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Dokumentenidentifikation DE10150077B4 29.07.2004
Titel Verfahren zur Herstellung polymergebundener Isonitrile
Anmelder Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie, 81379 München, DE
Erfinder Henkel, Bernd, Dr., 82166 Gräfelfing, DE;
Dömling, Alexander, Dr., 81243 München, DE
Vertreter Boeters & Lieck, 81541 München
DE-Anmeldedatum 10.10.2001
DE-Aktenzeichen 10150077
Offenlegungstag 30.04.2003
Veröffentlichungstag der Patenterteilung 29.07.2004
Veröffentlichungstag im Patentblatt 29.07.2004
IPC-Hauptklasse C07B 43/00
IPC-Nebenklasse C08J 7/12  

Beschreibung[de]

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von polymergebundenen Isocyanidderivaten.

Isocyanide sind wichtige Edukte zur Synthese potentiell biologisch-aktiver Produkte. Da sie als Edukte in Multikomponenten Reaktionen (MCR) dienen, eignen sie sich zur schnellen und effizienten Synthese von großen Substanzbibliotheken (A. Dömling, I. Ugi, Angewandte Chemie, 2000, (112), 3300-3,344). Bei der Generierung diverser Substanzbibliotheken hat sich die Synthese an polymergebundenem Träger als besonders vorteilhaft erwiesen, da man mit Überschüssen an Reagenzien arbeiten kann und sich das Produkt am Ende der Synthesesequenz rein und in guten Ausbeuten vom Harz abspalten lässt. Zu diesem Zwecke wurden wurden festphasen-gebundene Amine (A. M. Strocker et al., Tetrahedron Lett., 1996 (37), 1149; A. M. M. Mjalli et al., Tetrahedron Lett., 1996 (37) 2943; R. w. Armstrong et al., J. Org. Chem., 1996 (61), 8350) und Isocyanide (R. Ashady, I. Ugi, Polymer, 1990 (31), 116; A. M. M. Mjalli et al., Tetrahedron Lett., 1996 (37) 7489; C. Hulme et al. Tetrahedron Lett., 1998 (39) , 7227; B. A.

o Kulkarni et al., Tetrahedron Lett., 1999 (40), 5633; J. J. Chen et al., Synlett 2001, 1263, WO0137983) bereits in der Literatur beschrieben.

Die bisher bekannten polymergebundenen Isocyanide sind jedoch nicht von allgemeiner und großer Breite und vergleichsweise umständlich und sequentiell über viele Schritte zu synthetisieren.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, neue polymergebundene Isocyanide, sowie Verfahren zur ihrer Synthese bereitzustellen.

Die vorliegende Erfindung beschreibt ein neues Verfahren zur Herstellung polymergebundene Isonitrile der allgemeinen Formel(I):

worin:

Pol ein polymerer Träger ist;

L ein Linker oder eine direkte Bindung ist;

U eine -CO, -COCO, PO3, PO2, -SNR2, -SO, -SO2, -SONR2, -S(NR2)2 oder -SO3 Gruppe ist, worin R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist;

V eine direkte Bindung, eine Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylgruppe ist;

X ein Stickstoffatom oder eine Gruppe der Formel CR1 ist;

R und R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest sind und

Y eine direkte Bindung, eine Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylgruppe ist.

Verbindungen der Formel (I) können aufgrund ihrer Substitution ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Die vorliegende Erfindung umfasst daher sowohl alle reinen Enantiomere und alle reinen Diastereomere, als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis.

Der Ausdruck Alkyl bezieht sich auf eine gesättigte oder zumindest teilweise ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasser-stoffgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, tert-Butyl, n-Hexyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, n-Octyl-, Allyl-, Isoprenyl- oder Hex-2-enyl-Gruppe.

Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich auf eine Alkyl-Gruppe, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch mindestens ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind (bevorzugt Sauerstoff oder Stickstoff), z.B. eine Alkyloxy-Gruppe wie z.B. Methoxy oder Ethoxy, oder eine Methoxymethyl-, Nitril-, Methylcarboxyalkylester-, Carboxyalkylester- oder 2,3-Dioxyethyl-Gruppe. Der Ausdruck Heteroalkyl bezieht sich des weiteren auf eine Carbonsäure oder eine von einer Carbonsäure abgeleitete Gruppe wie z. B. Acyl, Acyloxy, Carboxyalkyl, Carboxyalkylester z.B. Methyl-carboxyalkylester, Carboxyalkylamid, Alkoxycarbonyl oder Alkoxycarbonyloxy.

Der Ausdruck Cycloalkyl bzw. Cyclo- bezieht sich auf eine gesättigte oder teilweise ungesättigte cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe aufweist, die ein Gerüst bilden, welches 3 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, z.B. die Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Tetralin- oder Cyclohex-2-enyl-Gruppe.

Der Ausdruck Heterocycloalkyl bzw. Heterocyclo- bezieht sich auf eine carbocyclische Gruppe, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind und kann beispielsweise für die Piperidin-, Morpholin-, N-Methylpiperazin- oder N-Phenylpiperazin-Gruppe stehen.

Der Ausdruck Aryl bzw. Ar bezieht sich auf eine aromatische cyclische Gruppe, die einen oder mehrere Ringe hat, und durch ein Gerüst gebildet wird, das 5 bis 14 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 oder 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält z.B. eine Phenyl-, Naphthyl-, 2-, 3- oder 4-Methoxyphenyl-, 2-, 3- oder 4-Ethoxyphenyl-, 4-Carboxyphenylalkyl- oder 4-Hydroxyphenyl-Gruppe.

Der Ausdruck Heteroaryl bezieht sich auf eine Aryl-Gruppe, in der ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein Sauerstoff-, Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom ersetzt sind, z.B. die 4-Pyridyl-, 2-Imidazolyl-, 3-Pyrazolyl- und Isochinolinyl-Gruppe.

Die Ausdrücke Aralkyl bzw. Heteroaralkyl beziehen sich auf Gruppen, die entsprechend den obigen Definitonen sowohl Aryl- bzw. Heteroaryl- wie auch Alkyl- und/oder Heteroalkyl- und/oder Cycloalkyl- und/oder Heterocycloalkyl-Ringsysteme umfassen, z.B. die Tetrahydroisochinolinyl-, Benzyl-, 2- oder 3-Ethyl-indolyl- oder 4-Methylpyridino-Gruppe.

Die Ausdrücke Alkyl, Heteroalkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl und Heteroaralkyl beziehen sich auch auf Gruppen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome solcher Gruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome oder OH, SH, NH2 oder NO2-Gruppen ersetzt sind. Diese Ausdrücke beziehen sich weiterhin auf Gruppen, die mit unsubstituierten Alkyl-, Heteroalkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Aralkyl- oder Heteroaralkyl-Gruppen substituiert sind.

Der Ausdruck Linker bezieht sich auf eine Gruppe, die dazu geeignet ist, Moleküle mit dem polymeren Träger zu verbinden. Ein Linker kann eine Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylgruppe sein. Beispiele für Linker sind in P. Seneci, Solid-Phase Synthesis and Combinatorial Technologies, John Wiley & Sons, New York, 2000; D. Obrecht und J. M. Villalgordo, Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries, Tetrahedron Organic-Chemistry Series Volume 17, Elsevier Science Ltd, Oxford, 1998 sowie in F. Z. Dörwald, Organic Synthesis on Solid Phase, Wiley-VCH, Weinheim, 2000 beschrieben. Beispielhaft seien hier der Trityllinker, der Wang-Linker, der SASRINTM-Linker, der Rink-Säure-Linker, der Benzhydrylalkohol-Linker, der HMBA-Linker sowie polymeres Benzylhalogenid (Linker des Merrifield Harzes) sowie der PAM-Linker genannt.

Der Ausdruck polymerer Träger bezieht sich auf ein Polymer das für die organische Festphasensynthese modifiziert wurde. Beispiele für polymere Träger sind in P. Seneci, Solid-Phase Synthesis and Combinatorial Technologies, John Wiley & Sons, New York, 2000; D. Obrecht und J. M. Villalgordo, Solid-Supported Combinatorial and parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries, Tetrahedron Organic-Chemistry Series Volume 17, Elsevier Science Ltd, Oxford, 1998 sowie in F. Z. Dörwald, Organic Synthesis on Solid Phase, Wiley-VCH, Weinheim, 2000 beschrieben. Es wird zwischen löslichen und unlöslichen polymeren Trägern unterschieden. Beispiele für lösliche polymere Träger sind die Polyethylenglycole (PEG). Beispiele für unlösliche polymere Träger sind Polymere auf Polystyrol-Basis (vernetzt mit Divinylbenzol) wie z. B. das Merrifield Harz, Bromo-(4-methoxyphenyl)methyl Polystyrol, 4-(Bromomethyl)phenoxyethyl Polystyrol, das 2-Clorotrityl Harz, Tentakel-Polymere wie z.B. Tentagel®, Kieselgel, Controlled Pore Glass (CPG), Cellulose, Copolymere und Gold. Polymere Träger sind bei einer Reihe von Firmen wie z. B. Calbiochem-Novabiochem AG, Läufelfingen, Schweiz, Bachem AG, Bubendorf, Schweiz, Rapp Polymere GmbH, Tübingen, Deutschland, Advanced ChemTech, Louisville, KY, USA sowie Shearwater Corporation, Huntsville, Alabama, USA kommerziell erhältlich.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin U eine C = O Gruppe ist.

Weiter bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin V eine direkte Bindung, eine CH2 oder eine CH2-CH2-Gruppe ist.

Des weiteren bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin Y eine direkte Bindung, eine CH2 oder eine CH2-CH2-Gruppe ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin X eine CH-Gruppe ist.

Weiter bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) worin R die gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe versehene Seitenkette einer natürlichen Aminosäure ist. Gängige Schutzgruppen sind z. B. in P. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994 sowie in T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1999 beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die Umsetzung von Verbindungen der Formeln II und III hergestellt werden,

wobei M ein Metallion (bevorzugt ein Alkali- oder Erdalkaliion, besonders bevorzugt Cs+ oder K+), ein Ammoniumion (z . B . NH4 +, (Alkyl) 4N+) , ein Phosphoniumion (z. B. (Alkyl)4P+, (Aryl)4P+) oder ein Arsoniumion (z. B. (Alkyl)4As+, (Aryl)4As+)ist, und Hal ein Halogenatom (bevorzugt Cl, Br oder I) oder eine Gruppe der Formel -OSO2R' ist worin R' eine Alkyl, Aryl oder eine Aralkylgruppe ist.

Beispiele Beispiel 1: Kupplung des Kaliumsalzes von Isocyanoessigsäure auf 4-(Brommethyl)phenoxypolystyrol

sDie Kaliumsalze wurden nach einer bestehenden Vorschrift hergestellt (I. Hoppe, U. Schöllkopf, Chem. Ber. 109, (1976), 482-487).

5g 4-(Brommethyl)phenoxypolystyrol (4mmol) werden in 30m1 DMF abs. gequollen und 985mg Isocyanoessigsäure Kalium-Salz (8mmol) zugegeben. Diese Mischung wird nun 16h bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann wird das Polymer abfiltriert und fünfmal mit je 50m1 DMF abs. und fünfmal mit je 50m1 Methanol abs. gewaschen. Anschließend wird das Harz im Vakuum getrocknet.

Zur Bestimmung der Beladung werden 100mg des Harzes mit 181.2mg des vorgebildeten Imins aus Benzaldehyd und Anilin (1mmo1) und 297.3mg Fmoc-Glycin (1mmol) gemischt und je 1ml abs. Dichlormethan und 1m1 abs. Methanol dazugegeben. Diese Mischung wird nun 16h bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend wird abgesaugt, dreimal mit je 5m1 abs. Dichlormethan gewaschen und fünfmal mit je 5ml abs. Methanol. Die Probe wird dann im Vakuum getrocknet. Die Fmoc-Bestimmung wird dann nach der Methode von Meienhofer durchgeführt (J. Meienhofer et al., Int. J. Peptide Protein Res. 13, (1979), 35-42). Dabei ergab sich eine Beladung von 0.31mmo1/g.

Diese Vorschrift wurde analog für die Kaliumsalze von(2S,2R)-Isocyanopropionsäure und (2S,2R)-Isocyano-4-methylvaleriansäure verwendet. Es ergaben sich Beladungen von 0.31mmol/g und 0.35mmol/g.

Zusätzlich wurden die drei Polymerproben noch mittels FT-IR-Spektroskopie vermessen. Alle drei Proben zeigten eine Isonitril-Bande bei 2145cm-1.

Beispiel 2: Kupplung von 4-Brommethylbenzoesäure auf Aminomethyl-Polystyrol

8.3878 4-Brommethylbenzoesäure (39mmo1) wird in 10m1 DMSO gelöst und 6.106m1 Diisopropylcarbodiimid (39mmo1) zugegeben. Diese Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann zu einer Suspension von 158 Aminomethylpolystyrol (19.5mmol) in 90ml DMSO gegeben. Diese Mischung wird nun über Nacht geschüttelt. Anschließend wird abgesaugt und fünfmal mit je 100ml DMSO und fünfmal mit je 100ml abs. DMF gewaschen. Danach wird das Harz im nächsten Schritt direkt weiterverarbeitet. Die Vollständigkeit der Kupplung wird mit dem Kaiser-Test überprüft (E. Kaiser et al., Anal. Biochem. 34, (1970), 595).

Beispiel 3: Kupplung des Kaliumsalzes von Isocyanoessigsäure auf 4-Brommethylbenzamidomethylpolystyrol

158 4-Brommethylbenzamidomethylpolystyrol (4mmol) werden in 100m1 DMF abs. gequollen und 4.88 Isocyanoessigsäure Kalium-Salz (39mmol) zugegeben. Diese Mischung wird nun 16h bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann wird das Polymer abfiltriert und fünfmal mit je 100ml DMF abs. und fünfmal mit je 100ml Methanol abs. gewaschen. Anschließend wird das Harz im Vakuum getrocknet.

Die Beladungsbestimmung wurde genauso durchgeführt wie bereits für die Kupplung auf 4-(Brommethyl)phenoxypolystyrol beschrieben und betrug 0.35mmol/g.

Zusätzlich wurden diese Polymerprobe noch mittels FT-IR-Spektroskopie vermessen. Sie zeigte eine Isonitril-Bande bei 2147cm-1.

Anwendungsbeispiel zur Qualitätsbestimmung der harzgebundenen Isonitrile: Ugi-Reaktion mit Isocyanoessigsäure auf 4-Brommethylbenzamidomethylpolystyrol

0.077m1 Benzylamin (0.7mmol) wird in 2m1 abs. THF und 2ml abs. Methanol gelöst und 0.064ml Isobutyraldehyd (0.7mmol) zugegeben. Diese Mischung wird 1h bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 500mg der polymergebundenen Isocyanoessigsäure (0.175mmol) zugegeben und 0.04ml Essigsäure (0.7mmol). Diese Mischung wird dann 72h bei Raumtemperatur geschüttelt. Danach wird abgesaugt und je dreimal mit 10ml THF und Methanol gewaschen. Anschließend wird das Polymer im Vakuum getrocknet.

Das polymergebundene Ugi-Produkt wird nun mittels LiOH vom Polymer abgespalten. Dazu werden 25.2mg LiOH in 2ml Wasser gelöst und 2ml THF zugegeben. Dann wird das Polymer mit dem Ugi-Produkt zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Polymer wird dann abfiltriert und gut mit Ethanol gewaschen. Die vereinten Filtrate werden evaporiert und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Mit 2n HCl wird dann ein pH-Wert von 3-4 eingestellt und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die Organische Phase wird dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und mit Ethylacetat nachgewaschen. Zum Schluß wird zur Trockne einrotiert und das Endprodukt mittels LC-MS analysiert. Ausbeute: 33.3mg (62%) Berechnete Masse: 306.36; gefundene Masse (M+H)+ = 307.3.


Anspruch[de]
  1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    worin:

    Pol ein polymerer Träger ist;

    L ein Linker oder eine direkte Bindung ist;

    U eine -CO, -COCO, PO3, PO2, -SNR2, -SO, -SO2, -SONR2, -S(NR2)2 oder -SO3 Gruppe ist, worin R2 ein Wasserstoffatom, ein Alky1-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest ist;

    V eine direkte Bindung, eine Alkyen-, Heteroalkylen-, Arylen, Heteroarylen, Cycloalkylen-, Heterocycloalkylen-, Aralkylen- oder ein Heteroaralkylen gruppe ist;

    X ein Stickstoffatom oder eine Gruppe der Formel CR1 ist;

    R und R1 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Heteroalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aralkyl- oder ein Heteroaralkylrest sind und

    Y eine direkte Bindung, eine Alkylen, Heteroalkylen, Aryl, Heteroarylen, Cycloalkylen, Heterocycloalkylen-, Aralkylen oder ein Heteroaralkylen gruppe ist, dadurch gekennzeichnet, das Verbindungen der Formeln II und III miteinander umgesetzt werden
    wobei M ein Metallion, ein Ammoniumion, ein Phosphoniumion oder ein Arsoniumion ist, und Hal ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel -OSO2R' ist worin R' eine Alkyl, Aryl oder eine Aralkylgruppe ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1 worin U eine C = O Gruppe ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 worin V eine direkte Bindung, eine CH2 oder eine CH2-CH2-Gruppe ist.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 worin Y eine direkte Bindung, eine CH2 oder eine CH2-CH2-Gruppe ist.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 worin X eine CH-Gruppe ist.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 worin R die gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe versehene Seitenkette einer natürlichen Aminosäure ist.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 wobei M ein Alkali- oder ein Erdalkaliion ist.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 wobei M Cs+ oder K+ ist .
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8 wobei Hal Cl, Br oder I ist.
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