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Dokumentenidentifikation DE69727825T2 13.01.2005
EP-Veröffentlichungsnummer 0000942950
Titel GLEICHZEITIG HERGESTELLTE ZUSAMMENSETZUNG VON MIKROKRISTALLINER CELLULOSE UND CALCIUMCARBONAT
Anmelder FMC Corp., Philadelphia, Pa., US
Erfinder AUGUELLO, Michael, Marlboro, US;
RUSZKAY, A., Thomas, Hockessin, US;
REIER, E., George, Somerset, US
Vertreter v. Füner Ebbinghaus Finck Hano, 81541 München
DE-Aktenzeichen 69727825
Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE
Sprache des Dokument EN
EP-Anmeldetag 24.11.1997
EP-Aktenzeichen 979485901
WO-Anmeldetag 24.11.1997
PCT-Aktenzeichen PCT/US97/21929
WO-Veröffentlichungsnummer 0009824841
WO-Veröffentlichungsdatum 11.06.1998
EP-Offenlegungsdatum 22.09.1999
EP date of grant 25.02.2004
Veröffentlichungstag im Patentblatt 13.01.2005
IPC-Hauptklasse C08L 1/02
IPC-Nebenklasse A61K 9/20   C08K 3/26   

Beschreibung[de]

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind verbesserte partikuläre pharmazeutische Tablettenhilfsstoffe, umfassend miteinander verarbeitete mikrokristalline Cellulose (MCC) und Calciumcarbonat mit einem Partikelgrößenbereich von 7 bis 22 Mikron (&mgr;m).

US-Patent, US 2,599,091 an Craig, offenbart ein Verfahren zur Herstellung von pigmentiertem Papier durch Behandlung von Cellulosefasern (Holzstoff) mit einer starken wässrigen Lösung aus Calciumchlorid zum Hydratisieren und Gelatinieren der Fasern, gefolgt von der Behandlung mit wässriger Natriumcarbonat-(Sodaasche)-Lösung zum Präzipitieren von Calciumcarbonat (Sodaasche) in, auf und innerhalb den/der mit Calciumchlorid behandelten Fasern (Spalte 8, Zeilen 59 – 68; Spalte 1, Zeilen 1 – 30). Eine kleine Menge des modifizierten, pigmentierten Faserstoffs wird dann mit anderem Holzstoff gemischt und das Gemisch zur Herstellung von pigmentiertem Papier (Spalte 3, Zeilen 20 – 48) verwendet. Gegenstand des Patentes '091 ist die Herstellung von pigmentiertem Papierfaserstoff hergestellt aus Cellulosefasern, nicht Cellulose in Pulverform.

US-Patent 4,744,987 offenbarte partikuläre, miteinander verarbeitete Zusammensetzungen, die durch Bildung einer gut dispergierten wässrigen Aufschlämmung aus MCC und Calciumcarbonat, bevorzugt präzipitiertem Calciumcarbonat (Spalte 3, Zeilen 63 bis 68) hergestellt wurden. Das Patent schließt nicht jedwede Quelle von partikulärem Calciumcarbonat von der Verwendung aus, präzipitiertes Calciumcarbonat ist jedoch gegenüber gemahlenem Kalkstein bevorzugt. Dieses Patent lehrt, dass die Verwendung von präzipitiertem Calciumcarbonat bevorzugt ist, weil es reiner ist und eine feinere Partikelgröße als gemahlenes Calciumcarbonat aufweist. Dieses Patent offenbart die Bemessung von CaCO3, die dergestalt ist, dass alle Partikel weniger als 30 &mgr;m groß und bevorzugter weniger als 10 &mgr;m groß sind. Die durchschnittliche Partikelgröße des Calciumcarbonats ist wünschenswerterweise weniger als 5 &mgr;m und bevorzugter weniger als 2 &mgr;m groß. Das einzige Beispiel machte sich präzipitiertes Calciumcarbonat mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von ca. 1 &mgr;m zunutze. Zum Zeitpunkt des Schreibens dieser Patentanmeldung (1996) weist im Handel erhältliches präzipitiertes Calciumcarbonat eine maximale Partikelgröße von ca. 5 &mgr;m auf. Bei der Verwendung von derzeit erhältlichem präzipitiertem Calciumcarbonat betrugen die maximalen Gewichtsverhältnisse von MCC zu CaCO3 75 : 25 bis 35 : 65, wobei MCC und CaCO3 eng miteinander assoziiert sind.

Es werden erfindungsgemäß miteinander verarbeitete Zusammensetzungen bereitgestellt, die mikrokristalline Cellulose und sehr reines partikuläres Calciumcarbonat (USP) enthalten. Die Partikelgröße des Calciumcarbonats liegt zwischen 7 &mgr;m und ca. 22 &mgr;m, bevorzugt zwischen ca. 10 und ca. 18 &mgr;m, bevorzugter zwischen ca. 12 und ca.18 &mgr;m und am bevorzugtesten ca. 15 ± 2 &mgr;m. Der verwendbare Bereich von Calciumcarbonat zu mikrokristalliner Cellulose liegt bei ca. 70 : 30 bis ca. 90 : 10: ein bevorzugter Bereich liegt jedoch bei ca. 80 : 20 bis ca. 85 : 15, welcher das beste Gleichgewicht der Eigenschaften bereitstellt. (Präzipitiertes) Calciumcarbonat (USP) weist eine geringere lose Schüttdichte als Calciumcarbonat (USP; gemahlener Kalkstein) auf und komprimiert im miteinander verarbeiteten Produkt beim Verhältnis von 90 : 10 nicht.

Die erfindungsgemäßen partikulären, miteinander verarbeiteten Zusammensetzungen werden durch Bilden einer gut dispergierten Aufschlämmung aus Calciumcarbonat (USP) mit einer Partikelgröße zwischen ca. 7 und ca. 22 &mgr;m und mikrokristalliner Cellulose in Wasser und dann Trocknen der Aufschlämmung, bevorzugt durch Sprühtrocknen hergestellt. Die sich ergebende Partikelgröße des miteinander verarbeiteten partikulären Produkts ist erheblich weniger als ein 50-Mesh-Sieb (297 Mikron [&mgr;m]) nach ASTM: E-11. Die Partikelgrößenverteilung liegt im Allgemeinen im Bereich von mehreren &mgr;m bis mehreren Hundert &mgr;m. Die relativen Mengen der beiden Komponenten werden in der Aufschlämmung zur Bereitstellung des Komponenten-Verhältnisses von 70 : 30 bis 90 : 10 von Calciumcarbonat zu mikrokristalliner Cellulose angeglichen.

Calciumcarbonat (USP; gemahlener Kalkstein) ist derzeit das Calciumcarbonat der Wahl, weil es einen breiteren Bereich nützlicher Verhältnisse von MCC zu Calciumcarbonat als das präzipitierte Calciumcarbonat bereitstellt. Präzipitiertes Calciumcarbonat, das die gewünschte Partikelgrößenverteilung zwischen ca. 7 und ca. 22 &mgr;m aufweist, wäre – wenn es verfügbar würde – als solches Material ein Calciumcarbonat der Wahl. Ein anderer Vorteil der bevorzugten miteinander verarbeiteten Hilfsstoffe, die 70 % oder mehr gemahlenen Kalkstein enthalten, ist die erhöhte lose Schüttdichte des Hilfsstoffs. Diese erhöhte Dichte erlaubt die Herstellung kleinerer Tabletten, und die reduzierte Tablettengröße ist teilweise verantwortlich für das elegante Aussehen von Tabletten, die unter Verwendung dieser Hilfsstoffe hergestellt werden. Diese Hilfsstoffe stellen außerdem eine gleichförmigere Oberfläche bereit, wobei sie für die daraus hergestellten Tabletten ein glattes, elegantes Aussehen bereitstellen.

Die Brüchigkeit von Caplets (oblongen Filmtabletten), die aus den miteinander verarbeiteten erfindungsgemäßen Calciumcarbonat/mikrokristallinen Cellulose-Hilfsstoffen hergestellt werden, ist recht gering, wobei sie, im Bereich von 0 bis weniger als 0,6 %, gut innerhalb der USP-Standards liegt.

Die miteinander verarbeiteten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten höhere Calciumcarbonat-Konzentrationen und anteilmäßig niedrigere MCC-Konzentrationen als sie unter Verwendung der Lehren von US-Patent 4,744,987 erhalten werden können. Diese höhere Calciumcarbonat-Konzentration im Hilfsstoff reduziert die Hilfsstoff-Kosten. Die Variabilität des Tablettengewichts verbessert sich mit den zunehmenden prozentalen Anteilen von Calciumcarbonat im Hilfsstoff. Dieser Trend verhält sich umgekehrt wie die lose Schüttdichte, die mit zunehmendem Calciumcarbonat-Gehalt zunimmt. Ein zur reduzierten Variabilität des Tablettengewichts beitragender Faktor sind die verbesserten Fließraten. Diese verbesserten Fließraten sind für einen rascheren, gleichmäßigen Fluss in Tablettierwerkzeuge verantwortlich, wobei sie diese vollständig und gleichförmig bei der Herstellung von Vitamintabletten füllen.

Der Wassergehalt des sprühgetrockneten, miteinander verabeiteten Hilfsstoffes, obwohl nicht unbedingt verantwortlich für die verbesserte Variabilität des Tablettengewichts, nimmt mit zunehmendem Calciumcarbonatgehalt ab. Diese Abnahme des Wassergehaltes ist nicht überraschend, insofern, dass mikrokristalline Cellulose zweifellos mehr Wasser als Calciumcarbonat bindet. Die Zerfallszeiten der erfindungsgemäßen Tabletten sind eindeutig sehr kurz, insbesondere mit dem bevorzugten, gereinigten, gemahlenen Kalkstein. Diese Zeiten befinden sich gut in den USP-Standards für den Zerfall, um weniger lösliche Wirkstoffe ohne weiteres zur Auflösung verfügbar zu machen.

Die miteinander verarbeiteten erfindungsgemäßen Calciumcarbonat/mikrokristallinen Tablettenhilfsstoffe sind primär zur Verwendung in Vitamin-Caplets beabsichtigt, obwohl sie in vielen Kompressionstablettentypen Verwendung finden könnten. Ein diesen Hilfsstoffen inhärenter Vorteil besteht darin, dass sie in Vitamin-Tabletten einen erhöhten Calciumgehalt bereitstellen. Dies ist bei Vitaminen wichtig, die zur Bekämpfung der Osteoporose bei für die verheerende Wirkung dieser Krankheit anfälligen alternden Erwachsenen beabsichtigt sind.

Obwohl aus den hierzu anhängenden Beispielen nicht evident, sind die erfindungsgemäßen Hilfsstoffe zum verbesserten Tragen von Wirkstoffen nützlich, die eine niedrige Dichte, 0,25 – 0,30 g/ml, aufweisen. Die erhöhte Dichte des Hilfsstoffs ist für diese Wirkung verantwortlich.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter und weisen auf die Vorteile der miteinander verarbeiteten Hilfsstoffe von Calciumcarbonat : mikrokristalliner Cellulose von 70 : 30 bis 90 : 10 hin. In allen Fällen wurden diese unter Verwendung von hydrolysiertem Cellulosestoff hergestellt, der nicht pulverisiert war. Beispiel 1 detailliert das Verfahren, durch das alle miteinander verarbeiteten Hilfsstoffproben hergestellt wurden. Sofern nicht anderweitig angegeben, wurden die Proben unter Verwendung von gereinigtem Calciumcarbonat (USP; gemahlenem Kalkstein) mit einer Partikelgröße von 15 ± 2 &mgr;m hergestellt. Beispiel 2 beschreibt eine vollständige Vitaminformulierung. In diesem Beispiel ist die exakte Formulierung, bei der es sich um eine im Handel erhältliche handelt, etwas weniger detailliert, um die vollkommene Beschreibung des Vitamingehalts zu vermeiden. Beispiele 3 und 4 zeigen die relativen Eigenschaften verschiedener aus Calciumcarbonat (USP; gemahlenem Kalkstein) bzw. präzipitiertem Calciumcarbonat hergestellten Verhältnisse; das 50 : 50 miteinander verarbeitete Material ist zu Vergleichszwecken eingeschlossen.

Beispiel 1 Herstellung einer 80 : 20 miteinander verarbeiten Mischung aus gemahlenem Kalkstein : mikrokristalliner Cellulose

In einen 757 Liter (200 gal) fassenden Behälter werden 227,1 Liter (60 gal) deionisiertes Wasser gegeben. Diesem Wasser werden unter Rühren 72,58 Kilogramm (160 lb) gereinigtes Calciumcarbonat (USP; gemahlener Kalkstein) mit einer Partikelgröße von 15 ± 2 &mgr;m zugefügt. Daran anschließend werden 52,16 Kilogramm (115 lb, 35 % Feststoffe) Nadelholzstoff der mit Salzsäure hydrolysiert, aber nicht pulverisiert wurde, der Aufschlämmung zugefügt und mit einem Mischer mit geringer Scherung vollständig dispergiert. Diese Aufschlämmung, die 26 Gew.-% Feststoffe enthält, wird dann in einer kommerziellen Kolloidmühle gemahlen und in einen 1514 Liter (400 gal) fassenden Behälter transferiert, aus dem sie an einen Bowen-Sprühtrockner (2,44 Meter; 8 foot) gepumpt wird. Die Scheibe wird bei 14 062 U/min betrieben. Die Einlasstemperatur des Trockners liegt bei 204,4 °C (400 °F), und die Auslasstemperatur liegt bei 82,2 °C (180 °F). Das resultierende, miteinander verarbeitete Pulver enthält ein Verhältnis von Calciumcarbonat zu mikrokristalliner Cellulose von 80 : 20 und 1 Gew.-% Wasser. Die Partikelgrößenverteilung des miteinander verarbeiteten Produkts beträgt von ca. 1 bis ca. 300 &mgr;m. Die lose Schüttdichte dieses Materials beträgt 0,667 Gramm/ml.

Beispiel 2 Eine Multivitamin-/Mineralstoffformulierung, enthaltend die miteinander verarbeitete Mischung aus gemahlenem Kalkstein : mikrokristalliner Cellulose von 80 : 20

In einem großen V-förmigen Trommelmischer werden 111,304 Gramm triturierte Mineralstoffe, 1000,624 Gramm einer Mischung aus üblichen Vitaminen, 1594,0 Gramm einer Vitamin-/Mineralstoffgranulation, 19,84 Gramm hochdisperses Siliciumdioxid, 160 Gramm Croscarmellose-Natrium (Ac-Di-Sol®, erhältlich von der FMC Corporation, Philadelphia, PA), 620 Gramm Tricalciumphosphat, 1752 Gramm von miteinander verarbeitetem Calciumcarbonat : mikrokristalliner Cellulose von 80 : 20 (hergestellt in Beispiel 1), 14,0 Gramm Stearinsäure und 20 Gramm Magnesiumstearat gemischt. Das Mischen wird fortgesetzt, bis die Zusammensetzung gleichförmig ist. Die Partikelgrößenverteilung des miteinander verarbeiteten Produktes beträgt von ca. 1 bis ca. 300 &mgr;m. Die lose Schüttdichte des Vitamins/Mineralstoffs, enthaltend das miteinander verarbeitete Material, beträgt 0,734 Gramm/ml. Die Caplets werden unter Verwendung einer Stokes B-2-Rotationstablettenpresse, ausgerüstet mit einem 18,8 mm × 8,9 mm (0,740 Inch × 0,350 Inch) messenden Caplet-förmigen Werkzeug, hergestellt. Diese Caplets werden mit "FMC" und einer Bruchlinie geprägt. Eine niedrigere Kompressionskraft von 2269 Kilogramm ergibt Caplets mit einer durchschnittlichen Härte von 11,21 Kilopond. Das durchschnittliche Gewicht von zehn Caplets beträgt 12,91 Gramm und ihre Dicke beträgt 7,01 mm (0,2761 Inch). Die Zerfallszeit wird unter Verwendung von 6 Tabletten nach dem Verfahren in der USP 23, Seiten 1790 – 1791, mit Scheiben in 900 ml gereinigtem Wasser bei 37 °C bestimmt. Die Zerfallszeit beträgt 135 Sekunden. Es wird festgestellt, dass die Brüchigkeit nach vier Minuten in einem Roche Bruchfestigkeitstestgerät –0,584 % beträgt. Zusätzlich zu den vorstehenden Eigenschaften weisen diese Tabletten ein ausgezeichnetes Aussehen auf.

Die Caplets werden einen, zwei und drei Monate bei Raumtemperatur, bei 35 °C und 45 °C gealtert. Am Ende dieser Alterungsperioden werden die Caplets anhand der hierin vorstehend beschriebenen Verfahren auf Gewicht, Dicke, Härte und Zerfallszeiten getestet. Die Ergebnisse dieser Alterungsprüfungen sind in Tabelle 1 ersichtlich.

Altern, sowohl bei Raumtemperatur als auch beschleunigtes Altern, produziert keine signifikanten Veränderungen der Eigenschaften dieser Multivitamin-Caplets.

Beispiel 3 Vergleich der Eigenschaften von unverändertem gemahlenem Kalkstein : mikrokristalliner Cellulose von 50 : 50, 80 : 20, 85 : 15 und 90 : 10

Miteinander verarbeitete Zusammensetzungen, zusammengesetzt aus Verhältnissen von 50 : 50, 80 : 20, 85 : 15 und 90 : 10 Calciumcarbonat (USP; gemahlenem Kalkstein) zu mikrokristalliner Cellulose werden in der Weise von Beispiel 1 hergestellt. Außerdem werden der Wassergehalt, die lose Schüttdichte und die Fließrate für jede Probe gemessen. Die Fließratenbestimmung wird unter Verwendung eines Trichter-Fließtestgeräts vorgenommen, das die Zeit misst, die zum Fließen von 590 Gramm Material durch die Standardöffnung erforderlich ist. Jede Probe wird dann unverändert, d. h. ohne Zufügen von jedweden Wirkstoffen oder Gleitmitteln unter Verwendung einer Stokes B-2-Rotationstablettenpresse, ausgerüstet mit einem 18,8 mm × 8,9 mm (0,740 Inch × 0,350 Inch) messenden Caplet-förmigen Werkzeug, zu Caplets komprimiert. Diese Caplets werden mit "FMC" und einer Bruchlinie geprägt. Die oberen und unteren Kompressionskräfte und die Ausstoßkraft werden für jede Zusammensetzung gemessen. Die Gewichte, Dicken, Brüchigkeit und Härte von zehn Caplets werden gemessen und gemittelt. Außerdem werden auch die Zerfallszeiten von sechs Caplets anhand des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens gemessen und die durchschnittlichen Ergebnisse berichtet. Die Ergebnisse dieser Messungen sind in Tabelle 2 ersichtlich.

Beispiel 4 Vergleich der Eigenschaften von unverändertem präzipitiertem Calciumcarbonat : mikrokristalliner Cellulose von 50 : 50, 80 : 20, 85 : 15 und 90 : 10

Miteinander verarbeitete Zusammensetzungen, zusammengesetzt aus Verhältnissen von 50 : 50, 80 : 20, 85 : 15 und 90 : 10 präzipitiertem Calciumcarbonat (Partikelgröße 5 &mgr;m) zu mikrokristalliner Cellulose werden in der Weise von Beispiel 1 hergestellt. Außerdem werden für jede Probe der Wassergehalt, die lose Schüttdichte und die Fließrate gemessen. Die Fließratenbestimmung wird anhand des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens vorgenommen. Jede unveränderte Probe wird dann unter Verwendung einer Stokes B-2-Rotationstablettenpresse, ausgerüstet mit einem 18,8 mm × 8,9 mm (0,740 Inch × 0,350 Inch) messenden Caplet-förmigen Werkzeug, zu Caplets komprimiert. Diese Caplets werden mit "FMC" und einer Bruchlinie geprägt. Die oberen und unteren Kompressionskräfte und die Ausstoßkraft werden für jede Zusammensetzung gemessen. Die Gewichte, Dicken und Härte von zehn Caplets werden gemessen und gemittelt. Die Zerfallszeiten von sechs Caplets werden auch anhand des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens gemessen und die durchschnittlichen Ergebnisse berichtet. Die Ergebnisse dieser Messungen sind in Tabelle 3 ersichtlich.

Tabelle 1

Anspruch[de]
  1. Partikuläre pharmazeutische Tablettenhilfsstoff-Zusammensetzungen, umfassend miteinander verarbeitete mikrokristalline Cellulose und partikuläres Calciumcarbonat USP, worin das Calciumcarbonat eine durchschnittliche Partikelgröße im Bereich von 7 bis 22 &mgr;m aufweist und das Gewichtsverhältnis von Calciumcarbonat zu mikrokristalliner Cellulose im Bereich von 70 : 30 bis 90 : 10 liegt.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Calciumcarbonat eine Partikelgröße von 10 bis 18 &mgr;m aufweist.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin das Calciumcarbonat eine Partikelgröße von 15 ± 2 &mgr;m aufweist.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Bereich des Calciumcarbonats zu mikrokristalliner Cellulose 80 : 20 bis 85 : 15 beträgt.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin das Calciumcarbonat eine Partikelgröße von 12 bis 18 &mgr;m aufweist.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin das Calciumcarbonat eine Partikelgröße von 15 ± 2 &mgr;m aufweist.
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