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Dokumentenidentifikation DE69814883T2 19.05.2004
EP-Veröffentlichungsnummer 0001015147
Titel HOCHGESCHWINDIGKEITSSTREIFENÜBERTRAGUNG IN EINER STREIFEN-VERARBEITUNGSANWENDUNG
Anmelder Alcoa Inc., Pittsburgh, Pa., US
Erfinder SANKARAN, Subbiah, San Ramon, US;
RANLY, P., Daniel, Minster, US
Vertreter Sobisch & Callies, 37581 Bad Gandersheim
DE-Aktenzeichen 69814883
Vertragsstaaten DE, ES, FR, GB, IT
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 13.07.1998
EP-Aktenzeichen 989343439
WO-Anmeldetag 13.07.1998
PCT-Aktenzeichen PCT/US98/14187
WO-Veröffentlichungsnummer 0099003615
WO-Veröffentlichungsdatum 28.01.1999
EP-Offenlegungsdatum 05.07.2000
EP date of grant 21.05.2003
Veröffentlichungstag im Patentblatt 19.05.2004
IPC-Hauptklasse B21C 47/24
IPC-Nebenklasse B65H 19/22   

Beschreibung[de]
Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kombination eines 5-HT-Wiederaufnahmehemmers (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI) und eines selektiven h5-HT1B-Rezeptorantagonisten oder partiellen Agonisten, genauer eines piperidyl- oder piperazinylsubstituierten 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin- oder 3,4-Dihydro-2H-1-benzopyranderivats, wobei die einzelnen Komponenten in Form der freien Basen, von Solvaten oder von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon vorliegen. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Kombination, pharmazeutischen Formulierungen, die diese Kombination enthalten, und die Verwendung dieser Kombination entweder durch gemeinsame Verabreichung oder durch individuelle Verabreichung zur besseren Behandlung von affektiven Psychosen wie Depression, Ängstlichkeit, Zwangsneurosen (Obsessive Compulsive Disorder, OCD), etc.

Hintergrund der Erfindung

Heutzutage nimmt man allgemein an, daß Antidepressiva einschließlich selektiver 5-HT-Wiederaufnahmehemmer (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs) 2 bis 4 Wochen brauchen, um ihre vollständige klinische Wirkung zu erreichen. Im Gegensatz dazu treten die Nebenwirkungen unmittelbar ein. Das langsame Einsetzen der Wirkung von Antidepressiva bedingt somit eine Periode, in der die Patienten anfällig sind, da sie zwar die Nebenwirkungen, nicht aber die therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels erfahren. Häufig fällt es dem behandelnden Arzt schwer, den Patienten davon zu überzeugen, während dieser Periode mit der Behandlung fortzufahren. Weiterhin können suizidgefährdete Patienten, da die Wirkung schrittweise einsetzt, die Initiative wiedergewinnen, ohne die Umkehrsymptome in ihrer Gänze wahrzunehmen, was in Bezug auf die Suizidgefährdung zu einer Lücke führt und oft eine Einweisung ins Krankenhaus erforderlich macht. Ein Antidepressivum mit schnell einsetzender Wirkung würde nicht nur aufgrund der schnelleren Unterdrückung der Symptome von Nutzen sein, sondern auch besser von Patienten und Ärzten angenommen werden und die Erfordernis bzw. Dauer eines Krankenhausaufenthalts reduzieren. Eine ebenso lange Zeitspanne bis zum vollständigen Einsetzen der klinischen Wirkung wurde auch bei der Behandlung anderer affektiver Psychosen wie Ängstlichkeit und OCD beobachtet.

Kurze Darstellung der Erfindung

Ein Teil der vorliegenden Erfindung betrifft eine Kombination von SSRI und einem 5-HT1B-Rezeptorantagonisten.

Die Behandlung mit der Kombination führt in vorteilhafter Weise zu einer erhöhten synaptischen Konzentration von 5HT. SSRIs reduzieren die Freisetzung von 5-HT in 5-HT-Neuronen über einen negativen Rückkopplungsmechanismus, der zum Teil über terminale h5-HT1B-Rezeptoren vermittelt wird. Durch Inhibieren der terminalen h5-HT1B-Autorezeptoren wirken die selektiven Rezeptorantagonisten der durch die 5-HT-Wiederaufnahmehemmer bewirkten Verminderung der 5-HT-Freisetzung entgegen. Dies deutet darauf hin, daß eine selektive Blockierung von terminalen Autorezeptoren durch h5-HT1B-Antagonisten das klinische Potential haben könnte, die Wirksamkeit von 5-HT-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) zu verbessern und einen neuen Ansatz für die schnelle Herbeiführung von affektiven Wirkungen, beispielsweise antidepressiven Wirkungen, bietet.

Die Kombination

Somit wird es, wenn man eine erste Komponente (a), bei der es sich um einen 5-HT-Wiederaufnahmehemmer handelt, mit einer zweiten Komponente (b) kombiniert, bei der es sich um einen selektiven h5-HT1B-Antagonisten oder einen partiellen Agonisten der Formel I

wobei

X für CH2, 0 steht;

Y für CONH, NHCO steht;

R1 für H, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl steht;

R2 für H, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen steht;

R3 für
steht;

R4 und R5 unabhängig voneinander für H oder C1-C4-Alkyl stehen,

als Racemat, R-Enantiomer oder S-Enantiomer handelt, wobei die Komponenten (a) und (b) in Form von freien Basen, Solvaten, vorzugsweise Hydraten, oder pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon vorliegen, zu einem schnelleren Einsetzen der Wirkung kommen, was als Folge eine wirksamere Behandlung der Patienten ermöglicht.

Bei anderen bevorzugten Ausführungsformen der zweiten Komponente (b) sind die Verbindungen der Formel I, in denen X für CH2 steht, und von diesen Verbindungen Verbindungen, in denen Y für NHCO steht, und von diesen Verbindungen Verbindungen, in denen R3 für Morpholino steht. Bevorzugt sind Verbindungen, in denen R1 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht und in denen R2 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Brom steht.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:

(R)-N-[8-(Piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;

(R)-N-[8-(Ethylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;

(R)-N-[8-(Methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;

(R)-N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;

(R)-N-[5-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;

(R)-N-[5-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinocarbonylbenzamid;

(R)-N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinocarbonylbenzamid;

(R)-N-[5-Brom-8-(4-piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;

N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;

(R)-N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-trifluormethylbenzamid;

(R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;

N-(4-Morpholinophenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid;

(R)-N-(4-Morpholinophenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid;

(S)-N-(4-Morpholinophenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid;

(R)-N-(Morpholinocarbonylphenyl)-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid;

(S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-morpholinobenzamid;

(S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(4-piperidon-1-yl)benzamid;

(S)-N-[8-Methyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(dimethylaminocarbonyl)benzamid;

N-[4-(4-Morpholinyl)phenyl]-8-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureamid.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind (R)-N-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid, (R)-N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid und (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid.

Die Verbindungen der Formel I, als (R)-Enantiomere, (S)-Enantiomere oder Racemate, können in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Hydrats davon vorliegen.

Im vorliegenden Zusammenhang kann C1-C6-Alkyl geradkettig oder verzweigt sein. C1-C6-Alkyl kann für Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, t-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl oder i-hexyl stehen. C1-C4-Alkyl ist bevorzugt, und Methyl und Ethyl sind besonders bevorzugt.

Im vorliegenden Zusammenhang kann C1-C4-Alkyl geradkettig oder verzweigt sein. C1-C4-Alkyl kann für Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl oder t-Butyl stehen. Methyl und Ethyl sind bevorzugt.

Im vorliegenden Zusammenhang kann C3-C6-Cycloalkyl für Cylclopropyl, Cyclobutyl, cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen.

Im vorliegenden Zusammenhang kann C1-C6-Alkoxy geradkettig oder verzweigt sein. C1-C6-Alkoxy kann für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, s-Butoxy, t-Butoxy, n-Pentyloxy, i-Pentyloxy, t-Pentyloxy, neo-Pentyloxy, n-Hexyloxy oder i-Hexyloxy stehen. C1-C4-Alkoxy ist bevorzugt, und Methoxy ist besonders bevorzugt.

Im vorliegenden Zusammenhand kann Halogen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod stehen, wobei Brom bevorzugt ist.

Für eine Verwendung als bekannte 5-HT-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) eignen sich Norzimeldin, Fluoxetin, Paroxetin, Citalopram, Clomipramin, Sertralin, Fluvoxamin und Alaproclat, bevorzugt Citalopram oder Paroxetin, jedoch ist die Komponente (a) in den erfindungsgemäßen Kombinationen nicht nur auf diese SSRIs beschränkt.

Die erfindungsgemäße Kombination kann als eine pharmazeutische Formulierung, die sowohl die erste aktive Komponente (a) als auch die zweite aktive Komponente (b) enthält, oder als zwei verschiedene pharmazeutische Formulierungen, eine für die erste aktive Komponente (a) und eine für die zweite aktive Komponente (b), hergestellt werden. Die pharmazeutische Formulierung kann in Form von Tabletten oder Kapseln, Pulvern, Mischungen, Lösungen oder anderen geeigneten pharmazeutischen Formulierungen vorliegen.

Man kann die Kombination der vorliegenden Erfindung herstellen, indem man einen 5-HT-Wiederaufnahmehemmer in dieselbe Zubereitung wie einen wie oben definierten selektiven h5-HT1B-Antagonisten einarbeitet, z. B. durch Mischen auf herkömmliche Weise.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Kombination einer ersten Komponente (a), bei der es sich um einen 5-HT-Wiederaufnahmehemmer handelt, und einer zweiten Komponente (b), bei der es sich um einen wie oben definierten h5-HT1B-Antagonisten handelt, zu Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung des Einsetzens der therapeutischen Wirkung durch gleichzeitige Verabreichung.

Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein Kit, enthaltend die Kombination einer ersten Komponente (a), bei der es sich um einen 5-HT-Wiederaufnahmehemmer handelt, mit einer zweiten Komponente (b), bei der es sich um einen wie oben definierten selektiven h5-HT1B-Antagonisten handelt. Das Kit kann gegebenenfalls eine Gebrauchsanweisung enthalten.

Pharmazeutische Formulierungen

Erfindungsgemäß erfolgt die Verabreichung der Verbindungen in der Kombination in der Regel oral, rektal oder durch Injektion in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, die den Wirkstoff entweder als freie Base als Solvat, z. B. Hydrat oder in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Säureadditionssalzes, z. B. des Hydrochlorids, Hydrobromids, Lactats, Acetats, Phosphats, Sulfats, Sulfamats, Citrats, Tartrats, Oxalats und dergleichen, in einer pharmazeutisch unbedenklichen Dosierungsform enthalten. Bei der Dosierungsform kann es sich um eine feste, halbfeste oder flüssige Zubereitung handeln. Die Wirkstoffmenge beträgt in der Regel zwischen 0,1 und 99 Gew.-%, bezogen auf die Zubereitung, insbesondere zwischen 0,5 und 20 Gew.-% für Injektionszubereitungen und zwischen 0,2 und 50 Gew.-% für Zubereitungen zur oralen Verabreichung.

Die pharmazeutischen Formulierungen enthalten die Wirkstoffe gegebenenfalls zusammen mit Adjuvantien, Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen und/oder inerten Trägern.

Zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen der erfindungsgemäßen Kombination in Form von Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung kann man die gewählten Verbindungen mit einem festen Träger, z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten, einem Bindemittel, wie z. B. Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie z. B. Natriumstärkeglycolat, quervernetztem PVP, Crosscaramellose-Natrium, und einem Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyethylenglykol, Wachsen, Paraffin und dergleichen, vermischen und dann zu Tabletten verpressen. Für Dragees kann man die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überziehen, die z. B. Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxid und dergleichen enthalten kann. Alternativ dazu kann man die Tabletten mit einem in einem leichtflüchtigen organischen Lösungsmittel oder Gemisch organischer Lösungsmittel gelösten, dem Fachmann wohlbekannten Polymer überziehen. Zur leichteren Unterscheidung von Tabletten mit unterschiedlichen Wirkstoffen oder unterschiedlichen Wirkstoffmengen kann man diesen Überzügen Farbstoffe zusetzen.

Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln kann man den Wirkstoff z. B. mit einem Pflanzenöl oder Polyethylenglykol mischen. Hartgelatinekapseln können Wirkstoffgranulat enthalten, wobei man entweder die obengenannten Träger für Tabletten, z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivate oder Gelatine verwendet. Hartgelatinekapseln können auch mit Flüssigkeiten oder Halbfeststoffen des Arzneistoffs gefüllt werden.

Bei Dosierungseinheiten zur rektalen Verabreichung kann es sich um Lösungen oder Suspensionen handeln, sie können aber auch in Form von Suppositorien, die den Wirkstoff zusammen mit einer Neutralfettbasis enthalten, oder Gelatinerektalkapseln, die die Wirkstoffe zusammen mit Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten, hergestellt werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, beispielsweise als Lösungen, die etwa 0,2 bis etwa 20 Gew.-% des hier beschriebenen Wirkstoffs enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch aus Ethanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht. Derartige flüssige Zubereitungen können gegebenenfalls Farbmittel, Geschmacksverbesserer, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel oder andere dem Fachmann wohlbekannte Hilfsstoffe enthalten.

Lösungen zur parenteralen Verabreichung können in einer wäßrigen Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch unbedenklichen Salzes der Wirkstoffe, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisatoren und/oder Puffersubstanzen enthalten und können zweckmäßig in verschiedenen Dosiseinheitsampullen bereitgestellt werden.

Geeignete Tagesdosen der in der erfindungsgemäßen Kombination vorliegenden Wirkstoffe bei der therapeutischen Behandlung von Menschen betragen bei einer peroralen Verabreichung 0,01–100 mg/kg Körpergewicht und bei parenteraler Verabreichung 0,001-100 mg/kg Körpergewicht. Die Tagesdosen der aktiven 5-HT1B-Antagonisten können von den Tagesdosen der SSRIs abweichen, die Dosen können jedoch auch für beide Wirkstoffe gleich sein.

Medizinische und pharmazeutische Verwendung

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Kombination einer ersten Komponente (a), bei der es sich um einen 5-HT-Wiederaufnahmehemmer handelt, mit einer zweiten Komponente (b), bei der es sich um einen selektiven h5-HT1B-Antagonisten oder partiellen Agonisten, vorzugsweise einen Antagonisten, der oben definierten Formel I handelt, bei der Behandlung von durch 5-Hydroxytryptamin vermittelten Erkrankungen wie affektiven Erkrankungen bereitgestellt. Affektive Erkrankungen sind beispielsweise Erkrankungen des ZNS, wie Gemütskrankheiten (Depression, schwere depressive Episoden, Dysthymie, saisonale affektive Störung, depressive Phasen manisch-depressiver Psychose), Angststörungen (Zwangsneurose, Panikanfälle mit/ohne Agoraphobie, soziale Phobie, spezifische Phobie, generalisierte Angstneurose, akute Belastungsreaktion), Persönlichkeitsstörungen (Störungen der Impulsekontrolle, Trichotillomanie). Weiterhin können mit der hier beschriebenen Kombination andere Störungen im ZNS wie Fettleibigkeit, Anorexie, Bulimie, prämenstruelles Syndrom, Sexualstörungen, Alkoholismus, Tabakmißbrauch, Autimus, Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivitätsstörung, Migräne, Gedächtnisstörungen (altersbedingte Gedächtnisstörungen, präsenile und senile Demenz), pathologische Aggression, Schizophrenie, endokrine Störungen (z. B. Hyperprolactinaemie), Schlaganfall, Dykinesie, Parkinsonsche Krankheit, Thermoregulation, Schmerzen und Hypertonie behandelt werden. Beispiel für andere durch Hydroxytryptamin vermittelte Erkrankungen sind Harninkontinenz, Vasospasmus und Wachstumskontrolle von Tumoren (z. B. Lungenkarzinom), und es könnte möglich sein, auch diese mit der hier beschriebenen Kombination zu behandeln.

Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten

1. Wenn Y für NHCO und X für CH2 oder 0 steht.

  • (i) Die Benzylierung der Verbindung der Formel II, entweder als Racemat oder als ein Enantiomer,
    zum Erhalt einer Verbindung der Formel III läßt sich durch Umsetzung mit einem geeigneten Benzylierungsmittel, z. B. einem Benzylhalogenid wie Benzylbromid oder Benzylchlorid oder einem aktivierten Alkohol, z. B. Benzylmesylat oder Benzyltosylat, bewerkstelligen. Die Umsetzung kann mit einem Salz oder der Base der Verbindung II in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. N,N-Dimethylformamid, Aceton oder Acetonitril, mit einer geeigneten Base, z. B. NaOH, NaHCO3, K2CO3 oder einem Trialkylamin wie Triethylamin, bei einer Temperatur im Bereich von +20°C bis +150°C durchgeführt werden. Ist ein geeigneter Katalysator vorhanden, z. B. Kaliumiodid oder Natriumiodid, so kann hierdurch die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht werden. Es ist weiterhin möglich, den Stickstoff in der Verbindung II durch reduktive Alkylierung mit einem Arylaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid oder katalytisch mit H2 und einem geeigneten palladium-, platin-, rhodium- oder nickelhaltigen Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol oder Ethanol, zu schützen. Zur Katalyse der Bildung des Imins/Enamins kann man einen Protonendonor wie p-Toluolsulfonsäure verwenden, und durch Einstellen des pH-Wertes auf einen leicht sauren Wert mit einer geeigneten Säure wie Essigsäure, läßt sich die Reaktionsgeschwindigkeit erhöhen, wodurch man die Verbindung III erhält.
  • (ii) Die Demethylierung der Verbindung der Formel III
    zum Erhalt einer Verbindung der Formel IV läßt sich durch Behandeln der Verbindung mit einem sauren Reagens wie wäßriger HBr, HI, HBr/CH3COOH, BBr3, AlCl3, Pyridin-HCl oder mit einem basischen nucleophilen Reagens wie CH3C6H4S oder C2H5S in einem geeigneten Lösungsmittel bewerkstelligen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform, und die Umsetzung kann zwischen –78°C und +60°C erfolgen.
  • (iii) Die Umwandlung der Verbindung der Formel IV in eine Verbindung der Formel V
    läßt sich durch die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel VI
    in der L für eine Abgangsgruppe, z. B. ein Halogen wie Chlor, Brom oder Iod oder eine Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe steht und Ra und Rb für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, z. B. Methyl, stehen, bewerkstelligen. Das Verfahren kann mit einem Salz der Verbindung der Formel IV, das man durch Umsetzung mit einer Base wie K2CO3, Na2CO3, KOH, NaOH, BuLi oder NaH erhält, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem aprotischen Lösungsmittel wie Dioxan, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Toluol, Benzol oder Petrolether, vorgenommen werden, und die Reaktion kann zwischen +20°C und +150°C stattfinden.
  • (iv) Die Umlagerung einer Verbindung der Formel V zu einer Verbindung der Formel VII
    läßt sich in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem aprotischen Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Dioxan, 1,1,3,3-Tetramethylharnstoff, Tetrahydrofuran oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, mit einer geeigneten Base, z. B. K2CO3, KOH, Kalium-tert.-butoxid oder NaH, bei einer Temperatur im Bereich von +20°C bis +150°C durchführen.

Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch das Vorhandensein eines Colösungsmittels wie 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid in einer geeigneten Konzentration im Lösungsmittel erhöht werden.

  • (v) Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel VII zu einer Verbindung der Formel VIII läßt sich unter sauren Bedingungen unter Verwendung von Säuren wie H2SO4, HCl oder HBr in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. H2O, Ethanol, Methanol oder Mischungen davon, wobei die Umsetzung zwischen +20°C und +100°C stattfindet, oder unter basischen Bedingungen unter Verwendung von Basen wie NaOH oder KOH in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. H2O, Ethanol, Methanol oder Mischungen davon, wobei die Umsetzung zwischen +20°C und +100°C stattfinden kann, durchführen.
  • (vi) Die Umwandlung einer Verbindung der Formel VIII in eine Verbindung der Formel IX
    läßt sich durch
  • a) Umsetzung mit einer Verbindung der Formel X
    wobei R1 bis C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, bewerkstelligen. Das Verfahren läßt sich in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem aprotischen/wasserfreien Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart eines Kopplungsmittels wie N,N'-Carbonyldiimidazol durchführen, wobei die Umsetzung zwischen +20°C und +130°C stattfinden kann. An die Umsetzung schließt sich die Reduktion des Imids mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z. B. LiAlH4, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen +20°C und Rückfluß an, oder
  • b) durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XI
    in welcher L für eine Abgangsgruppe, z. B. ein Halogen wie Chlor oder Brom oder eine Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe steht und R1 für H, C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, bewerkstelligen. Das Verfahren kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol, Butanol, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril oder eine Mischung von Wasser und Acetonitril, mit einer geeigneten Base, z. B. K2CO3, NaHCO3 oder KOH durchgeführt werden, wobei die Umsetzung zwischen +20°C und +150°C stattfinden kann.

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel IX, in welcher R1 für Wasserstoff steht, in eine alkylierte Verbindung der Formel IX, in welcher R1 für C1-C6-Alkyl steht, läßt sich durch Verwendung eines geeigneten Alkylierungsmittels wie R1-L, wobei L für eine geeignete Abgangsgruppe, z. B. ein Halogen wie Chlor, Brom oder Iod oder eine Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe steht und R1 für C1-C6-Alkyl steht, bewerkstelligen. Die Umsetzung läßt sich in einem geeigneten Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, mit einer geeigneten Base wie K2CO3, NaHCO3, NaOH oder einem Trialkylamin wie Triethylamin durchführen. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen +20°C und +120°C erfolgen, oder

die Umwandlung einer Verbindung der Formel IX, in welcher R1 für Wasserstoff steht, in einer alkylierten Verbindung der Formel IX, in welcher R1 für C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, läßt sich durch reduktive Alkylierung mit einer Verbindung R1-CHO, wobei R1 für Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl steht, oder mit einem cyclischen C3-C6-Keton, in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid oder katalytisch mit H2 und einem geeigneten palladium-, platin-, rhodium- oder nickelhaltigen Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol oder Ethanol, bewerkstelligen. Zur Katalyse der Bildung des Imins/Enamins kann ein Protonendonor wie p-Toluolsulfonsäure verwendet werden, und durch Einstellen des pH-Wertes auf einen leicht sauren Wert mittels einer geeigneten Säure wie Essigsäure läßt sich die Reaktionsgeschwindigkeit erhöhen.

  • vii) Die Halogenierung der Verbindung der Formel IX, in der R1 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht
    zum Erhalt einer Verbindung der Formel XII läßt sich durch eine aromatische elektrophile Substitution mit einem geeigneten Halogenierungsmittel wie Br2, Cl2, I2, ICl oder SO2Cl2 bewerkstelligen. Die Umsetzung kann mit dem Salz oder der Base der Verbindung IX in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, HCl/Ethanol oder Wasser, mit oder ohne einer geeigneten Base, z. B. einem Alkaliacetat wie Natriumacetat, und bei einer Reaktionstemperatur zwischen –20°C und Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • (viii) Die Umwandlung der Verbindung der Formel XII in eine Verbindung der Formel XIII, in welcher R1 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht und R2 für C1-C6-Alkyl steht, läßt sich durch einen Metall-Halogen-Austausch in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether mit einer geeigneten Alkyllithiumverbindung bzw. einem geeigneten Metall z. B. Buthyllithium, Lithium oder Magnesiumspänen, anschließender Behandlung mit einem geeigneten Alkylhalogenid wie Methyliodid, Ethylbromid oder Propyliodid, wobei die Umsetzung bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von –78°C bis Raumtemperatur erfolgen kann, anschließender Abspaltung der Benzylgruppen durch Hydrierung über einen geeigneten palladium-, rhodium-, platin- oder nickelhaltigen Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +120°C, oder Behandlung mit anderen elektrophilen Verbindungen wie Acetaldehyd oder Chlorameisensäuremethylester und anschließender geeigneter Aufarbeitung bewerkstelligen. Die Umsetzung kann bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von –78°C bis Raumtemperatur erfolgen.

Handelt es sich bei der verwendeten elektrophilen Verbindung um Acetaldehyd, so schließt sich an die obige Reaktion die Reduktion des Benzylalkohols und die Abspaltung der Benzylgruppen durch Hydrierung über einen geeigneten palladium-, rhodium-, platin- oder nickelhaltigen Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, an, wobei die Umsetzung zwischen +20°C und +120°C erfolgen kann.

Handelt es sich bei der verwendeten elektrophilen Verbindung um Chlorameisensäuremethylester, so schließt sich an die obige Umsetzung die Reduktion des Methylesters in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diethylether oder Tetrahydrofuran mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid, wobei die Umsetzung zwischen +20°C und Rückfluß erfolgen kann, an, gefolgt von der Abspaltung der Benzylgruppen und der Reduktion des Benzylalkohols durch Hydrierung über einem geeigneten palladium-, rhodium-, platin- oder nickelhaltigen Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, wobei die Reaktion zwischen +20°C und +120°C stattfinden kann.

Steht R1 für Wasserstoff, so wird der Piperazinstickstoff vor dem Lithiierungsschritt mit einer geeigneten Schutzgruppe wie einer Benzylgruppe oder einer anderen dem Fachmann bekannten Schutzgruppe geschützt, die dann durch dem Fachmann bekannte Verfahren wieder entfernt wird, wodurch man die Verbindung der Formel XIII erhält.

  • (ix) Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XIII, in welcher R1 für Wasserstoff steht, in eine Verbindung der Formel XIV,
    in welcher Rc für eine geeignete Schutzgruppe steht, läßt sich durch Schützen des Piperazinrings in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, mit einem geeigneten Schutzreagens, z. B. Di-tert.-butyldicarbonat, mit einer geeigneten Base, z. B. Triethylamin oder K2CO3, und bei einer Temperatur zwischen –20°C und +60°C bewerkstelligen.
  • (x) Die Umwandlung der Verbindung der Formel IX, in welcher R1 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, in eine Verbindung der Formel XV, in welcher R1 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, läßt sich durch Abspalten der Benzylgruppen durch Hydrierung über einen geeigneten palladium-, rhodium-, platin- oder nickelhaltigen Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, wobei die Reaktion zwischen +20°C und +120°C stattfinden kann, bewerkstelligen.
  • (xi) Die Umwandlung einer Verbindung der Formel IX, in welcher R1 für Wasserstoff steht, in eine Verbindung der Formel XVI
    in welcher Rc für eine geeignete Schutzgruppe steht, kann durch
  • a) Hydrierung mit einem palladium-, platinum-, rhodium- oder nickelhaltigen Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +120°C, oder
  • b) Debenzylierung in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol in Gegenwart von Ammoniumformiat und Pd/C bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und Rückfluß

    bewerkstelligt werden.

Nach dieser Umsetzung wird der Piperazinring in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, mit einem geeigneten Schutzreagens, z. B. Di-tert.-butyldicarbonat, mit einer geeigneten Base, z. B. Triethylamin oder K2CO3, und bei einer Temperatur zwischen –20°C und +60°C geschützt.

  • (xii) Die Halogenierung der Verbindung der Formel XV, in welcher R1 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
    zum Erhalt einer Verbindung der Formel XVII läßt sich durch aromatische elektrophile Substitution mit einem geeigneten Halogenierungsmittel wie Br2, Cl2, I2, ICl oder SO2Cl2 bewerkstelligen. Die Reaktion kann mit dem Salz oder der Base der Verbindung XV in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, HCl/Ethanol oder Wasser, mit oder ohne einer geeigneten Base, z. B. Alkaliacetat wie Natriumacetat, und bei einer Reaktionstemperatur zwischen –20°C und Raumtemperatur bewerkstelligt werden.
  • (xiii) Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XVII, in welcher R1 Wasserstoff steht, in eine Verbindung der Formel XVIII,
    in welcher Rc für eine geeignete Schutzgruppe steht, läßt sich durch Schützen des Piperazinrings in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, mit einem geeigneten Schutzreagens, z. B. Di-tert.-butyldicarbonat, mit einer geeigneten Base, z. B. Triethylamin oder K2CO3, und bei einer Temperatur zwischen –20°C und +60°C bewerkstelligen.
  • (xiv) Die Halogenierung der Verbindung der Formel XIX, in welcher R2 für C1-C6-Alkoxy steht (falls X für O steht, in: Thorberg, S-O et al. Acta Pharm. Suec. 1987 24, 169-182 beschrieben; falls x für CH2 steht, im Handel erhältlich), entweder als Racemat oder als ein Enantiomer
    zum Erhalt einer Verbindung der Formel XX läßt sich durch aromatische elektrophile Substitution mit einem geeigneten Halogenierungsmittel wie Br2, Cl2, I2, ICl oder SO2Cl2 bewerkstelligen. Die Umsetzung kann mit dem Salz oder der Base der Verbindung XIX in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, HCl/Ethanol oder Wasser, mit oder ohne einer geeigneten Base, z. B. einem Alkaliacetat wie Natriumacetat, und bei einer Reaktionstemperatur zwischen –20°C und Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • (xv) Die Benzylierung der Verbindung der Formel XX, entweder als Racemat oder als ein Enantiomer, zum Erhalt einer Verbindung der Formel XXI durch Umsetzung mit einem geeigneten Benzylierungsmittel, z. B. einem Benzylhalogenid wie Benzylbromid oder Benzylchlorid oder einem aktivierten Alkohol, z. B. Benzylmesylat oder -tosylat. Die Umsetzung kann mit dem Salz oder der Base der Verbindung der Formel XX in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. N,N-Dimethylformamid, Aceton oder Acetonitril, mit einer geeigneten Base wie Triethylamin, NaOH, NaHCO3 oder K2CO3 bei einer Temperatur im Bereich von +20°C bis +150°C durchgeführt werden. In Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. einem Alkalihalogenid wie Kaliumiodid oder Natriumiodid, kann die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht werden.
  • (xvi) Die Umwandlung der Verbindung der Formel XXI in eine Verbindung der Formel XXII, in welcher R1 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht und R2 für C1-C6-Alkoxy steht, läßt sich durch die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XXIII, in welcher R1 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, bewerkstelligen.

Das Verfahren kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem aprotischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid, mit einer geeigneten Base wie Natrium-tert.-butanolat oder Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in Gegenwart eines geeigneten Palladiumkatalysators wie PdZ2, L'2Pd(0) oder L'2PdZ2, wobei Z für ein Halogen wie Chlor oder Brom steht und L' für einen geeigneten Liganden wie Triphenylphosphin, tri-o-Tolylphosphin, Trifurylphosphin, Triphenylarsin oder Dibenzylidenaceton steht, mit oder ohne Zusatz eines Liganden L'' wie Triphenylphosphin, Tri-otolylphosphin, Trifurylphosphin, 2,2'-Bis(diphenylphosphin)-1,1'-binaphthalin (entweder als Racemat oder als ein Enantiomer) oder Triphenylarsin durchgeführt werden, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen +20°C und +150°C erfolgen kann.

(xvii) Die Umwandlung der Verbindung der Formel XXII in eine Verbindung der Formel XXIV

in welcher R1 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht und R2 für C1-C6-Alkoxy steht, läßt sich durch Hydrieren mit einem palladium-, platin-, rhodium- oder nickelhaltigen Katalysator in einem geeeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure oder Ethanol, bei einer Reaktionstemperatur zwischen +20°C und +120°C durchführen.

(xviii) Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XXIV, in welcher R1 für Wasserstoff steht, in eine Verbindung der Formel XXV,

in welcher Rc für eine geeignete Schutzgruppe steht, kann durch Schützen des Piperazinrings in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, mit einem geeigneten Schutzreagens, z. B. Di-tert.-butyldicarbonat, mit einer geeigneten Base, z. B. Triethylamin oder K2CO3, und bei einer Temperatur zwischen –20°C und +60°C erfolgen.

(xix) Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XV, in welcher R1 für C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, in eine Verbindung der Formel XXVI, in welcher Y NHCO steht und R3 wie in der allgemeinen Formel I oben definiert ist, läßt sich durch Acylierung mit einer geeigneten Benzoesäure der Formel XXVII, aktiviert als Säurechlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Chloroform, mit einer geeigneten Base, z. B. einem Trialkylamin wie Triethylamin, oder unter Anwendung einer Benzoesäure der Formel XXVII mit einem Aktivierungsreagens, z. B. N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder Diphenylphosphinsäurechlorid, mit einer geeigneten Base wie N-Methylmorpholin in einem geeigneten Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran bewerkstelligen, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen +20°C und +150°C erfolgen kann.

2. Wenn Y for CONH und X für CH2 oder O steht.

  • (i) Die Nitrierung einer Verbindung der Formel XXVIII, in welcher R2 für C1-C6-Alkoxy steht, entweder als Racemat oder als ein Enantiomer, zum Erhalt einer Verbindung der Formel XXIX,
    in welcher Rd für C1-C6-Alkyl steht, läßt sich durch aromatische elektrophile Substitution mit einem geeigneten Nitriermittel wie Salpetersäure oder Salpetersäure und Schwefelsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, Essigsäureanhydrid oder Wasser, bei einer Reaktionstemperatur zwischen –20°C und Raumtemperatur durchführen.
  • (ii) Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel XXIX kann unter sauren Bedingungen mit Säuren wie H2SO4, HCl, HBr, in einem geeigneten Lösungsmittel wie H2O, Ethanol, Methanol, Essigsäure oder Mischungen davon, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen +20°C und Rückfluß stattfinden kann, oder unter basischen Bedingungen mit Basen wie NaOH odder KOH in einem geeigneten Lösungsmittel wie H2O, Ethanol, Methanol oder Mischungen davon, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen +20°C und Rückfluß stattfinden kann, erfolgen, wodurch man eine Verbindung der Formel XXX erhält.
  • (iii) Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XXX, in welcher R2 für C1-C6-Alkoxy steht, in eine Verbindung der Formel XXXI, in welcher Y für CONH steht und R2 für C1-C6-Alkoxy steht, läßt sich durch Aktivieren der Säurefunktion einer Verbindung der Formel XXX als Säurehalogenid, z. B. Säurechlorid, mit einer geeigneten Base wie einem Trialkylamin, z. B. Triethylamin, oder mit einem Aktivierungsreagens wie N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N-Dicyclohexylcarbodiimid oder Diphenylphosphinsäurechlorid mit einer geeigneten Base wie N-Methylmorpholin in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Toluol, N,N-Dimethylformamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran und anschließender Addierung eines geeigneten Anilins XXXII, wobei R3 wie in Formel I oben definiert ist, durchführen. Die Umsetzung kann zwischen 0°C und +120°C erfolgen.
  • (iv) Die Umwandlung der Verbindung der Formel XXXI in eine Verbindung der Formel XXXIII, in welcher Y für CONH steht und R3 wie in der allgemeinen Formel I definiert ist, kann durch

Hydrieren mit einem palladium-, platin- oder nickelhaltigen Katalysator in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol oder Essigsäure bei einer Temperatur zwischen +20°C und +120°C oder durch Reduktion mit Natriumdithionit in einem geeigneten Lösungsmittel erfolgen.

3. Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XXXIV in eine Verbindung der Formel XXXV

kann durch
  • a) Hydrolyse des Nitrils in der Verbindung der Formel XXXIV in einem geeigneten Lösungsmittel wie wäßrigem Methanol oder wäßrigem Ethanol in Gegenwart einer geeigneten Base wie NaOH oder KOH bei einer Reaktionstemperatur zwischen Raumtemperatur und Rückfluß und anschließender
  • b) Hydrolyse des oben gebildeten Amids und des Ketals unter sauren Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel wie wäßrigem Methanol, wäßrigem Ethanol oder Wasser in Gegenwart einer geeigneten Säure wie HCl oder HBr bei einer Reaktionstemperatur zwischen Raumtemperatur und Rückfluß

    erfolgen.

Verfahren zur Herstellung von Endprodukten

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren A(i), A(ii), B oder C zur Darstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I durch

A(i)

Acylierung, in dem Fall, daß R1 für C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, Y für NHCO steht und X, R2 und R3 wie in der allgemeinen Formel I oben definiert sind, einer Verbindung der Formel A

mit einer aktivierten Benzoesäure der Formel XXVII oder unter Verwendung einer Benzoesäure der Formel XXVII mit einem Aktivierungsmittel.

Die Acylierung gemäß Verfahren A (i) läßt sich somit mit einer geeigneten Benzoesäure der Formel XXVII, in welcher R3 wie in Formel I oben definiert ist, aktiviert als Säurechlorid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Chloroform, mit einer geeigneten Base, z. B. einem Trialkylamin wie Triethylamin, bei einer Temperatur zwischen –20°C und Rückflußtemperatur oder mit einer Benzoesäure der Formel XXVII, in welcher R3 wie in Formel I oben definiert ist, mit einem Aktivierungsreagens, z. B. N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder Diphenylphosphinsäurechlorid, mit einer geeigneten Base wie N-Methylmorpholin in einem geeigneten Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen +20°C und +150°C erfolgen kann, bewerkstelligen.

A (ii)

Acylierung, in dem Fall, daß R1 für Wasserstoff steht, Y für NHCO steht, Rc für eine Schutzgruppe steht und X, R2 und R3 wie in der allgemeinen Formel I oben definiert sind, eine Verbindung der Formel B

Die Acylierung gemäß Verfahren A (ii) kann somit mit einer geeigneten Benzoesäure der Formel XXVII, in der R3 wie in Formel I oben definiert ist, aktiviert als Säurechlorid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Chloroform mit einer geeigneten Base, z. B. einem Trialkylamin wie Triethylamin, bei einer Temperatur zwischen –20°C und Rückflußtemperatur, oder mit einer Benzoesäure der Formel XXVII, in welcher R3 wie in Formel I oben definiert ist, mit einem Aktivierungsreagens, z. B. N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder Diphenylphosphinsäurechlorid, mit einer geigneten Base wie N-Methylmorpholin in einem geeigneten Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen +20°C und +150°C erfolgen kann, und anschließendem Entfernen der Schutzgruppe Rc durch Hydrolyse in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Chloroform mit einer geeigneten Säure wie Trifluoressigsäure bei einer Temperatur zwischen +20°C und +60°C durchgeführt werden.

B

Umsetzung, in dem Fall, daß Y für CONH steht und X, R1 und R3 wie in der allgemeinen Formel I oben definiert sind,

mit einer Verbindung der Formel XI, in welcher L für eine Abgangsgruppe steht.

Die Reaktion gemäß Verfahren B läßt sich somit mit einer Verbindung der Formel XI durchführen, in welcher R1 wie in der allgemeinen Formel I oben definiert ist und L für eine Abgangsgruppe, z. B. ein Halogen wie Chlor oder Brom oder eine Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe steht. Das Verfahren kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol, Butanol, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril oder einer Mischung von Wasser und Acetonitril, mit oder ohne einer geeigneten Base, z. B. K2CO3, NaHCO3 oder KOH, durchgeführt werden, wobei die Umsetzung zwischen +20°C und +150°C erfolgen kann.

C

Umsetzung, in dem Fall, daß Y für NHCO steht und R2 für Halogen steht und X, R1 und R2 wie in der allgemeinen Formel I oben definiert sind, eine Verbindung der Formel D

mit einem geeigneten Halogenierungsmittel wie Br2, Cl2, I2, ICl oder SO2Cl2.

Die Umsetzung gemäß Verfahren C läßt sich somit durch aromatische elektrophile Substitution mit einem geeigneten Halogenierungsmittel wie Br2, Cl2, I2, ICl oder SO2Cl2 durchführen. Die Umsetzung kann mit dem Salz oder der Base der Verbindung D in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, HCl/Ethanol oder Wasser, mit oder ohne einer geeigneten Base, z. B. einem Alkaliacetat wie Natriumacetat, und bei einer Reaktionstemperatur zwischen –20°C und Raumtemperatur, erfolgen.

Ausführungsbeispiele Darstellung von Zwischenprodukten und Ausgangsmaterialien für die 5-HT1B-Antagonisten Darstellung 1 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

Kaliumcarbonat (53 g, 0,39 mol), Kaliumiodid (katalytische Menge) und Benzylbromid (34 ml, 0,28 mol) wurden zu einer Lösung von (R)-8-Methoxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid (24 g, 0,11 mol) in Acetonitril (600 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 35 h unter Rückfluß gerührt. Anschließend wurde der Niederschlag abfiltriert und das Acetonitril im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingedampft, wodurch man ein Rohprodukt erhielt, das an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester (3 : 1) als Laufmittel gereinigt wurde. Ausbeute: 36 g (91%) der Titelverbindung als weißen Feststoff: Schmp. 105–107°C;

[&agr;]21 D +124° (c 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 357 (100, M+).

Darstellung 2 (R)-7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol

(R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (43 g, 0,12 mol) wurde in Diethylether (800 ml) gelöst und tropfenweise mit einem Überschuß an etherischer HCl-Lösung versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man einen weißen Feststoff erhielt. Dieses Rohprodukt (42 g, 0,11 mol) wurde in wasserfreiem Methylenchlorid (1 L) gelöst und auf –60°C gekühlt. Diese Lösung wurde tropfenweise mit Bortribromid (16 ml, 0,15 mol), gelöst in wasserfreiem Methylenchlorid (100 ml), versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Temperatur von –5°C erwärmen gelassen und über Nacht bei dieser Temperatur gehalten. Die eisgekühlte Lösung wurde tropfenweise mit einer 2 M wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung versetzt, und die Mischung wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man einen rohen Rückstand erhielt. Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid) lieferte 34 g (93% Ausbeute) der Titelverbindung als zähflüssiges, klares Öl: [&agr;]21 D +118° (c 1,5, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 343 (53, M+).

Darstellung 3 (R)-2-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1naphthyloxy)-2-methylpropanamid

(R)-2-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol (10 g, 29 mmol) wurde in wasserfreiem Dioxan (150 ml) 1 h mit Natriumhydrid (80% in Öl, 0,96 g, 32 mmol) gerührt. 2-Brom-2-methylpropanamid (4,8 g, 29 mmol; beschrieben in: Coutts, I. G. C.; Southcott, M. R. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990, 767-770) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 2,5 h auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde ausgefallenes Natriumbromid abfiltriert, das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft, wodurch man ein Rohprodukt erhielt, das unter Verwendung von Methylenchlorid als Laufmittel an einer Kieselgelsäule gereinigt wurde. Ausbeute: 9,6 g (76%) der Titelverbindung als weiße Kristalle: Schmp. 125–126°C; [&agr;]21 D +98° (c 1,1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 428 (13, M+).

Darstellung 4 (R)-N-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1naphthyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamid

Eine Lösung von (R)-2-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyloxy)-2-methylpropanamid (9,1 g, 21 mmol) in wasserfreiem 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon (10 ml) in trockenem N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde mit Natriumhydrid (80% in Öl, 1,4 g, 47 mmol) versetzt, und der Ansatz wurde 8 h auf 130°C erhitzt. Die Lösung wurde in eine Mischung von Eis und Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingedampft. Chromatographie in Kieselgel (Laufmittel: Chloroform/mit NH3 gesättigtes Ethanol; 100 : 0,5) lieferte 7,6 g (84% Ausbeute) als weiße Kristalle: Schmp. 134–135°C; [&agr;]21 D +130° (c 1,1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 428 (1, M+).

Darstellung 5 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-amino-tetrahydronaphthalin

(R)-N-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1naphthyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamid (7,4 g, 17 mmol) wurde in einer Mischung von Ethanol (200 ml) und einer 20%igen wäßrigen HCl-Lösung (300 ml) gelöst und 8 h auf Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wurde im Vakuum abgedampft und die verbliebene Lösung wurde zweimal mit Diethylether gewaschen und auf einem Eisbad gekühlt. Die Mischung wurde mit einer 45%igen Natronlauge alkalisch gestellt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingedampft. Aufreinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform als Laufmittel lieferte 3,8 g (76% Ausbeute) der Titelverbindung als hellbraunes Öl: [&agr;]21 D +124° (c 0,9, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 342 (92, M+).

Darstellung 6 (R)-1-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1naphthyl)-4-N-methylpiperazin-2,6-dion

1,1'-Carbonyldiimidazol (6,0 g, 37 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension von Methyliminodiessigsäure (2,7 g, 18 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (250 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 h unter Rückfluß erhitzt. (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (5,7 g, 17 mmol) wurde dann zugesetzt, und die Mischung wurde weitere 17 h unter Rückfluß gerührt. Weiteres 1,1'-Carbonyldiimidazol (2,9 g, 18 mmol) wurde zugesetzt, und es wurde weitere 17 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und das Rohprodukt wurde an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/mit NH3 gesättigtem Ethanol (100 : 0,5) als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 6,6 g (87%) der Titelverbindung als Öl: [&agr;]21 D +90° (c 0,52, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 453 (8, M+)

Darstellung 7 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

(R)-1-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-lnaphthyl)-4-methylpiperazin-2,6-dion (1,4 g, 3,1 mmol) wurde zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,57 b, 15 mmol) in wasserfreiem Diethylether (70 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 7 h unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wurde durch Zugabe von Wasser (0,60 ml), 15%iger Natronlauge (0,60 ml) und nochmals Wasser (1,8 ml) gequencht. Die Mischung wurde filtriert, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingedampft. Aufreinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/mit NH3 gesättigtem Ethanol (100 : 2) als Laufmittel lieferte 1,0 g (79% Ausbeute) der Titelverbindung als zähflüssiges Öl: [&agr;]21 D +53° (c 0,5, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 425 (2, M+).

Darstellung 8 (R)-5-Brom-2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-1yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

Eine Lösung von (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (2,8 g, 6,5 mmol) und Natriumacetat (6,8 g, 83 mmol) in Essigsäure (100 ml) wurde in einer Portion mit Brom (370 &mgr;L, 7,2 mmol) versetzt, und der Ansatz wurde 5 Min. gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der verbliebene Feststoff wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt und auf einem Eisbad gekühlt. Die wäßrige Phase wurde mit einer 2 M Natronlauge alkalisch gestellt, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man ein Rohprodukt erhielt, das an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/mit NH3 gesättigtem Ethanol (100 : 2) als Laufmittel gereinigt wurde. Ausbeute: 2 g (61%) eines zähflüssigen braunen Öls: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 503 und 505 (0,6, M+).

Darstellung 9 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

(R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (9,8 g, 39 mmol) und Bis-(2-chlorethyl)aminhydrochlorid (5,5 g, 32 mol) wurden in n-Butanol (80 ml) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde bei 100°C gerührt, und nach 65 h wurde die Mischung filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Aufreinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel lieferte 6,0 g (51% Ausbeute) der Titelverbindung als zähflüssiges Öl: [&agr;]21 D +72° (c 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 411 (2, M+).

Darstellung 10 (R)-2-Amino-8-(piperazin-1-y1)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

Ein Lösung von (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(piperazin-1yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (5,5 g, 13 mol) in Methanol (400 ml) wurde mit Ammoniumformiat (20 g, 0, 32 mol) und Palladium (10%) auf Aktivkohle (1,9 g) versetzt. Die Mischung wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt, worauf das Palladium abfiltriert wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und einer 2 M Ammoniumhydroxidlösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man ein Rohprodukt erhielt, das unter Verwendung von Chloroform/Ethanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid (80 : 20 : 2,5) als Laufmittel an einer Kieselgelsäule gereinigt wurde. Ausbeute: 2,4 g (76%) der Titelverbindung als Öl: [&agr;]21 D +9,9° (c 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 231 (24, M+).

Darstellung 11 (R)-2-Amino-5-brom-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

Die Titelverbindung wurde aus (R)-2-Amino-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin nach der allgemeinen Vorschrift von Darstellung 8 dargestellt. Aufreinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid (80 : 20 : 2) als Laufmittel lieferte 0,8 g (67% Ausbeute) eines zähflüssigen, hellbraunen Öls: [&agr;]21 D –6,2° (c = 1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 309 und 311 (3,5, M+).

Darstellung 12 (R)-4-(7-Amino-4-brom-5,6,7,8-tetrahydro-1naphthyl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester

Eine eisgekühlte Lösung von (R)-2-Amino-5-brom-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (0,8 g, 2,6 mmol) und Triethylamin (0,53 ml, 3,9 mol) in Methylenchlorid (50 ml) wurde mit Di-tert.– butyldicarbonat (0,56 g, 2,6 mmol), gelöst in Methylenchlorid (10 ml), versetzt. Nach Ende der Zugabe wurde der Ansatz 1 h bei Raumtemperatur Rühren gelassen. Er wurde mit Wasser (10 ml) versetzt, und die Mischung wurde auf einem Eisbad gekühlt. Die wäßrige Phase wurde mit einer 2 M Natronlauge alkalisch gestellt, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man ein Rohprodukt erhielt, das an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel gereinigt wurde. Ausbeute: 0,41 g (38%) eines zähflüssigen, farblosen Öls: [&agr;]21 D +13° (c = 1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 409 und 411 (75, M+).

Darstellung 13 (R)-N-[5-Brom-8-(4-tert.-butyloxycarbonylpiperazin-1yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid

4-MorpholinoBenzoesäure (0,50 g, 2,4 mmol; beschrieben in: Degutis, J.; Rasteikiene, L; Degutiene, A. Zh. Org. Khim. 1978, 14 (10), 2060–2064) wurde in Thionylchlorid (10 ml) gelöst. Nach 2 Min. wurde das Thionylchlorid im Vakuum abgedampft, der Rückstand wurde mit Toluol behandelt und das Lösungsmittel wurde wiederum im Vakuum abgedampft. Das rohe Säurechlorid (81 mg, 0,36 mmol) wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst und zu einer Lösung von (R)-4-(7-Amino-4-brom-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl)piperazin-1-carbonsäure-tert.-butylester (140 mg, 0,34 mmol) und Triethylamin (71 &mgr;l, 0,51 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) getropft. Nach Ende der Zugabe wurde der Ansatz 15 Min. bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer verdünnten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde unter Verwendung von Chloroform/mit NH3 gesättigtem Ethanol (100 : 2) als Laufmittel an einer Kieselgelsäule gereinigt. Ausbeute: 160 mg (79 o) eines zähflüssigen, farblosen Öls : [&agr;]21 D –11° (c = 1, Chloroform); TSPMS m/z (relative Intensität) 599 und 601 (35, M++1).

Darstellung 14 (R)-2-Amino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

Eine Lösung von (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (4,0 g, 9,4 mmol) in Methanol (250 ml) wurde mit Ammoniumformiat (14 g, 56 mmol) und Palladium (10%) auf Aktivkohle (1,4 g) versetzt. Die Mischung wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt, und das Palladium wurde dann abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und einer 2 M Ammoniumhydroxidlösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man ein Rohprodukt erhielt, das unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid (90 : 9 : 0,5) als Laufmittel an einer Kieselgelsäule gereinigt wurde. Ausbeute: 1,9 g (83%) als Öl: [&agr;]21 D –2,7° (c 1,0 Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 245 (5, M+).

Darstellung 15 (R)-2-Amino-5-brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

Die Titelverbindung wurde aus (R)-2-Amino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin nach der allgemeinen Vorschrift von Darstellung 8 dargestellt. Aufreinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Ethanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid (80 : 20 : 2) als Lösungsmittel lieferte 630 mg (89% Ausbeute) eines zähflüssigen, farblosen Öls: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 323 und 325 (20, M+).

Darstellung 16 (R)-2-Amino-8-brom-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid

(R)-2-Amino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinhydrochlorid (5,0 g, 23 mmol) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre in Essigsäure (300 ml) gelöst. Natriumacetat (5,5 g, 70 mmol) wurde zugesetzt, woraufhin Brom (3,5 g, 23 mmol) in einer Portion zugefügt wurde. Die Mischung wurde 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man einen festen Rückstand erhielt, der zwischen Essigsäureethylester und NaOH (2 M) verteilt wurde. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde zweimal mit Essigsäurethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man einen braunen, öligen Rückstand erhielt. Das HCl-Salz wurde aus Diethylether/Methylenchlorid durch Zugabe von HCl in Diethylether (3 M) ausgefällt: Ausbeute 7,7 g (94%). Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man die Titelverbindung als nadelförmige Kristalle: Schmp. 264– 265°C; [&agr;]21 D +54° (c1, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 257 (30, M+, 81Br), 255 (31, M+, 79Br).

Darstellung 17 (R)-B-Brom-2-N,N-dibenzylamino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

(R)-2-Amino-8-brom-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid (4,5 g, 17,5 mmol), Benzylbromid (6,6 g, 38 mol), Kaliumcarbonat (9,7 g, 79 mol) und Kaliumiodid (100 mg, katalytische Menge) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre mit Acetonitril (250 ml) gemischt und 18 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Ammoniak (2 M) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man einen Rückstand erhielt, der durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Methylenchlorid 8 : 2 als Laufmittel gereinigt wurde. Man erhielt die Titelverbindung als ein Öl. Ausbeute 7,5 g (98%): [&agr;]21 D +87° (c1, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 437 (12, M+, 81Br), 435 (13, M+, 79Br).

Darstellung 18 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

Eine Lösung von (R)-8-Brom-2-N,N-dibenzylamino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (19 g, 44 mmol) in trockenem Toluol (500 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre mit N-Methylpiperazin (5,9 ml, 53 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0)(0,41 g, 0,44 mol), (R)-BINAP (0,82 g, 1,3 mmol) und Natriumtert.-butanolat versetzt (0,40 mg, 4,2 mmol). Die dunkle Lösung wurde 23 h bei 85°C gerührt und dann abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Durch Aufreinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/mit NH3 gesättigtem Ethanol (100 : 2) als Laufmittel erhielt man 19 g (97% Ausbeute) eines zähflüssigen, farblosen Öls: [&agr;]21 D +72° (c = 1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 455 (15, M+).

Darstellung 19 (R)-2-Amino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

Die Titelverbindung wurde aus (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin nach der allgemeinen Vorschrift von Darstellung 10 dargestellt. Ausbeute: 5,3 g (82%) eines zähflüssigen, farblosen Öls: [&agr;]21 D +20° (c = 1,1 Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 275 (53, M+).

Darstellung 20 5-Methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylester

In Essigsäureanhydrid (20 ml) gelöster 5-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylester (1,1 g, 5 mmol; beschrieben in: Johnson, D. W.; Mander, L. N. Aust. J. Chem. 1974, 8, 1277-1286) wurde bei 0°C 1 h mit 70%iger Salpetersäure (0,4 ml) behandelt, und die Mischung wurde in Eiswasser und Diethylether gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben, wodurch man 0,27 g (20%) der Titelverbindung als Kristalle erhielt: Schmp. 100– 104°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 265(35, M+).

Darstellung 21 5-Methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure

Eine Mischung von 5-Methyl-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäuremethylester (1,9 g, 7,1 mol) in Methanol (20 ml) und 2 M NaOH (10 ml) wurde 1,5 h unter Rückfluß erhitzt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man 1,7 g (95% Ausbeute) an Kristallen erhielt: Schmp. (nach Umkristallisieren aus Diisopropylester/Ethanol) 189– 190°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 251 (30, M+).

Darstellung 22 N-(4-Morpholinophenyl)-5-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid

Eine Mischung von 5-Methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure (1,3 g, 5 mol), Toluol (20 ml) und Thionylchlorid (1,8 ml, 25 mmol) wurde 1 h auf 80°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen und der in Methylenchlorid (10 ml) gelöste Rückstand wurde bei 0°C zu einer Lösung von 4-Morpholinoanilin (890 mg, 5 mmol) und Triethylamin (1,0 g, 10 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 h bei 20°C gerührt und dann mit Wasser versetzt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, wodurch man 1,9 g (90%) des Titelprodukts als Kristalle erhielt: Schmp. 251–253°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 411 (100, M+).

Darstellung 23 N-(4-Morpholinophenyl)-8-amino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid

Eine Lösung von N-(4-Morpholinophenyl)-5-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid (2,05 g, 5 mmol) und Natriumdithionit (3,5 g, 20 mmol) in N, N-Dimethylformamid (2 0 ml) und Wasser (2 ml) wurde 7 h auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether/Essigsäureethylester verrieben, wodurch man 1,4 g (72% Ausbeute) des Titelprodukts als Kristalle erhielt: Schmp. 219–222°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 381 (70, M+).

Darstellung 24 N-(4-Morpholinocarbonylphenyl)-5-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid

Eine Mischung von 5-Methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure (1,0 g, 4 mol), Toluol (20 ml), N,N-Dimethylformamid (10 Tropfen) und Thionylchlorid (1,5 ml, 20 mmol) wurde 1 h auf 60°C erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen und der in Methylenchlorid (20 ml) gelöste Rückstand wurde bei 5°C zu einer Lösung von 4-Aminobenzoylmorpholin (820 mg, 4 mol, beschrieben in: Devlin J. P. J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1975, 830– 841) und Triethylamin (800 mg, 8 mol) in Methylenchlorid (30 ml) gegeben. Nach 2 h Rühren bei 20°C wurde Wasser zugesetzt, die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der ölige Rückstand wurde aus Diisopropylether/Essigsäureethylester kristallisiert, wodurch man 1,2 g (73% Ausbeute) der Titelverbindung als Kristalle erhielt: Schmp. 186–189°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 439 (20, M+).

Darstellung 25 N-(Morpholinocarbonylphenyl)-8-amino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid

Eine Lösung von N-(4-Morpholinocarbonylphenyl)-5-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid (1,3 g, 2,8 mol) und Natriumdithionit (2,0 g, 11 mol) in N,N-Dimethylformamid (2 0 ml) und Wasser (2,5 ml) wurde 3 h auf 85°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether behandelt, wodurch man 310 mg (30% Ausbeute) des Titelprodukts als Kristalle erhielt: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 409 (100, M+).

Darstellung 26 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-(1-hydroxyethyl)-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

(R)-5-Brom-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-1yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (1,4 g, 2,8 mmol) wurde in frisch destilliertem Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst, mit Argon gespült und auf –78°C abgekühlt. Die Lösung wurde mit tert.-Butyllithium (2,6 ml, 1,4 M in Pentan, 3,7 mmol) versetzt, und die rötliche Lösung wurde 10 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Acetaldehyd (320 &mgr;l, 5,7 mol) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 10 Min. bei –78°C, 2 h bei 0°C und 10 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser gequencht und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Diethylether (100 ml) und 2 M NH3 (20 ml) verteilt, und die wäßrige Phase wurde mit Diethylether (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 2,0 g eines Rohprodukts erhielt. Aufreinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. NH3 (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel lieferte 910 mg (68% Ausbeute) der Titelverbindung als gelblichen Schaum: ESI m/z (relative Intensität) 470 (100, M+).

Darstellung 27 (R)-2-Amino-5-ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

(R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-(1-hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (1,6 g, 3,4 mmol) wurde in Essigsäure (80 ml) gelöst und 2 h bei 100°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in Methanol (150 ml) gelöst. Palladium (10%) auf Aktivkohle (600 mg) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde mit Stickstoff gespült. Ammoniumformiat (1,7 g, 28 mmol) wurde zur Lösung gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 65°C gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 1,3 g eines Rohprodukts erhielt. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid (120 ml) und 2 M NH3 (30 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, wodurch man 740 mg (79% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen, halbkristallinen Feststoff erhielt: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 273 (24, M+).

Darstellung 28 (R)-N-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalin]-4-trifluormethylbenzamid

Zu einer eisgekühlten Lösung von (R)-2-Amino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (110 mg, 0,44 mol) und Triethylamin (91 &mgr;l, 0,66 mol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde 4-(Trifluormethyl)benzoylchlorid (96 mg, 0,46 mol) in Methylenchlorid (5 ml) getropft. Nach Ende der Zugabe wurde der Ansatz 15 Min. bei Raumtemperatur Rühren gelassen und dann mit einer verdünnten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingedampft, wodurch man ein Rohprodukt erhielt, das an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/mit NH3 gesättigtem Ethanol (100 : 2) als Laufmittel gereinigt wurde. Ausbeute: 150 mg (81%) der Titelverbindung als weiße Kristalle: Schmp. 203–204°C; [&agr;]21 D –20° (c 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 417 (10, M+).

Darstellung 29 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxymethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

(R)-5-Brom-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-lyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (800 mg, 1,6 mmol) wurde in frisch destilliertem Tetrahydrofuran (80 ml) gelöst, mit Argon gespült und auf –78°C abgekühlt. Die Lösung wurde mit tert.-Butyllithium (1,5 ml, 1,4 M in Pentan, 2,1 mol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 10 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Chlorameisensäuremethylester (250 &mgr;l, 3,2 mmol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 50 Min. bei –78°C und 1 h bei 0°C gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser gequencht und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Diethylether (90 ml) und 2 M NH3 (15 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 770 mg eines Rohprodukts erhielt. Aufreinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/ Methanol/konz. NH3 (250 : 5 : 0,5) als Laufmittel lieferte 610 mg (R)-5-Carboxymethyl-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (enthaltend 13% des entsprechenden 5-Wasserstoff-Analogons) als gelbliches Öl: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 483 (1, M+). Der Methylester (610 mg, 1,1 mol) wurde in frisch destilliertem Tetrahydrofuran (35 ml) gelöst und mit Lithiumaluminiumhydrid (120 mg, 3,1 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 45°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Ansatz wurde mit Wasser (120 &mgr;L), 15%iger NaOH (120 &mgr;L) und Wasser (240 &mgr;l) gequencht, woraufhin die Aufschlämmung 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 730 mg eines Rohprodukts erhielt. Aufreinigung durch Säulenchromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. NH3 (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel erhielt man 360 mg (50% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Schaum: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 455 (1, M+); [&agr;]21 D +44° (c 0,12, Chloroform).

Darstellung 30 (R)-2-Amino-5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

(R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxymethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (360 mg, 0,78 mol) wurde in Methanol (35 ml) gelöst, Palladium (10%) auf Aktivkohle (170 mg) wurde zugesetzt und die Lösung wurde mit Stickstoff gespült. Ammoniumformiat (390 mg, 6,2 mmol) wurde zur Lösung gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 13 h bei 65°C gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 220 mg eines Rückstands erhielt. Die rohe Hydroxymethylverbindung wurde in Essigsäure (25 ml) gelöst, Palladium (10%) auf Aktivkohle (60 mg) wurde zugegeben und die Lösung wurde mit Wasserstoff gespült. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur und bei Normaldruck 4 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und weiteres Palladium (10%) auf Aktivkohle (160 mg) wurde zugesetzt, woraufhin 24 h bei Raumtemperatur und bei Normaldruck hydriert wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Diethylether (70 ml) und konz. NH3 verteilt, und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 120 mg (61% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen, Halbkristallinen Feststoff erhielt: EIMS m/z (relative Intensität) 259 (20, M+); [&agr;]21 D –1° (c 0,09, Chloroform).

Darstellung 31 (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-hydrochlorid

(S)-3-Amino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (45 g, 0,25 mol; beschrieben in WO 93/07135), K2CO3 (120 g, 0,87 mol) und Benzylbromid (65 ml, 0,55 mol) wurden unter Stickstoff in Acetonitril (1000 ml) gemischt. Die Reaktionsmischung wurde 45 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen Diethylether und gesättigter NaCl (aq) verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und filtriert, woraufhin das Hydrochloridsalz bei Raumtemperatur ausgefällt wurde. Ausbeute: 99 Gramm (99%). Eine analytische Probe wurde in die Base überführt: [&agr;]21 D +116° (c 1,0, Chloroform). EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 359 (28, M+).

Darstellung 32 (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxy-3,4-dihydro-2X-1-benzopyran

(S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-hydrochlorid (67 g, 0,17 mol) wurde unter Stickstoff in Methylenchlorid (500 ml) gelöst und die Lösung wurde auf –75°C gekühlt. Bortribromid (32 ml, 0,34 mol) wurde im Verlauf von 5 Min. zugetropft.

Anschließend ließ man die Temperatur langsam auf +5°C kommen, und der Ansatz wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde vorsichtig unter Rühren mit einer wäßrigen 2 M Lösung von NH3 gequencht. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man einen bräunlichen öligen Rückstand erhielt, der durch Flash-Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid als Laufmittel gereinigt wurde. Ausbeute: 50 g (86%) der Titelverbindung: [&agr;]21 D +109° (c 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 345 (5, M+).

Darstellung 33 (S)-2-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yloxy)-2-methylpropanamid

(S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (50 g, 0,14 mol) wurde unter Stickstoff in wasserfreiem 1,4-Dioxan (450 ml) gelöst. Eine Dispersion von Natriumhydrid (60-65% in Öl, 6,1 g, 0,15 mol) wurde portionsweise zugesetzt. Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die dunkelgrüne Lösung wurde mit 2-Brom-2-methylpropanamid (24 g, 0,14 mol; Coutts, I. G. C.; Southcott, M. R. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990, 767-771) versetzt und unter Rühren 3 h auf Rückfluß erhitzt. Weiteres Natriumhydrid (60-65% in Öl, 2,8 g, 70 mol) und 2-Brom-2-methylpropanamid (4,6 g, 28 mmol) wurden portionsweise zugesetzt, und es wurde 17 h auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde eine kleine Menge Methanol (10 ml) zugefügt und die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (500 ml) und einer gesättigten NaHCO3-Lösung (50 ml) verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man einen bräunlichen Rückstand erhielt, der aus Essigsäureethylester/Hexan kristallisiert wurde. Ausbeute: 45 g (71%) der Titelverbindung als weißen Festsoff: Schmp. 133–134°C; [&agr;]21 D +99° (c 1,0, Chloroform). EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 430 (9, M+).

Darstellung 34 (S)-5-Amino-3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2X-1-benzopyran

Eine Lösung von (S)-2-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yloxy)2-methylpropanamid (46 g, 0,11 mol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (450 ml) und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (45 ml) wurde unter Stickstoff portionsweise mit Natriumhydrid (60-65% in Öl, 8,5 g, 0,21 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 13 h auf 110°C erhitzt. Die Mischung wurde dann abkühlen gelassen, und die Lösung wurde zwischen Essigsäureethylester (400 ml) und einer 2 M NH3-Lösung (200 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt. EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 430 (3, M+). Das erhaltene Material (0,11 mol) wurde in Ethanol (350 ml) gelöst. Eine 6 M HCl-Lösung (250 ml) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 16 h auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Rühren wurde die Mischung auf 35°C abkühlen gelassen, das ethanolische Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und die wäßrigen Reste wurden mit Essigsäureethylester versetzt. Die Mischung wurde auf Eis gekühlt, und eine Lösung von konz. NH3 wurde unter Rühren langsam zugesetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit einer weiteren Portion Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten orgnischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man ein bräunliches Öl erhielt, das an einer kurzen Kieselgelsäule (Laufmittel: Hexan/Essigsäureethylester; 8 : 2) gereinigt wurde, wodurch man 25 g (68% Ausbeute) der gewünschten Verbindung als hellgelbes Öl erhielt. Beim Stehenlassen im Kühlschrank kristallisierte das Produkt langsam. Eine analytische Probe wurde aus Diethylether/Petrolether umkristallisiert: Schmp. 101– 103°C; [&agr;]21 D +123° (c 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 344 (17, M+).

Darstellung 35 (S)-1-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)-4-methylpiperazin-2,6-dion.

1,1'-Carbonyldiimidazol (15,2 g, 93,9 mmol) wurde zu einer Dispersion von N-Methyliminodiessigsäure (6,90 g, 46,9 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (575 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter Stickstoff 2h auf Rückfluß erhitzt. Eine Lösung von (S)-5-Amino-3-N,Ndibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (15,0 g, 42,7 mmol) in Tetrahydrofuran (120 ml) wurde unter Rühren im Verlauf von 0,5 h zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 28 h auf Rückfluß erhitzt und dann abkühlen gelassen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde an einer kurzen Kieselgelsäule (Laufmittel: Methylenchlorid und Essigsäureethylester) gereinigt, wodurch man 14,1 g (71% Ausbeute) der Titelverbindung als hellgelben Feststoff erhielt: Schmp. sintert bei > 60°C; [&agr;]21 D +89° (c 1,0, Chloroform). EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 455 (8, M+).

Darstellung 36 (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-1-yl) 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

Eine gerührte Lösung von (S)-1-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)-4-methylpiperazin-2,6-dion (25,4 g, 55,8 mol) in wasserfreiem Diethylether (800 ml) oder portionsweise mit Lithiumaluminiumhydrid (9,30 g, 246 mmol). Die Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff 6,5 h auf Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde gekühlt (Eisbad) und mit Wasser (10 ml) und anschließend mit einer 15%igen Natronlauge (10 ml) und einer weiteren Portion Wasser (30 ml) versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit mehreren Portionen warmem Tetrahydrofuran gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Laufmittel: Chloroform/Ethanol; 95 : 5 + 0,5% konz. NH3) gereinigt, wodurch man 13,6 g (57% Ausbeute) der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhielt: [&agr;]25 D +63° (c 1,0, Methanol). EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 427 (5, M+).

Darstellung 37 (S)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

Eine Lösung von (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (2,6 g, 6,2 mmol) in wasserfreiem Methanol (100 ml) wurde unter Stickstoff mit Palladium (10%) auf Aktivkohle (0,97 g) und Ammoniumformiat (3,1 g, 49 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren über Nacht auf 50°C erhitzt. Die Lösung wurde über Celite© filtriert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen einer 2 M NH3-Lösung (20 ml) und Essigsäureethylester (100 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man 1,4 g (89% Ausbeute) der Titelverbindung als hellgelbes Öl erhielt: [&agr;]21 D –15° (c 1,0, Chloroform). EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 247 (74, M+).

Darstellung 38 4-(4-Piperidon-1-yl)Benzoesäure

Eine Lösung von 2 M NaOH (10 ml), 4-(8-Aza-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)benzonitril (820 mg, 3,36 mmol; beschrieben in: Taylor E. C.; Skotnicki J. S. Synthesis 1981, 8, 606-608), und Ethanol (7,5 ml) wurde 3 h auf Rückfluß erhitzt. Die Hitzezufuhr von außen wurde unterbrochen, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das ethanolische Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und die Rückstände wurden mit einer 2 M HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und dann mit Essigsäuremethylester (50 ml) extrahiert. Die Phasen wurden getrennt, und der pH-Wert wurde mit einer 2 M NaOH-Lösung auf pH 6 eingestellt, woraufhin abermals mit Essigsäureethylester extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt und der feste Rückstand wurde in einer 6 M HCl-Lösung (10 ml) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 h auf 75°C und dann über Nacht auf 55°C erhitzt. Die Temperatur wurde 2 h auf 75°C erhöht, und die Reaktionsmischung wurde dann abkühlen gelassen. Der pH-Wert wurde auf pH 4 eingestellt, und die Lösung wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) extrahiert. Die Phasen wurden getrennt, und es wurde nochmals bei einem pH-Wert von 5 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Das Rohprodukt wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert, wodurch man 300 mg (41% Ausbeute) der Titelverbindung als gelbliche Kristalle erhielt: Schmp. sintert bei >215°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 219 (100, M+).

Darstellung 39 (S)-3-N,N-Dibenzylamino-8-iod-5-(4-methylpiperazin-1yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

(S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzo-1-pyran (6,9 g, 16 mol) und Natriumacetat (1,5 g, 18 mmol) wurden in Essigsäure (430 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Iodmonochlorid (18 ml, 1 M, 18 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde, vor Licht geschützt, 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres Iodmonochlorid (2,5 ml, 1 M, 2,5 mmol) wurde zugesetzt, woraufhin 3 h gerührt wurde. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid (800 ml) und 2 M NaOH (120 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (100 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 8,6 g eines Rohprodukts. Aufreinigung durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Ethanol (gesättigt mit Ammoniak) (25 : 1) als Laufmittel ergab 4,1 g (43% Ausbeute) der Titelverbindung (enthaltend etwa 7% des Ausgangsmaterials) als gelblichen Feststoff: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 553 (15, M+). Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigungsversuche für den nächsten Schritt verwendet.

Darstellung 40 (S)-8-Carboxymethyl-3-N,N-dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

(S)-3-N,N-Dibenzylamino-8-iod-5-(4-methylpiperazin-1yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (2,6 g, 4,8 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (100 ml) gelöst und mit Kohlenmonoxid gespült. Die Lösung wurde mit Palladiumacetat (110 mg, 0,48 mol), 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (200 mg, 0,48 mmol), Methanol (25 ml) und Triethylamin (3,3 ml, 24 mmol) versetzt. Die Mischung wurde bei 90°C und bei Normaldruck 8 h mit Kohlenmonoxid umgesetzt. Die Lösung wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde abgedampft.

Der Rückstand wurde zusammen mit Xylol (2 × 50 ml) abgedampft und zwischen Methylenchlorid (300 ml) und 2 M NH3 (50 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (2 × 50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 4,0 g eines Rohprodukts erhielt. Aufreinigung durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid/Ethanol (gesättigt mit Ammoniak) (50 : 1) als Lösungsmittel lieferte 1,7 g (68% Ausbeute) der Titelverbindung (enthaltend etwas 5% des entsprechenden 8-H-Analogons) als gelblichen Feststoff: SIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 485 (8, M+). Das Produkt wurde ohne weitere Aufreinigungsversuche für den nächsten Schritt verwendet.

Darstellung 41 (S)-3-N,N-Dibenzylamino-8-hydroxymethyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

(S)-8-Carboxymethyl-3-N,N-dibenzylamino-5-(methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (490 mg, 1,0 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst und portionsweise mit Lithiumaluminiumhydrid (76 mg, 2,0 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei 45°C gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt.

Der Ansatz wurde durch Zugabe von Wasser (76 &mgr;l), 15%iger NaOH (76 &mgr;l) und Wasser (225 &mgr;l) gequencht und 18 h gerührt. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und die Lösung wurde getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 520 mg eines Rohprodukts erhielt. Aufreinigung durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (gesättigt mit Ammoniak) (15 : 1) als Laufmittel lieferte 390 mg (85% Ausbeute) der Titelverbindung (enthaltend etwa 8% des entsprechenden 8-Methyl-Analogons) als gelbliches Öl: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 457 (15, M+).

Darstellung 42 (S)-3-Amino-8-methyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran

(S)-3-N,N-Dibenzylamino-8-hydroxymethyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (420 mg, 0,90 mmol) wurde in Methanol (60 ml) gelöst und mit Ammoniumformiat (460 mg, 7,3 mmol) versetzt. Die Lösung wurde mit Stickstoff gespült, und Palladium-auf-Aktivkohle (120 mg, 10%) wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h bei 50°C gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 260 mg eines Rohprodukts erhielt. Der Rückstand wurde in Essigsäure (50 ml) gelöst und mit Palladium-auf-Aktivkohle (120 mg, 10%) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur und bei Normaldruck 46 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (120 ml) und 2 M NaOH (10 ml) verteilt, und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 200 mg eines Rohprodukts erhielt. Aufreinigung durch präperative DC an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Ethanol (gesättigt mit Ammoniak) (10 : 1) als Laufmittel liefert 150 mg (64% Ausbeute) der Titelverbindung als ein Öl: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 261 (100, M+).

Darstellung 43 8-Methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureethylester

Eine gerührte Lösung von 8-Methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureethylester (5,5 g, 23 mmol), beschrieben in: Thorberg, S-O et al. Acta Pharm. Suec. 1987, 24, (4), (169-182), in Methylenchlorid (50 ml) wurde bei 0°C tropfenweise mit 65%iger HNO3 (2,0 ml) versetzt. Die Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether (30 ml) und Essigsäureethylester (5 ml) behandelt, wodurch man 1,5 g (5,3 mol) an Kristallen des 6-Nitro-Isomers erhielt. Die Mutterlauge wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Diisopropylether als Laufmittel gereinigt, wodurch man 1,3 g (20% Ausbeute) der Titelverbindung erhielt: Schmp. 66–68°C, EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 281 (100, M+).

Darstellung 44 8-Methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure

Eine Mischung von 8-Methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureethylester (5,8 g, 21 mmol) in Ethanol (150 ml) und 2 M NaOH (15 ml) wurde 30 Min. unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Es wurde auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert, wohin das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wurde, was 4,9 g (94% Ausbeute) der Titelverbindung ergab: Schmp. 181– 183°C, SIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 253 (55, M+).

Darstellung 45 N-[4-(Morpholinyl)phenyl]-8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureamid

Eine Lösung von 8-Methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure (2,5 g, 10 mmol) in Toluol (40 ml) und N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurde mit Thionylchlorid (3,6 ml, 50 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h auf Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Das verbliebene Säurechlorid wurde zu einer Lösung von 4-(1-Morpholino)anilin (1,78 g, 10 mmol; beschrieben in: Devlin, J. P. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1. 1975, 830–841) und Triethylamin (2,0 g, 20 mmol) in Methylenchlorid (30 ml) gegeben, und es wurde 10 Min. bei 0°C und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und mit 2 M NaOH gewaschen. Durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 1,5 g (36% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle: Schmp. 238–240°C, EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 413 (5, M+).

Darstellung 46 N-[4-(4-Morpholinyl)phenyl]-5-amino-8-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureamid

Eine Lösung von N-[4-(4-Morpholinyl)phenyl]-8-methoxy-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureamid (1,2 g, 2,9 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde zu einer Lösung von Natriumdithionit (2,1 g, 12 mmol) in Wasser (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 3 h bei 55°C gerührt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Essigsäurethylester als Laufmittel gereinigt, wodurch man 273 mg der Titelverbindung (55% Ausbeute) erhielt: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 383 (100, M+).

Darstellung der hier beschriebenen 5-HT1B-Antagonisten Beispiel 1 (R)-N-[8-(Piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid

Eine eisgekühlte Lösung von (R)-N-[8-(4-tert.-Butyloxycarbonylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinophenylcarbonsäureamid (1,0 g, 2 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (3 ml) versetzt. Der Ansatz wurde 7 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) gelöst, mit einer 2 M Natronlauge alkalisch gestellt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingedampft. Aufreinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel lieferte 580 mg (70% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle: Schmp. 202–203°C; [&agr;]21 D –56° (c 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 420 (5, M+).

Beispiel 2 (R)-N-[8-(Ethylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid

Eine Lösung von (R)-N-[8-(Piperazin-1-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid (90 mg, 0,21 mmol) in Aceton (20 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (44 mg, 0,32 mmol) und Iodethan (26 &mgr;L, 0,32 mol) versetzt, und der Ansatz wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingedampft. Aufreinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/mit NH3 gesättigtem Ethanol (100 : 3) als Laufmittel lieferte 63 mg (66% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle: Schmp. 204– 206°C, [&agr;]21 D –67° (c 1, 0, Chloroform) ; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 448 (21, M+).

Beispiel 3 (R)-N-[5-Methoxy-8-(methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid

Eine Lösung von 4-MorpholinoBenzoesäure (0,92 g, 4,5 mmol; beschrieben in: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh. Org. Khim. 1978, 14 (10), 2060-2064), in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (75 ml) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,76 g, 4,8 mmol) versetzt, und der Ansatz wurde auf 75°C erhitzt. Nach Ende der Kohlendioxidentwicklung (nach 45 Min.) wurde der Ansatz auf Raumtemperatur abgekühlt, und eine Lösung von (R)-2-Amino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphtalin (1,2 g, 4,2 mmol), gelöst in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (20 ml), wurde zugesetzt. Der Ansatz wurde 48 h bei Raumtemperatur Rühren gelassen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Aufreinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid (180 : 5 : 0,5) als Laufmittel und anschließendes Umkristallisieren aus Essigsäureethylester und einigen Tropfen Methanol lieferte 1,0 g (53% Ausbeute) an weißen Kristallen: Schmp. 237–238°C, [&agr;]21 D –40° (c = 1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 464 (5, M+).

Beispiel 4 (R)-N-[5-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid

4-MorpholinoBenzoesäure (64 mg, 0,31 mmol) wurde in trockenem N,N-Dimethylformamid (1 ml) gelöst und mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (52 mg, 0,32 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 75°C gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Lösung von (R)-2-Amino-5-ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphtalin (80 mg, 0,29 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (3 ml) wurde zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch präparative DC an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. NH3 (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel gereinigt, wodurch man 85 mg (59% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt: Schmp. 234°C (Zers.); SIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 462 (27, M+) ; [&agr;]21 D –48° (c 0,09, Chloroform).

Beispiel 5 (R)-N-[5-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-(4-morpholinocarbonyl)benzamid

4-MorpholinocarbonylBenzoesäure (180 mg, 0,77 mmol; beschrieben in: J. Med. Chem. 1994, 37(26), 4538-4554) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (130 mg, 0,80 mol) wurden in trockenem N,N-Dimethylformamid (3 ml) gelöst und 2 h bei 75°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde eine Lösung von (R)-2-Amino-5-ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (200 mg, 0,73 mol) in trockenem N,N-Dimethylformamid zugesetzt, und der Ansatz wurde 60 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid (60 ml) und 2 M NH3 (5 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 360 mg eines Rohprodukts. Aufreinigung durch Kieselgelsäulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. NH3 (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel lieferte 240 mg (65% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff: Schmp. 213–214°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 490 (27, M+); [&agr;]21 D –28° (c 0,15, Chloroform).

Beispiel 6 (R)-N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinocarbonylbenzamid

Die Titelverbindung wurde aus (R)-2-Amino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin nach der allgemeinen Vorschrift von Darstellung 16 dargestellt. Aufreinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid (96 : 4 : 0,3) als Laufmittel lieferte nach dem Umkristallalisieren aus Essigsäureethylester/Diethylether 93 mg (52% Ausbeute) weißer Kristalle: Schmp. 209–210°C; [&agr;]21 D –18° (c = 1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 492 (36, M+).

Beispiel 7 (R)-N-[5-Brom-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid

Eine eisgekühlte Lösung von (R)-N-[5-Brom-8-(4-tert.butyloxycarbonylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid (150 mg, 0,26 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (0,7 ml) versetzt. Der Ansatz wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde im Wasser (20 ml) gelöst, mit einer 2 M Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid (90 : 10 : 1) als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 94 mg (72 o) an weißen Kristallen: Schmp. 228–229°C; [&agr;]21 D –6° (c = 1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 498 und 500 (1,5, M+).

Beispiel 8 (R)-N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid

Die Titelverbindung wurde aus (R)-2-Amino-5-brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin nach der allgemeinen Vorschrift von Darstellung 16 dargestellt. Aufreinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid (95 : 5 : 1) als Laufmittel lieferte 100 mg (62% Ausbeute) an weißen Kristallen: Schmp. 245– 246°C; [&agr;]21 D –23° (c = 1, Chloroform) ; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 512 und 514 (1, M+).

Beispiel 9 (R)-N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-trifluormethylbenzamid

(R)-N-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-trifluormethylbenzamid (80 mg, 0,19 mmol) und Natriumacetat (200 mg) wurden in Essigsäure (3 ml) gelöst, die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde tropfenweise mit Brom (34 mg, 0,21 mmol) versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine 2 M Natronlauge (100 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Diethylether (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Aufreinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid/mit NH3 gesättigtem Ethanol (94 : 6) als Laufmittel lieferte 80 mg (85% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff: Schmp. 229–230°C; [&agr;]21 D –5,4° (c = 1, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität)495 und 497 (3, M+).

Beispiel 10 (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid

4-MorpholinoBenzoesäure (92 mg, 0,44 mol) wurde in trockenem N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst und mit Stickstoff gespült. Die Lösung wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (76 mg, 0,47 mmol) versetzt, und die Reaktionslösung wurde 1,5 h bei 75°C gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und (R)-2-Amino-5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (110 mg, 0,42 mmol), gelöst in trockenem N,N-Dimethylformamid (2 ml), wurde zugefügt. Die Lösung wurde 30 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 290 mg eines Rohprodukts erhielt. Aufreinigung durch präparative DC an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. NH3 (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel lieferte 145 mg (73% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff: Schmp. >231°C (Zers.); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 448 (3, M+); [&agr;]21 D –60° (c = 0,15, Chloroform).

Beispiel 11 N-(4-Morpholinophenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid

Eine Lösung von N-(4-Morpholinophenyl)-8-amino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid (1,4 g, 3,5 mmol), Bis-(2-Chlorethyl)methylaminhydrochlorid (960 mg, 5 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (420 mg, 5 mmol) in n-Butanol (30 ml) wurde 5 h auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit 2 M Ammoniumhydroxid (30 ml) versetzt, und die Mischung wurde 1 h auf 50°C erhitzt. Die Phasen wurden getrennt, im Vakuum eingedampft und durch Flash-Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Ethanol/konz. Ammoniumhydroxid 90/10/0,3 als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 320 mg (20%) der Titelverbindung: Schmp. 230–232°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 464 (75, M+).

Chromatographische Darstellung der Enantiomere von N(4-Morpholinophenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid

N-(4-Morpholinophenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid (5 mg) wurde in 4 ml eines aus Acetonitril und Phosphatpuffer, pH 3,0, &mgr; = 0,1 (62,5 37,5 v/v) bestehendem Laufmittel gelöst. Diese Lösung wurde zum Entfernen von spät eluierenden Verunreinigungen mit der obigen mobilen Phase an einer Nucleosil 7 C18-Säule (25 x 250 mm) gereinigt. Die gesammelten Fraktionen der Hauptkomponente wurden im Vakuum bei 35–39°C konzentriert. Der Rückstand wurde in 30 ml des aus 10 mM Ammoniumacetat, Diethylamin und Essigsäure (4000 + 2 + 2, v/v/v, pH 5,26) bestehenden Laufmittels gelöst, und die chirale Semidarstellung der Enantiomere von N-(4-Morpholinophenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid erfolgte an einer Chiral AGP semipräparativen Säule (10 x 150 mm) unter Verwendung einer Schutzsäule mit der gleichen stationären Phase. Die Fließgeschwindigkeit betrug 2,0 ml/Min. und die Detektion erfolgte bei 260 nm. Es wurden Fraktionen beider Enantiomere getrennt gesammelt und im Vakuum bei 35–39°C auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt. Die eingeengten Fraktionen wurden mit 5 M NaOH auf einen pH-Wert von 10–11 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die beiden organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren über Glaswolle wurden die organischen Filtrate im Vakuum eingedampft, wodurch man die beiden Enantiomere als leicht gelbe Feststoffe erhielt.

Beispiel 12 N-(Morpholinocarbonylphenyl)-8-(4-methylpiperazin-1yl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid

Eine Lösung von N-(Morpholinocarbonylphenyl)-8-amino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid (280 mg, 0,69 mmol), Bis-(2-chlorethyl)methylaminhydrochlorid (190 mg, 1,0 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (84 mg, 1,0 mmol) in n-Butanol (20 ml) wurde 5 h auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde 2 M Ammoniumhydroxid (10 ml) zugefügt und die Mischung wurde 1 h auf 50°C erhitzt. Die organische Phase wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Ethanol/konz. Ammoniumhydroxid (90 : 10 : 0,5) als Laufmittel gereinigt, wodurch man 60 mg (18%) der Titelverbindung erhielt: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 492 (50, M+).

Beispiel 13 (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-morphilinobenzamid

Eine Lösung von 4-MorpholinoBenzoesäure (380 mg, 183 mmol, beschrieben in: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh. Org. Khim. 1978, 14(10), 2060-2064) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (310 mg, 1,92 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (12 ml) wurde in 30 Min. bei 75°C gerührt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, woraufhin eine Lösung von (S)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (430 mg, 1, 74 mmol) in N, N-Dimethylformamid (8 ml) zugesetzt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine weitere Portion 1,1'-Carbonyldiimidazol (57 mg, 0,35 mol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde weitere 3,5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie in Kieselgel (Laufmittel: Chloroform/Ethanol; 93 : 7 + 0,5% NH3) gereinigt, wodurch man 513 mg (68% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff erhielt: Schmp. 210–212°C; [&agr;]22 D –145° (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 436 (65, M+).

Beispiel 14 (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-piperidon-1-yl)benzamid

Eine Lösung von 1,1'-Carbonyldiimidazol (116 mg, 0,716 mmol) und 4-(4-Piperidon-1-yl)Benzoesäure (150 mg, 0, 683 mol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde 50 Min. bei 75°C gerührt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, und eine Lösung von (S)-3-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (161 mg, 0,651 mmol) in N,N-Dimethylformamid (4 ml) wurde zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 8 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie in Kieselgel (Laufmittel: Chloroform/Ethanol, 90 : 10 + 0,5% konz. NH3) gereinigt, wodurch man 54 mg (19% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt: Schmp. 222–225°C (Zersetzung); [&agr;]22 D –136° (c 0,30, Chloroform); TSPMS (70 eV) m/z 449(M + 1).

Beispiel 15 (S)-N-[8-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(dimethylaminocarbonyl)benzamid

4-(Dimethylaminocarbonyl)Benzoesäure (Jurewicz, A. T.; U.S. Patent 3,607,918 1971) (38 mg, 0,20 mmol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (34 mg, 0,21 mmol) wurden in trockenem N,N-Dimethylformamid (4 ml) gelöst und 1,5 h bei 75°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von (S)-3-Amino-8-methyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (49 ml, 0,19 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (5 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 14 h bei 50°C gerührt und das Lösungmittel wurde im Vakuum abgedampft, wodurch man 120 mg Rohprodukt erhielt. Aufreinigung durch präparative DC unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konz. NH3 (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel lieferte 40 mg (48% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Schaum: EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 436 (26, M+); [&agr;]21 D –9° (c 0, 20, Chloroform).

Beispiel 16 N-[4-(4-Morpholinyl)phenyl]-8-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureamid

Eine Lösung von N-[4-(-4-Morpholinyl)phenyl]-5-amino-8-methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureamid (270 mg, 0,7 mmol), Bis-(2-chlorethyl)methylaminhydrochlorid (288 mg, 1,5 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (126 mg, 1,5 mmol) in n-Butanol (10 ml) wurde 2,5 h bei 90°C gerührt. 2 M Ammoniak (10 ml) wurde bei 50°C zugesetzt, die Mischung wurde abgekühlt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie in Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Triethylamin (100 : 8) als Laufmittel gereinigt, wodurch man 170 mg (50% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle erhielt: Schmp. 202–204°C; EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 466 (100, M+).

Beispiel 17 (R)-N-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morphilinobenzamid

Eine Lösung von 4-MorpholinoBenzoesäure (0,89 g, 4,3 mmol; beschrieben in: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Zh. Org. Khim. 1978, 14(10), 2060-2064) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,73 g, 4,3 mmol) versetzt, und der Ansatz wurde auf 75°C erhitzt. Nach Ende der Kohlendioxidentwicklung (nach 30 Minuten) wurde der Ansatz auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von (R)-2-Amino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (1,0 g, 4,1 mol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (5 ml) zugesetzt. Der Ansatz wurde 24 h bei Raumtemperatur Rühren gelassen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Aufreinigung an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol/konzentriertem Ammoniumhydroxid (95 : 5 : 0,5) als Laufmittel lieferte 1,5 g (85% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle: Schmp. 230– 231°C; [&agr;]21 D –49° (c = 1,0, Chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relative Intensität) 434 (10, M+).

Pharmakologie Testvorschriften (i) Funktioneller h5-HT1B-Rezeptorassay

Zur Abschätzung der antagonistischen Eigenschaften des 5-HT1B-Rezeptors kann man den Standardassay, bei dem mit einem elektrischen Feld die Freisetzung von [3H]-5-HT aus dem Hinterhauptscortex von Meerschweinchen stimuliert wird, anwenden.

Methoden und Materialien:

Pufferzusammensetzung (mM) NaHCO3 (25), NaH2PO4·H20 (1,2), NaCl (117), KCl(6), MgSO4 × 7H2O (1,2), CaCl2 (1,3), EDTA Na2 (0,03). Der Puffer wird vor der Verwendung wenigstens 30 Min. begast. Der pH-Wert des Puffers beträgt bei Raumtemperatur etwa 7,2, steigt jedoch auf etwa 7,4 bei 37°C an.

Präparation der Hinterhauptscortexschnitte

Meerschweinchen (200–250 g) wurden enthauptet, und die Hirne wurden vollständig entfernt. Die Hinterhauptscortices wurden herauspräpariert und mit einer Schneidemaschine von McLlwain in Scheiben von 0,4 × 4 mm geschnitten. Der weiße Teil des Gewebes wurde vor dem In-Scheiben-Schneiden vorsichtig mit einer Pinzette entfernt. Die Scheiben wurden in 5 ml Puffer in Gegenwart von 5 mM Pargylinchlorid inkubiert. Nach Inkubation mit 0,1 mM [3H]-5-HT für weitere 30 Min. wurden die Scheiben in ein Reagenzglas gegeben und dreimal mit dem gleichen Volumen an Puffer gewaschen. Die Scheiben wurden mit einer Plastikpipette in die Superfusionskammern überführt und 40 Min. mit dem Puffer in Gegenwart des Aufnahmeinhibitors Citalopram (2,5 &mgr;M) mit einer Fließgeschwindigkeit von 0,5 ml/Min. gewaschen.

Elektrische Stimulierung der 5-HT-Freisetzung

Der superfundierte Puffer wurde in 2-ml-Fraktionen gesammelt. Bei den 4. und 13. Fraktionen wurden die Schnitte elektrisch 3 Min. mit einer Pulsfolge mit einer Frequenz von 3 Hz, einer Dauer von 2 ms und einer Stromstärke von 30 mA stimuliert. Die untersuchten Wirkstoffe wurden von der B. Fraktion bis zum Ende des Experiments zugegeben.

Ergebnisse

Eine erste elektrische (bzw. K+-) Stimulierung führte zu einer Standardmenge an freigesetztem [3H]-5-HT (S1). Zwischen der ersten und der zweiten Stimulierung wird der h5-HT1B-Antagonist den Medien zugesetzt, was zu einer dosisabhängigen Erhöhung der Freisetzung (S2) während der zweiten Stimulierung führt. Das S2/S1-Verhältnis, bei dem es sich um den Prozentsatz an freigesetztem [3H]-5-HT bei der zweiten Stimulierung (S2) dividiert durch den bei der ersten Stimulierung (S1) handelt, wurde zur Abschätzung der Wirkungen des Wirkstoffs auf die Transmitterfreisetzung verwendet. Siehe 1.

(ii) Wirkungen von Antagonisten/partiellen Agonisten des h5-HT1B-Rezeptors in Kombination mit SSRIs, gemessen durch Mikrodialyse im Meerschweinchenhirn

Die Wirkungen von verschiedenen h5-HT1B-Rezeptorantagonisten in Kombination mit einem selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmer auf die extrazellulären Konzentrationen von 5-HT in der Stirnlappenrinde des Meerschweinchens wird durch Mikrodialyse gemessen.

Männliche Dunkin-Hartley-Meerschweinchen (Charles River, Schweden) mit einem Gewicht von 270–500 g wurden intramuskulär mit einer 1 : 3 v/v-Mischung von Rompun® vet (20 mg/ml) und Ketalar® vet (50 mg/ml) betäubt und in einen stereotaktischen Rahmen gesetzt. Unter Anwendung der folgenden stereotaktischen Koordinaten, bezogen auf den Vorderkopf, wurde eine unilaterale Führungskanüle vorsichtig in die Stirnlappenrinde implantiert: AP: +4,5 mm, L: –2,0 mm und DV: 0 mm von der Hirnoberfläche. Vor der Durchführung des Experiments konnten sich die Tiere 2–7 Tage lang erholen. Am Tag vor Beginn der Dialyseprobenentnahme wurden Mikrodialysesonden mit 3-mm-Membranen in die Führungskanüle eingeführt. Die Sonden wurden mit einer Fließgeschwindigkeit von 2,0 &mgr;l/Min. mit Ringer-Lösung perfundiert, und alle 20 Min. wurden Proben entnommen. Zum Zeitpunkt 0 Min. wurde Verbindung A (ein selektiver Serotoninwiederaufnahmehemmer, SSRI) verabreicht, und Verbindung B, C, D bzw. E (ein h5-HT1B-Antagonist bzw. Kochsalzlösung) wurde 60 Minuten später verabreicht. Alle Wirkstoffe wurden subkutan gegeben. Der 5-HT-Gehalt wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) mit elektrochemischem Nachweis analysiert. Zur Datenanalyse wurde der durchschnittliche 5-HT-Wert von 3–4 Proben, die vor der Verabreichnung von Wirkstoff entnommen worden waren, als 100% (Baseline) definiert, und die folgenden Proben wurden in Prozent dieses Wertes ausgedrückt.

Ergebnisse

2 zeigt die Wirkungen von Verbindung A in Kombination mit Verbindung B, C, D bzw. E die durch Mikrodialyse gemessenen extrazellulären Konzentrationen von 5-HT in der Stirnlappenrinde des Meerschweinchens. Bei den Daten handelt es sich um Mittelwerte ± Standardfehler des Mittelwerts; n = 5 – 6. Die Pfeile geben die Verabreichung von Wirkstoff an.

  • Verbindung A: Citalopram
  • Verbindung B: (R)-N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-1yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid
  • Verbindung C: Kochsalzlösung
  • Verbindung D: (R)-N-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid
  • Verbindung E: (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid


Anspruch[de]
  1. Kombination einer ersten Komponente (a), bei der es sich um einen 5-HT-Wiederaufnahmehemmer handelt, mit einer zweiten Komponente (b), bei der es sich um einen selektiven h5-HT1B-Antagonisten oder einen partiellen Agonisten der Formel I
    wobei

    X für CH2, O steht;

    Y für CONH, NHCO steht;

    R1 für H, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl steht;

    R2 für H, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen steht;

    R3 für
    steht;

    R4 und R5 unabhängig voneinander für H oder C1-C4-Alkyl stehen,

    als Racemat, R-Enantiomer oder S-Enantiomer handelt, wobei die Komponenten (a) und (b) in Form von freien Basen, Solvaten oder pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon vorliegen.
  2. Kombination nach Anspruch 1, wobei es sich bei der zweiten Komponente (b) um eine Verbindung der Formel I handelt, wobei X für CH2 steht.
  3. Kombination nach Anspruch 2, wobei es sich bei der zweiten Komponente (b) um eine Verbindung der Formel I handelt, wobei Y für NHCO steht.
  4. Kombination nach Anspruch 3, wobei es sich bei der zweiten Komponente (b) um eine Verbindung der Formel I handelt, wobei R3 für Morpholino steht.
  5. Kombination nach einem der Ansprüche 1–4, wobei es sich bei der zweiten Komponente (b) um eine Verbindung der Formel I handelt, wobei R1 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und R2 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Brom steht.
  6. Kombination nach Anspruch 1, wobei es sich bei der zweiten Komponente (b) um eine Verbindung ausgewählt aus

    (R)-N-[8-(Piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;

    (R)-N-[8-(Ethylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;

    (R)-N-[8-(Methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;

    (R)-N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;

    (R)-N-[5-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;

    (R)-N-[5-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinocarbonylbenzamid;

    (R)-N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinocarbonylbenzamid;

    (R)-N-[5-Brom-8-(4-piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;

    N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;

    (R)-N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-trifluormethylbenzamid;

    (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid;

    N-(4-Morpholinophenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid;

    (R)-N-(4-Morpholinophenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid;

    (S)-N-(4-Morpholinophenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid;

    (R)-N-(Morpholinocarbonylphenyl)-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid;

    (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-morpholinobenzamid;

    (S)-N-[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(4-piperidon-1-yl)benzamid;

    (S)-N-[8-Methyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(dimethylaminocarbonyl)benzamid;

    N-[4-(4-Morpholinyl)phenyl]-8-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-carbonsäureamid handelt.
  7. Kombination nach Anspruch 6, wobei es sich bei der zweiten Komponente (b) um eine Verbindung ausgewählt aus (R)-N-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid, (R)-N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid und (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-1yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamid handelt.
  8. Kombination nach einem der Ansprüche 1–7, wobei es sich bei dem 5-HT-Wiederaufnahmehemmer um Fluoxetin, Paroxetin, Citalopram, Clomipramin, Sertralin oder Fluvoxamin handelt.
  9. Verwendung der Kombination nach einem der Ansprüche 1–8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von affektiven Psychosen.
  10. Verwendung der Kombination nach Anspruch 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depression.
  11. Pharmazeutische Formulierung, wobei es sich bei den Wirkstoffen um die in einem der Ansprüche 1–8 definierte Kombination handelt, gegebenenfalls in Assoziation mit Adjuvantien, Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen und/oder inerten Trägern.
  12. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11, wobei die erste Komponente (a) gleichzeitig mit der zweiten Komponente (b) verabreicht wird.
  13. Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 11–12 zur Verwendung bei der Behandlung von affektiven Psychosen.
  14. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 13 zur Verwendung bei der Behandlung von Depression.
  15. Verfahren zur Herstellung der Kombination nach Anspruch 1, bei dem man einen wie in einem der Ansprüche 1 oder 8 definierten 5-HT-Wiederaufnahmehemmer in die gleiche pharmazeutische Formulierung in einen wie in einem der Ansprüche 1–7 definierten selektiven 5-HT1B-Antagonisten oder partiellen Agonisten einarbeitet.
  16. Verfahren zur Herstellung der Kombination nach Anspruch 1, bei dem man einen wie in einem der Ansprüche 1 oder 8 definierten 5-HT-Wiederaufnahmehemmer in eine pharmazeutische- Formulierung einarbeitet und einen wie in einem der Ansprüche 1–7 definierten selektiven 5-HT1B-Antagonisten oder partiellen Agonisten in eine andere pharmazeutische Formulierung einarbeitet.
  17. Kit, enthaltend die Kombination einer ersten Komponente (a), bei der es sich um einen wie in einem der Ansprüche 1 oder 8 definierten 5-HT-Wiederaufnahmehemmer handelt, und einer zweiten Komponente (b), bei der es sich um einen wie in einem der Ansprüche 1–7 definierten selektiven 5-HT1B-Antagonisten oder partiellen Agonisten handelt, gegebenenfalls mit einer Gebrauchsanleitung.
  18. Verwendung einer Kombination einer ersten Komponente (a), bei der es sich um einen wie in einem der Ansprüche 1 oder 8 definierten 5-HT-Wiederaufnahmehemmer handelt, und einer zweiten Komponente (b), bei der es sich um einen wie in einem der Ansprüche 1–7 definierten selektiven 5-HT1B-Antagonisten oder partiellen Agonisten handelt, zur Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung des Einsetzens der therapeutischen Wirkung bei gleichzeitiger Verabreichung.
Es folgen 2 Blatt Zeichnungen






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