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Dokumentenidentifikation DE69725160T2 12.08.2004
EP-Veröffentlichungsnummer 0000938322
Titel VERWENDUNG VON URIDIN-TRIPHOSPHAT VERWANDTE VERBIDUNGEN ZUR PRÄVENTION UND BEHANDLUNG VON PNEUMONIE IN IMMOBILISIEREN PATIENTEN
Anmelder Inspire Pharmaceuticals, Inc., Durham, N.C., US
Erfinder JACOBUS, M., Karla, Cary, US;
LEIGHTON, Jeff, H., Brookline, US
Vertreter Dr. B. Huber und Kollegen, 81825 München
DE-Aktenzeichen 69725160
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 23.07.1997
EP-Aktenzeichen 979342755
WO-Anmeldetag 23.07.1997
PCT-Aktenzeichen PCT/US97/12938
WO-Veröffentlichungsnummer 0098003182
WO-Veröffentlichungsdatum 29.01.1998
EP-Offenlegungsdatum 01.09.1999
EP date of grant 24.09.2003
Veröffentlichungstag im Patentblatt 12.08.2004
IPC-Hauptklasse A61K 31/70
IPC-Nebenklasse A61P 11/10   A61P 11/12   

Beschreibung[de]
Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von bestimmten Nukleosidphosphaten zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Verwendung in einem Verfahren zum Entfernen oder Verhindern der Ansammlung von zurückgehaltenen Schleimsekreten aus den Lungen und Bronchien von ruhiggestellten oder bettlägrigen Patienten, einschließlich denen, deren Atmung durch mechanische Ventilation unterstützt wird.

Hintergrund der Erfindung

Bettruhe oder Ruhigstellung kann das Ergebnis einer Reihe von Gesundheitsproblemen sein, die sowohl akuter als auch chronischer Natur sind. Eine Hauptsorge bei der Pflege von Personen, die ruhiggestellt sind oder denen Bettruhe verordnet wurde, besteht darin, eine Lungenentzündung und andere respiratorische Probleme zu verhindern. Sobald sich einmal eine Lungenentzündung bei diesen Patienten entwickelt hat, können die Morbidität und Sterblichkeit signifikant sein. Aufgrund der Ruhigstellung kann es für die Patienten schwierig sein, zu husten und Sekrete in Fluss zu bringen. Zu den ruhiggestellten Patienten gehören Patienten, die ans Bett oder an den Rollstuhl gefesselt sind. Zusätzlich zu den Komplikationen, die aufgrund der Ruhigstellung entstehen, kann das zugrundeliegende Gesundheitsproblem die Patienten einer erhöhten Infektionsgefahr aussetzen. Faktoren oder Krankheitszustände, die ein hohes Risiko bezüglich der Entwicklung einer Lungenentzündung in sich bergen, umfassen: verändertes Bewußtsein (als Folge einer Kopfverletzung, Anästhesie, Überdosis von Medikamenten oder Drogen oder von anderen schweren Erkrankungen), Trachealintubation (über endotracheale, nasotracheale oder Trachealkanülen), mechanische Ventilation und andere Verfahren oder Behandlungen, einschließlich die intraaortale Ballonpumpe, Hämo- oder Ultrafiltration, chronische Erkrankungszustände, wie beispielsweise Krebs, progressive neuromuskuläre Störungen (multiple Sklerose, amyotrophische Lateralsklerose usw.), Herzerkrankung, Diabetes mellitus, akute neurologische Erkrankungen (Schlaganfall, Anfälle, Guillain-Barre-Syndrom, Rückenmarksverletzung) und Rehabilitation von Verletzungen oder Operationen (Bettruhe, Traktion usw.) (Seite 502 "Medical-Surgical Nursing: Assessment and Management of Clinical Problems" von S. Lewis und I. Collier, 2. Ausgabe 1987, McGraw-Hill, New York).

Die mechanische Ventilation ist bei einem respiratorischen Versagen oder einem Kompromiss, der aus einer Reihe von pulmonalen Störungen und Komplikationen resultiert, indiziert. Schätzungsweise benötigen über 100.000 Patienten jedes Jahr in den U.S.A. eine mechanische Ventilation (I. Kappstein u. a., Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 11(6), 504–8 (1992)). Die Morbidität und Sterblichkeit bezüglich der zugrundeliegenden Erkrankungen kann hoch sein, und die zusätzliche mechanische Ventilation erhöht das Risiko weiter. Komplikationen, die aus der mechanischen Ventilation resultieren, können folgendes umfassen: Lungenentzündung, die mit einem Beatmungsgerät in Zusammenhang steht (VAP), Pneumothorax, pulmonaler Embolus, Intubation des rechtes Hauptstammbronchus, versehentliche Extubation, Aspiration von Mageninhalt, Sepsis, übermäßige Flüssigkeitsansammlung/Herzversagen, niedriger Blutdruck und Tod (B. deBoisblanc u. a., Chest 103, 1543–7 (1993)). Eine der häufigsten Komplikationen ist VAP, mit einer Häufigkeit, die konservativ geschätzt bei 25% liegt, von über 12.000 Toten pro Jahr aufgrund von VAP (D. Craven u. a., Am. Rev. Respir. Dis. 133, 702–6 (1986)). Eine erhöhte Wachheit durch Pflege- oder anderes Betreuungspersonal, invasives Überwachen, die Verwendung von vasoaktiven Medikationen und häufige Gesamtauswertungen steigern die Pflegekosten für mechanisch ventilierte Patienten außerordentlich. Eine konservative Schätzung der Gesamtkosten dieser mechanisch ventilierten Patienten nähert sich 1,5 Milliarden US-Dollar pro Jahr allein in den Vereinigten Staaten (I. Kappstein, s. o.).

Weil mehrere Aspekte der normalen pulmonalen Abwehrmechanismen eingeschränkt sind oder fehlen, sind Patienten, die intubiert und mechanisch ventiliert werden, einem mehrfach höheren Risiko bei der Entwicklung einer Lungenentzündung und anderen pulmonalen Komplikationen ausgesetzt als Patienten, die nicht intubiert werden (T. Inglis, J. Hosp. Infect. 30, 409–13 (1995)). Normale Abwehrmechanismen bestehen aus: 1) Filtration, Wärmen und Befeuchten der Luft, 2) Epiglottisverschluß über der Trachea; 3) Hustenreflex; 4) mukoziliares Beförderungssystem; 5) Immunoglobuline A und G; und 6) Aktivität von alveolären Makrophagen. Die distal zum Larynx gelegenen Luftwege sind normalerweise steril, bei Intubation ist aber der Hustenreflex behindert und ein Epiglottisverschluß kann nicht auftreten, wodurch eine Kontamination der unteren Luftwege möglich ist. Weil die Richtlinien in der klinischen Praxis im Allgemeinen die Aufrechterhalten einer vollständigen Luftwegsabdichtung in der Trachea durch die endotracheale Manschette nicht vertreten, kann unterhalb der Epiglottis ein gewisses Auslaufen von nasopharyngealen Sekreten auftreten, was daher das Risiko einer Infektion in den unteren Luftwegen erhöht (P. Mahul u. a., Intensive Care Med. 18, 20–5 (1992)).

Es wird davon ausgegangen, dass die Hauptursache von VAP die Aspiration von kolonisierten Magensekreten über die unvollständig geschlossene Glottis ist (P. Mahul u. a., s. o.). Die Kolonisierung des unteren respiratorischen Trakts, insbesondere mit gram-negativen Bakterien, stellt eine frühe Stufe in der Entwicklung von VAP dar. Darüber hinaus erhöhen die Verwendung von Saugkathetern über die endotracheale Röhre, um die unteren Luftwegssekrete zu beseitigen, sowie andere Verfahren des ventilatorischen Systems signifikant die Möglichkeit einer Krankenhausinfektion, insbesondere eine Lungenentzündung. Die normalen Anwärm-, Befeuchtungs- und Filtrationsmechanismen für distale Luftwege funktionieren für intubierte Patienten nicht, und die zugrundeliegenden Zustände des Patienten, d. h. die Mangelernährung, Flüssigkeits- und/oder das Elektrolytungleichgewicht sowie Infektionen, können die Prognose eines Patienten weiter komplizieren.

Es ist gezeigt worden, dass die mukoziliare Transportgeschwindigkeit bei Patienten, die intubiert sind und eine mechanische Ventilation erhalten, beeinträchtigt ist (F. Konrad u. a., Intensive Care Med. 21, 482–89 (1995); F. Konrad u. a., Chest 102(5), 1377–83 (1992)). Weil die Bewegung und Freisetzung von Sekreten ein wichtiger Lungenabwehrmechanismus ist, kann jede Beeinträchtigung dieser Funktion zusätzlich zu der Einführung von künstlichen Luftwegen, einer mechanischen Ventilation und dem zugrundeliegenden Krankheitszustand den pulmonalen Abwehrmechanismus ernsthaft schaden.

Mittel, die die Notwendigkeit einer Intubation und mechanischen Ventilation unnötig machen oder die Zeitdauer der mechanischen Ventilation verkürzen, wodurch das Auftreten von Komplikationen, wie beispielsweise VAP, reduziert werden kann, würden sicherlich eine wichtige Auswirkung auf die kritische Pflegevoraussetzung haben, und zwar sowohl was die Gesundheit des Patienten als auch die mit der Behandlung verbundenen Kosten angeht. Die Anmelder haben festgestellt, dass Uridin-5'-triphosphat (UTP) und verwandte Nukleotidverbindungen bestimmte Aktivitäten von Epithelzellen der menschlichen Luftwege modulieren, die Komponenten der mukoziliaren Beförderung sind. Der Transport von Fremdteilchen aus den Lungen über die mukoziliare Beförderung beruht auf der integrierten Wirkung von: 1) Schleimsekret durch Becherzellen und submukösen Drüsen, das Fremdpartikel einfängt; 2) Zilien zum Vorantreiben des Schleims aus den Lungen; 3) epitheliale Ionentransportsysteme, die das ionische Milieu und damit die Viskosität der Luftwegsoberflächenflüssigkeit aufrechterhalten, um eine wirksame ziliare Bewegung zu ermöglichen. Die Anwendung von extrazellularem UTP auf die apikale Oberfläche von normalen menschlichen Epithelzellen der Nase in der Primärkultur bewirkt eine verstärkte Cl-Sekretion in einer von der Konzentration abhängenden Weise (S. Mason u. a., Br. J. Pharmacol. 103, 1649–56 (1991); M. Knowles u. a., N. Engl. J. Med. 325, 533–8 (1991)). Diese Antwort wurde auch in kultivierten Epithelzellen der Nase von an Mukoviszidose (CF) erkrankten Patienten beobachtet (R. Benali u. a., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 10, 363–8 (1994)). Dieser erhöhte Cl-Transport steht im Zusammenhang mit einem erhöhten Fluidtransport über das Epithelium (C. Jiang u. a., Science 262, 424–7 (1993)). Zusätzlich zu diesen Wirkungen bezüglich des Cl- und Fluid-Transports ist gezeigt worden, das UTP die ziliare Bewegungsfrequenz in kultivierten menschlichen Epithelzellen von normalen Erwachsenen und CF-Patienten erhöht (D. Drutz u. a., Drug Dev. Research 1996; 37(3): 185 "Uridine 5' Triphosphate (UTP) Regulates Mucociliary Clearance Via Purinergic Receptor Activation", vorgestellt auf der "Purines '96" Konferenz in Mailand, Italien, 6.–9. Juli 1996). Diese Wirkungen von UTP sind mit einer Erhöhung von intrazellulären Calciumionen (Ca++) aufgrund der Stimulation von Phospholipase C durch den P2Y2-Rezeptor in Zusammenhang gebracht worden (H. Brown u. a., Mol. Pharmacol. 40, 648–55 (1991)). Es ist auch gezeigt worden, dass UTP die Rate und Gesamtmenge von Muzinsekret durch Becherzellen in menschlichen epithelialen Luftwegskulturen erhöht (M. Lethem u. a., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 9, 315–22 (1993)). Diese Wirkungen wurden in Geweben sowohl von gesunden Personen als auch CF-Patienten beobachtet.

Was die sekundären pharmakologischen Wirkungen angeht, hatte die Aerosolverabreichung von UTP (10–2 M und 10–1 M im Zerstäuber) an anästhesierte und ventilierte Hunde keine signifikanten Wirkungen auf den inspiratorischen Spitzendruck der Luftwege, den mittleren pulmonalen Arteriendruck, die Herzrate, Herzleistung, den thorokalen Aortendruck, das Elektrokardiogramm oder die Gase des arteriellen Bluts (S. Mason u. a., Am. Rev. Respir. Dis. 147, A27 (1993)). Um die Wirkung der intravenösen Verabreichung zu untersuchen, wurden aufeinander folgende Dosen von intravenösem UTP (0,1, 1, 3 und 5 mmol/kg) anästhesierten, ventilierten Hunden per Infusion über 10 Minuten gegeben, die keine signifikanten Änderungen des mittleren pulmonalen Arteriendrucks, der Herzrate, Herzleistung oder des mittleren Arteriendrucks zeigten. Id.

Weil gezeigt wurde, dass UTP bei normalen Freiwilligen akut die mukoziliare Freisetzung (MCC) um das 2,5-Fache ohne signifikante Wirkungen verbesserte (D. Drutz, s. o.), wird davon ausgegangen, dass die MCC-Verbesserung bei mechanisch ventilierten Patienten das sich Ansammeln von Sekreten, das Verstopfen durch Schleim und die daraus resultierenden Infektionen und Atelektase verhindern würde. Darüber hinaus kann das Entfernen von pulmonalen Sekreten durch Husten oder Absaugen mittels Hydratation und Verdünnen von Schleimsekreten verstärkt werden. UTP kann daher eine sichere Begleiterscheinung oder Alternative für beta-adrenerge Agonisten zum Verstärken des Entfernens von Lungensekreten bei mechanisch ventilierten Patienten sein. Außerdem erhöht die Verbesserung der MCC den pulmonalen Abwehrmechanismus des Patienten und verhindert so eine mit einem Beatmungsgerät im Zusammenhang stehende Lungenentzündung (VAP) und andere pulmonale Komplikationen, wie beispielsweise Atelektasie. Darüber hinaus kann UTP dadurch, dass es in Alveolarzellen vom Typ II auf Rezeptoren wirkt, die Oberflächenproduktion erhöhen und deshalb hilfreich sein, den optimalen Gasaustausch und die Funktion des Luftwegsepithelium in terminalen kleinen Luftwegen aufrechtzuerhalten.

Die WO-A-94/08593 offenbart ein Verfahren zur Hydratation von Schleimsekreten in den Lungen einer Person durch Verabreichen des betreffenden UTP oder seiner Derivate an die Lungen.

Die WO-A-92/11016 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung, die UTP enthält, zur Behandlung von Mukoviszidose.

Wood u. a., J. of Aerosol Medicine, Bd. 7, Nr. 1, Seite 1–11 (1994) offenbart ein Verfahren zur Behandlung von Mukoviszidose mittels Aerosoltherapie unter Verwendung von UTP.

Oliver u. a., American J. of Respiratory and Critical Care Medicine, Bd. 154, Seite 217–223 (1996) offenbart, dass aerosolisiertes UTP die mukoziliare Freisetzung in Luftwegen erhöht.

Die Anmelderin geht davon aus, dass die MCC bei mechanisch ventilierten Patienten durch Verabreichen von Nukleosidphosphaten, wie beispielsweise P1,P4-Di(uridin-5')-tetraphosphat (U2P4), verbessert werden kann. Bei U2P4 handelt es sich um die bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Durch Verabreichen von U2P4 vor oder kurz nach der Intubation können VAP und andere damit verbundene Komplikationen mechanischer Ventilation vermieden werden. Die vorliegende Erfindung kann auch dazu verwendet werden, Patienten mit chronischer Bronchitis zu behandeln, die ein respiratorisches, eine Intubation erforderlich machendes Leiden entwickeln. Schließlich kann die vorliegende Erfindung auch dazu verwendet werden, die Drainage von zurückgehaltenen Schleimsekreten bei ruhiggestellten oder bettlägrigen Patienten zu fördern.

Zusammenfassung der Erfindung

Es wird ein Verfahren zum Verhindern oder Behandeln von Lungenentzündung, einschließlich einer mit einem Beatmungsgerät in Zusammenhang stehenden Lungenentzündung (VAP), bei einer Person, die einer solchen Behandlung bedarf, offenbart. Die vorliegende Erfindung kann auch dazu verwendet werden, die Drainage und Freisetzung von zurückgehaltenen Schleimsekreten bei ruhiggestellten oder bettlägrigen Patienten zu fördern, um eine Lungenentzündung zu verhindern. Dies wird erreicht durch das Verabreichen an einen Patienten einer Verbindung der Formel II oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in einer Menge, die dahingehend wirksam ist, dass Schleimsekrete hydratisiert werden und die ziliare Bewegungsfrequenz in den luminalen Epithelzellen der Luftwegskanäle stimuliert werden:

Formel II

Bei dem P1,P4-Di(uridin-5')tetraphosphat [U2P4] handelt es sich um eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung.

Eine pharmazeutische Formulierung, die die Verbindung der Formel II in ausreichender Menge enthält, ist dahingehend wirksam, dass sie die Freisetzung von Sekreten fördert oder verstärkt, muköse Sekrete hydratisiert und die ziliare Bewegungsfrequenz in den luminalen Epithelzellen der Luftwegskanäle bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, stimuliert.

Gemäß einem weiteren Aspekt ist die vorliegende Erfindung nützlich bei der Stimulierung der Surfactant-Produktion in Alveolarzellen vom Typ II.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der aktiven, hier offenbarten Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments für die therapeutische Hydratation von Schleimsekreten und Stimulation der ziliaren Bewegungsfrequenz in den luminalen Epithelzellen der Luftwegskanäle bei einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

1 stellt die Ergebnisse der im Beispiel 2 beschriebenen Untersuchungen dar, die die Wirkungen von UTP auf die Geschwindigkeit von Trachealschleim zeigen.

2 stellt die Ergebnisse der im Beispiel 2 beschriebenen Studien dar, die die Wirkungen von U2P4 auf die Geschwindigkeit von Trachealschleim zeigen.

3 stellt die Ergebnisse von im Beispiel 2 beschriebenen Untersuchungen dar, die ein Balkendiagramm der TMV-Postdosis für verschiedene Konzentrationen von UTP und U2P4 zeigt.

4 stellt die Ergebnisse der im Beispiel 3 beschriebenen Untersuchungen dar, die die Wirkungen von UTP und U2P4 bei der mukoziliaren Freisetzung von erwachsenen Mutterschafen zeigt.

Beschreibung der speziellen Ausführungsformen

Die vorliegende Erfindung kann dazu verwendet werden, eine Lungenentzündung, einschließlich eine mit einem Beatmungsgerät in Zusammenhang stehende Lungenentzündung (VAP), durch Hydratation von zurückgehaltenen Schleimsekreten, Stimulation der ziliaren Bewegungsfrequenz und Fördern der Freisetzung von Schleim in den Luftwegen einer Person, die einer solchen Behandlung bedarf, zu verhindern oder zu behandeln. Die vorliegende Erfindung kann auch dazu verwendet werden, eine Sinusitis bei durch die Nase intubierten Patienten zu verhindern oder zu behandeln und die mukoziliare Freisetzung (MCC) zu verbessern, wodurch bei chronisch ruhiggestellten oder bettlägrigen Patienten eine Lungenentzündung verhindert wird. Die vorliegende Erfindung erhöht die mukoziliare Freisetzung (MCC) auf drei Arten: (1) durch Erhöhen der ziliaren Bewegungsfrequenz von Zilien an der Oberfläche von luminalen Epithelzellen, (2) durch Steigern der Sekrete von Muzinen durch Becherzellen und (3) durch Erhöhen der Chloridionensekretion und gleichzeitigem Steigern der Sekretion von Wasser in die periziliare flüssige Schicht durch luminale Epithelzellen, wodurch die Schleimviskosität verringert wird. Die von den Becherzellen sekretierten Muzine bilden eine Schicht auf den Zilien und fangen Fremdpartikel, einschließlich Viren und Bakterien; die Muzinschicht wird durch die wellenförmige Bewegung der Zilien transportiert; und die Bewegung der Zilien wird durch die Hydratation der periziliaren flüssigen Schicht, die die Zilien umgibt, erleichtert. Weiter kann die vorliegende Erfindung mit den offenbarten Verbindungen dazu verwendet werden, die Agonistenaktivität auf P2Y2-Rezeptoren zu beeinflussen, wodurch die Surfactant-Produktion stimuliert wird.

Zur Vereinfachung veranschaulicht die vorliegende Formel II die aktiven Verbindungen in der natürlich vorkommenden D-Konfiguration, aber die vorliegende Erfindung umfasst auch Verbindungen in der L-Konfiguration und Gemische von Verbindungen in der D- und L-Konfiguration, wenn nicht anders angegeben. Die natürlich vorkommende D-Konfiguration ist bevorzugt.

Eine Verbindung, die die Verbindungen der Formel II veranschaulicht, weist P1,P4-Di(uridin-5')tetraphosphat (U2P4) auf. Diese Verbindung kann gemäß bekannter Verfahren oder Variationen davon hergestellt werden. Zum Beispiel kann U2P4 durch die Reaktion von Uridin-5'-phosphoromorpholidat (0,54 mmol) mit Triethylaminsalz von Pyrophosphat (0,35 mmol) in einem Medium aus wasserfreiem Pyridin (10 ml) synthetisiert werden. C. Vallejo u. a., Biochem. Biophys. Acta 438, 304–09 (1976).

Derivate mit alpha-, beta- und gamma-Thiophosphorgruppen können durch die folgenden Verfahren oder durch Anpassen der folgenden Verfahren abgeleitet werden: 2-Chlor-4H-1,3,2-benzodioxaphosphorin-4-on kann dazu verwendet werden, die 5'-Hydroxygruppe eines Nukleosids zu phosphitylieren, um ein Zwischenprodukt zu bilden, das bei nachfolgender Reaktion mit Pyrophosphat in einem doppelten Verschiebungsvorgang ein P2,P3-Dioxo-P'-5'-Nukleosidylcyclotriphosphit bildet. Die Oxidation mit Schwefel bildet ein Nukleosid 5'-(1-Thiocyclotriphophat), das auf das diastereomere Gemisch eines Nukleosids 5'-O-(1-Thiotriphosphat) hydrolysiert ist. Alternativ kann P2,P3-Dioxo-P'-5'-nucleosidylcyclotriphophosphit mit Iod/Wasser oxidiert werden, um Nukleosid-5'-triphosphate zu ergeben. Dieses Reagens kann auch für die Synthese von Nukleosid-2',3'-cyclischen Phosphorthioaten verwendet werden. J. Ludwig und F. Eckstein, J. Org. Chem. 54, 631–35 (1989).

Derivate mit alpha-, beta- und gamma-Thiophosphorgruppen können auch durch Nacharbeiten des Protokolls, das in F. Eckstein und R. Goody, Biochemistry 15, 1685 (1976) ausgeführt ist, hergestellt werden.

Die aktiven Verbindungen der Formel II können als solche oder in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze verabreicht werden, zum Beispiel ein Alkalimetallsalz, wie beispielsweise Natrium oder Kalium, ein Erdalkalisalz oder ein Ammonium und Tetraalkylammoniumsalze, NX4+ (wobei X C1-4 ist). Pharmazeutisch annehmbare Salze sind Salze, die die gewünschte biologische Aktivität der Ausgangsverbindung aufrechterhalten und keine unerwünschten toxikologischen Wirkungen verleihen.

Die aktiven, hier offenbarten Verbindungen können den Lungen, Nebenhöhlen, Ohren oder Augen durch eine Reihe geeigneter Mittel verabreicht werden, werden aber vorzugsweise durch Verabreichen einer Flüssig/Flüssig-Suspension gegeben (entweder ein Nasenspray von respirablen Partikeln, das entweder von der Person inhaliert wird oder der Person mittels Zerstäubung durch das mechanische Ventilationssystem verabreicht wird, oder Nasentropfen einer Flüssigformulierung oder Augentropfen einer Flüssigformulierung), die die aktive Verbindung umfasst. Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen der aktiven Verbindung zur Herstellung eines Nasensprays oder Nasenpulvers, von Nasen- oder Augentropfen oder eines flüssigen zerstäubten Präparats können durch Kombination der aktiven Verbindung mit einem geeigneten Träger, wie beispielsweise pyrogenfreiem Wasser oder steriler Kochsalzlösung durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden. Weiter könnten andere Verabreichungsverfahren angewendet werden, die die systemische Verabreichung und orale Formen (Flüssigkeit oder Pille), Pulverinhalation, topische, injizierbare, intra-operative Instillation von Gel, Creme, Pulver, Schaum, Kristalle oder Flüssigsuspension oder Suppositoriumsform aufweisen.

Die hier beschriebenen Verfahren sind auch für die veterinäre Anwendung verwendbar.

EXPERIMENTE Beispiel 1 Die Behandlung von Patienten, die der Gefahr einer mit einem Beatmungsgerät in Zusammenhang stehende Lungenentzündung unterliegen (VAP)

Uridin-5'-triphosphat (UTP) oder P1,P4-Di(uridin-5')-tetraphosphat (U2P4) wird an erwachsene Patienten mit einer akuten neurologischen Störung, die eine Intubation und mechanische Ventilation erforderlich macht, verabreicht. UTP wird in einer aerosolisierten Form über einen zwischengeschalteten Zerstäuber 2-3-mal täglich für insgesamt 5 Tage verabreicht. Die Konzentration von UTP liegt im Bereich von 10–7 bis 10–1 Mol/Liter. Die Behandlung mit UTP beginnt innerhalb von 12 Stunden bezüglich der Intubation/mechanischen Ventilation. Die Dauer der Behandlung für jeden Patienten beträgt 5 Tage.

Die Sicherheit von UTP zum Verhindern oder Behandeln von VAP wird durch standardisierte Sicherheitsmaßnahmen von vitalen Zeichen bewertet – Herzrate, respiratorische Rate, Blutdruck, Elektrokardiogramm und Laborblutuntersuchungen (z. B. Blutchemie, vollständiger Blutbildtest, Hämatologie) sowie alle nachteiligen beobachteten Vorgänge.

Die Wirksamkeit von UTP beim Verhindern von VAP wird durch das Nachlassen von VAP-Symptomen gemessen, wie durch periodische physikalische Untersuchungen und durch Labor- und Bakteriologieauswertungen bestimmt. Andere Mittel zum Messen der Wirksamkeit sind eine Abnahme der Gesamtzahl an Tagen der mechanischen Ventilation – weil eine Verbesserung der mukoziliaren Freisetzung den Luftwegsventilationsdruck und den Bedarf an unterstützter Ventilation reduzieren würde.

Beispiel 2H Trachealschleim-Studie

Die Wirkungen von UTP und U2P4 auf die Trachealschleimgeschwindigkeit (TMV) wurden unter Verwendung der folgenden Verfahren untersucht: Die nasalen Durchgänge von erwachsenen Mutterschafen bei Bewußtsein wurden mit einer 2%-igen Lidocainlösung anästhesiert. Nach dem Erfolgen der Lokalanästhesie wurde eine modifizierte endotracheale Röhre mit 7,5 mm so platziert, dass die Manschette gerade unter den Stimmbändern (durch Fluoroskopie verifiziert) lag. Die inspirierte Luft wurde erwärmt und befeuchtet. Die Manschette der endotrachealen Röhre wurde nur während des Verabreichens der Testverbindung aufgeblasen, um eine mögliche Beeinträchtigung der TMV durch die Manschette zu minimieren. Testverbindungen wurden durch Zerstäuben in einem Volumen von 4 ml über einen Zeitraum von 10–12 min. verabreicht.

Die TMV wurde durch Fluoroskopie gemessen. Zehn bis zwanzig strahlungsundurchlässige Scheiben (Teflon®/Wismuttrioxid; 1 mm Durchmesser, 0,8 mm dick, Gewicht 1,8 mg) wurden in die Speiseröhre durch ein modifiziertes Saugkatheter mit einem Stoß komprimierter Luft (3–4 l/min) eingeführt. Die Geschwindigkeiten der einzelnen Scheiben wurden von einer tragbaren Bildverstärkereinheit auf Videoband aufgezeichnet. Einzelne Scheibengeschwindigkeiten wurden durch Messen der Entfernung, die jede Scheibe während eines Beobachtungszeitraums von 1 min. zurückgelegt hat, berechnet. Die berichteten Werte sind die Mittel der einzelnen Scheibengeschwindigkeiten. Die Schafe trugen einen Kragen, der als Standard verwendet wurde, um Vergrößerungsfehler, die dem Fluoroskop zu eigen sind, zu berichtigen.

Sowohl UTP als auch U2P4 erzeugte signifikante dosisabhängige Wirkungen auf die Trachealschleimgeschwindigkeit. Die Dosen lagen im Bereich von 4 bis 400 &mgr;mol. Beide Verbindungen hatten ihre maximalen Wirkungen bei einer Dosis von 400 &mgr;mol (4 ml von 10–1 M). UTP erzeugte eine maximale Wirkung von 125 + 7% der Ausgangslinie (Mittel + Standardfehler, n = 6). U2P4 erzeugte eine maximale Wirkung von 144 + 9% der Ausgangslinie (n = 6). Beide Verbindungen erzeugten ihre maximalen Wirkungen 15 min. nach der Verabreichung. Die höchste UTP-Dosis erzeugte signifikante Wirkungen auf die TMV bis 4 h nach der Verabreichung. Die Wirkungen von U2P4 waren bis 2 h nach der Verabreichung signifikant. Die Ergebnisse sind in den 13 gezeigt.

Beispiel 3 Mukoziliare Freisetzungsstudie

In dieser Studie wurde gesunden erwachsenen Mutterschafen 99 mTc-markiertes menschliches Serumalbumin (99 mTc-HSA) über ein zerstäubtes Aerosol gegeben. Das 99 mTc-HSA (20 mCi) wurde über 5 min. durch eine nasotracheal Röhre verabreicht, die unter Lokalanästhesie mit 2%-igem Lidokain eingeführt wurde. Nach dem Verabreichen von 99 mTc-HSA wurde den Tieren eine Testverbindung gegeben: entweder UTP oder U2P4. Die Testverbindungen wurden durch Zerstäuben in einem Volumen von 4 ml über eine Zeitdauer von 10–12 min. verabreicht. Die Testverbindungen wurden bei einer Dosis von 400 &mgr;mol gegeben. Nach dem Verabreichen der Testverbindung wurden die Tiere extubiert. Die Freisetzung der strahlungsmarkierten Partikel wurde mit einer Gammakamera überwacht. Die Messungen wurden bei 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 60, 76, 90, 105 und 120 min. vorgenommen. Die anfänglichen Ergebnisse (n = 2) haben gezeigt, dass beide Testverbindungen die Freisetzung der strahlungsmarkierten Partikel (verglichen mit der Kochsalzlösungskontrolle) verbessern. Die Ergebnisse sind in der 4 gezeigt.

Die Ergebnisse der Studien bei Schafen über die Trachealschleimgeschwindigkeit (TMV) und die mukoziliare Freisetzung der gesamten Lunge (WLC) zeigten, dass UTP und U2P4 die mukoziliare Freisetzung bei intubierten Tieren erhöhen kann. Es ist bekannt, dass die Intubation nachteilige Wirkungen auf die mukoziliare Freisetzung hat. Dies wurde in der TMV-Untersuchung durch das Abfallen von TMV über den Untersuchungszeitraum bei den mit Kochsalzlösung behandelten Tieren gezeigt. Trotz dieser abfallenden Ausgangslinie konnten UTP und U2P4 eine Erhöhung der TMV verzeichnen. Obwohl der Intubationszeitraum in der WLC-Studie kurz war (nur während des Verabreichens der Testverbindung), ist die Beeinträchtigung der mukoziliaren Freisetzung eine realistische Möglichkeit. UTP und U2P4 erzeugten auch unter diesen Bedingungen eine erhöhte Freisetzung. Diese Daten legen äußerst nahe, dass diese Mittel die mukoziliare Freisetzung bei intubierten Patienten erhöhen, was zum Verhindern oder Behandeln von VAP und gefährdeten Personen therapeutisch nützlich sein kann.

Die vorliegenden, hier beschriebenen Verfahren und Verbindungen liefern ein Mittel zum Verhindern oder Behandeln einer mit einem Beatmungsgerät im Zusammenhang stehenden Lungenentzündung beim Einsetzen einer Intensivpflegeeinheit. Das Verfahren umfasst das Verabreichen an die Luftwege der Person von einem Uridintriphosphat, wie beispielsweise Uridin-5'-triphosphat (UTP) oder einem Analog von UTP, zum Beispiel U2P4, in einer Menge, die dahingehend wirksam ist, dass sie Schleimsekrete hydratisiert, die Freisetzung fördert oder verstärkt oder die ziliare Bewegungsfrequenz in den Lungen stimuliert.


Anspruch[de]
  1. Verwendung einer Verbindung der Formel II oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in einem pharmazeutischen Träger mit einer Menge an Verbindung, die dahingehend wirksam ist, dass sie die Freisetzung aus den Luftwegen fördert:
    Formel II
    zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei einem Verfahren zum Verhindern oder Behandeln einer Lungenentzündung, einschließlich einer mit einem Beatmungsgerät in Zusammenhang stehenden Lungenentzündung, bei einer bettlägerigen oder ruhiggestellten Person, die einer solchen Behandlung bedarf.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung durch Verabreichen einer Flüssig/Flüssig-Suspension, einschließlich Augentropfen der Verbindung an die Augen oder Nasentropfen oder Spray der Verbindung an die nasopharyngealen Luftwege, die nasotracheale Röhre, endotracheale Röhre oder Tracheostomie der Person zugeführt wird, so dass eine therapeutisch wirksame Menge an Verbindung die Luftwege der Person entweder direkt oder über systemische Absorption und Zirkulation kontaktiert.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung durch Verabreichen einer oralen Form der Verbindung zugeführt wird, so dass eine therapeutisch wirksame Menge an Verbindung die Luftwege der Person über systemische Absorption und Zirkulation kontaktiert.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung durch Verabreichen eines zerstäubten Aerosols oder Suspension der Verbindung an die nasopharyngealen Luftwege, die nasotracheale Röhre, endotracheale Röhre oder Tracheostomie der Person zugeführt wird, so dass eine therapeutisch wirksame Menge an Verbindung die Luftwege der Person entweder direkt oder über systemische Absorption und Zirkulation kontaktiert.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung durch Verabreichen einer topischen Form der Verbindung an die Luftwege über die Nase, Augen, Außenohr oder nasopharyngealen Luftwege der Person zugeführt wird, so dass eine therapeutisch wirksame Menge an Verbindung die Luftwege der Person kontaktiert.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung durch Verabreichen einer injizierten Form der Verbindung zugeführt wird, so dass eine therapeutisch wirksame Menge an Verbindung die Luftwege der Person entweder direkt oder über systemische Absorption und Zirkulation kontaktiert.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung durch Verabreichen einer Suppositoriumsform der Verbindung zugeführt wird, so dass eine therapeutisch wirksame Menge an Verbindung die Luftwege der Person über systemische Absorption und Zirkulation kontaktiert.
  8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung durch Verabreichen einer intraoperativen Instillation eines Gels, einer Creme, eines Pulvers, eines Schaums, von Kristallen oder einer Flüssigsuspensionsform der aktiven Verbindung zugeführt wird, so dass eine therapeutisch wirksame Menge an Verbindung die Luftwege entweder direkt oder über systemische Absorption und Zirkulation kontaktiert.
  9. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung durch Verabreichen einer aerosolisierten Form eines Trockenpulvers der Verbindung zugeführt wird, so dass eine therapeutisch wirksame Menge an Verbindung die Luftwege der Person entweder direkt oder über systemische Absorption und Zirkulation kontaktiert.
  10. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung in einer Menge verabreicht wird, die ausreicht, um auf den Oberflächen der Luftwege der Person Konzentrationen davon zu erreichen und so die ziliare Bewegungsfrequenz von Zilien auf der Oberfläche von luminalen Epithelzellen zu erhöhen, um die Sekretionen von Schleim durch Becherzellen zu steigern, um die Chloridionensekretion zu erhöhen und so die Surfactant-Reduktion zu stimulieren und die Freisetzung von zurückgebliebenen Sekreten zu fördern.
  11. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung in einer Menge verabreicht wird, die ausreicht, um auf den Oberflächen der Luftwege der Person Konzentrationen von ungefähr 10–7 bis ungefähr 10–1 mol/Liter zu erreichen.
  12. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel II aus der Gruppe bestehend aus P1,P4-Di(uridin-5')-tetraphosphat (U2P4) und substituierten Derivaten und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon ausgewählt ist.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel II oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in einem pharmazeutischen Träger, der eine Menge an Verbindung aufweist, die dahingehend wirksam ist, dass sie die mukoziliare Freisetzung aus den Nebenhöhlen fördert, zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei einem Verfahren zum Verhindern oder Behandeln von Sinusitis bei einem über die Nase intubierten Patienten.
  14. Verwendung einer Verbindung der Formel II oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in einem pharmazeutischen Träger, der eine Menge an Verbindung aufweist, die dahingehend wirksam ist, dass sie die mukoziliare Freisetzung aus den Luftwegen fördert, zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei einem Verfahren zum Verhindern oder Behandeln von zurückgebliebenen Schleimsekreten bei einem bettlägerigen oder ruhiggestellten Patienten.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei die Person in ein laterales therapeutisches Rotationsbett gelegt wird, das die Person dreht, um weiter Schleimsekrete zu lösen.
Es folgen 4 Blatt Zeichnungen






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