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Dokumentenidentifikation DE10337305A1 03.02.2005
Titel Parasitizide, repellierende Zusammensetzung und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung
Anmelder Andresen, Uwe, Prof. Dr., 25767 Albersdorf, DE
Erfinder Andresen, Uwe, Prof. Dr., 25767 Albersdorf, DE
Vertreter Busse & Busse Patentanwälte, 49084 Osnabrück
DE-Anmeldedatum 14.08.2003
DE-Aktenzeichen 10337305
Offenlegungstag 03.02.2005
Veröffentlichungstag im Patentblatt 03.02.2005
IPC-Hauptklasse A01N 25/02
IPC-Nebenklasse A01N 53/00   
Zusammenfassung Es wird eine parasitizide und repellierende Zusammensetzung zur topischen Anwendung auf domestizierten Tieren beschrieben, die 50-90 Gew.-% Permethrin oder dessen Stereoisomere und Isopropylmyristat in einer zum Erreichen von 100 Gew.-% erforderlichen Menge enthält. Die Zusammensetzung ist bei hoher Wirksamkeit einfach anzuwenden und verursacht keine Hautirritationen im Anwendungsbereich.

Beschreibung[de]

Diese Erfindung betrifft im Allgemeinen eine Zusammensetzung zur Kontrolle/Abwehr/Bekämpfung von Ektoparasiten. Sie betrifft eine solche Zusammensetzung, die ein Pyrethroid in einer Konzentration größer als 50 Gewichtsprozent verwendet (16, 14).

Pyrethroide haben literaturbekannt eine gute Wirksamkeit gegen Ektoparasiten gezeigt (5, 6, 8, 9). Geeignete Pyrethroide umfassen Permethrin, Phenothrin, Cypermethrin, Cyhalothrin, Tralomethrin, Deltamethrin, Tralocythrin und Flumethrin usw. Das am meisten bevorzugten Pyrethroid zur Verwendung bei dieser Erfindung ist Permethrin, d.h. 3-(Phenoxyphenyl)methyl(1RS-cis,trans-3-(2,2-dichlorethenyl)-2,2-dimethyl-cyclopropan-caroxylat (10, 11, 12, 13, 14).

Permethrin hat ein Molgewicht von 391,29 g/mol und technisches Permethrin umfasst ungefähr 25–80 Gew.-% cis- und ungefähr 20–75 Gew.-% trans-Isomer. Für die vorliegende Erfindung ist technisch hergestelltes Permethrin besonders geeignet, da es eine Minimalmenge des trans-Isomers von ungefähr 45 Gew.-% und eine Minimalmenge des cis-Isomers von 35 Gew.-% aufweist (3).

Ektoparasiten wie Zecken, Flöhe, Läuse, Haarlinge und Milben werden auf Säugetieren wie Hunden häufig gefunden. Ektoparasiten ernähren sich von ihrem Wirtstier und stellen eine ständige Irritationsquelle für das Tier dar. Darüber hinaus haben sie als Überträger von Krankheitserregern Bedeutung erlangt (Borreliose, Isthme usw.). Es ist daher wünschenswert, derartige Befälle zu verhindern und zu eliminieren. Damit ist gemeint, dass erstrebenswerterweise alle Parasiten auf dem Wirt getötet werden und der Befall reduziert wird (18).

Es gibt bekannte Zusammensetzungen und Verfahren zur Kontrolle und Bekämpfung von Ektoparasiten, von denen jedoch die meisten systemische Produkte sind, d.h. dass es sich dabei um solche handelt, die Wirkstoffe enthalten, die in die Blutbahn der Tiere eindringen, um den insektiziden Infekt hervorzurufen. Systemische Insektizide sind trotz ihrer ausgezeichneten Wirksamkeit weniger wünschenswert, wenn andere nahezu gleichwertige, äußerlich zu verwendende Möglichkeiten bestehen. Unabhängig davon haben sie außer ihrer Wirksamkeit gegen Flöhe kaum oder gar keine Wirksamkeit bei der Kontrolle des Zeckenbefalls. Sie müssen mit Hilfe von Injektionen oder Tabletteneingabe verabreicht werden, beides Applikationsformen, die häufig auf Schwierigkeiten stoßen, gefährlich sein können und von den Tierbesitzern meistens abgelehnt werden.

GB-A-2088212 offenbart eine flüssige Zusammensetzung, die bis zu ungefähr 50 Gew.-% eines Pyrethroids enthält und ein Verfahren für ihre topische Anwendung beinhaltet. Genauer gesagt offenbart GB-A-2088212 die Lösung fester Pyrethroide in flüssiger Formulierung unter Verwendung unerwünschter irritierender organischer Lösungsmittel wie Xylol, Toluol und Cyclohexanon wahlweise in Verbindung mit Alkylglycolethern.

EP 0518 989 B1 und DE 691 26 776 T2 offenbaren flüssige Zusammensetzungen von mehr als 50 und bis zu 85 Gew.-% eines Pyrethroids sowie eines Trägers, der ein Alkylglycolether ist, um eine Zusammensetzung zur Kontrolle von Ektoparasiten auf domestizierten Säugetieren, gewählt aus Ratten, Mäusen, Kaninchen, Hunden, Rindvieh, Geflügel, Schweinen und Pferden, mittels topischer Anwendung herzustellen.

Die genannte Erfindung umfasst 65–85 Gew.-% Permethrin und einen Alkylglycolether als Träger. Dabei wird als neu und überraschend herausgestellt, dass diese konzentrierte Formulierung keine Irritation oder Toxizität auf der Haut hervorruft. Es wäre zu erwarten, dass derart hochkonzentrierte Lösungen eines Pyrethroids, wenn auf die Haut appliziert und von dort resorbiert, außerdem systemische Toxizität bewirken würden (7).

Dieser Anspruch des Patentes EP 0518989 B1 und DE 69126776 T2 ist nicht aufrechtzuerhalten. Die jahrzehntelange erfolgreiche Vermarktung des einzigen Produktes mit der genannten Applikationsform ist als „Exspot®" der Firma ESSEX TIERARZNEI, Thomas-Dehler Str. 27, 8737 München, im Handel. Dieses Produkt, wie auch ein weiteres mit Wirkung vom 26.04.2003 zugelassenes, derzeit nicht im Handel befindliches Arzneimittel „FLETIC®" der Firma Supplexan, 22085 Hamburg, Schenkendorfstr. 15, haben auf Anordnung der Arzneimittel-Zulassungsbehörde als Nebenwirkungen aufzuführen: „An der Applikationsstelle kann Juckreiz auftreten, gelegentlich kann es zu Haarausfall und Blasenbildung an der Applikationsstelle kommen". Diese unerwünschten Effekte, die von Tieren, Tierärzten und Tierbesitzern als sehr unangenehm empfunden werden, sind literaturbekannte Eigenschaften des Permethrin und somit in ihrer Intensität direkt abhängig von der Verweildauer des Wirkstoffes auf der Haut. Humanmedizinische Kasuistiken und epidemiologische Studien beschreiben als Nebenwirkung von Pyrethroiden Parästhesien auf der Haut (Kribbeln, Brennen usw.) Diese Effekte können mit einer Latenzzeit von wenigen Minuten bis zu mehreren Stunden nach Hautkontakt von unverdünntem Permethrin oder anwendungsbereiten Lösungen kommen (1).

Die in den Patenten EP 0518989 B1 und DE 691 26776 T2 verwendeten Hilfsmittel (Lösungsmittel) gehören der Stoffklasse der Alkylglycolether an. Es handelt sich dabei um fast geruchlose Flüssigkeiten mit hohem Siedepunkt, sehr guter Löslichkeit in Wasser und sehr guter Mischbarkeit mit organischen Lösungsmitteln.

Bei Alkylglycolether handelt es sich meistens um hygroskopische Flüssigkeiten, die zumindestens bei dermaler Applikation als untoxisch gelten (LD 50 dermal Kaninchen 6450 mg/kg KG). Ihr Einsatz in der Dermatologie als penetrationsfördernde Hilfsmittel ist umstritten, da auch eine Penetrationsreduzierung, abhängig von der Formulierung, durch sie auftreten kann. Insbesondere können die hygroskopischen Eigenschaften dieser Lösungsmittelgruppe zusätzlich nachteilig im Hinblick auf das Penetrieren von hydrophoben Wirkstoffen durch die Haut sein. (2)

Bei der zu Grunde liegenden Erfindung ist neben 65 Gew.-% Permethrin, vorzugsweise eine Minimalmenge des trans-Isomers von 45 Gew.-% und eine Minimalmenge des cis-Isomers von 35 Gew.-%, der Hilfsstoff ein einfacher Alkohol, vorzugsweise n-1-Butanol syn n-Butylalkol, Summenformel C4H10O. Es ist überraschend zu erkennen, dass die insektizide Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung mit einem derart hohen Prozentsatz des aktiven Inhaltsstoffes, eines Pyrethroids, und als Träger eines Alkohols, Fettsäureesters oder Triglyceridester gesättigter, mittelkettiger Fettsäuren als Wirkstoff gegen Ektoparasiten wirksam ist und dabei im Gegensatz zu den vorgenannten Erfindungen und den aus ihnen resultierenden Arzneimittel-Zulassungen keinerlei Hautirritationen und Hautschäden herbeiführt. Eine Zusammensetzung der Erfindung, die eine derart hohe Konzentration an Wirkstoff, der für sich zu Hautunverträglichkeiten führt, gestattet die Verabreichung kleiner, leicht applizierbarer Dosen in Verbindung mit dem genannten Lösungsmittel ohne Nebenwirkungen. Hierfür ist keine besondere Sachkenntnis, wie bei der Verabreichung mit Hilfe einer Spritze, erforderlich. Auch wird die häufig für den Tierbesitzer gefährliche Zwangsverabreichung von Tabletten vermieden.

Alkohole, insbesondere n-Butanol sind meist farblose Flüssigkeiten mit charakteristischem Geruch abhängig von der Kettenlänge.

n-Butanol (2) ist gut wasserlöslich (79 g/l), nicht hygroskopisch und erweist sich bei dermaler Applikation als dermatologisch untoxisch (LD 50 dermal Kaninchen 3400 mg/kg KG).

Fettsäureester, insbesondere Isopropylmyristat, zeichnen sich durch hohe oxidative und hydrolitische Stabilität aus, Eine besondere Eigenschaft dieser Substanz liegt in der ausgezeichneten Spreitbarkeit (Verteilung auf der Haut) und dem besonders schnellen Einziehen in die oberen Hautschichten. Bei einer hervorragenden Mischbarkeit mit Ölen und lipophilen Substanzen ist die Substanz nicht mit Wasser mischbar.

Triglyceride, mittelkettig, insbesondere bei einem Gemisch von Triglyceridestern gesättigter, mittelkettiger Fettsäuren, meist natürlicher Herkunft, bei einem geringen Anteil ungesättigter Fettsäuren, handelt es sich um Substanzen mit guter Stabilität und einem hervorragenden Hauteindringungsvermögen.

Es war überraschend zu erkennen, dass schon eine verhältnismäßig kurze Reduktion der Verweildauer auf der Haut durch Verwendung der neuen Lösungsmittels (n-Butanol, Isopropylmyristat, Triglyceride) es zu einer nahezu 100%igen Reduktion der Hautirritationen von Permethrin bei dermaler Applikation als sog. Spot-on-Formulierung führte (s. Kasuistik der beigefügten Hautverträglichkeitsstudie bei Hunden).

Neu und überraschend für Fachleute ist daher, dass durch die kurze Verweildauer des Permethrins bei Verwendung von einfachen Alkoholen, Fettsäureestern und Triglyceridgemischen, als Trägersubstanzen Irritationen und Hautschäden, wie sie immer wieder bei der Verwendung mit Alkylglycolether als Lösungsmittel als äußerst unerwünschte Nebenwirkungen beobachtet werden, nicht auftreten.

Diese neue Erkenntnis stellt aus Gründen des Tierschutzes und der Anwender-Compliance einen erheblichen Fortschritt dar.

Die Erklärung dafür ist darin begründet, dass der nichthygroskopische Alkohol in Verbindung mit hydrophoben Substanzen zu einem schnellen Eindringen des Alkohols in die Lipidbereiche der Unterhaut führt (4, 2).

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass eine schnellere Penetration des Permethrins durch die äußere Hautschicht die Aufnahmegeschwindigkeit des Arzneimittels erhöht und damit die Verweildauer auf der Haut reduziert.

Literaturbekannt ist außerdem, dass die Wirkung von Permethrin dosisabhängig ist (15, 17). Demzufolge wäre mit einer Verbesserung der Resorptionsrate und -geschwindigkeit grundsätzlich eine Dosiserhöhung zu erreichen (16). Dieser Nebeneffekt der vorliegenden Erfindung hat insofern Bedeutung, als auf der einen Seite literaturbekannt systemisch toxische Effekte des Permethrins bei Säugetieren in weiten Bereichen nicht annähernd erreicht werden, auf der anderen Seite aber die toxischen Effekte auf der Haut eine Dosiserhöhung des Wirkstoffes bei der vorliegenden Applikationsform verbieten.

Nach der vorliegenden Erfindung wird indirekt eine Dosiserhöhung dadurch erreicht, dass mit Hilfe des verwendeten Alkohols als Lösungsmittel eine schnellere und stärkere Resorption des Wirkstoffs in das Unterhautfettgewebe erfolgt.

Neu und bedeutungsvoll ist außerdem, daß durch die rein lipophile Formulierung wie z.B. bei der Verwendung des Fettsäureesthers Isopropylmyristat ein Auswaschen des Wirkstoffs durch Baden unterbleibt und somit die Wirkungsdauer von vier Wochen nicht unterbrochen wird. Neu und eine Folge davon ist darüber hinaus, daß dadurch, daß die Erfindung aus wasserunlöslichen Bestandteilen besteht, ein erheblicher Beitrag zum Umweltschutz geleistet wird in der Weise, daß bei versehentlichem Baden, insbesondere von Hunden, kein Wirkstoff in die Natur gelangt.

Weitere Lösungsmittel könnten organische Substanzen wie einfache und mehrwertige Alkohole, Ester, Ketone, organische Salze und Säuren sein, wenn sie in ihren physikalischen und toxischen Eigenschaften den verwendeten Trägerstoffen entsprechen und mit Permethrin kompatibel sind.

Als inerte Inhaltsstoffe können der vorliegenden Zusammensetzung Verteilungsagenzien, Lockmittel, Repellentien, Haftvermittler, Spreitmittel, Stabilisatoren, Konditionierer, Parfums, Fellglänzmittel und Farbagenzien hinzugefügt werden. Derartige Substanzen sind literaturbekannt und finden in der kosmetischen Industrie breite Anwendung.

Um die insektizide Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung herzustellen, wird das Pyrethroid zur vollständigen Lösung eventuell vorhandener Kristalle auf 65–80 Grad Celsius erwärmt. Das flüssige Lösungsmittel wird in ein getrenntes, nicht erwärmtes Reaktionsgefäß gegeben, dem das Permethrin zugefügt und bis zur Gleichmäßigkeit vermischt wird. Pharmazeutische und kosmetische Additive können zuvor dem Reaktionsgefäß zugesetzt werden. Die Zusammensetzung kann auf das Wirtstier mittels jeglicher herkömmlicher Methode für die lokale Applikation verabreicht werden. Dabei ist literaturbekannt, dass bei der geschilderten Konzentration und Menge des Wirkstoffs ein 1-ml-Volumen der bevorzugten Flüssigkeitszusammensetzung bei Hunden mit weniger als 15 kg Körpergewicht ausreichend wirksam ist. Ein 1-2-ml-Volumen des bevorzugten 65 Gew.-% Permethrin (65–130 mg Permethrin) ist ausreichend für Hunde, die größer als 15 kg sind. Dafür werden 1 ml der genannten Lösung zwischen die Schulterblätter und 1 weiterer ml an der Schwanzwurzel, d.h. am oberen Ende, nachdem die Haare geteilt wurden, appliziert.

Das Fehlen jedweder Hautirritationen in Form von Brennen, Juckreiz und Hautschäden wird beispielhaft durch die folgende In-vivo-Untersuchung veranschaulicht, wobei den Untersuchern die Lösungsmittel der mit 1, 2, 3 bezeichneten Produkte nicht bekannt waren. Dabei enthalten

Produkt 1: 65 % Permethrin + 35 % n-1-Butanol

Produkt 2: 65 % Permethrin + 35 % Isopropylmyristat

Produkt 3: 65 % Permethrin + 35 % Triglyceride

Ergebnis

Die obige Hautverträglichkeitsstudie wurde von fünf unabhängigen praktizierenden Tierärzten und einem pharmazeutischen Sachverständigen durchgeführt. Sie umfasste Hunde aus verschiedenen Rassen, weibliche, Rüden, im Alter von – Jahren. In zwei Fällen wurde eine schwache Hautreaktion beobachtet (Produkt 1). Alle übrigen Tiere zeigten auch in den Tagen nach der Applikation keine Nebenwirkungen, wie sie lt. Produktinformation EXSPOT® beschrieben werden.

Schlussfolgerung:

Die verwendeten, in einfacher Blindstudie geprüften Produkte sind problemlos anwendbar und stellen aufgrund ihrer reaktionslosen Anwendung einen Fortschritt gegenüber der bisherigen Formulierung dar. Darüber hinaus sind die geprüften Trägerstoffe aufgrund ihres chemisch-physikalischen Verhaltens jeweils für verschiedene Verpackungsformen (Glas, Kunststoff) geeignet.


Anspruch[de]
  1. Verwendung eines Pyrethroids und eines Trägers, der ein einfacher Alkohol, ein Fettsäureester oder ein Triglyceridester ist, zur Herstellung einer Zusammensetzung, die mehr als 50 Gewichts-% und bis zu 90% des Pyrethroids umfaßt. Diese Zusammensetzung dient der Kontrolle und Bekämpfung von Ektoparasiten von Haus- und Wildtieren, ausgenommen Katzen, bei topischer Anwendung.
  2. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 in einem prophylaktisch-therapeutischen Verfahren zur Vermeidung, Kontrolle und Bekämpfung ektoparasitären Befalls bei den unter Anspruch 1 genannten Tierarten.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Pyrethroid aus Permethrin, Phenothrin, Deltamethrin, Cypermethrin, Cyhalothrin, Flumethrin, Cyfluthrin, Cyphenothrin, Tralomethrin, Tralocythrin, Fenvalerat sowie weiterer Pyrethroidabkömmlinge gewählt wird.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei das Pyrethroid Permethrin oder ein Stereoisomer davon ist und 25–60 Gew.-% cis- und ungefähr 20–75 % trans-Isomer enthält.
  5. Verwendung nach einem der vorigen Ansprüche, wobei der Alkohol n-1-Butanol ist, der Fettsäureester Isopropylmyristat oder ein Triglyceridestergemisch mittelkettiger Fettsäuren ist.
  6. Verwendung nach einem der vorigen Ansprüche, wobei das Pyrethroid abhängig von dem jeweiligen Verpackungsmaterial (z.B. Glas oder Kunststoff) einer der unter 1 genannten Trägerstoffe ist.
  7. Verwendung nach einem der vorigen Ansprüche, wobei die Zusammensetzung 65 Gew.-% des Pyrethroids umfasst.
  8. Verwendung nach einem der vorigen Ansprüche, wobei die Haustiere Hunde und Pferde sind.
  9. Eine parasitizide und repellierende Zusammensetzung zur topischen Anwendung auf domestizierte Tiere, umfassend 60–90 Gew.-% Permethrin und einen Träger, der ein einfacher Alkohol, ein Fettsäureester oder ein Triglyceridgemisch ist.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei der Alkohol, der Fettsäureester und die Triglyceridester wie in Anspruch 5 definiert sind.
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