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Dokumentenidentifikation DE10301011A1 22.07.2004
Titel Modulares, computer-basiertes "ab initio"-Verfahren zur räumlichen Strukturanalyse von Molekülen
Anmelder PVA Patentverwertungsagentur Tübingen-Ulm GmbH, 72074 Tübingen, DE
Erfinder Koch, Wolfhard, 72070 Tübingen, DE
DE-Anmeldedatum 13.01.2003
DE-Aktenzeichen 10301011
Offenlegungstag 22.07.2004
Veröffentlichungstag im Patentblatt 22.07.2004
IPC-Hauptklasse G01N 31/00

Beschreibung[de]

Die Erfindung betrifft ein molekulares Modellierungsverfahren zur Analyse bereits vorhandener und zur Erzeugung noch unbekannter dreidimensionaler Molekülarchitekturen von chemisch-technischer, biochemisch-mikrobiologischer und pharmazeutischmedizinischer Bedeutung.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren soll das Problem der Strukturvorhersage von Molekülen gelöst werden, die wegen ihrer Größe den gängigen Modellierungsmethoden verschlossen bleiben müssen, und die einer experimentellen Bestimmung (zum Beispiel durch Röntgendiffraktometrie oder Magnetische Kernresonanz) ebenfalls nur schwer zugänglich sind.

Für kleine und auch schon für größere Moleküle (mit bis zu ungefähr 100 Atomen) gehören Modellierungsmethoden zum Standardrepertoire des Strukturchemikers. Am zuverlässigsten sind dabei diejenigen bekannten Verfahren einzustufen, die auf empirische Justierung und Parametrisierung der zwischen den Molekülbausteinen wirkenden Kräfte gänzlich verzichten. Bei solchen "ab initio"-Verfahren werden diese Wechselwirkungen vielmehr ausnahmslos auf Grundlage quantenphysikalischer Prinzipien berechnet. Eine Ubersicht zum technischen Stand der Entwicklung bietet zum Beispiel die Monographie von ANDREW R. LEACH: Molecular modelling. Principles and applications. Harlow (Essex): Second edition, Prentice Hall (2001).

Die bekannten Verfahren der Quantenchemie besitzen den entscheidenden Nachteil, daß der numerische Rechenaufwand mit wachsender Molekülgröße (und entsprechend zunehmender Elektronenzahl) enorm ansteigt. Der Einsatz von Großrechnern oder Computer-Clustern ist hier obligatorisch. Empirische Justierungen (wie zum Beispiel bei den klassisch-physikalischen Kraftfeldverfahren) reduzieren den Aufwand an Maschinenleistung und Zeit zwar beträchtlich. Die durch Parametrisierung gewonnenen Vereinfachungen werden allerdings erkauft durch einen Mangel an prognostischer Verläßlichkeit.

Zur Aufgabe der hier zu beschreibenden Erfindung gehört es, ein Verfahren zu entwickeln, mit dem das Modellieren auch sehr großer Moleküle ermöglicht wird.

Das erfindungsgemße Verfahren verfolgt einen mittleren Weg zwischen den beiden erwähnten Extremen: durch Einführung neuer Quasi-Partikel, den "Chemionen" , verläßt es den reduktionistischen Ansatz der elektronischen Quantenchemie, behält deren "ab initio"-Charakter jedoch bei. Anstatt die Elektronenhülle des Moleküls als einheitliches Gesamtsystem einzelner, miteinander wechselwirkender Elementarteilchen aufzufassen, verfährt die zu patentierende Methode modular: Wie in der chemischen Synthese auch, werden atomare Bausteine zu "funktionellen Gruppen" zusammengesetzt, diese ihrerseits zu größeren Struktureinheiten, und so weiter ..., sodaß man schließlich zur makromolekularen Struktur vorstoßen kann. Während sich das Chemion-Konzept von der Synthesekunst der Experimentalchemie leiten läßt, ist der elektronischen "ab initio"-Quantenchemie ein derart abgestuftes Vorgehen nicht möglich: ein "molekulares Aufbauprinzip" bleibt ihr (aus benennbaren Gründen) prinzipiell wesensfremd.

Das modulare Aufbauprinzip des Chemion-Konzepts bewirkt zusätzlich, daß auch der meist hochdimensionale Konformationsraum (das ist vor allem die Gesamtzahl der frei drehbaren Bindungen zwischen weitgehend starren Molekülfragmenten) auf natürliche Weise hierarchisch organisiert werden kann: Die Fragmentierung des Moleküls muß dabei so gewählt werden, daß während eines jeden Optimierungsschritts die Geometrie der Vorgängerbausteine fixiert bleibt.

Auf diese Weise erfordert jede Beschreibungsebene (wie hochmolekular sie auch immer sein mag) einen vergleichbaren und relativ geringen Rechenaufwand. Strukturbestimmungen auf der Basis des Chemion-Konzepts benötigen folglich nur kleine handelsübliche Personal-Computer.

Praktische wird beim erfindungsgemäßen Verfahren wie im Flußdiagramm der 1 dargestellt vorgegangen. Unter Verwendung erprobter numerischer Methoden werden Geometrieoptimierungen auf jeder Stufe der Hierarchie vorgenommen. Die zugehörige Grundzustandsenergie

wird dabei minimiert. Während des Optimierungsprozesses einer höheren Stufe werden die Vorgängerstrukturen der niedrigeren Ebene festgehalten.

Es folgt die Liste der verwendeten Formeln:

Zur besseren Wiedererkennung wurde die Zählung der Anlage bei der Numerierung dieser Formelsammlung beibehalten.

Nn Anzahl der Kerne des Moleküls.

Ne Anzahl der Elektronen des Moleküls.

Ne A Anzahl der Elektronen des A-ten Molekülfragments.

Nc Anzahl der zu wählenden Fragmente des Molekül(fragment)s.

&ohgr;1 Spin-Koordinate von Elektron 1.

qi vierdimensionaler Raum-Spin-Koordinatenvektor von Elektron i.

ri dreidimensionaler Ortskoordinatenvektor des i-ten Elektrons oder Chemions.

r dreidimensionaler Ortskoordinatenvektor

eines nicht spezifizierten Elektrons oder Chemions.

&Dgr; LaPLACE-Operator.

ZA Ordnungszahl (Kernladung) des A-ten Zentrums.

RA dreidimensionaler Ortsvektor des A-ten Atomkerns.

&PSgr;A(q1, q2,..., qNC A ): Elektronische Wellenfunktion des A-ten Atoms (zu berechnen mit den Methoden moderner Atomphysik).

Alle übrigen Größen wurden bereits in der Formelsammlung definiert.

Sämtlichen Formulierungen liegen "atomare Einheiten" zugrunde.

Das erfindungsgemäße Verfahren hebt sich von den bekannten Verfahren durch folgende Merkmale ab:

  • – Die Analyse erfolgt nach modularen "synthetischen" Konstruktionsprinzip.
  • – Zwischen den einzelnen Molekülbausteinen und ihrer chemionischen Beschreibung besteht eine rekursive Beziehung: das Vorgängermodul definiert die Darstellung seines Nachfolgers.
  • – Von praktischen Nutzen ist die Zugänglichkeit wahrhaft großer Moleküle von biologisch-medizinischer Bedeutung (Proteine, Saccharide, Nucleinsäuren) und deren Strukturvorhersage zu analytischen und synthetischen Zwecken.
  • – Die Zuverlässigkeit der Prognose beruht auf ihrem quantenphysikalischen "ab initio"-Charakter.
  • – Der Einsatz von Großrechnern ist entbehrlich.

Im Gegensatz zu den bekannten "ab initio"-Verfahren zur Strukturbestimmung von Molekülen ermöglicht das erfindungsgemäße modulare Aufbauprinzip des Chemion-Ansatzes ein Vorstoßen in bisher mit dieser Qualität unerreichte (und unerreichbare) Stufen der Molekülhierarchie. Chemisch-technische, biochemisch-mikrobiologische und pharmazeutisch-medizinische Domänen werden der Computer-Analyse und – Modellierung zugänglich gemacht. Aufwändige experimentelle Strukturuntersuchungen können so möglicherweise umgangen werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich mit Vorteil aus folgenden Anwendungsgebieten einsetzen:

  • – Arzneimittelentwicklung ("Computer Assisted Drug Design" (CADD)).
  • – Erforschung von Quantitativen Struktur-Aktivitäts-Relationen (QSAR).
  • – Das pharmazeutisch-medizinische Desiderat einer Rezeptorsimulation kann erschlossen werden.
  • – Sekundäre und tertiäre Strukturen von Proteinen können erstmals prognostiziert werden auf Grundlage einer parameterfreien Quantentheorie. Dasselbe gilt für andere lebenswichtige Biomoleküle (zum Beispiel für Zucker und Nucleinsäuren).
  • – Die organische Polymerchemie kann durch das neue Computer-Verfahren wertvolle Unterstützung erhalten.
  • – Auch für die anorganische Strukturchemie mit ihren zahlreichen Ubergangsmetall-Elektronen eröffnen sich neue Zugänge zur Bestimmung von Komplexgeometrien.
  • – Die relativ neue Chemie der Kohlenstoff Cluster und Fullerene kann ebenfalls bereichert werden.
  • – Lösungsmitteleinflüsse, die zum Beispiel bei der Proteinfaltungs-Prognose eine große Rolle spielen, können molekular erfaßt werden.
  • – Das Gebiet der statischen Strukturvorhersage erfährt eine dynamische Erweiterung: Reaktionen, auch solche von industriellem und pharmakologischem Interesse, werden dabei einem Prozeß-Design zugänglich gemacht.

Ausführungsbeispiel: Phenylalanin-Fragment einer Peptidkette

Wegen der vielen Integrale, Matrixelemente und Koeffizienten wäre eine detaillierte Dokumentation für eine Patentschrift zu umfangreich. Man muß sich deshalb auf die Beschreibung der Rechenvorschrift beschränken. Am Beispiel des Phenylalanin-Segments einer Peptidkette soll ferner die besondere Einfachheit und Uberschaubarkeit der erfindungsgemäßen modularen Strukturprognose anschaulich demonstriert werden.

Das Phenylalanin-Fragment einer Peptidkette mit der Summenformel H9C9N1O1 ist aus vier verschiedenen Atomsorten (H,C,N,O) zusammengesetzt mit Ne H = 1, Ne C = 6, Ne N = 7, und Ne O = 8.

Es enthält Nn = 20 Atomkerne als Zentren und insgesamt Ne = 78 Elektronen.

Die atomaren Wellenfunktionen

&PSgr;H(r),

&PSgr;C(r1, r2, r3, r4, r5, r6),

&PSgr;N(r1, r2, r3, r4, r5, r6, r7),

&PSgr;O(r1, r2, r3, r4, r5, r6, r7, r8),

seien bereits mit Hilfe moderner atomphysikalischer Methoden berechnet worden.

Die Gleichungen (28) und (7) geben sodann Vorschriften an die Hand, nach denen die Funktionen ϱA(r) und &khgr;A(r) (A = H,C,N,O) zu bestimmen sind.

Die erste Aufgabe besteht darin, das Molekül nach chemischen Gesichtspunkten zu segmentieren. Als Segmente wählen wir die "funktionellen Gruppen" CH2, CH, C6H5, CO und NH.

Beginnen wir mit dem Fragment CH2:

Zunächst erfolgt die Berechnung der (3 × 3)-dimensionalen Matrizen ScHC, und KcHC sowie der 3 × 20 × 3 = 180 Integrale (MAN), und der 3 × 3 × 3 × 3 = 81 Integrale (MN|TL) nach den Gleichungen (23), (24), (25) beziehungsweise (26).

Hat man eine erste Wahl für die ebenfalls (3 × 3)-dimensionale Matrix CcHC getroffen (zum Beispiel CcHC := 0), so sind die Matrixelemente von Q (Gleichung (22)) und HcHC (Gleichung (21)) auszurechnen.

Es folgt die Lösung der (3 × 3)-dimensionalen, verallgemeinerten Eigenwertaufgabe (Gleichung (15)) mit Hilfe von Standardmethoden der numerischen Mathematik. Die Lösungskoeffizienten in CcHC befähigen uns nun zur Berechnung der ebenfalls (3 × 39-dimensionalen Matrizen ScCI, KcCI, AcCI, RcCI und HcCI nach den Gleichungen (16) (21). Aus der Lösung der ebenfalls (3 × 3)-dimensionalen, verallgemeinerten Eigenwertaufgabe (Gleichung (4)) mit Hilfe der bereits erwähnten numerischen Standardmethoden erhält man die Lösungskoeffizienten der Matrix CcCI.

Aus den Gleichungen (12), (2), (3) und (27) ergibt sich schließlich die Funktion ϱCH2 (r) des Fragments CH2, sowie nach Gleichung (7) die Funktion &khgr;CH2 (r).

Die Fragmente CH, CO und NH werden durch zweidimensionale Matrizen repräsentiert. Es müssen also je vier Integrale vom Typ ScHC und KcHC ausgerechnet werden, sowie 2 × 20 × 2 – 80 Integrale vom Typ (MAN), und 2 × 2 × 2 × 2 = 16 Integrale vom Typ (MN|TL).

Die Matrixrepräsentationen des Fragments C6H5 sind alle 11-dimensional. Zu berechnen sind 11 × 20 × 11 = 2420 Integrale vom Typ (MAN), sowie 11 × 11 × 11 × 11 = 14641 Integrale vom Typ (MN|TL).

Jedes dieser Fragmente muß einer Geometrieoptimierung unterworfen werden, einer für kleine Atomgruppen bewältigbare Standardaufgabe.

Die fixierten Geometrien der fünf "funktionellen Gruppen" werden nun ihrerseits miteinander kombiniert, um die hierarchisch nächsthöhere Stufe der Aminosäure selbst zu erreichen. Unser Vorgehen ist dabei dem bisher beschriebenen vollständig analog: Auch für das Phenylalanin wird das Flußdiagramm auf gleiche Weise durchlaufen. Die Matrixdimensionen sind folglich alle (5 × 5)-dimensional. Zu berechnen sind ferner 5 × 20 × 5 = 500 Integrale vom Typ (MAN), sowie 5 × 5 × 5 × 5 = 625 Integrale vom Typ (MN|TL).

Bei festgehaltenen Fragmentgeometrien werden die restlichen Bindungsabstände, Bindungs- und -torsionswinkel solange variiert, bis das Minimum der Grundzustandsenergie

gefunden ist. Die Menge der so bestimmten Atompositionen definieren schließlich die gesuchte Molekülstruktur.


Anspruch[de]
  1. Computer-basiertes Verfahren zur räumlichen Strukturanalyse von Molekülen und/oder zur Entwicklung neuer Molekülarchitekturen gekennzeichnet durch folgende Schritte:

    (a) Segmentieren des Moleküls anhand chemischer Kriterien in geeignete Fragmente, sodaß eine hierarchische Ordnung dieser Fragmente entsteht, (

    b) Bestimmung der elektronischen Dichtefunktion für jedes Atom des Moleküls nach (28) und des zugehörigen Atomchemials nach (7),

    (c) Bestimmung der Integrale der Gleichungen (23)–(26) für jedes Fragment der höheren Hierarchiestufe unter Verwendung aller Chemiale der nächstniedrigeren Stufe,

    (d) Berechnung der Dichtematrix Q nach (22),

    (e) Berechnung der Matrixelemente nach (21),

    (f) Iterative Lösung der Gleichung (15),

    (g) Bestimmung aller Integrale und Matrixelemente der Gleichungen (16)-(20),

    (h) Lösung der Gleichung (4),

    (i) Entwicklung der delokalisierten Chemiale nach Gleichung (12),

    (j) Konstruktion der Konfigurationen nach Gleichung (2) und ihrer Linearkombinationen nach Gleichung (3),

    (k) Bestimmung der chemionischen Dichtefunktion nach Gleichung (27) und des entsprechenden Fragmentchemials nach Gleichung (7),

    (l) Wiederholung der Schritte (c) bis (k), bis die höchste hierarchische Stufe erreicht ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Segmentierung der Moleküle nach ihren "funktionellen Gruppen" erfolgt.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Analyse zur Aufklärung sekundärer und/oder tertiärer Strukturen von Makromolekülen und/oder Molekülkomplexen eingesetzt werden.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Analyse zur Aufklärung von anorganischen Komplexmolekülen eingesetzt wird.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Analyse zur Vorhersage von Polymerfaltungen eingesetzt wird, insbesondere unter Einfluß verschiedener Lösungsmittel.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die zu analysierenden Moleküle Makromoleküle sind, insbesondere Proteine, Saccharide, Nucleinsäuren, deren Derivate, und sonstige biologische und chemische Polymere.
  7. Computerprogrammiertes Produkt, um eine Analyse nach dem Verfahren 1 vorzunehmen.
  8. Eine Anwendung des in Anspruch 1 beschriebenen Verfahrens für die Arzneimittelentwicklung.
  9. Eine Anwendung des in Anspruch 1 beschriebenen Verfahrens für die Berechnung von Quantitativen Struktur-Aktivitäts-Relationen.
Es folgt ein Blatt Zeichnungen






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