Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Erhöhen der Stabilität von Gelatineprodukten gegenüber höheren Lagerungstemperaturen, Feuchtigkeit und/oder chemisch beeinflusster Vernetzung sowie geeignete Gelatinezusammensetzungen und deren Verwendung bei der Kapselherstellung oder als Beschichtung oder Bindemittel von Tabletten und Hüllmaterialien.

Gelatine wird in weitem Umfang in der pharmazeutischen Industrie sowie auf dem Gesundheitsnahrungsergänzungsmittelmarkt zur Herstellung von Kapseln als Behälter oder als Beschichtungsmittel für die Kapseln oder andere Dosierungsformen oder als Adjuvans oder Streckmittel bei pharmazeutischen Zubereitungen wie Tabletten verwendet. Eine primäre Aufgabe dieser Dosierungsformen besteht darin, dass sie, nachdem sie verabreicht wurden, einen guten Zerfall aufweisen, um ein schnelles Auflösen der aktiven Substanzen in dem entsprechenden Verdauungsorgan zu ermöglichen. Eine Verzögerung des Zerfalls könnte infolgedessen die Wirkung des Arzneimittels verzögern oder sogar verringern. Folglich muss diese Zerfallseigenschaft über die Zeit unverändert bleiben, wenn fertige Produkte vor der Verwendung aufbewahrt werden. Intensive Tests der Stabilität des Auflösens wurden zum Testen dieser Stabilität durchgeführt.

Unglücklicherweise ist, was in der Literatur in weitem Umfang beschrieben wurde, das Risiko, dass das Gelatineprodukt über die Zeit eine Verzögerung des Zerfalls zeigt, hoch, Eine primäre Ursache des Problems, das Einwirken bestimmter Aldehyde, die im Kapselinhalt im Anfangsstadium enthalten sind oder von der Zersetzung des Arzneimittels oder einem der Streckmittel über die Zeit herrühren, wurde in vielen Literaturstellen als Ursache berichtet. Der Mechanismus dieser chemischen Wechselwirkung, die als "Vernetzung" bezeichnet wird, wurde klar als Einwirken des Aldehyds auf die freien Aminogruppen der Aminosäuren und insbesondere Lysin und Arginin verstanden (G. Digenis et al., Veröffentlichung in J. Pharm. Sci.). Er wurde ferner auch in dem Sinne verwendet, dass eine Übervernetzung der Gelatine diese vollständig unlöslich und für eine enterische Dosierungsform ungeeignet macht (G. Gutierrez, FR-8201127).

Verschiedene Patente, die diesen Punkt behandeln, wurden veröffentlicht. Die Beständigkeit gegenüber einer Vernetzung durch Formaldehyd kann durch chemische Modifikation der Gelatine (succinylierte Gelatine: Toyo Jozo Co, JP 61/186315 Nippon Elanco Co, JP-61/186314), durch die Zugabe von Ionen zu dieser (Sanofi, FR-8708828) oder von Siliconen (R. P. Scherer, FR-2346/69) oder Peptiden (NITTA, EP-0 335 982) erhalten werden.

Ein weiteres Verfahren, Gelatine vor Vernetzen zu schützen, besteht darin, in die Formulierung des Arzneimittels einen Formaldehydfänger einzuarbeiten (Teikoku Hormone Mfg Co, JP-168874/1989 und Lion Corporation EP-0 242 855).

Einige Literaturstellen berichteten ferner, dass die Einwirkung von oder eine Aufbewahrung unter heißen und feuchten Bedingungen ein weiterer Grund für die Verzögerung des Zerfalls von Gelatineprodukten ist, Diese Bedingungen wurden bei einem Temperaturbereich von 25 bis 55°C und einem Feuchtigkeitsbereich von 40% bis 90% relativer Feuchtigkeit berichtet. Dies scheint für die meisten pharmazeutischen Anwendungen der Gelatine, bei denen eine Stabilität zur Aufbewahrung bei 40°C mit 75°C relativer Luftfeuchtigkeit während 3–6 Monaten ohne eine signifikante Verzögerung der Arzneimittelauflösung erforderlich ist, sehr wichtig zu sein.

Dieses Phänomen wurde in der Literatur intensiv beschrieben, doch wurde kein Vorschlag gemacht, den Mechanismus der beteiligten chemischen Reaktionen, der für die schlechteren Auflösungseigenschaften der Gelatine verantwortlich ist, zu erklären: H. W. GOUDA et al., Intl. Jour. Pharmaceutics, 18, 1984, 213–215; S. A. KHALIL & al., Pharmazie, 29 H1, 1974, 36–37; T. C. HAHL & al., Drug Dvpt Industr. Pharmacy, 17 (7), 1991, 1001–1016; M. DEY & al., Pharmaceutical Res., 10 (9), 1993, 1295–1300; K. S. MURPHY & al., Pharm. Techno., March, 1989, 74–82, Im Stand der Technik ist kein Verfahren zum Erhöhen der Beständigkeit von Gelatine gegenüber einer Aufbewahrung bei heißen und feuchten Bedingungen, wie im vorhergehenden beschrieben, bekannt.

In JP-A-53991118 ist eine lyophilisierte stabile Antigenzusammensetzung beschrieben, die aus einem Gemisch aus Natriumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Gelatine, Saccharose und einem Antigen besteht.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Gelatineprodukten, die verbesserte Stabilität gegenüber der Lagerung unter heißen und feuchten Bedingungen und/oder Aldehyden aufweisen, zur Verbesserung der Auflösung der Gelatineprodukte, das das Einarbeiten von Zusatzstoffen in die Gelatinelösung und die Bildung des Endprodukts wie üblich umfasst. Ein weiterer Aspekt der Erfindung sind die Gelatinezusammensetzungen, die für die durch das Verfahren hergestellten Gelatineprodukte verwendet werden.

Die bei der vorliegenden Erfindung zu verwendende Gelatine kann von säurebehandelter Schweinehaut stammen, was als A-Gelatine bekannt ist, von kalkbehandelten Knochen stammen, was als B-Gelatine bekannt ist, von Kalbshaut stammen, was als C-Gelatine bekannt ist, von säurebehandelten Knochen stammen, was als AB-Gelatine bekannt ist, oder von einer Kombination von zwei oder mehreren dieser Gelatinearten stammen.

Die Zusatzstoffe sind aus der aus Natriumsulfat, Natriumchlorid, Kaliumsulfat, Kaliumchlorid, Lithiumsulfat, Lithiumchlorid, Calciumsulfat, Calciumchlorid, Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Eisen(II)-sulfat, Eisen(II)-chlorid, Eisen(III)-sulfat, Eisen(III)-chlorid, Mangan(II)-sulfat, Mangan(II)-chlorid, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Asparagin, Lysin, Tryptophan, Arginin, Guanidin, Ascorbinsäure, Ethylendiamintetraacetat, Nitrilotrismethylenphosphonsäure bestehenden Gruppe ausgewählt.

Die Menge der Zusatzstoffe beträgt bis zu 25%, vorzugsweise 0,1 bis 10 Gew.-% der trockenen Gelatine. Jeder Zusatzstoff kann allein oder in Kombination mit einem oder mehreren Zusatzstoffen verwendet werden.

Zwei Arten der Lagerungsbedingungen wurden untersucht:

• 1) Heiße und feuchte Bedingungen: die Temperatur variierte zwischen 20 und 55°C und die Feuchtigkeit zwischen 40% und 95% relative Luftfeuchtigkeit.
• 2) Formaldehyd:
• a. Kapseln wurden mit Lactose, die durch Formaldehyd mit Mengen, die zwischen 0 und 200 ppm, vorzugsweise zwischen 1 und 60 ppm, variierten, kontaminiert waren, gefüllt. Diese Kapseln wurden entweder in geschlossenen Flaschen bei 50°C bis zu 2 Monate oder offen unter heißen und feuchten Bedingungen bis zu 6 Monate aufbewahrt.
• b. Gelatinefilme wurden in Lactosepulver, das durch Formaldehyd mit Mengen zwischen 0 und 200 ppm, beispielsweise zwischen 1 und 50 ppm, kontaminiert war, aufbewahrt. Die Filme wurden in das kontaminierte Lactosepulver in einer geschlossenen Kunststoffschachtel getaucht und bei 50°C bis zu 1 Monat gehalten.

Die Messungen der Auflösung erfolgten mit der bei USP XXII, Verfahren II (Rührschaufel 50 Umin^–1) beschriebenen Vorrichtung. Das Medium war entmineralisiertes Wasser bei 37°C ± 0,5°C und es wurden zwei Verfahren, eines für die Kapseln und eines für die Gelatinefilme, durchgeführt. Die Prüflinge wurden in einer speziellen Sinkvorrichtung, die ein Aufschwimmen derselben verhindert, in die Medien gegeben.

Die Kapseln werden unter einer oder beiden der im vorhergehenden beschriebenen Lagerungsbedingungen zuvor aufbewahrt. Die Kapseln wurden mit Acetaminophen gefüllt und in Wasser bei 37°C unter Rühren (Rührschaufel 50 Umin^–1) gelöst. Der Prozentsatz des gelösten Acetaminophens wird durch UV-Spektrophotometrie bei 300 nm bestimmt. Die erforderliche Menge an gelöstem Acetaminophen ist höher als 80 bei 45 min.

Gelatinefilme werden auf Glasplatten gegossen. Diese Filme werden unter einer oder beiden der im vorhergehenden beschriebenen Bedingungen aufbewahrt. Die Filme werden dann in entmineralisiertes Wasser bei 37°C unter Rühren (Rührschaufel 50 Umin^–1) gegeben, und der Prozentsatz der Auflösung wird durch UV-Spektrophotometrie bei 217 nm bestimmt. Nichtvernetzte Filme besitzen eine Auflösung von mehr als 90% bei 6 min.

Die folgenden Beispiele belegen, wie die Zugabe der erfindungsgemäßen Verbindungen die Beständigkeit von Gelatinearten gegenüber einem Vernetzen durch eine heiße und feuchte Aufbewahrung und/oder Formaldehyd erhöht.

Die Wirkung der Zugabe von Nitrilotrismethylenphosphonsäure (AMP, Masquol^® P320) auf die Auflösung von in Gegenwart von Formaldehyd aufbewahrten Gelatinefilmen wird untersucht. Die Filme wurden durch Gießen einer Gelatinelösung (30 (Gew/Gew) Wasser), die Masquol^® P320 (1% (Gew/Gew) Gelatine) enthielt, auf eine Glasplatte und Trocknen bei Raumbedingungen während 24 h hergestellt.

Die Auflösungsprüflinge wurden dann präpariert und in mit Formaldehyd kontaminierter Lactose in einer geschlossenen Kunststoffschachtel getaucht eine Woche bei 50°C vor den Messungen der Auflösung aufbewahrt.

Die Auflösungsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 angegeben.

Hierbei werden die vorteilhaften Wirkungen der Zugabe eines Zusatzstoffs, Masquol^® P320, auf die Beständigkeit von Gelatinefilmen gegenüber einer Vernetzung durch Formaldehyd klar belegt.

Tatsächlich wurde eine signifikante Zunahme der Auflösung von Gelatinefilmen für sowohl A-240-Filme (+150% bei 15 min) und B-200-Filme (+85% bei 6 min) beobachtet.

Gelatinefilme mit Aminosäuren als Zusatzstoffen wurden hergestellt und bei heißen und feuchten Bedingungen vor Messungen der Auflösung aufbewahrt. Gelatinefilme wurden aus einer 30%-igen (Gew/Gew) Lösung, die entweder 1% Tryptophan oder 1% Glutaminsäure enthielt, gegossen. Gelatinefilme aus A240 und B200 wurden hergestellt. Die Filme wurden bei Raumbedingungen 24 h vor der Präparation der Prüflinge getrocknet. Die Prüflinge wurden bei 50°C und 80 relativer Luftfeuchtigkeit während 3 Monaten (A240) oder 4 Monaten (B200) vor den Messungen der Auflösung aufbewahrt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 im Vergleich mit einer Gelatine ohne Zusatzstoffe, die bei Raumtemperatur aufbewahrt wurde, (Ref.) angegeben.

Die Auflösungsergebnisse belegen im Vergleich mit Referenztests, dass die Zugabe von Aminosäuren, insbesondere Glutaminsäure und Tryptophan, in einer Menge von 1% (bezogen auf trockene Gelatine) die Auflösung von Gelatinefilmen, insbesondere bei 3 min für Gelatine B200 und 9 min für Gelatine A240, erhöht.

In beiden Fällen erreichten wir die totale Auflösung der Gelatinefilme (100%-ige Auflösung) rascher mit Zusatzstoffen als mit unter den gleichen Bedingungen aufbewahrten Referenzfilmen.

Gelatinefilme mit Salzen oder organischen Verbindungen wurden wie in Beispiel 2 hergestellt. Das folgende Produkt wurde in einer Menge von 1% im Vergleich zum Trockengelatinegewicht zugegeben: Masquol^® P320 (AMP).

Die Messungen der Auflösung wurden wie für Beispiel 3 durchgeführt, und die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengefasst:

Die Zugabe organischer Verbindungen (Masquol^® P320) erhöhte die Auflösung von Gelatinefilmen von sowohl Typ A240 als auch B200 signifikant.

Für A240 wird eine 100%-ige Auflösung bei etwa 6 min im Vergleich zu einer Auflösung von nur 8% für Gelatinefilme ohne Zusatzstoffe erhalten. Dieses Ergebnis ist mit Referenzfilmen (Ref.), die unter normalen Bedingungen aufbewahrt wurden, vergleichbar. Die Auflösung ist für B-200-Gelatine höher als 75% nach nur 3 min (3% für B-200-Filme ohne Zusatzstoffe). Diese Ergebnisse sind mit Referenz-B-200-Filmen (Ref.), die unter normalen Bedingungen aufbewahrt wurden, vergleichbar.

Wie durch diese Beispiele belegt wird, erhöht das Einarbeiten ausgewählter Zusatzstoffe in die Gelatinefilme die Beständigkeit von Gelatinefilmen und -kapseln gegenüber Vernetzung in Gegenwart von Aldehyden oder bei Aufbewahrung unter heißen und feuchten Bedingungen.

Die Auflösung von Kapseln, die Zusatzstoffe enthielten und mit durch Formaldehyd (5 ppm oder 20 ppm) kontaminierter Lactose gefüllt waren und bei 50°C in geschlossenen Flaschen 1 oder 2 Monate aufbewahrt wurden, wurde untersucht. Die Ergebnisse sind als die Menge der Auflösung von Acetaminophen, das in die Kapseln gefüllt wurde, und nach USP XXII Method 2 gemessen wurde, angegeben.

Test A

Aufbewahrung während 4 Wochen bei 50°C, 20 ppm Formaldehyd

Test B

Aufbewahrung während 2 Monaten bei 50°C, 5 ppm Formaldehyd

Test C

Referenzlagerung unter Raumbedingungen Zusatzstoff (II): Asparaginsäure

Die Auflösung von Kapseln, die Zusatzstoffe enthielten, ist besser als die Referenz. Diese Auflösung ist gleich der Auflösung von Standardkapseln, die unter Raumbedingungen aufbewahrt wurden.