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Dokumentenidentifikation DE69912153T2 26.08.2004
EP-Veröffentlichungsnummer 0001140929
Titel 1H-IMIDAZO[4,5-D]PYRIDAZIN-7-ONE, 3H-IMIDAZO[4,5-C]PYRIDIN-4-ONE UND KORRESPONDIERENDE THIONE ALS CORTICOTROPIN FREISETZENDE FACTOR-(CRF)-RECEPTORLIGANDEN
Anmelder Bristol-Myers Squibb Pharma Co., Princeton, N.J., US
Erfinder GILLIGAN, Joseph, Paul, Wilmington, US;
BAKTHAVATCHALAM, Rajagopal, Wilmington, US
Vertreter Vossius & Partner, 81675 München
DE-Aktenzeichen 69912153
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 30.12.1999
EP-Aktenzeichen 999667363
WO-Anmeldetag 30.12.1999
PCT-Aktenzeichen PCT/US99/31325
WO-Veröffentlichungsnummer 0000039127
WO-Veröffentlichungsdatum 06.07.2000
EP-Offenlegungsdatum 10.10.2001
EP date of grant 15.10.2003
Veröffentlichungstag im Patentblatt 26.08.2004
IPC-Hauptklasse A61P 25/00
IPC-Nebenklasse A61K 31/415   

Beschreibung[de]
Fachgebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft die Behandlung von phychiatrischen Erkrankungen und neurologischen Erkrankungen, einschließlich schwerer Depressionen, mit Angstzuständen verbundene Erkrankungen, akuter Belastungsreaktion, supranucleärer Lähmung und Essstörungen, sowie die Behandlung von immunologischen, Herz-Kreislauf- oder mit dem Herz verbundenen Erkrankungen und Colonhyperempfindlichkeit, verbunden mit psychopathologischen Störungen und Stress, durch Verabreichung bestimmter 1H-Imidazo[4,5-d]pyridazin-7-one, 3H-Imidazo[4,5-c]pyridin-4-one und entsprechender Thione.

Hintergrund der Erfindung

Der Corticotropin freisetzende Faktor (hier als CRF bezeichnet), ein Peptid mit 41 Aminosäuren, ist der primäre physiologische Regulator der von Proopiomelanocortin (POMC)-abgeleiteten Peptidsekretion aus der vorderen Hirnanhangdrüse [J. Rivier et al., Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 80: 4851 (1983); W. Vale et al., Science 213: 1394 (1981)]. Zusätzlich zu seiner endokrinen Rolle in der Hirnanhangdrüse zeigte eine immunhistologische Lokalisierung von CRF, dass das Hormon eine breite extrahypothalmische Verteilung im zentralen Nervensystem aufweist und ein breites Spektrum von autonomen, elektrophysiologischen und Verhaltenswirkungen bewirkt, die mit einer Neurotransmitter- oder Neuromodulatorrolle im Gehirn übereinstimmend sind [W. Vale et al., Rec. Prog. Horm. Res. 39: 245 (1983); G. F. Koob, Persp. Behav. Med. 2: 39 (1985); E. B. De Souza et al., J. Neurosci. 5: 3189 (1985)]. Es gibt auch Indizien dafür, dass CRF eine signifikante Rolle bei der Integration der Reaktion des Immunsystems auf physiologische, psychologische und immunologische Stressfaktoren spielt [J. E. Blalock, Physiological Reviews 69: 1 (1989); J. E. Morley, Live Sci. 41: 527 (1987)].

Klinische Daten liefern Hinweise, dass CRF eine Rolle in psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen, einschließlich Depressionen, mit Angstzuständen verbundenen Störungen und Essstörungen, spielt. Eine Rolle für CRF wurde auch in der Etiologie und Pathophysiologie von Alzheimer Krankheit, Parkinson Krankheit, Chorea Huntington, progressiver supranucleärer Lähmung und amyotrophischer Lateralsklerose postuliert, da sie die Dysfunktion der CRF-Neuronen im zentralen Nervensystem betreffen [für einen Review siehe E. B. De Souza, Hosp. Practice 23: 59 (1988)].

Bei affektiver Psychose oder schweren Depressionen ist die Konzentration von CRF in der Zerebralrückenmarksflüssigkeit (CSF) von Arzneistoff-freien Personen signifikant erhöht [C. B. Nemeroff et al., Science 226: 1342 (1984); C. M. Banki et al., Am. J. Psychiatry 144: 873 (1987); R. D. France et al., Biol. Psychiatry 28: 86 (1988); M. Arato et al., Biol. Psychiatry 25: 355 (1989)]. Außerdem ist die Dichte von CRF-Rezeptoren in der Stirnlappenrinde von Suizidopfern deutlich verringert, was übereinstimmend mit einer Hypersekretion von CRF ist [C. B. Nemeroff et al., Arch. Gen., Psychiatry 45: 577 (1988)]. Zusätzlich besteht eine abgeschwächte Adrenocorticotropin (ACTH)-Reaktion auf CRF (i.v. verabreicht), die bei Patienten mit Depressionen beobachtet wird [P. W. Gold et al., Am. J. Psychiatry 141: 619 (1984); F. Holsboer et al., Psychoneuroendocrinology 9: 147 (1984); P. W. Gold et al., New Eng. J. Med. 314: 1129 (1986)]. Vorklinische Untersuchungen bei Ratten und nicht-menschlichen Primaten liefern eine zusätzliche Unterstützung für die Hypothese, dass eine Hypersekretion von CRF bei Symptomen einbezogen sein kann, die bei Depressionen beim Menschen zu beobachten sind [R. M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46: 1047 (1989)]. Es gibt vorläufige Hinweise, dass tricyclische Antidepressiva die CRF-Spiegel ändern können und so die Anzahl der CRF-Rezeptoren im Gehirn modulieren können [Grigoriadis et al., Neuropsychopharmacology 2: 53 (1989)].

Es wurde auch eine Rolle für CRF in der Etiologie von mit Angstzuständen verbundenen Erkrankungen postuliert. CRF bewirkt anxiogene Wirkungen bei Tieren und Wechselwirkungen zwischen den Benzodiazepin/nicht-Benzodiazepin Anxiolytika und CRF wurden in einer Reihe von Verhaltensmodellen für Angst gezeigt [D. R. Britton et al., Life Sci., 31: 363 (1982); C. W. Berridge und A. J. Dunn, Regul. Peptides 16: 83 (1986)]. Vorläufige Untersuchungen unter Verwendung des mutmaßlichen CRF-Rezeptorantagonisten &agr;-helicaler Schaf-CRF (9–41) in einer Reihe von Verhaltensparadigmen zeigen, dass der Antagonist "Anxiolytika-ähnliche" Wirkungen bewirkt, die qualitativ ähnlich zu den Benzodiazepinen sind [C. W. Berridge und A. J. Dunn, Horm. Behav. 21: 393 (1987), Brain Research Reviews 15: 71 (1990)]. Neurochemische, endokrine und Rezeptorbindungs-Studien zeigten alle Wechselwirkungen zwischen CRF und Benzodiazepin-Anxiolytika, die einen weiteren Beweis für die Beteiligung von CRF in diese Störungen liefern. Chlordiazepoxid vermindert die "anxiogenen" Wirkungen von CRF in sowohl dem Konflikttest [K. T. Britton et al., Psychopharmacology 86: 170 (1985); K. T. Britton et al., Psychopharmacology 94: 306 (1988)] als auch im akustischen Schrecktest [N. R. Swerdlow et al., Psychopharmacology 88: 147 (1986)] bei Ratten. Der Benzodiazepin-Rezeptorantagonist (Ro15-1788), der ohne Verhaltensaktivität allein im nicht reizgebundenen Konflikttest war, kehrte die Wirkungen von CRF auf dosisabhängige Weise um, während der Benzodiazepin-inverse Agonist (FG7142) die Wirkungen von CRF erhöhte [K. T. Britton et al., Psychopharmacology 94: 306 (1988)].

Die Mechanismen und Stellen der Wirkung durch die Standardanxiolytika und Antidepressiva ihre therapeutischen Wirkungen zeigen, müssen weiter aufgeklärt werden. Es wurde jedoch als Hypothese aufgestellt, dass sie in der Unterdrückung der CRF-Hypersekretion beteiligt sind, die bei diesen Erkrankungen beobachtet wird. Von besonderem Interesse ist, dass vorläufige Untersuchungen, die die Wirkungen eines CRF-Rezeptorantagonisten (&agr;-helicaler CRF9–41) in einer Reihe von Verhaltensparadigmen untersuchen, zeigten, dass der CRF-Antagonist "Anxiolytika-ähnliche" Wirkungen bewirkt, die qualitativ ähnlich zu den Benzodiazepinen sind [für Review siehe G. F. Koob und K. T. Britton, in: Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, E. B. De Souza und C. B. Nemeroff Hrsg., CRC Press, S. 221 (1990)].

Mehrere Veröffentlichungen beschreiben antagonistische Verbindungen des Corticotropin freisetzenden Faktors und ihre Verwendung zum Behandeln von psychiatrischen Störungen und neurologischen Erkrankungen. Beispiele solcher Veröffentlichungen schließen DuPont Merck PCT Anmeldung US94/11050, Pfizer WO 95/33750, Pfizer WO 95/34563, Pfizer WO 95/33727 und Pfizer EP0778277A1 ein.

Zusammenfassung der Erfindung

Gemäß einem Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung neue Verbindungen und Arzneimittel daraus bereit, die bei Behandlung von affektiver Psychose, Angstzuständen, Depressionen, Reizkolonsyndrom, akuter Belastungsreaktion, supranucleärer Lähmung, Immunsuppression, Alzheimer Krankheit, Magen-Darm-Erkrankungen, Magersucht oder anderer Essstörungen, Drogen- oder Alkoholentzugserscheinungen, Drogenabhängigkeit, entzündlicher Erkrankungen, Fruchtbarkeitsproblemen, Störungen, deren Behandlung durch CRF-Antagonisierung erfolgen oder erleichtert werden kann, einschließlich aber nicht beschränkt auf Störungen, die durch CRF bewirkt oder gefördert werden, eine Störung, ausgewählt aus entzündlichen Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, Schmerzen, Asthma, Psoriasis und Allergien; generalisierte Angstzustände; Panik, Phobien, obsessiver Zwangsstörungen; akuter Belastungsreaktion; durch Stress bewirkte Schlafstörungen; Schmerzwahrnehmung, wie Fibromyalgie; affektive Psychosen, wie Depressionen, einschließlich schwere Depressionen, einmalig auftretende Depressionen, wiederkehrenden Depressionen, durch Mißbrauch in der Kindheit bewirkte Depressionen und Wochenbettdepression; Dysthämie; Mischpsychosen; manisch-depressive Erkrankung; Müdigkeitssyndrom; durch Stress bewirkte Kopfschmerzen; Krebs, Infektionen mit menschlichem Immundefizienz-Virus (HIV); neurodegenerative Erkrankungen, wie Alzheimer Krankheit, Parkinson Krankheit und Chorea Huntington; Magen-Darm-Erkrankungen, wie Geschwüre, Reizkolonsyndrom, Morbus Crohn, spastischer Darm, Diarrhöe und postoperative Ilium- und Darmhyperempfindlichkeit, verbunden mit psychopathologischen Störungen oder Stress; Essstörungen, wie Magersucht und Bulimia nervosa; hämorrhagische Belastung; durch Stress bewirkte psychotische Episoden; Euthyroid-Sick-Syndrome; Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion; Fettsucht; Unfruchtbarkeit; Kopfverletzungen; Rückenmarksverletzungen; ischämische neuronale Schädigung (z. B. Zerebralischämie, wie Zerebralischämie des Hippocampus); excitotoxische neuronale Schädigung; Epilepsie; Herz-Kreislauf- und mit dem Herz verbundenen Erkrankungen, einschließlich Bluthochdruck, Tachycardie und dekompensierte Herzinsuffizienz; Gehirnschlag; Immundysfunktionen, einschließlich durch Stress bewirkte Immundysfunktionen (z. B. durch Stress bewirktes Fieber, Streßanfälligkeit bei Schweinen, Shipping fever bei Rindern, anfallsartige Fibrillation beim Pferd und Dysfunktionen, bewirkt durch Eingesperrtsein bei Hühnern, Scherstress bei Schafen oder menschlich-tierische Wechselwirkung, verbunden mit Stress bei Hunden); Muskelspasmen; Harninkontinenz; senile Demenz des Alzheimer-Typs; Demenz nach mehreren Infarkten; amyotropischer Lateralsklerose; chemische Abhängigkeiten und Sucht (z. B. Abhängigkeiten von Alkohol, Kokain, Heroin, Benzodiazepinen oder anderen Arzneistoffen); Drogen- oder Alkoholentzugserscheinungen; Osteoporose; psychosozialer Zwergwuchs und Hypoglykämie bei einem Säuger.

Die vorliegende Erfindung stellt neue Verbindungen bereit, die an die Rezeptoren für den Corticotropin freisetzenden Faktor binden, wobei sie die anxiogenen Wirkungen der CRF-Sekretion ändern. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen, mit Angstzuständen verbundenen Störungen, akuten Belastungsreaktionen, supranucleärer Lähmung und Essstörungen, sowie der Behandlung von immunologischen, Herz-Kreislauf- oder mit dem Herz verbundenen Erkrankungen und Darmüberempfindlichkeit, verbunden mit psychopahtologischen Störungen und Stress bei einem Säuger geeignet.

Gemäß einem anderen Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der Formel (1) (nachstehend beschrieben) bereit, die als Antagonisten des Corticotropin freisetzenden Faktors geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen Wirksamkeit als Antagonisten des Corticotropin freisetzenden Faktors und scheinen die CRF-Hypersekretion zu unterdrücken. Die vorliegende Erfindung schließt auch Arzneimittel, die solche Verbindungen der Formel (1) enthalten, zur Verwendung bei der Unterdrückung der CRF-Hypersekretion und/oder zur Behandlung von anxiogenen Störungen ein.

Gemäß noch einem anderen Gesichtspunkt der Erfindung sind die durch diese Erfindung bereitgestellten Verbindungen (und insbesondere die markierten Verbindungen der Erfindung) auch als Standards und Reagenzien zur Bestimmung der Fähigkeit eines potentiellen Arzneimittels, den CRF-Rezeptor zu binden, geeignet.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • [1] Die vorliegende Erfindung umfasst neue Verbindungen der Formel (1) (nachstehend beschrieben), die als Antagonisten des Corticotropin freisetzenden Faktors geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen Wirksamkeit als Antagonisten des Corticotropin freisetzenden Faktors und scheinen die CRF-Hypersekretion zu unterdrücken. Diese Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (1):
    und Isomere davon, stereoisomere Formen davon oder Gemische von stereoisomeren Formen davon und pharmazeutisch verträgliche Salzformen davon, wobei

    X O oder S ist;

    A N oder CR9 ist;

    Aryl aus Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Furanyl, Thienyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 2,3-Dihydrobenzothienyl, Indanyl, 1,2-Benzopyranyl, 3,4-Dihydro-1,2-benzopyranyl, Tetralinyl ausgewählt ist, wobei Ar jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 R4 Resten substituiert ist und Ar jeweils über ein ungesättigtes Kohlenstoffatom gebunden ist;

    R1 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus H, C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, C2-C4 Alkinyl, Halogen, CN, C1-C4 Halogenalkyl, C1-C12 Hydroxyalkyl, C2-C12 Alkoxyalkyl, C2-C10 Cyanoalkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C4-C10 Cycloalkylalkyl, NR9R10, C1-C4 Alkyl-NR9R10, NR9COR10, OR11, SH oder S(O)nR12 ausgewählt ist;

    R2 ausgewählt ist aus:

    -H, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl,

    oder

    C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C8 Cycloalkenyl, C4-C12 Cycloalkylalkyl oder C6-C10 Cycloalkenylalkyl, jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-6 Alkyloxy-C1-6 alkyl, C2-6 Alkenyl, C3-6 Alkenyl, Halogen, C1-C4 Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ausgewählten Substituenten substituiert;

    R3 ausgewählt ist aus:

    -H, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl,

    oder

    C1-C4 Alkyl, C3-C6 Alkenyl, C3-C6 Alkinyl, C3-C6 Cycloalkyl, C4-C10 Cycloalkylalkyl, jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, C1-C4 Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ausgewählten Substituenten substituiert;

    R4 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C3-C6 Cycloalkyl, C4-C12 Cycloalkylalkyl, NO2, Halogen, CN, C1-C4 Halogenalkyl, NR6R7, NR6COR7, NR6CO2R7, COR7, OR7, CONR6R7, CO(NOR9)R7, CO(NOR9)R7, CO2R7 oder S(O)nR7 ausgewählt ist, wobei C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C3-C6 Cycloalkyl und C4-C12 Cycloalkylalkyl jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus C1-C4 Alkyl, NO2, Halogen, CN, NR6R7, NR6COR7, NR6CO2R7, COR7, OR7, CONR6R7, CO2R7, CO(NOR9)R7 oder S(O)nR7 ausgewählten Substituenten substituiert sind;

    R6 und R7 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen ausgewählt sind aus:

    -H,

    C1-C10 Alkyl, C3-C10 Alkenyl, C3-C10 Alkinyl, C1-C10 Halogenalkyl mit 1–10 Halogenatomen, C2-C8 Alkoxyalkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C4-C12 Cycloalkylalkyl, C5-C10 Cycloalkenyl oder C6-C14 Cycloalkenylalkyl, jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, C1-C4 Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ausgewählten Substituenten substituiert,

    Aryl, Aryl(C1-C4 alkyl), Heteroaryl, Heteroaryl(C1-C4 alkyl), Heterocyclyl oder Heterocyclyl(C1-C4 alkyl);

    alternativ NR6R7 Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, Morpholin oder Thiomorpholin ist, jeweils gegebenenfalls mit 1–3 C1-C4-Alkylresten substituiert;

    R8 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus H oder gegebenenfalls mit Halogen, C1-C4 Alkoxy oder C1-C4 Halogenalkoxy (1 bis 4 Halogenatome) substituiertem C1-C4 Alkyl ausgewählt ist;

    R9 und R10 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus H, C1-C4 Alkyl oder C3-C6 Cycloalkyl ausgewählt sind;

    R11 aus H, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Halogenalkyl oder C3-C6 Cycloalkyl ausgewählt ist;

    R12 C1-C4 Alkyl oder C1-C4 Halogenalkyl ist;

    R13 aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Halogenalkyl, C2-C8 Alkoxyalkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C4-C12 Cycloalkylalkyl, Aryl, Aryl(C1-C4 alkyl), Heteroaryl oder Heteroaryl(C1-C4 alkyl) ausgewählt ist;

    R15 und R16 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus H, C1-C6 Alkyl, C3-C10 Cycloalkyl, C4-C16 Cycloalkylalkyl ausgewählt sind, mit der Ausnahme, dass im Falle von S(O)nR15 R15 nicht H sein kann;

    Aryl Phenyl oder Naphthyl ist, jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, C1-C4 Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15 und CONR16R15 ausgewählten Substituenten substituiert;

    Heteroaryl Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Furanyl, Pyranyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, 2,3-Dihydrobenzothienyl oder 2,3-Dihydrobenzofuranyl ist, jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, C1-C4 Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR15, -COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15 und CONR16R15 ausgewählten Substituenten substituiert;

    Heterocyclyl gesättigtes oder teilweise gesättigtes Heteroaryl ist, gegebenenfalls mit 1 bis 5 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, C1-C4 Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR15R16 und CONR16R15 ausgewählten Substituenten substituiert;

    n unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen 0, 1 oder 2 ist.
  • [2] Bevorzugte Verbindungen der vorstehenden Erfindung schließen auch Verbindungen der Formel (1) und Isomere davon, stereoisomere Formen davon oder Gemische von stereoisomeren Formen davon und pharmazeutisch verträgliche Salzformen davon ein, wobei Ar Phenyl oder Pyridyl ist, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 4 R4 Substituenten.
  • [3] Stärker bevorzugte Verbindungen der vorstehenden Erfindung schließen auch Verbindungen und Isomere davon der Formel 1, wobei A gleich einem Stickstoffatom ist (Formel 1a); stereoisomere Formen davon oder Gemische von stereoisomeren Formen davon und pharmazeutisch verträgliche Salzformen davon ein.
  • [4] Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen, Zusammensetzungen und stereoisomere Formen, pharmazeutische Salze davon, wobei in einer Verbindung der Formel 1 A gleich CR9 ist (Formel 1b):
  • [5] Stärker bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen jene Verbindungen der Formel 1 ein, in der X gleich einem Sauerstoffatom ist.
  • [6] Stärker bevorzugte Verbindungen der vorstehenden Erfindung schließen auch Verbindungen und Isomere davon, stereoisomere Formen davon oder Gemische von stereoisomeren Formen davon und pharmazeutisch verträgliche Salzformen davon ein, wobei Ar Phenyl oder Pyridyl ist und jeder Rest Ar gegebenenfalls mit 1 bis 3 R4 Substituenten substituiert ist.
  • [7] Stärker bevorzugte Verbindungen der vorstehenden Erfindung schließen auch Verbindungen und Isomere davon, stereoisomere Formen davon oder Gemische von stereoisomeren Formen davon und pharmazeutisch verträgliche Salzformen davon ein, in denen R2 ist:

    -C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C8 Cycloalkenyl, C4-C12 Cycloalkylalkyl oder C6-C10 Cycloalkenylalkyl, jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, C1-C4 Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ausgewählten Substituenten substituiert.
  • [8] Stärker bevorzugte Verbindungen schließen auch jene Verbindungen der Formel 1 ein, wobei R1, R2 und R3 unabhängig in jeder Stellung aus zC1-6 Alkyl ausgewählt sind.
  • [9] Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von affektiver Psychose, Angstzuständen, Depressionen, Kopfschmerzen, Reizkolonsyndrom, akuter Belastungsreaktion, supranucleärer Lähmung, Immunsuppression, Alzheimer Krankheit, Magen-Darm-Erkrankungen, Magersucht oder anderer Essstörungen, Drogenabhängigkeit, Drogen- oder Alkoholentzugserscheinungen, entzündlicher Erkrankungen, Herz-Kreislauf- oder mit dem Herz verbundenen Erkrankugen, Fruchtbarkeitsproblemen, HIV-Infektionen, hämorrhagischer Belastung, Fettsucht, Unfruchtbarkeit, Kopf- und Rückenmarksverletzungen; Epilepsie, Gehirnschlag, Geschwüren, amytrophischer Lateralsklerose, Hypoglycämie oder einer Störung, deren Behandlung durch CRF-Antagonisierung erfolgen oder erleichtert werden kann, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Störungen, die durch CRF bewirkt oder erleichtert werden, einer Verbindung der Formel (1) mit den vorstehend angegebenen Variablen.

Die vorliegende Erfindung stellt auch Arzneimittel bereit, die die Verbindungen der Formel (1) mit den vorstehend angegebenen Variablen und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.

Viele erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ein oder mehrere asymmetrische Zentren oder Ebenen auf. Wenn nicht anders angegeben sind alle chiralen (enantiomeren und diastereomeren) und racemischen Formen in die vorliegende Erfindung eingeschlossen. Viele geometrische Isomere von Olefinen, C=N Doppelbindungen und dgl. können ebenfalls in den Verbindungen vorhanden sein, und alle solchen stabilen Isomere werden in der vorliegenden Erfindung betrachtet. Die Verbindungen können in optisch aktiven oder racemischen Formen isoliert werden. Auf dem Fachgebiet ist allgemein bekannt, wie optisch aktive Formen hergestellt werden, z. B. durch Trennung der racemischen Formen oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangssubstanzen. Alle chiralen (enantiomeren und diastereomeren) und racemischen Formen und alle geometrisch isomeren Formen einer Struktur sind gewünscht, wenn nicht die spezifische Stereochemie oder Isomerform im Einzelnen angegeben ist.

Der Begriff "Alkylrest" schließt sowohl verzweigte als auch lineare Alkylreste mit der angegebenen Zahl von Kohlenstoffatomen ein. Allgemein verwendete Abkürzungen weisen die folgenden Bedeutungen auf: Me ist Methyl, Et ist Ethyl, Pr ist Propyl, Bu ist Butyl. Das Präfix "n" bedeutet einen linearen Alkylrest. Das Präfix "c" bedeutet einen Cycloalkylrest. Das Präfix "(S)" bedeutet das S-Enantiomer und das Präfix "(R)" bedeutet das R-Enantiomer. "Alkenylrest" schließt Kohlenwasserstoffketten mit entweder linearer oder verzweigter Konfiguration und einer oder mehreren ungesättigten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen, die an jedem stabilen Punkt entlang der Kette auftreten können, wie Ethenyl-, Propenylgruppen und dgl., ein. "Alkinylrest" schließt Kohlenwasserstoffketten mit entweder linearer oder verzweigter Konfiguration und einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen ein, die an jedem stabilen Punkt entlang der Kette auftreten können, wie Ethinyl-, Propinylgruppen und dgl. "Halogenalkylrest" soll sowohl verzweigte als auch lineare Alkylreste mit der angegeben Zahl an Kohlenstoffatomen einschließen, die mit 1 oder mehr Halogenatomen substitiuiert sind; "Alkoxyrest" stellt einen Alkylrest mit der angegebenen Zahl an Kohlenstoffatomen dar, der durch eine Sauerstoffbrücke gebunden ist; "Cycloalkylrest" soll gesättigte Ringreste, einschließlich mono-, bi- oder polycyclische Ringsysteme, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexylgruppen usw., einschließen, "Halo" oder "Halogen" schließt Fluor, Chlor, Brom und Jod ein.

Der Begriff "substituiert", wie hier verwendet, bedeutet, dass ein oder mehrere Wasserstoffatome am bezeichneten Atom durch eine Auswahl aus der angegebenen Gruppe ersetzt ist, mit der Maßgabe dass die normale Wertigkeit des bezeichneten Atoms nicht überschritten wird, und dass die Substitution eine stabile Verbindung ergibt. Wenn der Substituent eine Ketogruppe (d. h. =O) ist, dann sind 2 Wasserstoffatome am Atom ersetzt.

Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur möglich, wenn solche Kombinationen stabile Verbindungen ergeben. Mit "stabiler Verbindung" oder "stabiler Struktur" ist eine Verbindung gemeint, die ausreichend robust ist, um eine Isolierung in einem geeigneten Grad der Reinheit aus einem Reaktionsgemisch und Formulierung zu einem wirksamen therapeutischen Mittel zu überstehen.

Der Begriff "geeignete Aminosäureschutzgruppe" bedeutet jede auf dem Fachgebiet der organischen Synthese zum Schützen der Amin- oder Carbonsäuregruppen bekannte Gruppe. Solche Aminschutzgruppen schließen die in Greene und Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, New York (1991) und "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Band 3, Academic Press, New York (1981) aufgeführten ein. Jede auf dem Fachgebiet bekannte Aminschutzgruppe kann verwendet werden. Beispiele der Aminschutzgruppen schließen die folgenden ein, sind aber nicht beschränkt auf: 1) Acyltypen, wie Formyl-, Trifluoracetyl-, Phthalyl- und p-Toluolsulfonylgruppen; 2) aromatische Carbamattypen, wie Benzyloxycarbonyl- (Cbz) und substituierte Benzyloxycarbonyl-, 1-(p-Biphenyl)-1-methylethoxycarbonyl- und 9-Fluorethylmethyloxycarbonylgruppen (Fmoc); 3) aliphatische Carbamattypen, wie tert-Butyloxycarbonyl- (Boc), Ethoxycarbonyl-, Diisopropylmethoxycarbonyl- und Allyloxycarbonylgruppen; 4) cyclische Alkylcarbamattypen, wie Cyclopentyloxycarbonyl- und Adamantyloxycarbonylgruppen; 5) Alkyltypen, wie Triphenylmethyl- und Benzylgruppen; 6) Trialkylsilan, wie eine Trimethylsilangruppe; und 7) Thiol enthaltende Typen, wie Phenylthiocarbonyl- und Dithiasuccinoylgruppen.

Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Salze" schließt Säure- oder Basensalze der Verbindungen der Formeln (1) und (2) ein. Beispiele der pharmazeutisch verträglichen Salze schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Mineral- oder organische Säuresalze von basischen Resten, wie Aminen; Alkali- oder organische Salze von sauren Resten, wie Carbonsäuren; und dgl.

Pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzung der freien Säure- oder Basenformen dieser Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge der geeigneten Base oder Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch der zwei hergestellt werden; im Allgemeinen sind nicht wässrige Medien, wie Ether, Essigsäureethylester, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril, bevorzugt. Eine Liste der geeigneten Salze ist in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Ausg., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, S. 1418, zu finden.

Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" einer erfindungsgemäßen Verbindung bedeutet eine Menge, die zum Antagonisieren eines abnormen Spiegels von CRF oder zum Behandeln der Symptome der affektiven Erkrankung, des Angstzustands oder der Depressionen bei einem Wirt geeignet ist.

Synthesen

Einige Verbindungen der Formel (1), in der X = O und A = N, können aus Zwischenprodukten der Formel (3) unter Verwendung der in Schema 1 dargestellten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (3) können mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittel bei Reaktionstemperaturen im Bereich von –80°C bis 250°C behandelt werden, wobei Produkte der Formel (4) (in der X ein Halogenatom ist) erhalten werden. Halogenierungsmittel schließen Br2, Cl2, I2, N-Bromsuccinimid, N-Jodsuccinimid oder N-Chlorsuccinimid ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Basen können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydrogencarbonate, Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Diisopropyl-N-ethylamin) oder aromatische Amine (vorzugsweise Pyridin). Inerte Lösungsmittel können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Halogenatomen (vorzugsweise Dichlormethan). Bevorzugte Reaktionstemperaturen betragen –20°C bis 150°C. Die erhaltenen Zwischenprodukte (4) können dann mit Alkoholen R2OH, wobei R2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Phosphinen Ra 3P (wobei Ra ein Niederalkyl-, Phenyl- oder substituierter Phenyl- oder Furylrest ist) und einem Azodicarboxylatester RbO2CN=NCO2Rb (wobei Rb ein Niederalkylrest ist) in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von –80°C bis 150°C umgesetzt werden. Inerte Lösungsmittel können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf Polyether (vorzugsweise 1,2-Dimethoxyethan), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol). Die Wahl des Phosphins, Lösungsmittels oder Azodicarboxylatesters ist dem Fachmann bekannt, wie von O. Mitsunobu (Synthesis, 1 [1981]) beschrieben. Die Zwischenprodukte (5) werden mit einer Base oder einem Alkalimetall in einem inerten Lösungsmittel behandelt und dann mit Formylierungsmitteln YCHO umgesetzt. Y ist ein Halogenatom, Alkoxy-, Dialkylamino-, Alkylthio-, Alkanoyloxy-, Alkansulfonyloxyrest oder eine Cyanogruppe. Basen können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf Alkyllithiumverbindungen, Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Erdalkalimetallhalogenide (z. B. Methylmagnesiumbromid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid) und Alkalimetallbis(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise Natriumbis(trimethylsilyl)amid). Inerte Lösungsmittel schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol). Die bevorzugten Reaktionstemperaturen betragen –80°C bis 100°C.

Schema 1

Die erhaltenen Aldehyde (6) können in die Acetale (7) durch Behandlung mit einem Acetalbildungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure in einem inerten Lösungsmittel umgewandelt werden. Die gepunktete Linie zwischen den Resten R bedeutet, dass sie verbunden sein können oder nicht verbunden sein können. Acetalbildungsmittel können Alkohole ROH, in denen R ein Niederalkylrest ist, Diole HOR-ROH wobei R-R ein Niederalkylenrest ist, oder Orthoester HC(OR)3 sein, wobei R ein Niederalkylrest ist.

Inerte Lösungsmittel können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf Wasser, Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Methanol oder Ethanol), Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome), vorzugsweise Acetonitril), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol). Die Säuren können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf Alkansäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Essigsäure), Halogenalkansäuren (2–10 Kohlenstoffatome, 1–10 Halogenatome, wie Trifluoreessigsäure), Arylsulfonsäuren (vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure), Alkansulfonsäuren mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methansulfonsäure), Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Stöchiometrische oder katalytische Mengen solcher Säuren können verwendet werden. Bevorzugte Temperaturen betragen von Umgebungstemperatur bis 150°C.

Acetale (7) können dann mit einer Base in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt werden, gefolgt von Behandlung mit einer Verbindung ArCOY (wobei Y ein Halogenatom, Alkoxy-, Dialkylamino-, Alkylthio-, Alkanoyloxy-, Alkansulfonyloxyrest oder eine Cyanogruppe ist), wobei Zwischenprodukte (8) erhalten werden. Basen können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf Alkyllithiumverbindungen, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid) oder Alkalimetallbis(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise Natriumbis(trimethylsilyl)amid. Inerte Lösungsmittel können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol). Die Zwischenprodukte (8) können dann in Verbindungen der Formel (9) durch Behandlung mit einem Acetalspaltungs-Reagens in einem inerten Lösungsmittel umgewandelt werden. Acetalspaltungs-Reagenzien können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Alkansäuren, Alkylsulfonsäuren, substituierte Phenylsulfonsäuren, Camphersulfonsäure oder Halogenalkylsulfonsäuren. Inerte Lösungsmittel können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf Wasser, Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Methanol oder Ethanol), Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol).

Die Ketoaldehyde (9) können in Ester (10) durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel in einem inerten Lösungsmittel zum Erhalt einer Carbonsäure, gefolgt von Behandlung mit einem esterbildenden Reagens, umgewandelt werden. Die Oxidationsmittel schließen Übergangsmetalloxide, wie CrO3 oder KmnO4 (mit oder ohne ein Puffermittel, wie NaH2PO4), Pyridiniumdichromat oder Pyridin-SO3-Komplex ein. Inerte Lösungsmittel schließen Wasser, Alkanone (z. B. Aceton), wässrige Lösungen von HCl oder H2SO4 oder N,N-Dialkylformamide ein. Esterbildende Reagenzien schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Alkohole RcOH, wobei Rc ein Niederalkylrest ist, oder Orthoester HC(ORc)3 oder Kombinationen eines Halogenierungsmittels und eines Alkohols RcOH, die hintereinander oder in der gleichen Umsetzung verwendet werden. Halogenierungsmittel schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf POCl3, (COCl)2, SOCl2, N-Halogensuccinimide, PCl3, PCl5 oder PBr3. Inerte Lösungsmittel für die Halogenierung schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol), aromatische Amine (z. B. Pyridin) oder Halogenalkane mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Halogenatomen (vorzugsweise Dichlormethan). Bevorzugte Reaktionstemperaturen betragen 0°C bis 150°C.

In einer anderen Ausführungsform können Aldehyde (9) mit einer Verbindung MCN, wobei M H, ein Alkalimetall oder eine Tetralkylammoniumeinheit ist, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt, mit einem Oxidationsmittel behandelt und mit Alkoholen RcOH umgesetzt werden, wobei Rc ein Niederalkylrest ist. Die Oxidationsmittel schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Übergangsmetalloxide, wie CrO3 oder MnO2, Pyridin-Chrom-Komplexe, wie CrO3·C5H5N, Pyridiniumdichromat oder Pyridiniumchlorchromat oder ein Oxalylchlorid-Dimethylsulfoxid-Triethylamin-Reagens-System, im Allgemeinen Swern-Oxidations-System genannt (D. Swern et al., J. Organic. Chem., 43, 2480–2482 (1978)). Inerte Lösungsmittel der Oxidation schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Halogenkohlenwasserstoffe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Niederalkylalkohole, vorzugsweise Ethanol oder Methanol, oder Niederalkansäuren, Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan) oder Kombinationen davon.

Die Ester (10) können dann in Verbindungen der Formel (1), in der X = O und A = N, mit einem der zwei Verfahren umgewandelt werden. Ester (10) können mit Hydrazin oder seinem Hydrat in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt, dann mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel behandelt werden, wobei Verbindungen der Formel (1) bereitgestellt werden, in der X O ist und A = N. Phasentransferkatalysatoren (z. B. Tetraalkylammoniumhalogenide oder -hydroxide) können gegebenenfalls für die Alkylierungen verwendet werden. In einer anderen Ausführungsform können Ester (10) mit Verbindungen der Formel R3NHNH2 (wobei R3 die vorstehend angegebene Bedeutung hat) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt werden. Alkylierungsmittel sind Verbindungen der Formel R3Z, wobei Z ein Halogenatom, Alkansulfonyloxy- (z. B. Mesylat), substituierte Phenylsulfonyloxy- (z. B. Tosylat) oder Halogenalkansulfonyloxyreste (z. B. Triflat) sind. Basen können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydrogencarbonate, Alkyllithiumverbindungen, Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1 bis 6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid), Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallbis(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise Natriumbis(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin) oder aromatische Amine (vorzugsweise Pyridin). Inerte Lösungsmittel können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf Wasser, Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrroldin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol), Halogenalkane mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Halogenatomen (vorzugsweise Dichlormethan) oder Kombinationen davon. Bevorzugte Reaktionstemperaturen betragen –80°C bis 100°C.

Die Verbindungen der Formel (1), in der A = N und X = O, können in Verbindungen der Formel (1), in der A = N und X = S, gemäß den in Schema 2 dargestellten Verfahren umgewandelt werden. Die Verbindungen der Formel (1), in der A = N, X = O und R3 = H, können in Verbindungen der Formel (1), in der A = N, X = S und R3 = H, durch Behandlung mit einem Thiocarbonyl-bildenden Reagens in einem inerten Lösungsmittel umgewandelt werden. Thiocarbonyl-bildende Reagenzien schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf P2S5 oder Lawesson-Reagens. Inerte Lösungsmittel können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Halogenatomen (vorzugsweise Dichlormethan). Bevorzugte Reaktionstemperaturen betragen 0°C bis 160°C. Diese Zwischenprodukte können dann in Verbindungen der Formel (1), in der A = N, X = S und R3 nicht gleich H ist, durch Behandlung mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel umgewandelt werden. Alkylierungsmittel sind Verbindungen der Formel R3Z, in der Z ein Halogenatom, Alkansulfonyloxy- (z. B. Mesylat), substituierter Phenylsulfonyloxy- (z. B. Tosylat) oder Halogenalkansulfonyloxyrest (z. B. Triflat) sind. Basen können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydrogencarbonate, Alkyllithiumverbindungen, Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1 bis 6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid), Alkalimetallbis(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise Natriumbis(trimethylsilyl)amid), Trialkylamine (vorzugsweise N,N-Diisopropyl-N-ethylamin oder Triethylamin) oder aromatische Amine (vorzugsweise Pyridin). Inerte Lösungsmittel können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril), Dialkylether (vorzugsweise Diethylether), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid), aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol) oder Halogenalkane mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 10 Halogenatomen (vorzugsweise Dichlormethan). Bevorzugte Reaktionstemperaturen betragen –80°C bis 150°C. In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen der Formel (1), in der A = N, X = O und R3 nicht gleich H ist, in Verbindungen der Formel (1), in der A = N, X = S und R3 nicht gleich H ist, durch Behandlung mit einem Thiocarbonyl-bildenden Reagens in einem inerten Lösungsmittel umgewandelt werden. Das Reagens und das inerte Lösungsmittel sind vorstehend definiert.

Schema 2

Die Verbindungen der Formel (1), in der A = CR9, können aus Estern (10) mit den in Schema 3 dargestellten Verfahren hergestellt werden. Die Ester (10) können mit Phosphoniumsalzen der Formel Rd 3PCHR9ORf+X, in der Rd ein Phenyl- oder substituierter Phenylrest ist, oder Phosphonaten (ReO)2P(O)CHR9ORf in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel behandelt werden, wobei Enolether (12) erhalten werden. Die Basen können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydrogencarbonate, Alkyllithiumverbindungen, Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1 bis 6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid), Alkalimetallbis(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise Natriumbis(trimethylsilyl)amid). Inerte Lösungsmittel schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Dialkylether (vorzugsweise Diethylether) oder cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan). Die Zwischenprodukte (12) können zum Erhalt von Zwischenprodukten (13) in Gegenwart einer Säure in einem inerten Lösungsmittel hydrolysiert werden. Die Säuren können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf Alkansäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Essigsäure), Halogenalkansäuren (2–10 Kohlenstoffatome, 1–10 Halogenatome, wie Trifluoressigsäure), Arylsulfonsäuren (vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure), Alkansulfonsäuren mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methansulfonsäure), Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Stöchiometrische oder katalytische Mengen solcher Säuren können verwendet werden. Bevorzugte Temperaturen betragen von Umgebungstemperatur bis 150°C. Die Aldehyde (13) können mit Aminen R3NH2 zum Erzeugen von Verbindungen der Formel (1), in der A = CR8, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure oder Base in einem inerten Lösungsmittel behandelt werden. Die Säuren können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf Alkansäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Essigsäure), Halogenalkansäuren (2 – 10 Kohlenstoffatome, 1 – 10 Halogenatome, wie Trifluoressigsäure), Arylsulfonsäuren (vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure), Alkansulfonsäuren mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methansulfonsäure), Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Stöchiometrische oder katalytische Mengen solcher Säuren können verwendet werden. Basen können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallhydrogencarbonate, Alkyllithiumverbindungen, Alkalimetallhydride (vorzugsweise Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxide (1 bis 6 Kohlenstoffatome) (vorzugsweise Natriummethoxid oder Natriumethoxid), Erdalkalimetallhydride, Alkalimetalldialkylamide (vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid), Alkalimetallbis(trialkylsilyl)amide (vorzugsweise Natriumbis(trimethylsilyl)amid). Inerte Lösungsmittel können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf Wasser, Alkylalkohole (1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Methanol oder Ethanol), Niederalkannitrile (1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise Acetonitril), cyclische Ether (vorzugsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan), N,N-Dialkylformamide (vorzugsweise Dimethylformamid), N,N-Dialkylacetamide (vorzugsweise Dimethylacetamid), cyclische Amide (vorzugsweise N-Methylpyrrolidin-2-on), Dialkylsulfoxide (vorzugsweise Dimethylsulfoxid) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (vorzugsweise Benzol oder Toluol). Bevorzugte Temperaturen betragen von Umgebungstemperatur bis 150°C.

Schema 3
Schema 4

Reagenzien: (a) PG-X/Base/Lösungsmittel, (b) Base, Lösungsmittel, Formylierungsmittel, (c) Acetalbildungs-Reagens, (d) Base, Lösungsmittel, ArCOY, (e) Acetal-Abspaltungs-Reagens, (f) 1. Oxidationsmittel, 2. Esterbildungsmittel oder MCN, +/– Säure, RcOH, (g) 1. NH2NH2, Lösungsmittel, 2. R3X, Base, Lösungsmittel oder R3NHNH2, Lösungsmittel, (h) Schutzgruppen-Abspaltungsmittel, (i) Mitsunobu-Reaktion oder R2X, Base, Lösungsmittel.

In einer anderen Ausführungsform können Imidazo[4,5-d]pyridazin-7-one aus dem Zwischenprodukt (4), wie in Schema 4 gezeigt, erhalten werden. Das Zwischenprodukt (4) kann in die Verbindung der Formel (14) unter Verwendung von Schutzgruppen umgewandelt werden, die aber nicht beschränkt sind auf Benzyl-, p-MeO-Benzyl- oder Benzyloxymethylgruppen. Die Verbindung 14 kann in die Verbindung 20 unter Verwendung der vorher für Schema 1 beschriebenen Bedingungen umgewandelt werden. Die Verbindung 10 kann dann in ihr NH-Derivat (21) mit in der Literatur bekannten Standardbedingungen entschützt werden. Die Verbindung 21 kann unter Mitsunobu-Bedingungen, die in Schema 1 beschrieben sind, oder durch Alkylierung unter Verwendung einer Base und Alkylhalogeniden in Gegenwart eines Lösungsmittels alkyliert werden.

Beispiele

Die analytischen Daten wurden für die nachstehend beschriebenen Verbindungen unter Verwendung der folgenden allgemeinen Verfahren aufgezeichnet. Protonen-NMR-Spektren wurden auf einem Varian FT-NMR (300 MHz) aufgezeichnet; chemische Verschiebungen wurden in ppm (&dgr;) von einem internen Tetramethylsilan-Standard in Deuterochloroform oder Deuterodimethylsulfoxid, wie nachstehend angegeben, aufgezeichnet. Die Massenspektren (MS) oder hochauflösenden Massenspektren (HRMS) wurden auf einem Finnegan MAT 8230-Spektrometer (unter Verwendung von Chemiionisierung (CI) mit NH3 als Trägergas oder Gaschromatographie (GC) wie nachstehend angegeben) oder einem Hewlett Packard Modell 5988A-Spektrometer aufgezeichnet. Die Schmelzpunkte wurden auf einer Buchi Schmelzpunkt-Apparatur Modell 510 aufgezeichnet und sind nicht korrigiert. Die Siedepunkte sind nicht korrigiert. Alle Bestimmungen des pH-Werts während der Aufarbeitung wurden mit Indikatorpapier vorgenommen.

Die Reagenzien wurden von Handelsquellen erworben und, falls erforderlich, vor Verwendung gemäß allgemeinen Verfahren gereinigt, die von D. Perrin und W. L. F. Armarego, Purification of Laboratory Chemicals, 3. Ausg., (New York: Pergamon Press, 1988) dargestellt sind. Eine Chromatographie (Dünnschicht (DC) oder präparativ) wurde über Kieselgel unter Verwendung der nachstehend angegebenen Lösungsmittelsysteme durchgeführt. Für gemischte Lösungsmittelsysteme sind Volumenverhältnisse angegeben. Andernfalls sind Teile und Prozentsätze auf das Gewicht bezogen.

Die folgenden Beispiele sind zur Beschreibung der Erfindung weiter im Einzelnen bereitgestellt. Diese Beispiele, die gegenwärtig als beste Weise zum Durchführen der Erfindung angesehen werden, sollen die Erfindung veranschaulichen und nicht einschränken.

Beispiel 1 4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-ethyl-1-(1-ethyl)propylimidazo[4,5-d]pyridazin-7-on Teil A: 4,5-Dibrom-2-ethyl-1H-imidazol Verfahren A:

Eine Lösung von 2-Ethylimidazol (57,6 g, 0,6 mol) in CHCl3 (700 ml) wurde auf 0–5°C abgekühlt und dann Brom (76,8 ml, 1,5 mol) während 60 min unter einer Stickstoffatmosphäre zugetropft. Das Gemisch wurde 60 min bei 5°C und dann 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. DC (1 : 10 MeOH/CH2Cl2) ergab ein Verschwinden der Ausgangssubstanz (Rf = 0,25) und zeigte einen neuen Fleck (Rf = 0,45). Das Gemisch wurde wieder auf 0°C abgekühlt und eine 2 N wässr. NaOH-Lösung (750 ml) zum Lösen des gelben Feststoffs, der sich vom Gemisch abschied, zugetropft. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und die organische Schicht mit 250 ml 2 N NaOH extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden unter Verwendung einer konzentrierten HCl-Lösung auf pH-Wert 8.0 angesäuert. Ein cremefarbener Feststoff schied sich ab, und er wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, wobei 55,0 g des gewünschten Produkts (Schmp. 149–150°C, 36% Ausbeute) erhalten wurden: 1H NMR (CDCl3): &dgr; 1.27–1.3 (t, 3H CH3), 2.7–2.8 (q, 2H, CH2).

Massenspektrum (CI-NH3) m/z: 255.0 (M + H).

Verfahren B:

Zu einer Lösung von Imidazol (2,32 g, 0,0242 mol) in DMF (30.0 ml) wurde KHCO3 (6,1 g, 0,061 mol) gegeben und dann Brom (3,12 ml, 0,061 mol) während 30 min bei Raumtemperatur zugetropft. Das Gemisch wurde dann 4 Stunden bei 70°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. DC (1 : 10 MeOH/CH2Cl2) ergab einen neuen Fleck (Rf = 0,45) zusammen mit dem Verschwinden der Ausgangssubstanz (Rf = 0,25). Die anorganischen Substanzen wurden filtriert, die anorganischen Feststoffe mit Essigsäureethylester gewaschen und das Filtrat im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Das Öl wurde mit Wasser (50,0 ml) behandelt und der erhaltene Feststoff filtriert und getrocknet, wobei 4,59 g eines Feststoffs erhalten wurden (Schmp. 149–150°C, 75% Ausbeute).

Teil B: 4,5-Dibrom-2-ethyl-1-(1-ethyl)propyl-1H-imidazol:

Ein Gemisch der Substanz von Teil A (8,3 g, 0,033 mol), Triphenylphosphin (9,4 g, 0,036 mol) und Molsieb (10 g) in THF (100 ml) wurde auf 0 bis –5°C abgekühlt und dann 3-Pentanol (3,4 g, 0,039 mol) unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei 0°C gerührt und dann Diisopropylazodicarboxylat (7,2 g, 0,033 mol) während 20 min zugetropft. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt, gefolgt von 2 Tagen bei Raumtemperatur, und DC (1 : 50 MeOH/CH2Cl2) ergab einen neuen Fleck bei Rf = 0,5. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, der gesammelte Feststoff mit Dichlormethan gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei eine gelbe Flüssigkeit erhalten wurde. Der Rohstoff wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform als Eluent gereinigt, wobei 4,9 g (46,5%) eines farblosen Öls erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3): &dgr; 0.79–0.84 (t, 6H, 2*CH3), 1.3–1.35 (t, 3H, CH3), 1.82–2.18 (m, 4H, 2*CH2), 2.65–2.72 (q, 2H, CH2), 3.95 (m, 1H, CH). Massenspektrum (CI-NH3): m/z 325.0 (M + H).

Teil C: 4-Brom-2-ethyl-1-(1-ethyl)propyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd:

Eine Lösung der Substanz aus Teil B (3,7 g, 0,0114 mol) in THF (40,0 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf –78°C abgekühlt und dann eine 1,6 M n-BuLi-Lösung in Hexan (7,4 ml, 00119 mol) während 30 min zugetropft. Das Gemisch wurde 1 Std. bei –78°C gerührt und dann DMF (2,7 ml, 0,0342 mol) während 15 min zugetropft. Das Gemisch wurde 60 min bei –78°C gerührt und mit gesättigtem NH4Cl (10 ml) bei –78°C abgeschreckt. DC (1 : 50 MeOH/CH2Cl2) ergab einen neuen Fleck bei Rf = 0,55 zusammen mit dem Verschwinden des Flecks der Ausgangssubstanz bei Rf = 0,5. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (3 × 25 ml) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde, das durch Flashchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluent gereinigt wurde, wobei 1,97 g (64% Ausbeute) farbloses Öl erhalten wurden.

1H NMR (CDCl3): &dgr; 0.73–0.83 (t, 6H, 2*CH3), 1.35–1.40 (t, 3H, CH3), 1.59–2.17 (m, 4H, 2*CH2), 2.72–2.80 (q, 2H, CH2), 3.95 (m, 1H, CH), 9.67 (s, 1H, CHO).

Massenspektrum (CI-NH3): m/z 275.1 (M + 2H).

Teil D: 4-Brom-2-ethyl-1-(1-ethyl)propyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd-Ethylenglycolacetal:

Ein Gemisch der Substanz aus Teil C (1,75 g, 0,0064 mol) in Benzol (150 ml) wurde mit Ethylenglycol (1,2 ml, 0,025 mol), Pyridin (0,0035 mol) und p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (0,0035 mol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß in einer mit einem Dean-Stark-Abscheider mit 20 ml Kapazität ausgestatteten Vorrichtung 24 Stunden erhitzt und eine DC (1 : 50 MeOH/CH2Cl2) ergab einen neuen Fleck bei Rf = 0,35 (sichtbar unter Jod). Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit EtOAc (50 ml) verdünnt, mit 10% Natriumhydrogencarbonat, Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Die Rohsubstanz wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 25% Essigsäureethylester/Chloroform-Gemisch gereinigt, wobei 1,96 g (97%) weißer Feststoff erhalten wurden (Schmp. 70–71°C).

1H NMR (CDCl3): &dgr; 0.78–0.89 (t, 6H, 2*CH3), 1.29–1.36 (t, 3H, CH3), 1.77–1.90 (m, 4H, 2*CH2), 2.70–2.73 (q, 2H, CH2), 3.98–4.3 (m, 5H, CH and 2*CH2), 5.86 (s, 1H, CH). Massenspektrum (CI-NH3): 317.1 (M+). Anal. ber. für C13H22Br1N2O2: C, 49.22; H, 6.67; N, 8.83.

Gefunden C, 49.43; H, 6.61; N, 8.78.

Teil E: 4-(2,4-Dichlorbenzoyl)-2-ethyl-1-(1-ethyl)propyl-1H-imidazol-5-carboxaldehyd:

Eine Lösung der Substanz aus Teil D (1,08 g, 00034 mol) in THF (20,0 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und dann 1,6 M n-BuLi in Hexan (2,4 ml, 0,004 mol) während 15 min unter Stickstoffatmosphäre zugetropft. Das Gemisch wurde 2,5 Std. bei –78°C gerührt und dann eine Lösung von 2,4-Dichlorbenzoylchlorid (0,84 g, 0,004 mol) in THF (5.0 ml) während 15 min zugegeben. Das Gemisch wurde 6 Std. bei –78°C, gefolgt von über Nacht bei Raumtemperatur, gerührt und eine DC (30 : 70 EtOAc/Hexan) zeigte einen neuen Fleck bei Rf = 0,43. Das Gemisch wurde mit gesättigtem NH4Cl (10,0 ml) abgeschreckt, mit Essigsäureethylester (3 × 30 ml) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 15% EtOAc/Hexan gereinigt wurde, wobei 0,61 g (44% Ausbeute) des gewünschten Produkts in Form eines gelben Öls erhalten wurden. Massenspektrum (CI-NH3): 411,2 (M+). Das Acetal wurde in Aceton (15,0 ml) gelöst und mit einer 3.0 M wässrigen HCl-Lösung (30,0 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Std. bei dieser Temperatur gerührt, und eine DC (30 : 70 EtOAc/Hexan) zeigte einen neuen Fleck bei Rf = 0,55. Es wurde dann mit gesättigtem NaCl (50,0 ml) abgeschreckt, mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei eine gelbe Flüssigkeit erhalten wurde, und die Rohsubstanz durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 15% EtOAc/Hexan gereinigt, wobei 0,28 g (51% Ausbeute) des gewünschten Produkts in Form eines gelben Feststoffs erhalten wurden (Schmp. 85–86°C).

1H NMR (CDCl3): &dgr; 0.785 (m, 6H, 2*CH3), 1.28–1.33 (t, 3H, CH3), 1.90–2.23 (m, 4H, 2*CH2), 2.74–2.82 (q, 2H, CH2), 3.98–4.05 (m, 1H, CH), 7.34–7.37 (d, 1H, aromatisch), 7.45–7.46 (d, 1H, aromatisch), 7.55–7.58 (d, 1H, aromatisch). Massenspektrum (CI-NH3): 367 (M+). Anal. ber. für C18H20Cl2N2O2: C, 58.87; H, 5.50; N, 7.64 Gefunden: C, 58.91; H, 5.60; N, 7.44.

Teil F: Methyl-4-(2,4-dichlorbenzoyl)-2-ethyl-1-(1-ethyl)propylimidazo-5-carboxylat

Ein Gemisch der Substanz aus Teil E (0,367 g, 0,001 mol) in Methanol (60 ml) wurde mit NaCN (Aldrich, 0,245 g, 0,005 mol, 5 Äquiv.), AcOH (Baker, 96 mg; 0,0016 mol, 1,6 Äquiv.) und aktiviertem MnO2 (Aldrich, 1,24 g, 0,021 mol, 21 Äquiv.) umgesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde unter Stickstoff 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt. DC (1 : 50 MeOH/CH2Cl2) ergab eine Abwesenheit eines Flecks der Ausgangssubstanz bei Rf = 0,8 und zeigte einen neuen Fleck bei Rf = 0,44. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert, mit Methanol gewaschen, im Vakuum konzentriert und die Rohsubstanz durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 1 : 100 MeOH/CH2Cl2 als Eluent gereinigt, wobei 320 mg (Schmp. 73–74°C, 81%) weißer Feststoff nach Kristallisation aus Hexan erhalten wurden. Anal. ber. für C19H22Cl2N2O3: C, 57.44; H, 5.58; N, 7.05. Gefunden C, 57.31; H, 5.45; N, 6.85.

Teil G: Titelverbindung

Ein Gemisch der Substanz aus Teil F (0,100 g, 0,00025 mol) in Ethanol (10 ml) wurde mit wasserfreiem Hydrazin (0,105 g, 0,0033 mol) behandelt und 48 Std. unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. DC (30 : 70 EtOAc/Hexan) zeigte einen neuen Fleck bei Rf = 0,35. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von anfänglich 15 : 85 EtOAc/Hexan und dann Methanol gereinigt, wobei 70 mg (74% Ausbeute) des Produkts in Form eines weißen Feststoffs nach Verreiben des Öls mit Diethylether (Schmp. 246–247°C) erhalten wurden.

HRMS ber. für C18H21Cl2N4O1: 379.1092.

Gefunden: 379.1070 (M + H).

Beispiel 2 4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-ethyl-1-(1-ethyl)propyl-6-(N-methyl)imidazo[4,5-d]pyridazin-7-on

Ein Gemisch der Substanz aus Teil F von Beispiel 1 (0,100 g, 0,00025 mol) in Ethanol (10 ml) wurde mit wasserfreiem Methylhydrazin (0,150 g, 0,0033 mol) behandelt und 8 Tage unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. DC (1 : 50 MeOH/CH2Cl2) zeigte einen neuen Fleck bei Rf = 0,55. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und die Rohsubstanz durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel 1 : 50 MeOH/CH2Cl2 gereinigt, wobei 30 mg (31% Ausbeute) des Produkts in Form eines weißen Feststoffs (Schmp. 94–95°C) erhalten wurden.

HRMS ber. für C19H23Cl2N4O1: 393.1249.

Gefunden: 393.1250 (M + H).

Beispiel 3 4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-ethyl-6-(N-ethyl)-1-(1-ethyl)propylimidazo[4,5-d]pyridazin-7-on

Zu einer Lösung von Teil G von Beispiel 1 (0,1 g, 0,264 mmol) in Benzol (5,0 ml) wurde n-Tetrabutylammoniumbromid (8,5 mg, 0,0264 mmol), pulverisiertes KOH (15,0 mg, 0,264 mmol) und Jodethan (0,124 g, 0,79 mmol) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Std. bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. DC (1 : 50 MeOH/CH2Cl2) zeigte einen neuen Fleck bei Rf = 0,73 zusammen mit dem Verschwinden der Ausgangssubstanz (Rf = 0,33). Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (10 ml) verdünnt, mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und zu einem Rückstand konzentriert. Die Rohsubstanz wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Eluent gereinigt, wobei 58 mg (54% Ausbeute) des Produkts in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.

HRMS ber. für C20H25N4Cl2O1: 407.1405.

Gefunden: 407.1404 (M + H).

Beispiel 4 4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-ethyl-1-(1-ethyl)propyl-6-(N-propyl)imidazo[4,5-d]pyridazin-7-on

Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der Substanz von Teil G von Beispiel 1 und 1-Jodpropan und Wiederholen der in Beispiel 3 dargestellten Bedingungen hergestellt, wobei das gewünschte Produkt in Form eines farblosen Öls (56 mg, 51% Ausbeute) erhalten wurde.

Anal ber. für C21H26N4Cl2O1: C, 59.86; H, 6.23; N, 13.30

Gefunden: C, 59,86; H, 6.12; N, 13.13.

Beispiel 5 6-(N-Cyclopropylmethyl)-4-(2,4-dichlorphenyl)-2-ethyl-1-(1-ethyl)propylimidazo[4,5-d]pyridazin-7-on

Die Titelverbindung wurde unter Verwendung der Substanz von Teil G von Beispiel 1 und Brommethylcyclopropan und Wiederholen der in Beispiel 3 dargestellten Bedingungen hergestellt, wobei das gewünschte Produkt in Form eines farblosen Öls (68 mg, 59% Ausbeute) erhalten wurde.

HRMS ber. für C22H27N4Cl2O1: 433.1562.

Gefunden: 433.1563 (M + H).

Beispiel 6 4-Bis(2,4-trifluormethylphenyl)-2-ethyl-1-(1-ethyl)propyl-6-(N-methyl)imidazo[4,5-d]pyridazin-7-on

Teil A: Eine Lösung der Substanz von Teil D von Beispiel 1 in THF (300 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und dann 1,6 M n-BuLi in Hexan während 15 min zugetropft. Das Gemisch wurde 2,5 Std. bei –78°C gerührt und dann zu einer Lösung von 2,4-(CF3)2-Ph-COCl in 5,0 ml THF während 15 min zugegeben. Das Gemisch wurde 6 Std. bei –78°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten NH4Cl-Lösung (50,0 ml) abgeschreckt, mit Essigsäureethylester (3 × 30 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit Salzlösung gewaschen und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei eine orange-gelbe Flüssigkeit (4,3 g) erhalten wurde. DC (30 : 70 EtOAc/Hexan) der Rohsubstanz zeigte eine Abwesenheit eines Flecks der Ausgangssubstanz (Rf = 0,4) zusammen mit einem neuen Fleck bei Rf = 0,47. Die Rohsubstanz wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 30% EtOAc/Hexan gereinigt, wobei 1,53 g (Schmp. 105–106°C, 64% Ausbeute) des gewünschten Benzoylderivats in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden.

Massenspektrum (CI-NH3): 479.2 (M + H).

Anal. ber. für C22H24N2O3F6: C, 55.23; H, 5.07; N, 5.87.

Gefunden: C, 54.96; H, 5.09; N, 5.72.

Teil B: Eine Lösung der Substanz von Teil A von Beispiel 6 (1,43 g, 2,9 mmol) in Aceton (30.0 ml) wurde auf 15°C abgekühlt und dann 3 M wässr. HCl (60,0 ml) während 15 min zugegeben. Das Gemisch wurde 24 Std. bei unter 30°C gerührt. DC (30 : 70 EtOAc/Hexan) zeigte einen neuen Fleck bei Rf = 0,63 zusammen mit dem Verschwinden der Ausgangssubstanz (Rf = 0,43). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, wobei eine gelbe Flüssigkeit erhalten wurde. Die Rohsubstanz wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Eluent gereinigt, wobei 1,03 g (82% Ausbeute) des gewünschten Aldehyds in Form einer gelben Flüssigkeit erhalten wurden.

Massenspektrum (NH3-CI): 435 (M + H).

Anal. berechnet für C20H20N2O2F6: C, 55.30; H, 4.64; N, 6.46.

Gefunden: C, 55.03; H, 4.45; N, 6.27.

Teil C: Ein Gemisch der Substanz von Teil B von Beispiel 6 (0,434 g, 1,0 mmol) in Methanol (30 ml) wurde mit NaCN (Aldrich, 0,245 g, 5,0 mmol, 5 Äquiv.), AcOH (Baker, 96 mg; 1,6 mmol, 1,6 Äquiv.) und aktiviertem MnO2 (Aldrich, 1,24 g, 21,0 mmol, 21 Äquiv.) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde 24 Std. bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. DC (30 : 70 EtOAc/Hexan) zeigte eine Abwesenheit der Ausgangssubstanz bei Rf = 0,63 und zeigte einen neuen Fleck bei Rf = 0,55. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert, mit Methanol gewaschen, im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Die Rohsubstanz wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 30 : 70 EtOAc/Hexan als Eluent gereinigt, wobei 350 mg (Schmp. 57–58°C, 75%) eines schwachgelben Feststoffs erhalten wurden.

Massenspektrum (NH3-CI): 465.3 (M + H).

Anal. ber. für C21H22N2O3F6: C, 54.31; H, 4.79; N, 6.03.

Gefunden: C, 53.92; H, 4.68; N, 5.80.

Teil D: Titelverbindung:

Ein Gemisch der Substanz von Teil C von Beispiel 6 (0,116 g, 0,250 mmol) in Ethylenglycol (3,0 ml) wurde mit wasserfreiem Methylhydrazin (0,15 g, Aldrich, 3,3 mmol, 13 Äquiv.) behandelt und 20 Std. unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. DC (30 : 70 EtOAc/Hexan) ergab, dass sowohl die Ausgangssubstanz als auch das Produkt identische Rf-Werte (0,55) aufwiesen. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über 25 ml Wasser gegossen, mit EtOAc (3 × 15 ml) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und die Rohsubstanz durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 30% EtOAc/Hexan gereinigt, wobei 16 mg (14% Ausbeute; Schmp. 139–140°C) eines weißen Feststoffs als gewünschtes Produkt erhalten wurden.

HRMS ber. für C21H23N4O1F6: 461.1776.

Gefunden: 461.1763 (M + H).

Beispiel 7 (±)-4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-ethyl-6-(N-methyl)-1-(1-methyl)butylimidazo[4,5-d]pyridazin-7-on

Teil A: Eine Lösung von 4,5-Dibrom-2-ethyl-1-(2-pentyl)-1H-imidazol (37,5 g, 0,116 mol, hergestellt gemäß dem in Teil B von Beispiel 1 beschriebenen Verfahren) in THF (250 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und dann 1,6 M n-BuLi in Hexan während 45 min zugetropft (76,0 ml, 0,122 mol). Das Gemisch wurde 1 Std. bei –78°C gerührt (braune Lösung) und dann DMF (27,0 g, 0,348 mol) während 30 min zugetropft. Das Gemisch wurde 60 min bei –78°C gerührt. Das Reaktinsgemisch wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid (100 ml) bei –78°C abgeschreckt und auf Raumtemperatur gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylether (3 × 100 ml) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 31,6 g rohes gelbes Öl erhalten wurden. Die Rohsubstanz wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluent gereinigt, wobei 18,5 g (59% Ausbeute) des gewünschten Aldehyds in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.

Anal. ber. für C11H17N2OBr; C, 48.36; H, 6.27, N, 10.25.

Gefunden: C, 48.64; H, 6.01; N, 10.00.

Teil B: ein Gemisch der Substanz von Teil A von Beispiel 7 (18,5 g, 0,068 mol) in Benzol (250 ml) wurde mit Ethylenglycol (16,4 g, 0,264 mol), Pyridin (2,7 g, 0,034 mol) und p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (6,5 g, 0,034 mol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde in einer mit einem Dean-Stark Abscheider mit 20 ml Kapazität ausgestatteten Vorrichtung 36 Std. unter Rückfluß erhitzt. DC (30 : 70 EtOAc/Hexan) ergab einen neuen Fleck bei Rf = 0,42 (sichtbar unter Jod) zusammen mit dem Verschwinden der Ausgangssubstanz (Rf = 0,54). Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit EtOAc (250 ml) verdünnt, mit 10% Natriumhydrogencarbonat (2 × 250 ml), Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei das Acetal in Form eines weißen Feststoffs (20,7 g, Schmp. 69–70°C, 96%) erhalten wurde.

Massenspektrum (CI-NH3): 317.1 (M+).

Anal. berechnet für C13H22N2O2Br1; C, 49.22; H, 6.67, N, 8.83.

Gefunden: C, 49.38; H, 6.62; N, 8.68.

Teil C: Eine Lösung der Substanz von Teil B von Beispiel 7 (2,73 g, 0,01 mol) in THF (30 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und dann 1,6 M n-BuLi in Hexan (7,4 ml) während 15 min zugetropft. Das Gemisch wurde 2,5 Std. bei –78°C gerührt und dann eine Lösung von 2,4-Dichlorbenzoylchlorid in 5,0 ml THF während 15 min zugegeben. Das Gemisch wurde 6 Std. bei –78°C gerührt und dann auf Raumtemp. erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesätt. NH4Cl (50,0 ml) abgeschreckt, mit Essigsäureethylester (3 × 30 ml) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, wobei eine orange-gelbe Flüssigkeit (4,3 g) erhalten wurde. DC (30 : 70 EtOAc/Hexan) des Rohprodukts zeigte ein Fehlen eines Flecks der Ausgangssubstanz (Rf = 0,4) und einen neuen Fleck bei Rf = 0,47. Die Rohsubstanz wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 30% EtOAc/Hexan gereinigt, wobei 2,4 g (Schmp. 129–130°C, 59% Ausbeute) des Benzoylderivats in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden.

Massenspektr. (CI-NH3): 411 (M+).

Anal. ber. für C20H24N2O3Cl2: C, 58.40; H, 5.88; N, 6.81.

Gefunden: C, 58.45; H, 5.95; N, 6.68.

Teil D: Eine Lösung der Substanz von Teil C von Beispiel 7 (2,3 g, 0,056 mol) in Aceton (60 ml) wurde auf 15°C abgekühlt und dann 3 M wässr. HCl (120 ml) während 15 min zugegeben. Das Gemisch wurde 24 Std. bei unter 30°C gerührt. DC (30 : 70 EtOAc/Hexan) zeigte einen neuen Fleck bei Rf = 0,58 zusammen mit dem Verschwinden der Ausgangssubstanz (Rf = 0,43). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abgestreift, wobei eine gelbe Flüssigkeit (2,4 g) erhalten wurde. Die Rohsubstanz wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Eluent gereinigt, wobei 1,46 g (71% Ausbeute) des Ketoaldehydderivats in Form eines gelben Feststoffs (Schmp. 43–44°C) erhalten wurden.

Massenspektr. (NH3-CI): 367 (M+).

Anal. ber. für C10H20N2O2Cl2: C, 58.87; H, 5.50; N, 7.64.

Gefunden: C, 58.96; H, 5.34; N, 7.46.

Teil E: Ein Gemisch der Substanz von Teil D von Beispiel 7 (1,0 g, 0,0027 mol) in Methanol (50 ml) wurde mit NaCN (Aldrich, 0,67 g, 0,0136 mol, 5 Äquiv.), AcOH (Baker, 260 mg; 0,00432 mol, 1,6 Äquiv.) und aktiviertem MnO2 (Aldrich, 3,34 g, 0,057 mol, 21 Äquiv.) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Std. bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. DC (30 : 70 EtOAc/Hexan) ergab eine Abwesenheit von Ausgangssubstanz bei Rf = 0,58 und zeigte einen neuen Fleck bei Rf = 0,4. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert, mit Methanol gewaschen, im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 0,98 g gelbes Öl erhalten wurden. Die Rohsubstanz wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 30 : 70 EtOAc/Hexan als Eluent gereinigt, wobei 910 mg (85%) des Ketoesterderivats in Form eines gelben Öls erhalten wurden.

Massenspektr.: 397.2 (M+).

Anal. ber. für C19H22N2O3Cl2: C, 57.44; H, 5.58; N, 7.05.

Gefunden: C, 57.25; H, 5.70; N, 6.80.

Teil F: Titelverbindung: Ein Gemisch der Substanz von Teil E von Beispiel 7 (0,100 g, 0,00025 mol) in Ethylenglycol (2 ml) wurde mit wasserfreiem Methylhydrazin (0,105 g, 0,0033 mol) behandelt und 4 Std. unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. DC (30 : 70 EtOAc/Hexan) ergab einen neuen Fleck (Rf = 0,44) zusammen mit dem Verschwinden der Ausgangssubstanz (Rf = 0,4). Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemp. abgekühlt und über 25 ml Wasser gegossen, mit EtOAc (3 × 15 ml) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 15% EtOAc/Hexan gereinigt, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde, das aus Hexan kristallisiert wurde, wobei 42 mg weißer Feststoff (43%, Schmp. 89–90°C) erhalten wurden.

Massenspektr. (CI-NH3): 393.2 (M+).

Anal. ber. für C19H22N4Cl2O: C, 58.02; H, 5.65; N, 14.24.

Gefunden: C, 58.32; H, 5.59; N, 14.14.

Beispiel 8 (±)-4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-ethyl-1-(1-methyl)butylimidazo[4,5-d]pyridazin-7-on

Ein Gemisch der Substanz von Teil E von Beispiel 7 (0,460 g, 0,00115 mol) in Ethylenglycol (5 ml) wurde mit wasserfreiem Hydrazin (0,48 g, 0,0151 mol) behandelt und 4 Std. unter Rückfluß erhitzt. DC (30 : 70 EtOAc/Hexan) ergab einen neuen Fleck (Rf = 0,44) zusammen mit dem Verschwinden der Ausgangssubstanz (Rf = 0,4). Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemp. abgekühlt und über 25 ml Wasser gegossen, mit EtOAc (3 × 15 ml) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und die Rohsubstanz durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 15% EtOAc/Hexan gereinigt, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde, das aus Hexan kristallisiert wurde, wobei 310 mg eines weißen Feststoffs (71%, Schmp. 217–218°C) erhalten wurden.

Massenspektr. (CI-NH3): 379.2 (M+).

Anal. ber. für C18H20N4Cl2O: C, 57.00; H, 5.33; N, 14.77.

Gefunden: C, 57.02; H, 5.35; N, 14.59.

Beispiel 9 (±)-4-(2,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-ethyl-6-(N-methyl)-1-(1-methyl)butylimidazo[4,5-d]pyridazin-7-on

Teil A: Synthese von 2,5-Dimethyl-4-methoxybenzoylchlorid: Zu einem gerührten Gemisch von 2,5-Dimethyl-4-methoxybenzaldehyd (6,7 g, 0,004 mol) in Aceton (140 ml) bei 60°C wurde KMnO4 (8,46 g, 0,0054 mol), gelöst in Wasser (250 ml), während 30 min getropft. Das Reaktionsgemisch verwandelte sich schnell in eine braune, suspendierte Lösung. Die Reaktion wurde weiter 1 Std. fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemp. abgekühlt, durch Celite filtriert und mit Diethylether extrahiert. Die wässr. Schicht wurde mit konz. HCl angesäuert, der abgeschiedene weiße Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 50°C 30 min unter Vakuum getrocknet, wobei 3,46 g der Carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs (Schmp. 161–162°C, 48% Ausbeute) erhalten wurden. Die Carbonsäure (3,4 g, 0,0189 mol) wurde in 75 ml wasserfreiem Benzol gelöst und wenige Tropfen Pyridin zugegeben, gefolgt von Zugabe von Thionylchlorid (5,0 ml, 0,689, 3,65 Äquiv., fw 118,97, d 1,631). Das erhaltene Gemisch wurde 20 Std. unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der so erhaltene Feststoff mit 5.0 ml Hexan behandelt und der nicht gelöste weiße Feststoff filtriert (3,7 g, Schmp. 84–85°C, 98,7%).

Teil B: Eine Lösung der Substanz von Teil B von Beispiel 7 (2,73 g, 0,01 mol) in THF wurde auf –78°C abgekühlt und dann 1,6 M n-BuLi in Hexan (7,4 ml, 0,0115 mol) während 15 min zugetropft. Das Gemisch wurde 2,5 Std. bei –78°C gerührt und dann eine Lösung von 2,5-(Me)2-4-OMe-Ph-COCl (2,2 g, 0,012 mol) in 10,0 ml THF während 15 min zugegeben. Das Gemisch wurde 6 Std. bei –78°C gerührt und dann auf Raumtemp. erwärmt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesätt. NH4Cl (50,0 ml) abgeschreckt, mit Essigsäureethylester (3 × 30 ml) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abgestreift, wobei eine orange-gelbe Flüssigkeit erhalten wurde. DC (30 : 70 EtOAc/Hexan) der Rohsubstanz zeigte eine Abwesenheit des Flecks der Ausgangssubstanz (Rf = 0,4) zusammen mit einem Fleck des Produkts, der bei Rf = 0,38 auftrat. Die Rohsubstanz wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 15% EtOAc/Hexan gereinigt, wobei 1,53 g (Schmp. 160–162°C, 38% Ausbeute) des gewünschten Benzoylderivats in Form eines schwachgelben Feststoffs erhalten wurden.

Massenspektr. (CI-NH3): 401.3 (M + H).

Anal. ber. für C23H32N2O4: C, 68.97; H, 8.05; N, 6.99.

Gefunden: C, 69.05; H, 8.10; N, 6.33.

Teil C: Eine Lösung der Substanz von Teil B von Beispiel 9 (1,4 g, 0,0035 mol) in Aceton (30 ml) wurde auf 15°C abgekühlt und dann 3 M wässr. HCl (60 ml) während 15 min zugegeben. Das Gemisch wurde 24 Std. bei unter 30°C gerührt. DC (30 : 70 EtOAc/Hexan) zeigte einen Fleck des Produkts bei 0,56. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, mit Essigsäureethylester (3 × 50 ml) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abgestreift, wobei eine gelbe Flüssigkeit erhalten wurde. Die Rohsubstanz wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan, gefolgt von 1% MeOH/Dichlormethan als Eluenten gereinigt, wobei 0,48 g (39% Ausbeute) des gewünschten Produkts in Form einer gelben Flüssigkeit erhalten wurden.

HRMS ber. für C21H29N2O3: 357.2178.

Gefunden: 357.2169 (M + H).

Teil D: Ein Gemisch der Substanz von Teil C von Beispiel 9 (0,357 g, 1,0 mmol) in Methanol (30 ml) wurde mit NaCN (Aldrich, 0,245 g, 5,0 mmol, 5 Äquiv.), AcOH (Baker, 96 mg; 1,6 mmol, 1,6 Äquiv.) und aktiviertem MnO2 (Aldrich, 1,24 g, 21,0 mmol, 21 Äquiv.) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde 24 Std. bei Raumtemp. unter Stickstoff gerührt. DC (30 : 70 EtOAc/Hexan) ergab eine Abwesenheit der Ausgangssubstanz bei Rf = 0,56 und zeigte einen neuen Fleck bei Rf = 0,30. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert, mit Methanol gewaschen, im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Die Rohsubstanz wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 30 : 70 EtOAc/Hexan als Eluent gereinigt, wobei 205 mg (53%) des Ketoesterderivats in Form eines schwachgelben Öls erhalten wurden.

HRMS ber. für C22H30N2O4: 386.2205.

Gefunden: 387.2264 (M + H).

Teil E: Ein Gemisch der Substanz von Teil D von Beispiel 9 (0,100 g, 0,000259 mol) in Ethylenglycol (3,0 ml) wurde mit wasserfreiem Methylhydrazin (0,15 g, Aldrich, 0,0033 mol, 13 Äquiv.) behandelt und 14 Std. unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. DC (30 : 70 EtOAc/Hexan) ergab einen neuen Fleck (Rf = 0,40) zusammen mit dem Verschwinden der Ausgangssubstanz (Rf = 0,3). Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemp. abgekühlt und über 25 ml Wasser gegossen, mit EtOAC (3 × 15 ml) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und die Rohsubstanz durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 30% EtOAc/Hexan gereinigt, wobei 43 mg (43% Ausbeute) eines Feststoffs erhalten wurden.

HRMS ber. für C22H31N4O2: 383.2447.

Gefunden: 383.2433 (M + H).

Unter Verwendung der vorstehenden Verfahren und dem Fachmann der organischen Synthese bekannten Modifikationen können die folgenden zusätzlichen Beispiele der Tabellen 1–4 hergestellt werden.

Die in den Tabellen 1, 2, 3 und 4 beschriebenen Beispiele können mit den in den Beispielen 1, 2 oder 3 dargestellten Verfahren oder Kombinationen davon hergestellt werden. Allgemein verwendete Abkürzungen sind: Ph ist eine Phenylgruppe, Pr ist eine Propylgruppe, Me ist eine Methylgruppe, Et ist eine Ethylgruppe, Bu ist eine Butylgruppe, Ex ist Beispiel, amorph. ist amorph.

Beispiel 544 4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-ethyl-6-(N-methyl)imidazo[4,5-d]pyridazin-7-on

Teil A: Synthese von 1-[(Benzyloxy)methyl]-4,5-dibrom-2-ethylimidazol: Eine mechanisch gerührte Lösung von 4,5-Dibrom-2-ethylimidazol (25,4 g, 0,1 mol) in wasserfreiem DMF (250 ml) wurde mit K2CO3 (69,1 g, fw = 138,2, 0,5 mol, 5 Äquiv.) behandelt, gefolgt von Zutropfen von Benzylchlormethylether (18,5 g, 0,11 mol, 93% rein, TCI, fw = 156,61) und über Nacht 20 Std. bei Raumtemp. unter Stickstoff gerührt. DC (30 : 70 EtOAc/Hexan) zeigte eine Abwesenheit der Ausgangssubstanz Imidazol (Rf = 0,2) zusammen mit der Bildung des Produkts (Rf = 0,71). Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, der Feststoff mit Dichlormethan gewaschen und das vereinigte Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und die Rohsubstanz (47 g) durch Flash-Säulenchromatographie (Dichlormethan-Eluent) gereinigt, wobei 31,75 g (85%) eines farblosen Öls erhalten wurden.

Massenspektrum (m/z = 375, M + H).

Teil B: Synthese von 1-[(Benzyloxy)methyl]-4-brom-2-ethyl-5-formylimidazol: Eine Lösung von 1-[(Benzyloxy)methyl]-4,5-dibrom-2-ethylimidazol (28,0 g, 75,0 mmol, Teil A von Beispiel 544) in THF (300 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf –78°C abgekühlt und dann 1,6 M n-BuLi in Hexan (51,75 ml, 82,5 mmol, Aldrich) während 30 min zugetropft.

Das Gemisch wurde 30 min bei –78°C gerührt und dann DMF (16,5 g, 225 mmol, Aldrich) während 15 min zugetropft. Das Gemisch wurde 30 min bei –78°C gerührt. Ein kleiner Teil des Reaktionsgemisches wurde mit gesätt. NH4Cl bei –78°C abgeschreckt. DC (30 : 70 EtOAc/Hexan) ergab, dass sowohl die Ausgangssubstanz als auch das Produkt fast identische Rf-Werte (0,71 & 0,70) zusammen mit einem anderen kleineren Fleck bei Rf = 0,15 zeigten. Jedoch ergab das Massenspektrum (CI-NH3) eine Abwesenheit von Ausgangssubstanz und Bildung des Produkts (m/z = 325, M + 2H). Das Reaktionsgemisch wurde mit gesätt. Ammoniumchlorid (20 ml) bei –78°C abgeschreckt und auf Raumtemp. gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester (3 × 100 ml) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und mit wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein rohes gelbes Öl erhalten wurde. Die Rohsubstanz wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Eluent gereinigt, wobei 22,6 g (93%) farbloses Öl erhalten wurden.

HRMS ber. für C14H16N2O2Br: 323.0395.

Gefunden: 323.0394 (M + H).

Teil C: 1-[(Benzyloxy)methyl]-4-brom-2-ethyl-5-formylimidazolethylenacetal: Ein Gemisch von 1-[(Benzyloxy)methyl]-4-brom-2-ethyl-5-formylimidazol (22,6 g, 0,0699 mol) in Benzol (400 ml) wurde mit Ethylenglycol (16,9 g, 0,273 mol, fw 62, 3,9 Äquiv.), Pyridin (2,76 g, 0,03495 mol, fw = 79,1, 0,5 Äquiv.) und p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (6,6 g, 0,03495 mol, fw = 190, 0,5 Äquiv.) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden in einer mit einem Dean-Stark-Abscheider mit 20 ml Kapazität ausgestatteten Vorrichtung erhitzt. DC (30 : 70 EtOAc/Hexan) ergab einen neuen Fleck bei Rf = 0,35 (sichtbar unter Jod) zusammen mit dem Verschwinden der Ausgangssubstanz (Rf = 0,70). Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit EtOAc (100 ml) verdünnt, mit 10% Natriumhydrogencarbonat, Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Die Rohsubstanz wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines 25%igen Essigsäureethylester/Hexan-Gemisches gereinigt, wobei 22,8 g (89%) farbloses Öl erhalten wurden.

1H NMR (CDCl3): 1.29–1.33 (t, 3H, CH3), 2.71–2.78 (q, 2H, CH2), 3.96 (s, 4H, 2 × OCH2), 4.55 (s, 2H, CH2), 5.4 (S, 2H, CH2), 5.88 (S, 1H,CH), 7.27–7.38 (M, 5H, aromatisch). HRMS ber. für C16H20N2O3Br1: 367.0658. Gefunden: 367.0653 (M + H).

Teil D: 1-[(Benzyloxy)methyl]-4-(2,4-dichlorbenzoyl)-2-ethyl-5-formylimidazolethylenacetal: Eine Lösung von 1-[(Benzyloxy)methyl]-4-brom-2-ethyl-5-formylimidazolethylenacetal (22,5 g, 0,0613 mol, fw = 367,25, Teil C von Beispiel 544) in THF (200,0 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und dann 1,6 M n-BuLi in Hexan (43,7 ml, 0,071 mol, 1,1 Äquiv.) während 15 min unter Stickstoffatmosphäre zugetropft. Das Gemisch wurde 90 min bei –78°C gerührt und dann eine Lösung von 2,4-Dichlorbenzoylchlorid (14,3 g, 0,071 mol, 1,1 Äquiv.) in THF (5,0 ml) während 15 min zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Std. bei –78°C gerührt, gefolgt von über Nacht bei Raumtemperatur. DC (30 : 70 EtOAc/Hexan) zeigte einen neuen Fleck bei Rf = 0,38 zusammen mit dem Verschwinden der Ausgangssubstanz (Rf = 0,35). Das Gemisch wurde mit gesättigtem NH4Cl (100,0 ml) abgeschreckt, mit Essigsäureethylester (3 × 150 ml) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wobei das Rohprodukt (gelbes Öl) erhalten wurde, das durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 20% EtOAc/Hexan gereinigt wurde, wobei 12,3 g (Schmp. 95–96°C, 43% Ausbeute) des gewünschten Produkts in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden.

1H NMR (CDCl3): 1.22–1.27 (t, 3H, CH3), 2.74–2.81 (q, 2H, CH2), 3.94–4.03 (m, 4H, 2 × OCH2), 4.59 (s, 2H, CH2), 5.54 (s, 2H, CH2), 6.62 (s, 1H, CH), 7.27–7.54 (m, 8H, aromatisch). Massenspektrum (CI-NH3): 461 (M+).

Anal. ber. für C23H22N2O4Cl2: C, 59.88; H, 4.82; N, 6.07.

Gefunden: C, 59.77; H, 4.78; N, 5.93.

Teil E: 1-[(Benzyloxy)methyl]-4-(2,4-dichlorbenzoyl)-2-ethyl-5-formylimidazol: Das vorstehende Acetal (12,1 g, 0,0263 mol, Teil D von Beispiel 544) wurde in Aceton (200,0 ml) gelöst und mit 3,0 M wässriger HCl (400,0 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Std. bei dieser Temperatur gerührt und eine DC (30 : 70 EtOAc/Hexan) zeigte einen neuen Fleck bei Rf = 0,55. Es wurde dann mit gesättigtem NaCl (50,0 ml) abgeschreckt, mit Essigsäureethylester (3 × 150 ml) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei eine gelbe Flüssigkeit erhalten wurde, und die Rohsubstanz durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 15% EtOAc/Hexan gereinigt, wobei 6,0 g (55% Ausbeute) des gewünschten Produkts in Form eines farblosen Öls erhalten wurden. 1H NMR (CDCl3): 1.27–1.32 (t, 3H, CH3), 2.78–2.86 (q, 2H, CH2), 4.62 (s, 2H, CH2), 5.92 (s, 2H, CH2), 7.25–7.55 (m, 8H, aromatisch), 10.39 (s, 1H, CHO). Massenspektrum (CI-NH3): 417 (M+).

Anal. ber. für C21H18N2O3Cl2: C, 60.44; H, 4.36; N, 6.71.

Gefunden: C, 60.43; H, 4.45; N, 6.49.

Teil F: Methyl-1-[(benzyloxy)methyl]-4-(2,4-dichlorbenzoyl)-2-ethyl-5-imidazolcarboxylat: Ein Gemisch des 2-Et-5-CHO-imidazol-Derivats (6,0 g, fw = 417, 14,34 mmol, Teil E von Beispiel 544) in Methanol (120 ml) wurde mit NaCN (Aldrich, fw = 49, 3,54 g, 12,0 mmol, 5 Äquiv.), AcOH (Baker, fw = 60, 1,38 g; 22,92 mmol, 1,6 Äquiv.) und aktiviertem MnO2 (Aldrich, fw = 86,94, 25,8 g, 301,2 mmol, 21 Äquiv.) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Std. unter Stickstoff bei Raumtemp. gerührt. DC (30 : 70 EtOAc/Hexan) zeigte eine Abwesenheit der Ausgangssubstanz bei Rf = 0,55 und zeigte einen neuen Fleck bei Rf = 0,35. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert, mit Methanol gewaschen, im Vakuum konzentiert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit Essigsäureethylester extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde. Die Rohsubstanz wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 30 : 70 EtOAc/Hexan als Eluent gereinigt, wobei 4,62 g (72% Ausbeute) farbloses Öl erhalten wurden.

HRMS ber. für C22H21Cl2N2O4: 447.0878. Gefunden: 447.0870 (M + H).

Anal. ber. für C22H20Cl2N2O4: C, 59.07; H, 4.52; N, 6.26.

Gefunden: C, 58.97; H, 4.65; N, 6.07.

Teil G: 1-[(Benzyloxy)methyl]-4-(2,4-dichlorphenyl)-2-ethylimidazo[4,5-d]pyridazin-7-on: Ein Gemisch des Imidazolderivats (3,55 g, fw = 447, 0,00794 mol, Teil F von Beispiel 544) in Ethanol (50 ml) wurde mit wasserfreiem Hydrazin (3,3 g, 0,102 mol, 13 Äquiv.) behandelt und 2 Std. unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. DC (30 : 70 EtOAc/Hexan) zeigte eine Abwesenheit der Ausgangssubstanz (Rf = 0,35) und zeigte einen neuen Fleck (Rf = 0,27). Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und die Rohsubstanz durch Verreiben mit 1 : 1 EtOH/Hexan gereinigt, wobei 2,2 g (65% Ausbeute, Schmp. 174–175°C) des gewünschten Produkts in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden. Massenspektrum (APcI): (m/z = 429, M+).

Anal. ber. für C21H18N4Cl2O2: C, 58.75; H, 4.24; N, 13.05.

Gefunden: C, 58.65; H, 4.30; N, 12.86.

Teil H: 1-[(Benzyloxy)methyl]-4-(2,4-dichlorphenyl)-2-ethyl-6-(N-methyl)imidazo[4,5-d]pyridazin-7-on: Zu einer Lösung des vorstehenden 6H-Imidazo[4,5-d]pyridazin-7-on-Derivats (2,2 g, 0,005 mol, Teil G von Beispiel 544) in Benzol (100 ml) wurde pulverisiertes KOH (0,43 g, 0,0076 mol), n-Bu4NBr (161 mg, 0,0005 mol) und MeI (Überschuß) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch hatte den Anschein einer weißen Suspension und wurde 48 Std. gerührt. DC (30 : 70 EtOAc/Hexan) zeigte einen neuen Fleck bei Rf = 0,40 zusammen mit dem Verschwinden der Ausgangssubstanz (Rf = 0,27). Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (50 ml) verdünnt, mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 25 : 75 EtOAc/Hexan als Eluent gereinigt, wobei 1,96 g (86% Ausbeute, Schmp. 80–81°C) des Produkts in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden.

Anal. ber. für C21H20N4Cl2O2: C, 59.60; H, 4.56; N, 12.64.

Gefunden: C, 59.61; H, 4.57; N, 12.52.

Teil I: Titelverbindung: Ein Gemisch von 1-[(Benzyloxy)methyl]-4-(2,4-dichlorphenyl)-2-ethyl-6-(N-methyl)imidazo[4,5-d]pyridazin-7-on (2,6 g, fw = 443,33, 5,87 mmol, Teil H von Beispiel 544) in Ethanol (100 ml) wurde mit konz. HCl (2,93 ml, 29,3 mmol, 5,0 Äquiv.) behandelt und 60 min unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. DC (30 : 70 EtOAc/Hexan) zeigte ein Verschwinden der Ausgangssubstanz (Rf = 0,40) und einen neuen Fleck, der nahe dem Ausgangspunkt auftrat. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, der pH-Wert unter Verwendung von NaHCO3 eingestellt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und die Rohsubstanz durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 50% EtOAc/Hexan gereinigt, wobei 1,85 g (Schmp. 234–235°C, 97% Ausbeute) des gewünschten Produkts in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden.

NMR (CDCl3): 1.46–1.52 (t, 3H, CH3), 3.04–3.11 (q, 2H, CH2), 4.04 (s, 3H, N-Me), 7.38–7.41 (d, 2H, aromatisch), 7.54–7.57 (m, aromatisch), 3H, aromatic), 13.65 (bs, 1H, NH).

Massenspektrum (CI-NH3): m/z = 323 (M+).

HRMS ber. für C14H13N4Cl2O1: 323.0466.

Gefunden: 323.0477 (M + H).

Anal. ber. für C14H12N4Cl2O1: C, 52.03; H, 3.47.

Gefunden: C, 51.92; H, 4.07.

Beispiel 546 1-Butyl-4-(2,4-dichlorphenyl)-2-ethyl-6-(N-methyl)imidazo[4,5-d]pyridazin-7-on

Zu einer Lösung des Imidazopyridazin-7-on-Derivats (32,3 mg, fw = 323, 0,1 mmol, Teil I von Beispiel 544) in DMF (2,0 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde 60%iges NaH in Öldispersion (6,0 mg, fw = 24, 0,15 mmol, 1.5 Äquiv.) gegeben. Das Gemisch wurde 5 min bei Raumtemp. gerührt und dann 1-Brombutan (27,6 mg, fw = 184, 0,15 mmol, 1.5 Äquiv.) zum Reaktionsgemisch gegeben und über Nacht gerührt. DC (30 : 70 EtOAc/Hexan) zeigte einen neuen Fleck bei Rf = 0,36 zusammen mit dem Verschwinden der Ausgangssubstanz (Rf = Ausgangspunkt). Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (5,0 ml) verdünnt, mit EtOAc (3 × 5 ml) extrahiert, mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und zu einem Rückstand konzentriert. Die Rohsubstanz wurde durch Flash-Säulenchromtographie über Kieselgel unter Verwendung von 25 : 75 EtOAc/Hexan als Eluent gereinigt, wobei 29,7 mg (78% Ausbeute) des Produkts in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.

HRMS ber. für C18H21N4O1Cl2: 379.1092.

Gefunden: 379.1086 (M + H).

Beispiel 548 4-(2,4-Dichlorphenyl)-2-ethyl-1-[1-(ethyl)pentyl)]-6-(N-methyl)imidazo[4,5-d]pyridazin-7-on

Zu einer Lösung des Imidazopyridazin-7-on-Derivats (48,3 mg, fw = 323, 0,15 mmol, Teil I von Beispiel 544) in THF (2,0 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre PPh3 (43,3 mg, fw = 262,29, 0,165 mmol, 1,1 Äquiv.) und 3-Heptanol (21,0 mg, Aldrich, 0,18 mmol, fw = 116,2, 1,2 Äquiv.) gegeben. Das Gemisch wurde auf –20°C abgekühlt und dann Diisopropylazodicarboxylat (33,3 &mgr;l, Aldrich, 0,165 mmol, fw = 202, 1,1 Äquiv.) unter Verwendung einer Spritze zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Std. bei –20°C gerührt, gefolgt von 20 Std. bei Raumtemperatur. DC (30 : 70 EtOAc/Hexan) zeigte einen neuen Fleck bei Rf = 0.53 zusammen mit einer Spurenmenge der Ausgangssubstanz (Rf = Ausgangspunkt). Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Rückstand konzentriert. Die Rohsubstanz wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 15 : 85 EtOAc/Hexan als Eluent gereinigt, wobei 37 mg (58% Ausbeute, 110–111°C) des Produkts in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden.

HRMS ber. für C21H27N4O1Cl2: 421.1562.

Gefunden: 421.1555 (M + H).

Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3
Tabelle 4

Die vorstehend in den Tabellen 1–4 gezeigten Beispiele, in denen R3 H, C2H5, C3H7 oder ein C1-6-Alkyl-C3-6-cycloalkylrest ist, werden ebenfalls leicht gemäß den hier dargestellten Verfahren hergestellt.

CRF-Rezeptorbindungs-Assay zum Beurteilen der biologischen Wirksamkeit Radioliganden-Bindungsexperimente

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf die in vitro-Wirksamkeit als CRF-Rezeptorantagonisten untersucht. Die nachstehend beschriebenen Tests zeigten, dass die untersuchten Beispiele Kis von 10000 nM oder weniger aufwiesen und so als CRF-Rezeptorantagonisten geeignet sind. Bevorzugte Antagonisten weisen oder werden einen Ki von 1000 nM oder weniger aufweisen. Die Radioliganden-Bindungsexperimente wurden mit Membranen aus den frontalen Cortex von Ratten durchgeführt, um die Bindungsaffinitäten (Ki) der Testverbindungen für den Ratten-CRH1-Rezeptor unter Verwendung einer modifizierten Version von früher beschriebenen Verfahren zu bestimmen (siehe E. B. DeSouza, J. Neurosci, 7: 88, 1987). Der Rattencortex wurde in einem Gewebepuffer (enthält 50 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA und 1 &mgr;g/ml von sowohl Aprotonin, Leupeptin als auch Pepstatin, pH-Wert 7.0 bei 23°C) unter Verwendung eines Brinkman-Polytrons (PT-10, Einstellung 6 für 10 s) homogenisiert. Das Homogenisat wurde bei 48000 g für 12 min zentrifugiert und das erhaltene Pellet mit zweimal folgenden Wiedersuspensions- und Zentrifugationsschritten gewaschen. Das Endgranulat wurde in Gewebepuffer bei einer Arbeitskonzentration von 0.1 mg/ml Protein suspendiert. Die Proteinbestimmungen wurden unter Verwendung des Bicinchoninsäure (BCA)-Assays (Pierce, Rockford, IL) mit Rinderserum-Albumin als Standard durchgeführt.

Alle Testverbindungen wurden in Assay-Puffer hergestellt, der identisch zum Gewebepuffer war, außer dass 0.15 mM Bacitracin und 0.1% G/V Ovalbumin enthalten waren. Der Bindungsassay wurde in Einwegpolypropylenplatten mit 96 Vertiefungen (Costar Corp., Cambridge, MA) durchgeführt und durch die Zugabe von 100 &mgr;l Membranhomogenisat (enthält 40–60 &mgr;g Protein) zu 200 &mgr;l Assay-Puffer gestartet, der Radioliganden (150 pM, Endkonzentration, [125I] tyr° Schafs-CRH; New England Nuclear, MA) und konkurrierende Testverbindungen enthielt. Die spezifische Bindung wurde in Gegenwart von 10 &mgr;M &agr;-helicalem CRH bestimmt. Die Konkurrenz-Experimente wurden unter Verwendung von 12 Konzentrationen von Liganden (im Bereich von 1 × 10–11 bis 1 × 10–5 M) durchgeführt. Die Reaktionsgemische wurden bis zum Gleichgewicht 2 Std. bei 23°C inkubiert und durch schnelle Filtration unter Verwendung eines Zell-Ernters (Inotech Biosystems Inc., Lansing MI) über GFF-Glasfasern (voreingeweicht in 0.3% V/V Polyethylenimin) abgebrochen. Die Filter wurden schnell 3 × mit 0.3 ml kaltem Waschpuffer (PBS, pH-Wert 7.0, enthält 0.01% Triton X-100) gewaschen, getrocknet und in einem Gammazähler mit 80% Effizienz gezählt.

Die Bindungsaffinitäten (Kis) von Liganden für den CRH1-Rezeptor wurden unter Verwendung der iterativen nicht-linearen Regressionskurven-Anpassungsprogramme (LIGAND) von Munson und Rodbard (Anal. Biochem. 1980, 107, 220–239) oder Prism (GraphPad Prism, San Diego, CA) berechnet. Die Daten waren die Ausgleichsgerade für Konkurrenzgleichungen mit einer Seite/Zustand.

Hemmung der CRF-stimulierten Adenylat-Cyclase-Aktivität

Die Hemmung der CRF-stimulierten Adenylat-Cyclase-Aktivität kann wie von G. Battaglia et al., Synapse 1: 572 (1987) beschrieben durchgeführt werden. Kurz gesagt wurden die Assays bei 37°C für 10 min in 200 ml Puffer durchgeführt, der 100 mM Tris-HCl (pH-Wert 7.4 bei 37°C), 10 mM MgCl2, 0.4 mM EGTA, 0.1% BSA, 1 mM Isobutylmethylxanthin (IBMX), 250 Einheiten/ml Phosphocreatin-Kinase, 5 mM Creatinphosphat, 100 mM Guanosin-5'-triphosphat, 100 nM oCRF, Antagonistenpeptide (Konzentrationsbereich 10–9 bis 10–6 m) und 0.8 mg ursprüngliches Nassgewicht des Gewebes (etwa 40–60 mg Protein) enthielt. Die Reaktionen werden durch die Zugabe von 1 mM ATP/[32P]ATP (etwa 2–4 mCi/Röhrchen) gestartet und durch die Zugabe von 100 ml 50 mM Tris-HCl, 45 mM ATP und 2% Natriumdodecylsulfat beendet. Um die Rückgewinnung von cAMP zu überwachen, wird 1 &mgr;l [3H]cAMP (etwa 40000 dpm) zu jedem Röhrchen vor der Trennung gegeben. Die Abtrennung von [32P]cAMP von [32P]ATP wird durch hintereinanderfolgende Elution über Dowex- und Aluminiumoxid-Säulen durchgeführt.

In vivo biologischer Assay

Die in vivo-Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann unter Verwendung eines der verfügbaren und auf dem Fachgebiet akzeptierten biologischen Assays untersucht werden. Veranschaulichend für diese Tests sind der Akustische Schreck-Test, der Treppensteig-Test und der Chronische Verabreichungs-Assay. Diese und andere Modelle, die zum Testen der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, wurden in C. W. Barridge und A. J. Dunn, Brain Reseach Reviews 15: 71 (1990) dargestellt.

Die Verbindungen können in jeder Art von Nagern oder kleinen Säugern getestet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen Verwendbarkeit in der Behandlung von Unausgewogenheiten auf, die mit abnormen Spiegeln des Corticotropin-freisetzenden Faktors verbunden sind, bei Patienten, die unter Depressionen, affektiver Psychose und/oder Angstzuständen leiden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Behandeln dieser Abnormalitäten mit Verfahren verabreicht werden, die einen Kontakt des Wirkstoffs mit der Wirkstelle des Mittels im Körper eines Säugers produzieren. Die Verbindungen können mit jeder üblichen Maßnahme, die zur Verwendung in Verbindung mit Arzneimitteln entweder als einzelnes therapeutisches Mittel oder in Kombination von therapeutischen Mitteln verfügbar ist, verabreicht werden. Sie können allein verabreicht werden, werden aber im Allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger, ausgewählt auf der Basis des gewählten Wegs der Verabreichung und der pharmazeutischen Standardpraxis, verabreicht.

Die verabreichte Dosierung variiert abhängig von der Verwendung und bekannten Faktoren, wie pharmacodynamischer Charakter des betreffenden Mittels und Art und Weg der Verabreichung; dem Alter, Gewicht und der Gesundheit des Empfängers; der Art und dem Ausmaß der Symptome; der Art der gleichzeitigen Behandlung; der Häufigkeit der Behandlung und der gewünschten Wirkung. Zur Verwendung bei der Behandlung der Erkrankungen oder Zustände können die erfindungsgemäßen Verbindungen oral täglich in einer Dosierung des Wirkstoffs von 0,002 bis 200 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Gewöhnlicherweise ist eine Dosis von 0,01 bis 10 mg/kg in aufgeteilten Dosen ein- bis viermal am Tag oder in einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung wirksam, um die gewünschte pharmakologische Wirkung zu erhalten.

Die Darreichungsformen (Zusammensetzungen), die zur Verabreichung geeignet sind, enthalten 1 mg bis 100 mg des Wirkstoffs pro Einheit. In diesen Arzneimitteln ist der Wirkstoff gewöhnlicherweise in einer Menge von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden.

Der Wirkstoff kann oral in festen Dosierungsformen, wie Kapseln, Tabletten und Pulvern; oder in flüssigen Formen, wie Elexieren, Sirupen und/oder Suspensionen, verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch parenteral in sterilen flüssigen Dosierungsformen verabreicht werden.

Gelatinekapseln können verwendet werden, um den Wirkstoff und einen geeigneten Träger zu enthalten, wie, aber nicht beschränkt auf Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Cellulosederivate. Ähnliche Verdünnungsmittel können zum Herstellen komprimierter Tabletten verwendet werden. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Produkte mit verlängerter Freisetzung hergestellt werden, um kontinuierliche Freisetzung der Medikation über einen Zeitraum bereitzustellen. Komprimierte Tabletten können mit Zucker beschichtet oder film-beschichtet sein, um einen unangenehmen Geschmack zu maskieren oder um den Wirkstoff vor der Atmosphäre zu schützen oder um einen selektiven Zerfall der Tablette im Magen-Darm-Trakt zu ermöglichen.

Flüssige Dosierungsformen für orale Verabreichung können Farb- oder Geschmacksmittel enthalten, um die Akzeptanz des Patienten zu erhöhen.

Im Allgemeinen sind Wasser, pharmazeutisch verträgliche Öle, Salzlösung, wässrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuckerlösungen und Glycole, wie Propylenglycol oder Polyethylenglycol, geeignete Träger für parenterale Lösungen. Lösungen für parenterale Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des Wirkstoffs, geeignete Stabilisatoren und, falls erforderlich, Puffersubstanzen. Antioxidationsmittel, wie Natriumbisulfit, Natriumsulfit oder Acsorbinsäure, entweder allein oder in Kombination, sind geeignete Stabilisatoren. Ebenfalls verwendet werden Citronensäure und ihre Salze und EDTA. Zusätzlich können parenterale Lösungen Konservierungsmittel, wie Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol, enthalten.

Geeignete pharmazeutische Träger sind in "Remington's Pharmaceutical Sciences", A. Osol, eine Standardreferenz auf dem Fachgebiet, beschrieben.

Geeignete pharmazeutische Dosierungsformen zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen können wie folgt veranschaulicht werden:

Kapseln

Eine große Zahl an Einheitskapseln wird durch Füllen von zweiteiligen Standard-Hartgelatinekapseln jeweils mit 100 mg pulverisiertem Wirkstoff, 150 mg Lactose, 50 mg Cellulose und 6 mg Magnesiumstearat hergestellt.

Weichgelatinekapseln

Ein Gemisch des Wirkstoffs in einem verdaulichen Öl, wie Sojabohnen, Baumwollsaatöl oder Olivenöl, wird hergestellt und durch eine positive Verdrängung in Gelatine gepumpt, wobei Weichgelatinekapseln gebildet werden, die 100 mg Wirkstoff enthalten. Die Kapseln wurden gewaschen und getrocknet.

Tabletten

Eine große Zahl an Tabletten wird mit herkömmlichen Verfahren hergestellt, so dass die Dosierungseinheit 100 mg Wirkstoff, 0,2 mg kolloidales Silciumdioxid, 5 mg Magnesiumstearat, 275 mg mikrokristalline Cellulose, 11 mg Stärke und 98,8 mg Lactose enthält. Geeignete Beschichtungen können angebracht werden, um die Tablette angenehmer zu machen oder die Adsorption zu verzögern.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Reagenzien oder Standard in der biochemischen Untersuchung von neurologischer Funktion, Dysfunktion und Erkrankung verwendet werden.

Obwohl die vorliegende Erfindung in Bezug auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben und veranschaulicht wurde, sind andere Ausführungsformen für den Fachmann leicht zu erkennen, die in den anhängenden Patentansprüchen dargestellt wurden.


Anspruch[de]
  1. Verbindung der Formel (I):
    und deren Isomere, stereoisomere Formen oder Mischungen stereoisomerer Formen und pharmazeutisch verträgliche Salze derselben, wobei:

    X O oder S ist;

    A N oder CR9 ist;

    Aryl aus Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Furanyl, Thienyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 2,3-Dihydrobenzothienyl, Indanyl, 1,2-Benzopyranyl, 3,4-Dihydro-1,2-benzopyranyl, Tetralinyl ausgewählt ist, wobei Ar jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 R4 Resten substituiert ist und Ar jeweils über ein ungesättigtes Kohlenstoffatom gebunden ist;

    R1 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus H, C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, C2-C4 Alkinyl, Halogen, CN, C1-C4 Halogenalkyl, C1-C12 Hydroxyalkyl, C2-C12 Alkoxyalkyl, C2-C10 Cyanoalkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C4-C10 Cycloalkylalkyl, NR9R10, C1-C4 Alkyl-NR9R10, NR9COR10, OR11, SH oder S(O)nR12 ausgewählt ist;

    R2 ausgewählt ist aus:

    -H, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl,

    oder

    C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C8 Cycloalkenyl, C4-C12 Cycloalkylalkyl oder C6-C10 Cycloalkenylalkyl, jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus C1-6 Alkyl, C1-6 Alkyloxy-C1-6 alkyl, C2-6 Alkenyl, C2-6 Alkinyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, C1-C4 Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ausgewählten Substituenten substituiert;

    R3 ausgewählt ist aus:

    -H, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl,

    oder

    C1-C4 Alkyl, C3-C6 Alkenyl, C3-C6 Alkinyl, C3-C6 Cycloalkyl, C4-C10 Cycloalkylalkyl, jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, C1-C4 Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15 NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ausgewählten Substituenten substituiert;

    R4 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C3-C6 Cycloalkyl, C4-C12 Cycloalkylalkyl, NO2, Halogen, CN, C1-C4 Halogenalkyl, NR6R7, NR6COR7, NR6CO2R7, COR7, OR7, CONR6R7, CO(NOR9)R7, CO2R7 oder S(O)nR7 ausgewählt ist, wobei C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C3-C6 Cycloalkyl und C4-C12 Cycloalkylalkyl jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus C1-C4 Alkyl, NO2, Halogen, CN, NR6R7, NR6COR7, NR6CO2R7, COR7, OR7, CONR6R7, CO2R7, CO(NOR9)R7 oder S(O)nR7 ausgewählten Substituenten substituiert sind;

    R6 und R7 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen ausgewählt sind aus:

    -H,

    C1-C10 Alkyl, C3-C10 Alkenyl, C3-C10 Alkinyl, C1-C10 Halogenalkyl mit 1–10 Halogenatomen, C2-C8 Alkoxyalkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C4-C12 Cycloalkylalkyl, C5-C10 Cycloalkenyl oder C6-C14 Cycloalkenylalkyl, jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, C1-C4 Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ausgewählten Substituenten substituiert,

    Aryl, Aryl(C1-C4 alkyl), Heteroaryl, Heteroaryl(C1-C4 alkyl), Heterocyclyl oder Heterocyclyl(C1-C4 alkyl);

    alternativ NR6R7 Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, Morpholin oder Thiomorpholin ist, jeweils gegebenenfalls mit 1–3 C1-C4 Alkylresten substituiert;

    R8 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus H oder gegebenenfalls mit Halogen, C1-C4 Alkoxy oder C1-C4 Halogenalkoxy (1 bis 4 Halogenatome) substituiertem C1-C4 Alkyl ausgewählt ist;

    R9 und R10 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus H, C1-C4 Alkyl oder C3-C6 Cycloalkyl ausgewählt sind;

    R11 aus H, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Halogenalkyl oder C3-C6 Cycloalkyl ausgewählt ist;

    R12 C1-C4 Alkyl oder C1-C4 Halogenalkyl ist;

    R13 aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Halogenalkyl, C2-C8 Alkoxyalkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C4-C12 Cycloalkylalkyl, Aryl, Aryl (C1-C4 alkyl), Heteroaryl oder Heteroaryl(C1-C4 alkyl) ausgewählt ist;

    R15 und R16 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus H, C1-C6 Alkyl, C3-C10 Cycloalkyl, C4-C16 Cycloalkylalkyl ausgewählt sind, mit der Ausnahme, dass im Falle von S(O)nR15 R15 nicht H sein kann;

    Aryl Phenyl oder Naphthyl ist, jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, C1-C4 Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15 und CONR16R15 ausgewählten Substituenten substituiert;

    Heteroaryl Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Furanyl, Pyranyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, 2,3-Dihydrobenzothienyl oder 2,3-Dihydrobenzofuranyl ist, jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, C1-C4 Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR15, -COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15 und CONR16R15 ausgewählten Substituenten substituiert;

    Heterocyclyl gesättigtes oder teilweise gesättigtes Heteroaryl ist, gegebenenfalls mit 1 bis 5 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, C1-C4 Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR15R16 und CONR16R15, ausgewählten Substituenten substituiert;

    n unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen 0, 1 oder 2 ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 R4 Substituenten substituiertes Phenyl oder Pyridyl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar Phenyl ist, wobei Phenyl gegebenenfalls mit 1 bis 3 R4 Substituenten substituiert ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2:

    -C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C8 Cycloalkenyl, C4-C12 Cycloalkylalkyl oder C6-C10 Cycloalkenylalkyl ist, jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, C1-C4 Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ausgewählten Substituenten substituiert.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander aus C1-C6 Alkyl oder C1-6 Alkyloxy ausgewählt sind.
  6. Arzneimittel, umfassend die Verbindung nach Anspruch 1.
  7. Verwendung einer Verbindung der Formel:
    und deren Isomere, stereoisomere Formen oder Mischungen der stereoisomeren Formen und pharmazeutisch verträglicher Salze derselben in der Herstellung eines Medikaments zur Antagonisierung eines CRF Rezeptors, wobei:

    X O oder S ist;

    A N oder CR9 ist;

    Ar aus Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Furanyl, Thienyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 2,3-Dihydrobenzothienyl, Indanyl, 1,2-Benzopyranyl, 3,4-Dihydro-1,2-benzopyranyl, Tetralinyl ausgewählt ist, wobei Ar jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 R4 Resten substituiert ist und Ar jeweils über ein ungesättigtes Kohlenstoffatom gebunden ist;

    R1 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus H, C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, C2-C4 Alkinyl, Halogen, CN, C1-C4 Halogenalkyl, C1-C12 Hydroxyalkyl, C2-C12 Alkoxyalkyl, C2-C10 Cyanoalkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C4-C10 Cycloalkylalkyl, NR9R10, C1-C4 Alkyl-NR9R10, NR9COR10, OR11, SH oder S(O)nR12 ausgewählt ist;

    R2 ausgewählt ist aus:

    -H, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl,

    oder

    C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C8 Cycloalkenyl, C4-C12 Cycloalkylalkyl oder C6-C10 Cycloalkenylalkyl, jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus C1-6 Alkyl, C1-6 Alkyloxy-C1-6 alkyl, C2-6 Alkenyl, C2-6 Alkinyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, C1-C4 Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ausgewählten Substituenten substituiert;

    R3 aus H, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Alkenyl, C3-C6 Alkinyl, C3-C6 Cycloalkyl, C4-C10 Cycloalkylalkyl ausgewählt ist, jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus C1-6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, C1-C4 Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ausgewählten Substituenten substituiert;

    R4 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C3-C6 Cycloalkyl, C4-C12 Cycloalkylalkyl, NO2, Halogen, CN, C1-C4 Halogenalkyl, NR6R7, NR6COR7, NR6CO2R7, COR7, OR7, CONR6R7, CO(NOR9)R7, CO2R7 oder S(O)nR7 ausgewählt ist, wobei C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C3-C6 Cycloalkyl und C4-C12 Cycloalkylalkyl jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus C1-C4 Alkyl, NO2, Halogen, CN, NR6R7, NR6COR7, NR6CO2R7, COR7, OR7, CONR6R7, CO2R7, CO(NOR9)R7 oder S(O)nR7 ausgewählten Substituenten substituiert sind;

    R6 und R7 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen ausgewählt sind aus:

    -H,

    C1-C10 Alkyl, C3-C10 Alkenyl, C3-C10 Alkinyl, C1-C10 Halogenalkyl mit 1–10 Halogenatomen, C2-C8 Alkoxyalkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C4-C12 Cycloalkylalkyl, C5-C10 Cycloalkenyl oder C6-C14 Cycloalkenylalkyl, jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, C1-C4 Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ausgewählten Substituenten substituiert,

    Aryl, Aryl(C1-C4 alkyl), Heteroaryl, Heteroaryl(C1-C4 alkyl), Heterocyclyl oder Heterocyclyl(C1-C4 alkyl);

    alternativ NR6R7 Piperidin, Pyrrolidin, Piperazin, N-Methylpiperazin, Morpholin oder Thiomorpholin ist, jeweils gegebenenfalls mit 1–3 C1-C4 Alkylresten substituiert;

    R8 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus H oder gegebenenfalls mit Halogen, C1-C4 Alkoxy oder C1-C4 Halogenalkoxy (1 bis 4 Halogenatome) substituiertem C1-C4 Alkyl ausgewählt ist;

    R9 und R10 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus H, C1-C4 Alkyl oder C3-C6 Cycloalkyl ausgewählt sind;

    R11 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus H, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Halogenalkyl oder C3-C6 Cycloalkyl ausgewählt ist;

    R12 C1-C4 Alkyl oder C1-C4 Halogenalkyl ist;

    R13 aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Halogenalkyl, C2-C8 Alkoxyalkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C4-C12 Cycloalkylalkyl, Aryl, Aryl (C1-C4 alkyl), Heteroaryl oder Heteroaryl(C1-C4 alkyl) ausgewählt ist;

    R15 und R16 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus H, C1-C6 Alkyl, C3-C10 Cycloalkyl, C4-C16 Cycloalkylalkyl ausgewählt sind, mit der Ausnahme, dass im Falle von S(O)nR15 R15 nicht H sein kann;

    Aryl Phenyl oder Naphthyl ist, jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, C1-C4 Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15 und CONR16R15 ausgewählten Substituenten substituiert;

    Heteroaryl Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Furanyl, Pyranyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, 2,3-Dihydrobenzothienyl oder 2,3-Dihydrobenzofuranyl ist, jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 5 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, C1-C4 Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR15, -COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15 und CONR16R15 ausgewählten Substituenten substituiert;

    Heterocyclyl gesättigtes oder teilweise gesättigtes Heteroaryl ist, gegebenenfalls mit 1 bis 5 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, C1-C4 Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR15R16 und CONR16R15 ausgewählten Substituenten substituiert;

    n unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen 0, 1 oder 2 ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei Ar jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 4 R4 Substituenten substituiertes Phenyl oder Pyridyl ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 7, wobei Ar Phenyl ist, wobei Phenyl gegebenenfalls mit 1 bis 3 R4 Substituenten substituiert ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 7, wobei R2:

    C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C3-C8 Cycloalkyl, C5-C8 Cycloalkenyl, C4-C12 Cycloalkylalkyl oder C6-C10 Cycloalkenylalkyl ist, jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 unabhängig voneinander bei jedem Vorkommen aus C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, C1-C4 Halogenalkyl, Cyano, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl ausgewählten Substituenten substituiert.
  11. Verwendung nach Anspruch 7, wobei R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander aus C1-6 Alkyl oder C1-6 Alkyloxy ausgewählt sind.
  12. Verwendung nach Anspruch 7 zur Behandlung von affektiver Psychose, Angstzuständen, Depressionen, Kopfschmerzen, Reizkolonsyndrom, akuter Belastungsreaktion, supranucleärer Lähmung, Immunsuppression, Alzheimer-Krankheit, Magen-Darm-Erkrankungen, Magersucht oder anderer Essstörungen, Drogenabhängigkeit, Drogen- oder Alkoholentzugserscheinungen, entzündlicher Erkrankungen, Herz-Kreislauf- oder mit dem Herz verbundenen Erkrankungen, Fruchtbarkeitsproblemen, HIV-Infektionen, hämorrhagischer Belastung, Fettsucht, Unfruchtbarkeit, Kopf- und Rückenmarksverletzungen, Epilepsie, Herzschlag, Geschwüren, amyotrophischer Lateralsklerose, Hypoglycämie oder einer Störung, deren Behandlung durch CRF-Antagonisierung erfolgen oder erleichtert werden kann.
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