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Dokumentenidentifikation DE69912383T2 26.08.2004
EP-Veröffentlichungsnummer 0001010429
Titel Arzneimittel, insbesondere zur diätetischen Verwendung, das Brenztraubensäurederivate und ein Extrakt der unreifen Pomeranze enthält
Anmelder ROEDER 1956 FARMACEUTICI S.p.A., Torino, IT
Erfinder Villa, Claudio, 10131 Torino, IT
Vertreter Weickmann & Weickmann, 81679 München
DE-Aktenzeichen 69912383
Vertragsstaaten AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 13.12.1999
EP-Aktenzeichen 991247453
EP-Offenlegungsdatum 21.06.2000
EP date of grant 29.10.2003
Veröffentlichungstag im Patentblatt 26.08.2004
IPC-Hauptklasse A61K 35/78

Beschreibung[de]

Diese Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, im Besonderen für eine diätetische Verwendung, die zumindest ein Derivat der Brenztraubensäure, im Besonderen ein Pyruvat oder ein Produkt aus der Reaktion von Brenztraubensäure mit einer Aminosäure und einem Extrakt von unreifen Bitterorangen (citrus aurantium).

Diese Zusammensetzung besitzt eine metabolische sowie thermogene Wirkung, da sie im Hinblick auf die Regulierung der Funktion des Stoffwechsels in den Zellen wirkt und im Besonderen bei der Behandlung von übermäßigem Körpergewicht verwendet werden kann.

Pyruvate stellen die Verbindung zwischen den wichtigsten Stoffwechselvorgängen, die für die Erzeugung der Zellenergie verantwortlich sind, dar. Sie resultieren aus dem Stoffwechsel von Kohlenhydraten und sind das Endprodukt der Glykolyse, dem metabolischen Prozess, der für die Verwertung von Glucose zur Erzeugung von Energie verantwortlich ist und der im Zell-Zytoplasma stattfindet. Die Pyruvate werden dann durch oxidative Decarboxylierung aus dem Pyruvatdehydrogenase-Enzymkomplex in das Acetyl Coenzym A umgewandelt, das in den Krebs-Zyklus eingeht.

Der Krebs-Zyklus, der in bestimmten Zellabteilungen, den Mitochondrien, vor sich geht, spielt eine wesentliche Rolle beim Stoffwechsel. Er erzeugt einen Großteil der chemischen Energie in Form von ATP, das von der Zelle dazu verwendet wird, um ihre eigne Arbeit zu verrichten. Mit Hilfe einer Reihe von komplexen Reaktionen ermöglicht der Krebs-Zyklus die Biosynthese von hochenergetischen Verbindungen sowie von reduzierten Coenzymen, die in der Elektronen-Übertragungskette reoxidiert werden, mit der die oxidative Phosphorylierung verknüpft ist, die für die Synthese von ATP verantwortlich ist. Der Krebs-Zyklus beeinflusst wiederum einen anderen Stoffwechselprozess, die Betaoxidation, die für die Verbrennung von Fetten zur Energiegewinnung verantwortlich ist. Damit ist ersichtlich, dass der Krebs-Zyklus den Treffpunkt für verschiedene Stoffwechselwege darstellt und die oben erwähnten Vorgänge beeinflussen kann, beispielsweise die Atmungskette, die oxidative Phosphorylierung und die Betaoxidation, die alle in den Mitochondrien vor sich gehen (Medicamenta, 7. Ausgabe, Band II, Seite 535–549, Cooperativa Farmaceutica, 1992–93).

Die größere Verfügbarkeit von Pyruvaten erhöht die Erzeugung von Acetyl Coenzym A und damit die Aktivität des Krebs-Zyklus sowie die Atmungskette mit einer stärkeren Verwendung der Lipidsubstrate zur Erzeugung der Zellenergie. Die bevorzugte Verbrennung von Fetten in den Mitochondrien erfolgt auch beim Vorhandensein von Glukose. Die Funktion der Pyruvate besteht damit aus einer Stimulierung der mitochondrischen Atmung, mit der eher die Oxidation von Fetten als deren Speicherung gefördert wird (Stanko R. T, und Arch J. E., International Journal of Obesity, 1996, 20: 925–930).

Es ist auch wahrscheinlich, dass das Vorhandensein dieser Verbindungen mit drei aktiven Kohlenstoffatomen die Aktivität von alternativen Zellzyklen aktiviert oder verstärkt, beispielsweise den Pyruvatophosphoenol-Pyruvatzyklus, dessen Ausführung sehr viel Energie verbraucht (Stanko R. T. und Arch J. E., International Journal of Obesity, 1996, 20: 925–930).

Ein Extrakt aus unreifen Bitterorangen hat auch eine wichtige Funktion im Fettstoffwechsel. Der Extrakt, den man von der noch unreifen Frucht erhält, ist tatsächlich reich an biogenen Aminen: Synephrin, Tyramin, n-Methyltyramin, Octopamin und Ordenin. Bei biogenen Aminen handelt es sich um Substanzen, die von Aminosäuren abgeleitet sind, und die verschiedene physiologische Wirkungen je nach der Rezeptorstruktur, mit der sie zusammenwirken, haben können.

Ein Extrakt aus unreifen Bitterorangen enthält normalerweise nicht weniger als 4% Synephrin und nicht weniger als 6% von fünf oben erwähnten Aminen. Durchgeführte Untersuchungen haben die Fähigkeit eines Extrakts von unreifen Bitterorangen bestätigt, die Lipolyse und Thermogenese auf dem Niveau des Fettgewebes auf natürliche Weise anzuregen. Die gewünschte Wirkung des Extrakts wird der spezifischen Wechselwirkung der in ihm enthaltenen Amine mit den Beta-3-Rezeptoren zugeschrieben, die vorwiegend im Fettgewebe angeordnet sind. Die Beta-3-Rezeptoren stellen die Zellstrukturen dar, die für die Regelung der Lipolyse und der Thermogenese verantwortlich sind (Astrup A. et al., Am. J.Clin.Nutr., 1992, 55: 246S–8S).

Der Extrakt von unreifen Bitterorangen wirkt daher ausschließlich auf örtliche Ansammlungen von Fett und unterstützt die Verbrennung mit der daraus folgenden Energieerzeugung in Form von Wärme.

Mit Hilfe der Synergie ihrer beiden Bestandteile, die beide am Energiestoffwechsel der Zelle beteiligt sind, kann die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung die Verbrennung von Fetten stimulieren sowie deren Speicherung hemmen, beides auf eine allgemeine Art im Organismus und auf eine örtlich beschränkte Art auf dem Niveau des Fettgewebes.

Derivate der Brenztraubensäure simulieren tatsächlich die bevorzugte Verwendung von Fetten statt von Zucker zur Erzeugung der Zellenergie in allen Zellen des Organismus, während ein Extrakt aus unreifen Bitterorangen den Stoffwechsel, im Besonderen die Thermogenese, nur auf dem Niveau des Fettgewebes anregt. Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung unterstützt daher den Verlust an Körpergewicht in allen Bereichen des Organismus und im Besonderen auf dem Niveau von Ansammlungen von Fett im Fettgewebe.

Das Derivat der Brenztraubensäure mit der Zusammensetzung gemäß der Erfindung ist ein Pyruvat oder ein Produkt aus der Reaktion von Brenztraubensäure mit einer Aminosäure.

Beispielsweise kann Glycin als Aminosäure verwendet werden, wobei als Reaktionsprodukt Pyruvylglycin erzeugt wird.

Was die Pyruvate betrifft, so werden diese vorzugsweise aus einer Gruppe ausgewählt, die Magnesium-, Kalzium-, Natrium- und Kaliumpyruvate sowie Gemische davon enthält. Magnesiumpyruvat ist das am meisten bevorzugte Pyruvat.

Das Derivat von Brenztraubensäure und der Extrakt von unreifen Bitterorangen sind in der Zusammensetzung gemäß der Erfindung vorzugsweise in Mengen enthalten, die einem Gewichtsverhältnis im Bereich zwischen 1 : 1 und 500 : 1 entsprechen, und vorzugsweise im Bereich zwischen 1 : 1 und 20 : 1. Ein Verhältnis von 4 : 1 wird am meisten bevorzugt.

Was die Wirksamkeit bei der Anwendung betrifft, ist es, wiederum vorzugsweise, angemessen, eine tägliche Minimaldosis von 40 mg des Extrakts von unreifen Bitterorangen, bezogen auf ein mittleres individuelles Gewicht von 60 kg, sowie eine tägliche Minimaldosis von 1 g Brenztraubensäurederivaten, wiederum bezogen auf ein mittleres individuelles Gewicht von 60 kg anzuwenden.

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann weiters irgendeinen pharmazeutisch und diätetisch akzeptablen Hilfsstoff sowie möglicherweise weitere aktive Inhaltsstoffe enthalten.

Die Zusammensetzung kann auf irgendeine herkömmliche Art verabreicht werden, beispielsweise oral, topisch oder transdermal, vorzugsweise in Dosierungen in der Größenordnung von 450 mg/Tag des Extrakts von unreifen Bitterorangen und 2 g/Tag von Brenztraubensäurederivaten, bezogen auf ein mittleres individuelles Gewicht von 60 kg.

TOXIKOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN

Die große Anzahl von klinischen Untersuchungen, die mit Pyruvaten, sogar mit hohen Tagesdosen in der Größenordnung von 15–20 g, durchgeführt wurden, haben keinerlei Nebenwirkungen gezeigt. Im Besonderen wurde keine abnormale Beeinflussung der Stickstoffbilanz, des Harns oder des biochemischen Profils irgendeiner Person gefunden (Stanko R. T. et al., Am.J.Clin. Nutr., 1992, 56: 630–5).

Was den Extrakt von unreifen Bitterorangen betrifft, zeigte eine akute Toxizitätsstudie an Ratten, dass der LD50 Wert, als Ergebnis einer oralen Einnahme, mehr als 10 g des Rohmaterials pro kg Körpergewichts des Tiers betrug (Douds D. A., M. S., Springborn Laboratories, Inc. (SLI), Health and Environmental Sciences 640 North Elisabeth Street, Spencerville, Ohio 45887, 1997).

Der Extrakt, in den erfindungsgemäßen Dosierungen und auf Grund seines Inhalts an biogenen Aminen, stellt ein sicheres Produkt ohne Nebenwirkungen oder Gegenanzeigen dar, das keine anderen Rezeptorstrukturen, wie beispielsweise Alpha1, Alpha2, Beta1, Beta2, die bei der Regelung des Blutdrucks und der Herzfrequenz mitwirken, stimulieren kann. Weiters sind die im Extrakt von unreifen Bitterorangen vorhandenen Amine, wiederum bezogen auf die vorgeschlagenen Dosierungen, nicht in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überqueren und damit nachteilige Rückwirkungen auf die Aktivität des zentralen Nervensystems hervorzurufen.

KLINISCHE STUDIEN MIT DER KOMBINATION VON PYRUVATEN UND BITTERORANGEN

Es wurde eine Untersuchung mit dem Ziel ausgeführt, die Wirksamkeit der Kombination des Brenztraubenderivats und dem Extrakt von unreifen Bitterorangen sowie deren Synergie bei der Wirkung nachzuweisen. Es wurden vier Gruppen von deutlich übergewichtigen Patienten betrachtet, wobei der ersten Gruppe eine Zusammensetzung gemäß der Erfindung verabreicht wurde, der zweiten Gruppe die gleiche Zusammensetzung ohne dem Anteil an dem Extrakt von unreifen Bitterorangen verabreicht wurde, der dritten Gruppe die gleiche Zusammensetzung ohne dem Pyruvatanteil verabreicht wurde und der vierten Gruppe eine Zusammensetzung verabreicht wurde, in der die beiden aktiven Bestandteile durch metabolisch inerte Hilfsstoffe ersetzt wurden.

Die Zusammensetzungen der verschiedenen Arten von Tabletten, die jenen Patienten verabreicht wurden, aus denen die vier Gruppen bestanden, sind in Tabelle 1 angeführt. Das Placebo enthielt, zusätzlich zu den inerten Hilfsstoffen einige Vitamine sowie ein Mineral in diätetischen Dosierungen, die keine Auswirkung auf die Eigenschaften der Zusammensetzung gemäß der Erfindung besaßen. Die verabreichte Dosierung betrug 3 Tabletten pro Tag für Patienten mit einem Gewicht bis 60 kg, 4 Tabletten pro Tag für Patienten mit einem Gewicht bis 80 kg und 5 Tabletten pro Tag für Patienten mit einem Gewicht über 80 kg.

TABELLE 1

Die Dauer des Versuchs betrug sechs Wochen: während der ersten drei Wochen erhielten die Patienten auch eine überwachte Diät, während in den letzten drei Wochen die Diät nicht mehr überwacht wurde. Nach sechs Wochen war in allen Gruppen eine Reduktion des Körpergewichts feststellbar, doch wurde die am meisten signifikante Reduktion in jener Patientengruppe angetroffen, die die Zusammensetzung gemäß der Verbindung eingenommen hatte, wobei der Gewichtsverlust nur die Fettmasse betraf.

Hämatologische Untersuchungen zeigten eine signifikantere Reduktion im Gesamtcholesterin sowie in den Triglyzeriden nur in jener Gruppe, die die Zusammensetzung gemäß der Erfindung eingenommen hatte. Andere betrachtete Parameter – beispielsweise Blutzucker, Blutstickstoff, Kreatin, Elektrolyte, Bilirubin, SGOT- und SGPT-Transaminasen, alkalische Phosphatase, Albumin, gesamte Proteine, Transferrin, Thyroxin, Index des freien Thyroxins, Trijodthyronin und Captation Index – zeigten andererseits keine signifikanten Unterschiede zwischen den vier untersuchten Gruppen.

In den letzten drei Wochen zeigte jene Gruppe, die mit der Zusammensetzung gemäß der Erfindung behandelt wurde, eine geringere Neigung dazu, das Gewicht wieder zuzunehmen, das vorher verloren wurde.

Insgesamt wurde daher herausgefunden, dass die Kombination aus dem Brenztraubensäurederivat und dem Extrakt von unreifen Bitterorangen bei der Reduktion des Körpergewichts, die nur die Fettmasse betraf, wirksam war.

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung war auch im Stande, die Verlangsamung des Stoffwechsels und die Wiedererlangung der verlorenen Kilos, die normalerweise auf eine Reduktionsdiät folgen, zu hemmen.

Eine Blutuntersuchung sowie eine Harnanalyse zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den vier Gruppen, wodurch die absolute Verträglichkeit und Sicherheit der Zusammensetzung gemäß der Erfindung bestätigt wurde.

Durch die Synergiewirkung der Bestandteile erhöht die Zusammensetzung gemäß der Erfindung den Gewichtsverlust, wobei ausschließlich die Fettmasse herabgesetzt wird, trägt dazu bei, dass eine Verlangsamung des Stoffwechsels, die die Schlankheitsbehandlung begleitet, verhindert wird, und wirkt dem Auftreten des „Jo-Jo" Effekts (einer Erscheinung, die sich darin zeigt, dass man an Körpergewicht zunimmt, wenn eine restriktive Diät beendet wird) entgegen.

Die letztgenannte Eigenschaft zeigte sich in den letzten drei Wochen der Untersuchung, während denen bei den Patienten der ersten Gruppe im Vergleich zu den anderen Gruppen eine entschieden geringere Tendenz gefunden wurde, das Körpergewicht wiederherzustellen.

Selbstverständlich bleibt die Grundlage der Erfindung gleich, wobei Details der Ausführung sowie Arten der Ausführungsform hinsichtlich der Beschreibung eines Beispiels weit verändert werden können, ohne dadurch vom Gebiet abzuweichen, wobei diese Ausführungsformen die Verwendung der Zusammensetzung gemäß der Erfindung auf therapeutischen Gebieten enthalten können, bei denen es sich nicht um das Gebiet einer Diät handelt.


Anspruch[de]
  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, insbesondere für diätetischen Gebrauch, mindestens umfassend ein Derivat der Brenztraubensäure und ein Extrakt unreifer Bitterorangen (citrus aurantium).
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Brenztraubensäurederivat ein Pyruvat oder ein Produkt der Reaktion von Brenztraubensäure mit einer Aminosäure ist.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, in der das Pyruvat aus der Gruppe bestehend aus Magnesium-, Calcium-, Natrium- und Kaliumpyruvaten und Mischungen derselben ausgewählt ist.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, in der das Brenztraubensäurederivat Pyruvylglycin ist.
  5. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, in der das mindestens eine Brenztraubensäurederivat und das Extrakt der unreifen Bitterorange in Mengen vorhanden sind, die einem Gewichtsverhältnis im Bereich von 1 : 1 bis 500 : 1, vorzugsweise von 1 : 1 bis 20 : 1 und meistbevorzugt in einem Verhältnis von 4 : 1 entsprechen.
  6. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, ebenfalls umfassend pharmazeutisch und diätetisch akzeptable Trägerstoffe und/oder andere Wirkstoffe.
  7. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche in einer Form, die oral, topisch oder transdermal verabreicht werden kann.
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