irgendein Monomer, welches eine Allylgruppe enthält, wobei das Monomer in Wasser löslich ist.

Hydrophiles Acrylmonomer. Die Bezeichnung "Hydrophiles Acrylmonomer" steht für irgendein Monomer, welches eine Acrylgruppe enthält, wobei das Monomer in Wasser löslich ist. Beispielsweise ist HEMA ein hydrophiles Acrylmonomer, da es in Wasser löslich ist, obwohl es sowohl hydrophile Gruppen wie auch hydrophobe Gruppen enthält.

Hydrophobes Allelmonomer. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Hydrophobes Allelmonomer" irgendein Monomer, welches eine Allylgruppe enthält, wobei das Monomer nicht in Wasser löslich ist.

Hydrophobes Acrylmonomer. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeutet die Bezeichnung "Hydrophobes Acrylmonomer" irgendein Monomer, welches eine Acrylgruppe enthält, wobei das Monomer nicht in Wasser löslich ist.

Deformierbare Linse. Der Ausdruck "deformierbare Linse" steht für irgendeine Art an deformierbaren Linsen, beispielsweise für die Korrektur von Hypermetropie oder Myopie, wobei die Linse das vorliegende Material umfasst. Solche Linsen schließen diese ein, die in den US-Patentanmeldungen Seriennr. 08/318,991 und 08/225,060 offenbart sind. Solche Linsen umfassen: intraokulare Linsen zum Implantieren in ein Patientenauge, beispielsweise in die Vorderkammer, hinten oder im Sulcus.

Implantieren. Der Ausdruck "Implantat" ist für das chirurgische Verfahren zum Einführen der vorliegenden Linse in ein Patientenauge, beispielsweise in die Vorderkammer, hinten oder im Sulcus vorgesehen, über Methoden, die in den US- Patentanmeldungen mit den Seriennr. 08/195,717, 08/318,991 und 08/220,999 beschrieben sind, unter Verwendung von beispielsweise chirurgischen Vorrichtungen, die in den US-Patentanmeldungen mit den Seriennr. 08/197,604, 08/196,855, 08/345,360 und 08/221,013 offenbart sind.

Die vorliegenden hydrophilen Monomere und hydrophoben Monomere müssen so ausgewählt werden, dass die hydrophoben Monomere in den hydrophilen Monomeren löslich sind. Das hydrophile Monomer kann als ein Lösemittel für das hydrophobe Monomer dienen. Geeignete Monomere können leicht von dem Fachmann, an die sich die vorliegende Erfindung wendet, ausgewählt werden.

Beispiele an geeigneten hydrophoben Monomeren umfassen:

• 1) 4-Methacryloxy-2-hydroxybenzophenon (acrylisch);
• 2) Ethyl-3-benzoilacrylat (acrylisch)
• 3) 3-Allyl-4-hydroxyacetophenon (allelisch);
• 4) 2-(2"-Hydroxy-3"-allyl-5'-methylphenyl)-2H-benzotriazol (allelisch);
• 5) N-Propylmethacrylat (acrylisch);
• 6) Allybenzol (allelisch);
• 7) Allylbutyrat (allelisch);
• 8) Allylanisol (allelisch);
• 9) N-Propylmethacrylat (acrylisch);
• 10) Ethylmethacrylat (acrylisch);
• 11) Methylmethacrylat (acrylisch);
• 12) N-Heptylmethacrylat (acrylisch);

Verschiedene Beispiele an geeigneten hydrophilen Monomeren umfassen:

• 1) 2-Hydroxyethylmethacrylat (HEMA) (acrylisch);
• 2) Hydroxypropylmethacrylat (acrylisch);
• 3) 2-Hydroxyethylmethacrylat (acrylisch);
• 4) Hydroxypropylmethacrylat (acrylisch);
• 5) Allylalkohol (allelisch);
• 6) Poly(ethylenglykol)-n-monomethacrylate (acrylisch);
• 7) 4-Hydroxybutylmethacrylat (acrylisch);
• 8) Allylglucolcarbonat (allelisch).

Das Nachfolgende ist eine Beschreibung eines bevorzugten Verfahrens zur Herstellung des erfindungsgemäßen biokompatiblen Polymermaterials.

Das hydrophile Monomer wird mit einer Säure, insbesondere Ameisensäure vermischt. Das Gewichtsverhältnis von hydrophilem Monomer zur Säure liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 5 : 1 bis etwa 50 : 1, vorzugsweise 14 : 1 bis 20 : 1 und am meisten bevorzugt 14 : 1. Diese Lösung wird vorzugsweise durch einen 0,2 Mikrofilter filtriert.

In einer unabhängigen Stufe wird eine saure Telo-Collagenlösung durch Mischen von Telo-Collagen mit einer organischen Säure (vorzugsweise Ameisensäure) hergestellt. Die Lösung weist vorzugsweise 2 Gew.-% Telo-Collagen in 1 M Ameisensäure auf.

Die aus den Stufen 1 und 2 erhaltenen Lösungen werden anschließend miteinander vermischt. Die entstandene Lösung wird vorzugsweise von etwa 10 Minuten bis 60 Minuten gemischt, am meisten bevorzugt 20 Minuten bei einer Temperatur von 15–30°C. Das Verhältnis von Telo-Collagen zu hydrophilem Monomer beträgt etwa 1 : 2 bis etwa 1 : 7, vorzugsweise 1 : 3 bis 1 : 6 und am meisten bevorzugt 1 : 4.

In einer unabhängigen Stufe werden das hydrophobe Monomer und das hydrophile Monomer in einem Gewichtsverhältnis von etwa 10 : 1 bis 1 : 1, vorzugsweise 8 : 1 bis 3 : 1 und am meisten bevorzugt 5 : 1 miteinander vermischt. Die Monomere werden unter Rühren für etwa 30 bis 90 Minuten, vorzugsweise 60 Minuten bei 70 bis 95°C, vorzugsweise 80– 95°C oder am meisten bevorzugt bei 80–92°C vermischt. Die entstandene Lösung wird vorzugsweise durch ein 0,2 &mgr;m-Filter filtriert.

Die Lösungen aus den Stufen 3 und 4 werden in einem Gewichtsverhältnis im Bereich von etwa 1 : 1 bis 50 : 1, vorzugsweise von etwa 2 : 1 bis 5 : 1 und am meisten bevorzugt von etwa 3 : 1 miteinander vermischt. Die Lösung wird vorzugsweise 20 Minuten ohne Erwärmen bei einer Temperatur von 25–40°C vermischt. Das Mischen wird vorzugsweise mit einem Homogenisator durchgeführt.

Das aus Stufe 5 erhaltene Material wird dann vorzugsweise entgast (d. h. unter Verwendung einer Zentrifugation oder anderen Einrichtungen, die dem Fachmann, an den sich die vorliegende Erfindung richtet, wohl bekannt sind).

Das aus Stufe 6 erhaltene Material wird zur Bildung eines Endprodukts bestrahlt, welches getrocknet und gelagert werden kann (d. h. es wird aufgrund seiner hygroskopischen Eigenschaften in einem Exsikkator gelagert). Das aus Stufe 6 erhaltene Material kann auch in einem Kühlschrank beispielsweise bei 5°C bis 10°C vor der Bestrahlung gelagert werden.

Es wird ein erfindungsgemäßes Polymermaterial durch eine Wechselwirkung zwischen einer Lösung des Telo-Collagen-Komplexes und der hydrophilen und hydrophoben Monomere unter Bestrahlung von 1 Mrad/h mit einer Gesamtdosierung von 0,20 bis 0,80 Mrad, vorzugsweise 0,30 bis 0,60 Mrad und am meisten bevorzugt von 0,35 bis 0,50 Mrad (1 Mrad = 10 Kgray) erhalten.

Vorzugsweise wird für das Mischen der Lösungen von wenigstens der Stufen 3 und 5 ein Turbo-Mischer wie ein Homogenisator verwendet und die Mischzeiten, die oben angegeben sind, basieren auf der Verwendung eines Turbo-Mischers. Der Fachmann kann leicht andere bekannte Mischer und Verfahren wie auch Zeitbereiche auswählen und verwenden.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird das vorliegende Polymermaterial hergestellt, indem das hydrophobe Monomer in zwei Stufen vermischt wird, um die Lösungsviskosität zu erhöhen, wobei in Stufe 1 der Telo-Collagen-Komplex und eine Mischung aus Ameisensäure mit 2-Hydroxyethyl-methacrylat als ein Stabilisator der ultrakolloidalen Lösung und in Stufe 2 eine hydrophobe Mischung aus wenigstens einem Monomer in das hergestellte Gel eingeführt wird.

Es wird eine 1M Säurelösung, vorzugsweise 1M Ameisensäure hergestellt. Die Menge der notwendigen Säurelösung, die für das Auflösen des aufgequollenen Gewebes notwendig ist, wird unter Verwendung eines Verhältnisses von aufgequollenem Collagengewebe: (Sklera- oder Cornea-)säurelösung von etwa 40 : 0,5 bis 55 : 2, vorzugsweise etwa 45 : 1 bis etwa 52 : 1,5, am meisten bevorzugt etwa 50 : 1 berechnet.

Das aufgequollene Gewebe wird dann in einen Homogenisator für etwa 10 bis 20 Minuten, vorzugsweise etwa 15 Minuten bei 2 bis 10 U/min, vorzugsweise 4–5 U/min bei Raumtemperatur dispergiert. Die hergestellte Lösung wird dann durch einen Glastrichterfilter mit einer Porengröße von 100–150 &mgr;m filtriert, das Filtrat wird dann durch einen weiteren Glastrichterfilter mit einer Porengröße von 75–100 &mgr;m filtriert. Die hergestellte homogene Lösung wird dann in einen Behälter gegeben.

• 1. Das hydrophile Monomer, vorzugsweise HEMA, wird mit dem hydrophoben Monomer, vorzugsweise MHBPH in einem Gewichtsverhältnis von etwa 5 : 1 vermischt und unter Rühren für eine Stunde bei 80°C bis 92°C erwärmt (z. B. unter Verwendung einer Rührheizplatte). Die erwärmte Lösung wird dann durch ein 5,0-&mgr;m-Filter filtriert.
• 2. HEMA wird mit einer organischen Säure (vorzugsweise Ameisensäure), vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von etwa 14 : 1 vermischt. Diese Mischung wird zu der hergestellten Collagenlösung (A) in einem Gewichtsverhältnis von HEMA-Lösung : Collagenlösung von etwa 1 : 3 gegeben und für etwa 20 Minuten bei Raumtemperatur vermischt. Der Mischvorgang wird vorzugsweise unter Verwendung eines Homogenisators mit einer Drehzahl von 6000 U/min durchgeführt.
• 3. Die HEMA-MHBPH-Lösung von B.(1) wird dann in kleinen Mengen mit der HEMA-Telo-Collagenlösung von B.(2) vermischt. Das Mischen wird vorzugsweise in einem Homogenisator für 10 Minuten bei Raumtemperatur durchgeführt.

Glasfläschchen werden anschließend mit etwa 7 mm Paraffinwachs beschichtet. Die Lösung von B(3) wird dann in die Glasfläschchen gegeben und entgast (z. B. für 15 Minuten zentrifugiert, um Luft zu entfernen). Die Gläschen werden anschließend bei 5 Kgray bestrahlt. (Zu beachten: vor der Bestrahlung können die Gläschen in einen Kühlschrank, z. B. bei 5°C bis 10°C aufbewahrt werden.)

Die folgende Gleichung kann verwendet werden, um die Auswahl der geeigneten Konzentration des notwendigen Monomers zur Bildung des vorliegenden Polymermaterials mit einem Refraktionsindex in dem vorliegenden gewünschten Bereich (1,44 bis 1,48, vorzugsweise 1,45 bis 1,47 und am meisten bevorzugt 1,45 bis 1,46) zu erleichtern.

Das Monomer der Copolymerisation mit dem Telo-Collagenkomplex wird so ausgewählt, dass N = (K_s·N_a) + (1 – K_s) N_p = N_c ± 0,02 K_s = Quellkoeffizient

N_a = Refraktionsindex von Wasser (1,336).

N_p = Refraktionsindex von Trockenpolymer

N_c = Refraktionsindex von Telo-Collagen (etwa 1,45 bis 1,46)

Die hydrophoben und hydrophilen Monomere müssen so ausgewählt werden, dass das hydrophile Monomer ein Lösemittel für das hydrophobe Monomer ist, d. h. dass das hydrophobe Monomer in dem hydrophilen Monomer löslich ist.

Die Methode und das Verfahren zum Ausführen der vorliegenden Erfindung wird von dem Fachmann, an den sich die vorliegende Erfindung richtet, durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele besser verstanden, wobei es nicht beabsichtigt ist, dass die Beispiele auf irgendeine Weise den Rahmen der vorliegenden Erfindung oder der Ansprüche, auf die sich die Erfindung richtet, einschränken.

In einem Abzug wurden 1 Liter destilliertes Wasser in ein 3-Liter-Becherglas gegeben. 52 Gramm Ameisensäure wurden dann in das Becherglas gegeben und gerührt, bis sich die Ameisensäure gelöst hat. Aufgequollenes Collagen, welches Gewebe (aus Schweineaugen) enthält, wurde dann in den unten angegebenen Verhältnissen von aufgequollenem Gewebe : Säurelösung zu der Säurelösung gegeben. Aufgequollenes Gewebe Säurelösung 1. 517,00 Gramm 10,21 Gramm 2. 50,64 Gramm 1,00 Gramm

Die Mischung wurde dann in einem Kühlschrank bei einer Temperatur von 5°C gelagert und danach in einem Homogenisator für 15 Minuten bei 4–5 U/min bei Raumtemperatur dispergiert.

Die hergestellte Lösung wurde dann durch einen Glastrichterfilter mit einer Porengröße von 100–150 &mgr;m filtriert. Danach wurde das Filtrat durch einen Glastrichterfilter mit einer Porengröße von 75–100 &mgr;m filtriert. Die fertige homogene Lösung wurde dann in einen 250 ml-Behälter gegeben.

• 1. 527,4 g HEMA wurden mit 106,2 g MHBPH vermischt und für eine Stunde bei 80°C unter Verwendung einer Rührheizplatte erwärmt. Die erwärmte Lösung wurde durch ein Acro 50–5.0-&mgr;m-Filter filtriert.
• 2. 1415,6 g HEMA wurden anschließend mit 99,4 g Ameisensäure in einem abgeschlossenen Glasbehälter mit einem Teflondeckel vermischt. 100 g Anteile der HEMA/Säurelösung wurden zu 333 g der Telo-Collagenlösung gegeben und für 20 Minuten bei Raumtemperatur gemischt. Das Mischen wurde in einem Homogenisator mit einer Geschwindigkeit von 6000 U/min durchgeführt.
• 3. Die HEMA/ MHBPH-Lösung wurde dann in kleinen Portionen zu der HEMA/ Telo-Collagen-Lösung gegeben. Das Mischen wurde in einem Homogenisator für 10 Minuten bei Raumtemperatur durchgeführt.

Glasfläschchen wurden anschließend mit etwa 7 mm Paraffinwachs beschichtet. Die entstandene Lösung von Schritt B(3) wurde dann in die Glasfläschchen gegeben und für 15 Minuten zentrifugiert, um Luft zu entfernen. Die Gläschen wurden anschließend bei 5 Kgray bestrahlt, um das vorliegende Material zu polymerisieren und querzuvernetzen.

In diesem Beispiel wurde die Sklera von einem Schweineauge verwendet. 300 g 2-Hydroxyethylmethacrylat wurden mit 16 g Ameisensäure vermischt.

50 g Telo-Collagen wurden filtriert, von der Sklera durch alkalische Hydrolyse mit 200 g NaOH und 200 g Na₂SO₄ in 2,5 Liter Wasser gereinigt und durch einen 100-&mgr;m-Filter filtriert. Das Telo-Collagen wurde mit 2-Hydroxyethylmethacrylat und mit der Ameisensäurelösung, die 2-Hydroxyethylmethacrylat enthält, vermischt. Anschließend wurden 20 g 4-Methacryloxy-2-hydroxybenzophenon (MHBPH), aufgelöst in HEMA, zugeben. Die Mischung wurde dann mit Gammastrahlung im Bereich von 3,5–5,0 Kgray bestrahlt, um alle Bestandteile zu polymerisieren und querzuvernetzen.

Es wurden in diesem System hydrophobe Monomere verwendet, um die Absorption von Wasser und das Aufquellen des polymerisierten Materials bei der Einführung in das wässrige Medium des Auges zu vermindern. Zusätzlich wurde das hydrophobe Monomer so ausgewählt, das der Refraktionsindex des entstandenen Polymers annähernd dem Refraktionsindex von Telo-Collagen entspricht.

Es kann das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 verwendet werden, mit der Ausnahme, dass die folgenden Monomere eingesetzt werden können:

• 1) Ethyl-3-benzoilacrylat (hydrophobes Acrylmonomer), plus
• 2) 2-Hydroxyethylmethacrylat (HEMA), (hydrophiles Acrylmonomer).

Es kann das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 verwendet werden, mit der Ausnahme, dass die folgenden Monomere eingesetzt werden können:

• 1) 3-Allyl-4-hydroxyacetophenon (hydrophobes Allelmonomer), plus
• 2) 2-Hydroxyethylmethacrylat (HEMA), (hydrophiles Acrylmonomer).

Es kann das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 verwendet werden, mit der Ausnahme, dass die folgenden Monomere eingesetzt werden können:

• 1) 2-(2'-Hydroxy-3'-allyl-5'-methylphenyl)-2H-benzotriazol (hydrophobes Allelmonomer), plus
• 2) Hydroxypropylmethacrylat; (hydrophiles Acrylmonomer).

Es kann das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 verwendet werden, mit der Ausnahme, dass die folgenden Monomere eingesetzt werden können:

• 1) Methylmethacrylat (hydrophobes Acrylmonomer), plus
• 2) Hydroxypropylmethacrylat (hydrophiles Acrylmonomer).

Es kann das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 verwendet werden, mit der Ausnahme, dass die folgenden Monomere eingesetzt werden können:

• 1) 2-(2'-Hydroxy-3'-allyl-5'-methylphenyl)-2H-benzotriazol (hydrophobes Allelmonomer), plus
• 2) Hydroxypropylmethacrylat (hydrophiles Acrylmonomer).

Der Zweck dieser Prüfung war die Bestimmung der Zugeigenschaften des vorliegenden COLLAMER-Materials. Dies umfasst die Zugfestigkeit, das Elastizitätsmodul und die Prozent-Dehnung bei Bruch. Die erfassten Daten wurden verwendet, um Standards für die Qualitätsprüfung aufzustellen. Die Festigkeitsprüfung ähnelt der Silikonfestigkeitsprüfung. Die Probengeometrie ist anders, aber die Spannungsgrundlagen bleiben unverändert.

• COLLAMER-Proben
• Instron-Zugfestigkeitsprüfgerät (Modell 1122)
• Pinzette
• Protokoll

• a. Die trockenen Materialproben wurden zu Ringen geschnitten. Die Dimensionen sind: Außenseitendurchmesser = 10 ± 0,1 mm, Innenseitendurchmesser = 8 ± 0,1 mm, Dicke = 1,0 ± 0,1 mm. Das Material wurde analog zu den Verfahren zur Herstellung von Linsen hergestellt. Die Linsen wurden gemäß MSOP #113 AG hydratisiert.

• a. Der Instronprüfer wurde gemäß ESOP 202, RMX-3 Slab Pull Test, Rev. B für die Zugproben eingerichtet. Die Halterungen wurden in die Spannbacken eingesetzt und so aneinander angeordnet, dass sich oberes und unteres Teil bei Bewegung des Zugstangenkopfes nach oben oder nach unten berühren. Wenn sich die Halterungen berührten, betrug der Abstand zwischen den beiden Stiften etwa 8 mm. Dies war die Ausgangsposition des Spannbackenabstands, so dass die Instron-Lagekoordinaten auf Null gesetzt wurden.
• b. Die Belastungsanzeige wurde auf 2 kg Vollausschlag, die Stangenkopfgeschwindigkeit auf 500 mm/min und das Schreibgerät auf 500 mm/min eingestellt. Die Geschwindigkeit des Schreibpapiers korrespondierte mit dem Spannbackenabstand und schrieb diesen auf. Die Aufzeichnungsknöpfe mit den Markierungen "Schreiben" und "Zeit" wurden betätigt.
• c. Die feuchte Prüfprobe wurde aus dem Glasfläschchen herausgeholt und so angeordnet, dass sie annähernd zwischen den beiden Stiften gestreckt war. Wenn die Probe an der richtigen Stelle angeordnet war, wurde sofort der "Aufwärts"-Knopf auf der Stangenkopfschalttafel betätigt. Die Probe wurde dann bis zum Bruch belastet.
• d. Wenn es zum Bruch der Probe kam, wurde der "Stop"-Knopf auf der Stangenkopfschalttafel betätigt. Die Aufzeichnungsknöpfe mit den Markierungen "Stift" und "Zeit" wurden dann betätigt, so dass sie sich in der Aufwärtsposition befanden. Der Rücklauf auf der Stangenkopfkontrollschalttafel wurde dann betätigt, um den Stangenkopf in die Ausgangsposition zurückzufahren.
• e. Am Bruchpunkt wurde dann auf dem Papier die Bruchlast (in kg) und der Spannbackenabstand vermerkt.
• f. Die Stufen 2a bis 2e wurden wiederholt, bis alle Proben geprüft waren.

Berechnung für die maximale Zugfestigkeif

(1)&sgr; = F/A

wobei:

&sgr; = maximale Zugfestigkeit, Pascal, (Pa).

F = aufzubringende Kraft, um die Prüfprobe zu brechen, Newton, (N)

A = Querschnittsfläche der hydratisierten Probe, Quadratmeter, (m²),

&dgr; = Quellfaktor, 1,17

w = Breite, mm

t = Dicke, mm

gegeben: F = 0,29 kg × 9,81 m/s² = 2,84 N A = 2[&dgr;(w) × &dgr;(t)] = 2[(1,17 × 1,0) × (1,17 × 1,0)] = 2,74 mm² Umrechnen von mm² in m²: 2,74 mm² = 2,74 × 10^–6 m² A = 2,74 × 10^–6 m² zu finden:

maximale Zugfestigkeit, &sgr;

Lösung: &sgr; = F/A = 2,84 N/2,74 × 10^–6 m² = 1038,3 kPa zum Umrechnen von kPa in psi multipliziert man mit 145,04 × 10³ 1038,3 kPa × 145,04 × 10^–3 = 150,6 psi

&sgr; = 1038,3 kPa oder &sgr; = 150,6 psi

Berechnung für die Prozenf-Dehnung

(2) &dgr; = 200[L/MC_(TS)]

wobei:

&dgr; = Dehnung (spezifiziert), Prozent

L = Zunahme bei dem Spannbackenabstand bei spezifizierter Dehnung, (mm), und

MC_(TS) = mittlerer Kreisumfang der Prüfprobe, mm, Kreisumfang = &pgr;d

gegeben:

L = 41,5 mm MC_(TS) = (&pgr;d₁ + &pgr;d₂)/2 = (&pgr; × 10 mm + &pgr; × 8 mm)/2 = 28,27 mm zu finden:

Dehnung, &dgr;

Lösung: &dgr; = 200[L/MC_(TS)] = 200[41,5 mm/28,27 mm] = 293,6% &dgr; = 293,6%

Berechnung für das Elastizitätsmodul

(3) E = Pl/Ae

wobei:

E = Elastizitätsmodul, Pascal, (Pa)

P = Kraft, Newton, (N)

I = Probenlänge, Meter, (m)

A = Querschnittsfläche, Quadratmeter, (m²)

E = Bruttolängendeformation, Meter, (m).

gegeben: P = 0,29 kg × 9,81 m/s² = 2,84 N I = 0,008 m A = A = 2[&dgr;(w) × s(t)] = 2[(1,17 × 1,0) × (1,17 × 1,0)] = 2,74 mm² Umrechnen von mm² in m²: 2,74 mm² = 2,74 × 10^–6 m² A = 2,74 × 10^–6 m² e = 0,415 m

zu finden:

Elastizitätsmodul, E

Lösung: E = Pl/Ae = (2,84 N × 0,008 m)/(0,0415 m × 2,74 × 10^–6 m²) = 200,2 kPa zum Umrechnen von kPa in psi multipliziert man mit 145,04 × 10^–3 199,8 kPa × 145,04 × 10^–3 = 29,0 psi

E = 199,8 kPa oder 29,0 psi

Das Instron-Prüfgerät wurde eingerichtet und gemäß ESOP #202 geeicht. Die Prüfspannhalterungen wurden so aneinander angeordnet, dass die Mittellinien ausgerichtet waren und annähernd 8 mm zwischen den Stiften verblieb. Dies wurde als Nullstellung bezeichnet und die Halterungen wurden jeweils nach der Prüfung an diese Position zurückgesetzt. Die Stangenkopfgeschwindigkeit und das Aufzeichnungsgerät wurden auf 500 mm/min gesetzt.

Das Aufzeichnungsgerät wurde vor jeder Prüfung auf Nullbelastung und -ausschlag gesetzt. Der Schreiber notierte die Belastung in kg-Gewicht und den Spannbackenabstand. Die Belastung diente zum Bestimmen der maximalen Zugfestigkeit (siehe Formel 1, Prüfdatenabschnitt), d. h. die Belastung, bei der die Probe bricht. Die Probe wurde nicht unter Verwendung einer Standardmessgerätslänge zur Prüfung der Dehnung eingesetzt, es wurde aber eine Formel in dem ASTM D412-Standard verwendet, um die Dehnung zu berechnen (siehe Formel 2, Prüfdatenabschnitt).

Das Verhalten der Proben zeigte, dass das Material elastisch ist und dass die Spannung linear bis zum Bruch zunimmt. Der lineare Anstieg kann auf zwei Dinge zurückgeführt werden: (1) es ist möglich, dass die Proben Bruchstellen an der Innenseite aufweisen. Bruchstellen könnten durch die Oberflächenbearbeitung hervorgerufen werden, weil diese nicht die Oberflächengüte einer gedrehten Außenseite aufweisen, dies ermöglicht nicht, dass das Material während der plastischen Verformung der Prüfung einschnürt. Der Großteil der Spannung ist an der Innenseite konzentriert, was die Bruchstellen mehr belastet, als wenn sie sich auf der Außenseite befinden würden; (2) das Material kann nicht eingeschnürt werden (plastische Verformung), wie es bei anderen plastischen Materialien wie beim Kaptonfilm der Fall ist. Das Material verhält sich wie RMX-3, wobei die Querschnittsfläche abnimmt, wenn die Dehnung zunimmt, was durch das Hooksche Gesetz wiedergegeben wird.

Das vorliegende Material zeigt die guten Widerstandseigenschaften von COLLAMER gegenüber einer Rissausbreitung, was bei irgendwelchen Bruchstellen auftreten würde. Die Querschnittsfläche des gebrochenen Teils war flach, was einen Hinweis auf einen elastischen Bruch gab.

Die kombinierten Daten der vorliegenden COLLAMER-Proben ergaben eine Durchschnittszugfestigkeit von 1084,6 Kilopascal (kPa) und eine Durchschnittsdehnung von 324,9 Prozent (%). Die Toleranz für die Durchschnittszugfestigkeit wurde als ± 3 mal die Standardabweichung berechnet, was zu einer oberen Toleranz von 1578 kPA (229 psi) und einer untere Toleranz von 591 kPa (86 psi) führt. Die Toleranz für die Dehnung wird auf die gleiche Weise berechnet. Die obere Toleranz ist 395 % Dehnung und die untere Toleranz wird als 255% Dehnung berechnet. Siehe Anhang 3 für die Berechnungen. Der Zugfestigkeitsstandard beträgt 1085 ± 493 kPa (157 ± 71 psi) und die Dehnung beträgt 325 % ± 70. Der Elastizitätsmodulstandard beträgt 189 ± 25 kPa (27 ± 11 psi).

ASTM D412 Properties of Rubber in Tension ESOP 202-RMX-3 Slab Pull Test, Rev. B.

Mark's Standard Handbook for Mechanical Engineers, Neunte Auflage